JP2664358B2 - （−）３（ｓ）−メチルベンゾオキサジン誘導体の製造方法 - Google Patents
（−）３（ｓ）−メチルベンゾオキサジン誘導体の製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、強力な殺菌効果を
有する抗菌剤の製造に有用な中間体である、次式（Ｉ）
で示される（−）３（Ｓ）−メチルベンゾオキサジン誘
導体の製造方法に関するものである。
有する抗菌剤の製造に有用な中間体である、次式（Ｉ）
で示される（−）３（Ｓ）−メチルベンゾオキサジン誘
導体の製造方法に関するものである。
【０００２】
【化３】
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
上記一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法は、
ヨーロッパ特許第３０４，６８４号、第３２２，８１５
号、第３６８，４１０号、特開平１−１７５，９７５
号、同１−２６１，３８０号、同２−３１，６９５号及
び同２−２１８，６４８号に記載されている。そして、
前記ヨーロッパ特許第３０４，６８４号及び特開平１−
１７５，９７５号記載の方法においては、２，３，４−
トリフルオロニトロベンゼン化合物からのラセミ体の３
−メチルベンゾオキサジン誘導体を部分立体異性体に転
換して、式（Ｉ）の化合物を分離するために、反応工程
が長く、異性体の光学的純度が低下するという欠点があ
った。更に、前記特開平１−２６１，３８０号及び同２
−３１，６９５号記載の方法においても、製造されたラ
セミ体の３−メチルベンゾオキサジン誘導体を、キラル
カラム又は微生物を用いて、式（Ｉ）の化合物を分離す
るために、工業的生産に適さないという不都合があっ
た。また、前記ヨーロッパ特許第３２２，８１５号、第
３６８，４１０号及び特開平２−２１８，６４８号記載
の方法においては、２，３−ジフルオロ−６−ニトロベ
ンゼン及び高価な光学活性化合物を出発物質として使用
するために、反応工程中に異性体の純度が低下し、非経
済的であるという不都合があった。それで、本発明者等
はこのような従来方法の問題点を解決するため研究を重
ねた結果、難しい反応工程を経ずに経済的に前記式
（Ｉ）の化合物を高収率及び高純度に製造する方法を見
いだし、本発明を完成するに至った。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法は、
ヨーロッパ特許第３０４，６８４号、第３２２，８１５
号、第３６８，４１０号、特開平１−１７５，９７５
号、同１−２６１，３８０号、同２−３１，６９５号及
び同２−２１８，６４８号に記載されている。そして、
前記ヨーロッパ特許第３０４，６８４号及び特開平１−
１７５，９７５号記載の方法においては、２，３，４−
トリフルオロニトロベンゼン化合物からのラセミ体の３
−メチルベンゾオキサジン誘導体を部分立体異性体に転
換して、式（Ｉ）の化合物を分離するために、反応工程
が長く、異性体の光学的純度が低下するという欠点があ
った。更に、前記特開平１−２６１，３８０号及び同２
−３１，６９５号記載の方法においても、製造されたラ
セミ体の３−メチルベンゾオキサジン誘導体を、キラル
カラム又は微生物を用いて、式（Ｉ）の化合物を分離す
るために、工業的生産に適さないという不都合があっ
た。また、前記ヨーロッパ特許第３２２，８１５号、第
３６８，４１０号及び特開平２−２１８，６４８号記載
の方法においては、２，３−ジフルオロ−６−ニトロベ
ンゼン及び高価な光学活性化合物を出発物質として使用
するために、反応工程中に異性体の純度が低下し、非経
済的であるという不都合があった。それで、本発明者等
はこのような従来方法の問題点を解決するため研究を重
ねた結果、難しい反応工程を経ずに経済的に前記式
（Ｉ）の化合物を高収率及び高純度に製造する方法を見
いだし、本発明を完成するに至った。
【０００４】本発明の目的は、バクテリアに対し強力な
殺菌効果を有する抗菌剤の製造に有用な中間体である式
（Ｉ）の（−）３（Ｓ）−メチルベンゾオキサジン誘導
体の製造方法を提供するものである。
殺菌効果を有する抗菌剤の製造に有用な中間体である式
（Ｉ）の（−）３（Ｓ）−メチルベンゾオキサジン誘導
体の製造方法を提供するものである。
【０００５】そして、該式（Ｉ）の化合物から得られる
抗菌剤は、例えば次のような工程を経て製造される。
抗菌剤は、例えば次のような工程を経て製造される。
【０００６】
【化４】
【０００７】（上記式中、Ｒは、二価アミン化合物を表
す）
す）
【０００８】かつ、Ｒ置換基がＮ−メチルピペラジンで
ある式（VIII）の化合物の強力な殺菌効果については、
Chem. Pharm. Bull., 35, 1896〜1902 (1987) に記載さ
れている。また、式（Ｉ）の化合物からジエチルエトキ
シメチレンマロネート及びポリホスホリックエステルを
用いて、式（VI）の化合物を製造した後、これを酸又は
塩基条件下で加水分解して、式（VII)の化合物を得る。
その後、適当な２価アミン化合物を添加して、式（VII
I）の化合物を製造するが、このような反応工程は、Che
m. Pharm. Bull., 32, 4907〜4913 (1984) に記載され
ている。
ある式（VIII）の化合物の強力な殺菌効果については、
Chem. Pharm. Bull., 35, 1896〜1902 (1987) に記載さ
れている。また、式（Ｉ）の化合物からジエチルエトキ
シメチレンマロネート及びポリホスホリックエステルを
用いて、式（VI）の化合物を製造した後、これを酸又は
塩基条件下で加水分解して、式（VII)の化合物を得る。
その後、適当な２価アミン化合物を添加して、式（VII
I）の化合物を製造するが、このような反応工程は、Che
m. Pharm. Bull., 32, 4907〜4913 (1984) に記載され
ている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明に係る式（Ｉ）：
【００１０】
【化５】
【００１１】の（−）３（Ｓ）−メチルベンゾオキサジ
ン誘導体の製造方法は、式（II）の化合物を、安息香酸
と有機溶媒中でトリフェニルホスフィン及びジエチルア
ゾジカルボキシラートの存在下に反応させて純粋な異性
体である式（III)の化合物を製造し、該式（III)の化合
物を、金属触媒の存在下に水素化反応させて式（IV）の
化合物を製造した後、該式（IV）の化合物を加水分解し
て式（Ｖ）の化合物を製造し、その後、該式（Ｖ）の化
合物を、有機溶媒中でジエチルアゾジカルボキシラー
ト、トリフェニルホスフィン及び塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式（Ｉ）の誘導体を得ることができる。
ン誘導体の製造方法は、式（II）の化合物を、安息香酸
と有機溶媒中でトリフェニルホスフィン及びジエチルア
ゾジカルボキシラートの存在下に反応させて純粋な異性
体である式（III)の化合物を製造し、該式（III)の化合
物を、金属触媒の存在下に水素化反応させて式（IV）の
化合物を製造した後、該式（IV）の化合物を加水分解し
て式（Ｖ）の化合物を製造し、その後、該式（Ｖ）の化
合物を、有機溶媒中でジエチルアゾジカルボキシラー
ト、トリフェニルホスフィン及び塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式（Ｉ）の誘導体を得ることができる。
【００１２】
【化６】
【００１３】このような本発明に係る（−）３（Ｓ）−
メチルベンゾオキサジン誘導体の製造方法について、詳
しく説明すると次のとおりである。先ず、本発明に係る
出発物質として用いる式（II）の化合物は、本発明者等
が１９９４年９月２日付、特許出願した韓国特許出願番
号第９４−２２０９５号に記載されている。
メチルベンゾオキサジン誘導体の製造方法について、詳
しく説明すると次のとおりである。先ず、本発明に係る
出発物質として用いる式（II）の化合物は、本発明者等
が１９９４年９月２日付、特許出願した韓国特許出願番
号第９４−２２０９５号に記載されている。
【００１４】そして、本発明の製造方法において、式
（III)の（−）３，４−ジフルオロ−２−（２−ベンゾ
イルオキシプロポキシ）ニトロベンゼンは、前記式（I
I）の化合物を、安息香酸、トリフェニルホスフィン及
びジエチルアゾジカルボキシラートと一緒に、有機溶媒
中５℃〜１００℃で１〜４時間撹拌することにより得る
ことができる。この場合、前記有機溶媒は、アセトニト
リル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン及びトルエンから選択して用いることができる。か
つ、前記式（II）の化合物、安息香酸、トリフェニルホ
スフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの当量比
は、１：１．２：１．５：１．５とすることが好まし
い。また、式（III)の化合物の光学活性度を測定した結
果、反転のおこっていることが確認され、式（Ｉ）の化
合物の構造を確認した結果から、式（III)の化合物がＲ
異性体であると確認された。
（III)の（−）３，４−ジフルオロ−２−（２−ベンゾ
イルオキシプロポキシ）ニトロベンゼンは、前記式（I
I）の化合物を、安息香酸、トリフェニルホスフィン及
びジエチルアゾジカルボキシラートと一緒に、有機溶媒
中５℃〜１００℃で１〜４時間撹拌することにより得る
ことができる。この場合、前記有機溶媒は、アセトニト
リル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン及びトルエンから選択して用いることができる。か
つ、前記式（II）の化合物、安息香酸、トリフェニルホ
スフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの当量比
は、１：１．２：１．５：１．５とすることが好まし
い。また、式（III)の化合物の光学活性度を測定した結
果、反転のおこっていることが確認され、式（Ｉ）の化
合物の構造を確認した結果から、式（III)の化合物がＲ
異性体であると確認された。
【００１５】更に、式（III)の化合物を、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、メタノール又はエタノールの
ような極性溶媒中、パラジウム、パラジウムヒドロキシ
ド、白金又は酸化白金のような触媒の存在下に、１気圧
の水素下で２〜８時間還元反応させて、式（IV）の化合
物を得ることができる。この場合、式（III)の化合物と
触媒との重量比は、１０：１〜２０：１とすることが好
ましい。
フラン、アセトニトリル、メタノール又はエタノールの
ような極性溶媒中、パラジウム、パラジウムヒドロキシ
ド、白金又は酸化白金のような触媒の存在下に、１気圧
の水素下で２〜８時間還元反応させて、式（IV）の化合
物を得ることができる。この場合、式（III)の化合物と
触媒との重量比は、１０：１〜２０：１とすることが好
ましい。
【００１６】次いで、（Ｖ）の化合物は、式（IV）の化
合物を、メタノール又はエタノールのような極性溶媒
中、シアン化カリウム又はシアン化ナトリウムのような
アルカリ金属シアン化物と一緒に、０℃〜５０℃で１〜
２日間撹拌することにより得ることができる。このと
き、式（IV）の化合物とアルカリ金属シアン化物との当
量比は、１：１．０５〜１：１．１とすることが好まし
い。
合物を、メタノール又はエタノールのような極性溶媒
中、シアン化カリウム又はシアン化ナトリウムのような
アルカリ金属シアン化物と一緒に、０℃〜５０℃で１〜
２日間撹拌することにより得ることができる。このと
き、式（IV）の化合物とアルカリ金属シアン化物との当
量比は、１：１．０５〜１：１．１とすることが好まし
い。
【００１７】かつ、別の方法として、該式（Ｖ）の化合
物は、式（IV）の化合物を、水とエタノール又はメタノ
ールとの混合溶液中、水酸化カリウム又は水酸化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物と、１〜４時間２０
℃〜８０℃の温度で撹拌して得ることもできる。このと
き、水とアルコールとの容積比は、５：１〜３：１が好
ましい。
物は、式（IV）の化合物を、水とエタノール又はメタノ
ールとの混合溶液中、水酸化カリウム又は水酸化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物と、１〜４時間２０
℃〜８０℃の温度で撹拌して得ることもできる。このと
き、水とアルコールとの容積比は、５：１〜３：１が好
ましい。
【００１８】その後、該式（Ｖ）の化合物を、トリフェ
ニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシラート及び
塩化亜鉛の存在下に、有機溶媒中で５０℃〜１００℃の
温度で１〜４時間加熱撹拌し、本発明に係る目的化合物
の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。この場合、前
記有機溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ベンゼン及びトルエンから選択して
用いる。かつ、式（Ｖ）の化合物、ジエチルアゾジカル
ボキシラート、トリフェニルホスフィン及び塩化亜鉛の
当量比は１：３：３：３とすることが好ましい。
ニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシラート及び
塩化亜鉛の存在下に、有機溶媒中で５０℃〜１００℃の
温度で１〜４時間加熱撹拌し、本発明に係る目的化合物
の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。この場合、前
記有機溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ベンゼン及びトルエンから選択して
用いる。かつ、式（Ｖ）の化合物、ジエチルアゾジカル
ボキシラート、トリフェニルホスフィン及び塩化亜鉛の
当量比は１：３：３：３とすることが好ましい。
【００１９】また、生成物を蒸発、濾過、抽出、クロマ
トグラフィ、蒸留又はそれらの組合せのような従来技術
により分離、精製することもできる。例えば、反応混合
物を減圧下で濃縮し、乾燥し、残留物をメチレンクロリ
ド、クロロホルム、ジエチルエーテル及びエチルアセテ
ートのような有機溶媒と水との混合物中で撹拌し、その
後、有機溶媒を濃縮して生成物を得ることもできる。こ
の場合、生成物に副生物が含まれる場合には、クロマト
グラフィ、再蒸留又は再結晶などにより更に精製し、所
望の目的化合物を得ることができる。
トグラフィ、蒸留又はそれらの組合せのような従来技術
により分離、精製することもできる。例えば、反応混合
物を減圧下で濃縮し、乾燥し、残留物をメチレンクロリ
ド、クロロホルム、ジエチルエーテル及びエチルアセテ
ートのような有機溶媒と水との混合物中で撹拌し、その
後、有機溶媒を濃縮して生成物を得ることもできる。こ
の場合、生成物に副生物が含まれる場合には、クロマト
グラフィ、再蒸留又は再結晶などにより更に精製し、所
望の目的化合物を得ることができる。
【００２０】
【実施例】以下、本発明を実施例により詳しく説明する
が、本発明は、特許請求の範囲をはずれない限り、本実
施例に限定されるものではない。
が、本発明は、特許請求の範囲をはずれない限り、本実
施例に限定されるものではない。
【００２１】実施例１ （Ｒ）（−）−３，４−ジフルオロ−２−（２−ベンゾ
イルオキシプロポキシ）ニトロベンゼン（III)の製造 式（II）の化合物１．５９ｇ（６．８２mmol）、トリフ
ェニルホスフィン２．６８ｇ（１０．２２mmol）及び安
息香酸１．０ｇ（８．１９mmol）を乾燥したベンゼン２
０mlに入れ、５℃に冷却した。該混合物を撹拌しながら
ジエチルアゾジカルボキシラート１．７８ｇ（１０．２
２mmol）を５℃で徐々に滴下した。反応混合物を２５℃
で１時間撹拌した後、生成物の固体を濾過した。該濾過
液を減圧（２５／２０mmHg）下で除去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：エチルアセテート
＝１５：１（容積比））で精製し、固体の目的化合物
２．１８ｇ（収率：９５％）を得た。
イルオキシプロポキシ）ニトロベンゼン（III)の製造 式（II）の化合物１．５９ｇ（６．８２mmol）、トリフ
ェニルホスフィン２．６８ｇ（１０．２２mmol）及び安
息香酸１．０ｇ（８．１９mmol）を乾燥したベンゼン２
０mlに入れ、５℃に冷却した。該混合物を撹拌しながら
ジエチルアゾジカルボキシラート１．７８ｇ（１０．２
２mmol）を５℃で徐々に滴下した。反応混合物を２５℃
で１時間撹拌した後、生成物の固体を濾過した。該濾過
液を減圧（２５／２０mmHg）下で除去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：エチルアセテート
＝１５：１（容積比））で精製し、固体の目的化合物
２．１８ｇ（収率：９５％）を得た。
【００２２】MP:44.5-45.2 ℃ 〔α〕21D-19.2°(C=1.0,CHCl3)1 H NMR(CDCl3) ppm;8.01-8.03(2H,m)、7.66(1H,ddd,J=
2.5H,5.3H,9.4H) 、7.53-7.58 (1H,m)、7.41-7.46(2H,
m) 、6.94-7.03(1H,m) 、5.47-5.57(1H,m) 、4.41-4.50
(2H,m) 、1.51(3H,d,J=6.6Hz) IR(KBr)cm-1;1710 、1538、1352、1284 MS:77(28)、105(100)、163(33) 、186(0.3)、215(M+) C16H13N1O5F2 に対する元素分析値 計算値；C 56.98; H 3.88; N 4.15 測定値；C 56.80; H 3.83; N 3.86
2.5H,5.3H,9.4H) 、7.53-7.58 (1H,m)、7.41-7.46(2H,
m) 、6.94-7.03(1H,m) 、5.47-5.57(1H,m) 、4.41-4.50
(2H,m) 、1.51(3H,d,J=6.6Hz) IR(KBr)cm-1;1710 、1538、1352、1284 MS:77(28)、105(100)、163(33) 、186(0.3)、215(M+) C16H13N1O5F2 に対する元素分析値 計算値；C 56.98; H 3.88; N 4.15 測定値；C 56.80; H 3.83; N 3.86
【００２３】実施例２ （Ｒ）（−）−３，４−ジフルオロ−２−（２−ベンゾ
イルオキシプロポキシ）アニリン（IV） 実施例１で製造された式（III)の化合物１．５０ｇ
（４．４４mmol）及び１０％パラジウム／活性炭１．５
ｇをテトラヒドロフラン４０mlに入れ、１気圧水素下で
５時間反応させた。沈殿物を濾別し、該濾過液を減圧
（２５℃／２０mmHg）下で濃縮し、オイル状の目的化合
物１．３１ｇ（収率：９６％）を得た。
イルオキシプロポキシ）アニリン（IV） 実施例１で製造された式（III)の化合物１．５０ｇ
（４．４４mmol）及び１０％パラジウム／活性炭１．５
ｇをテトラヒドロフラン４０mlに入れ、１気圧水素下で
５時間反応させた。沈殿物を濾別し、該濾過液を減圧
（２５℃／２０mmHg）下で濃縮し、オイル状の目的化合
物１．３１ｇ（収率：９６％）を得た。
【００２４】〔α〕25D-48.4°(C=1.0,CHCl3)1 H NMR(CDCl3) ppm;8.04(2H,m) 、7.57(1H,m)、7.44(2
H,m)、6.67(1H,m)、6.32(1H,ddd,J=2.2H,4.8H,8.8H) 、
5.47-5.57(1H,m) 、4.24-4.32(2H,m) 、3.74(2H,brs),
1.45(3H,d,J=6.3Hz) IR(KBr)cm-1;3472 、3374、1718、1508、1276 MS:77(32)、105(100)、144(8)、163(50) 、307(M+) C16H15N1O3F2 に対する元素分析値 計算値；C 62.53; H 4.93; N 4.55 測定値；C 62.54; H 4.86; N 4.51
H,m)、6.67(1H,m)、6.32(1H,ddd,J=2.2H,4.8H,8.8H) 、
5.47-5.57(1H,m) 、4.24-4.32(2H,m) 、3.74(2H,brs),
1.45(3H,d,J=6.3Hz) IR(KBr)cm-1;3472 、3374、1718、1508、1276 MS:77(32)、105(100)、144(8)、163(50) 、307(M+) C16H15N1O3F2 に対する元素分析値 計算値；C 62.53; H 4.93; N 4.55 測定値；C 62.54; H 4.86; N 4.51
【００２５】実施例３ （Ｒ）（−）−３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロ
キシプロポキシ）アニリン（Ｖ） 実施例２で製造された式（IV）の化合物０．９９５ｇ
（３．２４mmol）及びシアン化カリウム０．２２ｇ
（３．３８mmol）を無水メタノール２５mlに入れ、２５
℃で２４時間撹拌した。反応溶液を減圧（２５℃／２０
mmHg）下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィ（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）（容積
比））で精製し、固体状の目的化合物０．６４５ｇ（収
率：９８％）を得た。
キシプロポキシ）アニリン（Ｖ） 実施例２で製造された式（IV）の化合物０．９９５ｇ
（３．２４mmol）及びシアン化カリウム０．２２ｇ
（３．３８mmol）を無水メタノール２５mlに入れ、２５
℃で２４時間撹拌した。反応溶液を減圧（２５℃／２０
mmHg）下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィ（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）（容積
比））で精製し、固体状の目的化合物０．６４５ｇ（収
率：９８％）を得た。
【００２６】MP:51.5℃ 〔α〕25D-37.0°(C=1.0,CHCl3)1 H NMR(CDCl3) ppm;6.68-6.77(1H,m)、6.42(1H,ddd,J=
2.3Hz,4.9Hz,9.0Hz)、4.02-4.19 (2H,m)、2.75-3.92(4
H,m) 、1.21(3H,d,J=6.3Hz) IR(KBr)cm-1;3380 、3318、1510、1490、1050 MS:145(100)、203(M+) C9H11F2N1O2に対する元素分析値 計算値；C 53.20; H 5.46; N 6.89 測定値；C 53.15; H 5.50; N 7.15
2.3Hz,4.9Hz,9.0Hz)、4.02-4.19 (2H,m)、2.75-3.92(4
H,m) 、1.21(3H,d,J=6.3Hz) IR(KBr)cm-1;3380 、3318、1510、1490、1050 MS:145(100)、203(M+) C9H11F2N1O2に対する元素分析値 計算値；C 53.20; H 5.46; N 6.89 測定値；C 53.15; H 5.50; N 7.15
【００２７】実施例４ （Ｒ）（−）−３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロ
キシプロポキシ）アニリン（Ｖ） 実施例２で製造された式（IV）の化合物０．６５ｇ
（２．１mmol）及び水酸化ナトリウム０．１６ｇ（４mm
ol）を、水５mlとメタノール１５mlとの混合溶液に入
れ、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧（２５℃
／２０mmHg）下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィ（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１（容積
比））で精製し、固体状の目的化合物０．３５ｇ（収
率：８２％）を得た。
キシプロポキシ）アニリン（Ｖ） 実施例２で製造された式（IV）の化合物０．６５ｇ
（２．１mmol）及び水酸化ナトリウム０．１６ｇ（４mm
ol）を、水５mlとメタノール１５mlとの混合溶液に入
れ、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧（２５℃
／２０mmHg）下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィ（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１（容積
比））で精製し、固体状の目的化合物０．３５ｇ（収
率：８２％）を得た。
【００２８】実施例５ （Ｓ）（−）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ
−３−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（Ｉ） 実施例３又は４で製造された式（Ｖ）の化合物０．１０
ｇ（０．５４mmol）、トリフェニルホスフィン０．４２
５ｇ（１．６２mmol）及び塩化亜鉛０．２２１ｇ（１．
６２mmol）を乾燥したアセトニトリル５mlに入れ、５℃
に冷却した。次いで、該混合物にジエチルアゾジカルボ
キシラート０．２８２ｇ（１．６２mmol）を徐々に滴下
し、反応混合物を１時間加熱撹拌した。生成した固体を
濾別した後、該濾過液を減圧（２５℃／２０mmHg）下で
濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキ
サン：エチルアセテート＝６：１（容積比））で精製
し、オイル状の目的化合物０．０８１ｇ（収率：８１
％）を得た。
−３−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（Ｉ） 実施例３又は４で製造された式（Ｖ）の化合物０．１０
ｇ（０．５４mmol）、トリフェニルホスフィン０．４２
５ｇ（１．６２mmol）及び塩化亜鉛０．２２１ｇ（１．
６２mmol）を乾燥したアセトニトリル５mlに入れ、５℃
に冷却した。次いで、該混合物にジエチルアゾジカルボ
キシラート０．２８２ｇ（１．６２mmol）を徐々に滴下
し、反応混合物を１時間加熱撹拌した。生成した固体を
濾別した後、該濾過液を減圧（２５℃／２０mmHg）下で
濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキ
サン：エチルアセテート＝６：１（容積比））で精製
し、オイル状の目的化合物０．０８１ｇ（収率：８１
％）を得た。
【００２９】〔α〕22D-5.29°(C=1.7,CHCl3)1 H NMR(CDCl3) ppm;6.55(1H,m) 、6.25(1H,ddd,J=2.3H
z,4.7Hz,8.9Hz)、3.45-3.55 (1H,m)、１．２０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
z,4.7Hz,8.9Hz)、3.45-3.55 (1H,m)、１．２０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (13)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される（−）３（Ｓ）−メチルベンゾオキサジン誘
導体を製造するための方法であって、 式（II）の化合物を、安息香酸と有機溶媒中でトリフェ
ニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの
存在下に反応させて式（III)の化合物を製造し、該式
（III)の化合物を、金属触媒の存在下に水素化反応させ
て式（IV）の化合物を製造した後、該式（IV）の化合物
を、加水分解して式（Ｖ）の化合物を製造し、その後、
該式（Ｖ）の化合物を、有機溶媒中でジエチルアゾジカ
ルボキシラート、トリフェニルホスフィン及び塩化亜鉛
の存在下に反応させて、（−）３（Ｓ）−メチルベンゾ
オキサジン誘導体を製造することを特徴とする方法。 【化２】 - 【請求項２】 前記有機溶媒が、アセトニトリル、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン及びトル
エンから選択される、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 前記式（II）の化合物を、有機溶媒中で
０℃〜３０℃の温度で１〜４時間反応させて、前記式
（III)の化合物を製造する、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 前記水素化反応の金属触媒が、パラジウ
ム、パラジウムヒドロキシド、白金及び酸化白金から選
択される、請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 前記水素化反応を、１気圧の水素下で、
２〜６時間行う請求項１又は４記載の方法。 - 【請求項６】 前記式（IV）の化合物の加水分解反応
を、アルコール溶媒中でアルカリ金属シアン化物の存在
下に行い、前記式（Ｖ）の化合物を製造する、請求項１
記載の方法。 - 【請求項７】 前記アルカリ金属シアン化物が、シアン
化ナトリウム又はシアン化カリウムである、請求項６記
載の方法。 - 【請求項８】 前記式（IV）の加水分解反応を、０℃〜
５０℃の温度で１〜２日間行い、前記式（Ｖ）の化合物
を製造する、請求項１又は６記載の方法。 - 【請求項９】 前記式（IV）の加水分解反応を、アルコ
ール及び水の混合物中でアルカリ金属水酸化物の存在下
で行い、前記式（Ｖ）を製造する、請求項１記載の方
法。 - 【請求項１０】 前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化
カリウム又は水酸化ナトリウムである、請求項９記載の
方法。 - 【請求項１１】 前記加水分解反応が、２０℃〜８０℃
での温度で１〜４時間行われる、請求項９記載の方法。 - 【請求項１２】 前記アルコールが、メタノール又はエ
タノールである、請求項６又は９記載の方法。 - 【請求項１３】 前記式（Ｖ）の化合物を、有機溶媒中
で、５０℃〜１００℃の温度で１〜４時間反応させて、
前記式（Ｉ）の化合物を製造する、請求項１記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| KR5780/1995 | 1995-03-20 | ||
| KR1019950005780A KR0134534B1 (ko) | 1995-03-20 | 1995-03-20 | (-)3(s)-메틸벤즈옥사진 유도체의 제조방법 |
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|---|---|
| JPH08269024A JPH08269024A (ja) | 1996-10-15 |
| JP2664358B2 true JP2664358B2 (ja) | 1997-10-15 |
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| JP8054702A Expired - Fee Related JP2664358B2 (ja) | 1995-03-20 | 1996-03-12 | （−）３（ｓ）−メチルベンゾオキサジン誘導体の製造方法 |
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| KR100565243B1 (ko) * | 2004-06-02 | 2006-03-30 | 엘지전자 주식회사 | 배기챔버 개폐장치를 구비한 의류 건조기 |
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| AU4376589A (en) * | 1988-11-07 | 1990-05-10 | Gist-Brocades N.V. | Optically active benzoxazines and benzothiazines |
-
1995
- 1995-03-20 KR KR1019950005780A patent/KR0134534B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-11 US US08/613,299 patent/US5756731A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-12 JP JP8054702A patent/JP2664358B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08269024A (ja) | 1996-10-15 |
| US5756731A (en) | 1998-05-26 |
| KR0134534B1 (ko) | 1998-04-21 |
| KR960034188A (ko) | 1996-10-22 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |