KR100466371B1 - 베이커 이스트를 이용한 피라진 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 베이커 이스트를 이용한 화학선택적 환원 반응(chemoselective microbial reduction)에 의한 피라진 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 미생물인 베이커 이스트와 접촉시켜 네 개의 기능기가 치환된 화학식 2의 피라진 화합물을 얻는 방법에 관한 것이다. 피라진은 의약품 제조에서 중간체로 널리 사용되는 매우 유용한 화합물이다. 본 발명에 의한 방법은 반응 조건이 온화하여 취급이 용이하며, 물에서 반응함으로써 환경친화적이다.
<반응식 1>
상기 식에서, R1은 메틸, 에틸 또는 페닐이고, R2는 수소, 메틸 또는 벤질이며, R3는 메톡시, 에톡시, 벤질옥시 또는 페닐아민이다.
Description
본 발명은 미생물인 베이커 이스트(baker's yeast)를 이용한 화학선택적 환원 반응에 의하여 하기 화학식 2의 피라진 화합물을 새롭고도 환경친화적인 공정으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에 있어서, R1은 메틸(CH3), 에틸(CH3CH2) 또는 페닐(C6H5)이고, R3는 메톡시(CH3O), 에톡시(CH3CH2O), 벤질옥시(C6H5CH2O) 또는 페닐아민(C6H5NH)이다.
의약이나 농약, 향료 등으로서 유용한 화합물은 대부분 순수한 광학 활성을 갖는 경우가 많으며, 최근 개발되고 있는 새로운 의약품들은 광학 활성 중심을 갖는 복잡한 구조로 되어 있는 것들이 많다.
이러한 화합물을 광학적으로 순수한 이성질체로 합성하는 데는 많은 제약과 어려움이 따른다. 예를 들면, 원하는 입체 구조의 화합물을 순수하게 얻기 위해서 고가의 금속 촉매를 사용하거나, 추가적인 반응 단계가 필요하고, 또한 라세미체 분리를 위한 복잡한 정제 과정 등이 필요하며, 일반적인 화학합성 전략으로는 원하는 구조의 생성물을 전혀 얻을 수 없는 경우가 많다.
입체선택성이 있는 생체 촉매를 이용한 합성법은 이러한 문제점을 해결하기 새로운 시도로서 매우 효과적인 방법 중 하나이다. 이와 같은 분야의 연구는 1980년대부터 활발하게 연구되어 왔는데, 순수한 유기화학 반응에 효소나 미생물과 같은 생체 촉매를 이용하고자 하는 시도가 거듭되면서 발전하여 왔다.
이러한 생체 촉매를 이용한 합성법으로서 효소 또는 그 효소를 포함하고 있는 미생물을 이용하여 카르보닐 화합물을 비대칭적으로 환원함으로써 광학 활성 2차 알코올을 생성하는 연구가 다수 발표되었다. 여러 가지 가능한 생물적변환 (biotransformations) 중 미생물 환원 반응이 카르보닐 화합물로부터 광학 활성 알코올의 합성도구로 연구되어지고 있다. 특히, 빵 효모인 베이커 이스트(BY) (Saccharomyces cerevisiae)는 비대칭 환원 반응의 수행에 있어 온화한 조건과 취급의 용이성, 넓은 생체이용률 (bioavailability) 때문에 가장 자주 사용되어지는 미생물 중에 하나이다.
최근에 와서는 옥심 분자구조 중의 C=N 및 N-O 결합에 대한 환원 방법이 연구가 되었는데, 그 결과 수 편의 보고가 발표되었다. 그 중에서 옥심 화합물을 기질로 하여 아민으로의 환원 반응(Tetrahedron Letters, 31, 5555 (1990))이 보고되었고, 아미노 알코올로의 환원 반응(Microbiol. ＆ Biotech., 14, 247 (1998))이 보고되었으며, 케톤으로의 가수분해 반응(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2056 (1991)) 또한 발표되었다.
또한, 케톤기와 옥심기를 한 분자 내에 있는 화합물인 (E)-1-phenyl-1,2-alkandione 2-(O-methyloxime)을 기질로 하여 케톤기만 선택적으로 환원하여 2차 알코올을 얻은, 케톤기와 옥심기를 한 분자 내에 있는 화합물을 환원한 예(Tetrahedron Asymmetry, 11, 2107, (2000))가 있으나, 이 방법은 2번 탄소위치의 측쇄가 탄소수 1 - 4개로 구성된 알킬기인 화합물에 국한적이며, 특히 옥심기가 화학선택적 환원 반응을 일으키는 예는 아직 보고된 바 없다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 피라진 헤테로고리 화합물은 의약화학 분야에서 중간체로 널리 사용되고 있다. 또한, 이들의 유도체들은 화학요법약적 (chemotherapeutical) 활성 때문에 흥미로우며, 특히, 아미노산으로부터 생합성되는 2,5-이중 치환된 피라진은 세포증식 억제성과 항암성을 갖는 다양한 해양 천연물의 공통 단위로 알려져 있다 (Org. Lett.2000,2, 33).
더불어 최근에는 피라진아미드 (pyrazinamide) (J. Clin. Microbiol.2002,40, 501)와 피라진에스테르 (pyrazinester) (Antimicrob. Agents Chemother.1998,42, 462)가in vitro와in vivo에서 항결핵 활성(antituberculosis activity)이 있음이 알려져, 이러한 피라진 구조의 헤테로고리 화합물에 대한 관심이 크게 증가하고 있다.
이러한 피라진 화합물의 제조 방법은 대한민국 특허 공개 번호 제1997-10750호 및 문헌 (Heterocycles, 27, 1123 (1988), Syntheric Communications, 3, 225 (1973) 및 J. Chem. Soc. 1, 1474 (1959)) 등에 기재되어 당업계에 공지되어 있으나, 전술한 특허 및 문헌에 기재되어 있는 제조 방법은 수소 처리된 은을 함유하는 촉매, 또는 SnCl2,TiCl3,Pd-C/H2등의 금속을 이용하여 합성하는 방법으로 공정이 까다롭거나 반응 후 남는 금속 또는 유기 금속물들을 처리해야 하므로 환경친화적이지 못한 단점이 있다.
본 발명은 상기한 기존의 문제점을 해결하고자 완성된 발명으로서, 본 발명의 목적은 의약화학 분야 등에서 유용한 화학식 2의 피라진 화합물을 제조하는데 있어서, 반응 조건이 온화하며 취급이 용이하고 환경친화적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 베이커 이스트를 이용한 화학선택적 환원 반응 (chemoselective microbial reduction)에 의한 피라진 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 하기 화학식 1의 화합물을 베이커 이스트(baker's yeast)와 접촉시켜 네 개의 기능기가 치환된 하기 화학식 2의 피라진 화합물을 제조하는 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 메틸(CH3), 에틸(CH3CH2) 또는 페닐(C6H5)이고;
R2는 수소(H), 메틸(CH3) 또는 벤질(C6H5CH2)이고;
R3는 메톡시(CH3O), 에톡시(CH3CH2O), 벤질옥시(C6H5CH2O) 또는 페닐아민(C6H5NH)이다.
본 발명의 화학선택적 환원 반응은 온화한 반응 조건 하에서 수행되므로, 본 발명에 따른 화학선택적 환원 방법을 사용함으로써 목적하는 피라진 화합물을 일반적인 화학 합성법보다 환경친화적으로 용이하게 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 구성과 작용을 보다 상세히 설명하나, 본 발명은 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "화학선택적 환원 반응"은 미생물이 반응할 수 있는 2가지 기능기, 케톤기와 옥심기가 한 분자 내에 동시에 존재해도 한 가지 기능기, 즉 옥심기에만 선택적으로 환원 반응이 일어남을 의미한다.
본 발명의 제조 방법은
1) 베이커 이스트의 수용액을 제조하는 단계, 및
2) 화학식 1의 베타-케토 알파-옥심카르보닐 유도체를 친수성 유기 용매에 녹인 후 이를 상기 베이커 이스트 수용액에 첨가하여 화학선택적 환원 반응을 수행하는 단계를 포함함을 특징으로 한다.
<화학식 2>
상기 식에서, R1, R2및 R3은 상기 반응식 1에서 언급한 바와 같다.
반응이 완료되면, 가스 크로마토그래피/질량분석기 (GC/MSD)로 반응의 종결을 확인한 후 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드로 추출하는 등 통상적인 정제 방법으로 생성물을 수득한다.
본 발명에 따른 제조 방법에서 사용되는 베이커 이스트는 시장에서 쉽게 구할 수 있는 일반적인 제빵용 베이커 이스트뿐만 아니라 화학시약용으로 시판되는 베이커 이스트 및 지지체에 고정된 베이커 이스트(IMBY)도 사용 가능하다.
또한, 본 발명의 제조 방법에서는 반응 후 반응 혼합물에서 생성물을 분리하는 여과 과정을 보다 효율적으로 하기 위하여 베이커 이스트의 수용액을 제조하는단계에서 당을 첨가할 수 있다. 이때, 첨가될 수 있는 당의 예로는 사카로즈, D-글루코즈 및 D-갈락토즈가 있으며, 사카로즈가 바람직하다.
당이 첨가될 경우, 베이커 이스트 : 당 : 베타-케토 알파-옥심카르보닐 화합물의 비율은 약 2g : 3g : 0.4 mmol이 가장 바람직하며, 이때, 베이커 이스트의 수용액을 제조하는 데 사용되는 용매의 사용량은 약 30 ml 내지 100 ml, 바람직하게는 약 60 ml이다.
베이커 이스트의 수용액을 제조하는 데 사용되는 용매는 바람직하게는 물이며, 또한 부피비 10:1 내지 1:10의 물과 비극성 유기 용매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 또는 n-헥산과의 혼합물을 사용하여도 생성물의 수율에는 큰 차이가 없다.
화학식 1의 베타-케토 알파-옥심카르보닐 유도체를 녹이는데 사용되는 친수성 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올과 같은 알코올을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않고 반응에 영향을 미치지 않는 모든 용매가 사용가능하다.
화학선택적인 환원 반응의 온도는 20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 30℃ 내지 35℃가 적합하며, 화학선택적 환원 반응시 pH를 약 5 내지 7로 유지시킬 때 화학선택적 환원 반응이 적합하게 수행되며, 약산성, 특히 약 pH 5로 유지시킬 때 생성물 수율이 가장 높다. 약산성의 유지는 화학선택적 환원 반응 동안 1N HCl과 1N NaOH 용액을 수시로 첨가하면서 조절한다. 또한, 반응 용액의 약산성 유지를 위해 반응 용매로서 포스페이트 완충 용액(pH=5.0, 6.0, 7.0)을 사용할 수 있으나, 수율이 상대적으로 낮다.
본 발명에 따른 제조 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식 2의 화합물의 예로는 3,6-디메틸피라진-2,5-디카르복실산 디에틸 에스테르, 3,6-디메틸피라진-2,5-디카르복실산 디메틸 에스테르, 3,6-디에틸피라진-2,5-디카르복실산 디메틸 에스테르, 3,6-디메틸피라진-2,5-디카르복실산 비스페닐아미드 및 3,6-디메틸피라진-2,5-디카르복실산 디벤질 에스테르이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 출발 물질인 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 문헌 [Tetrahedron Asymmetry, 11, 2107, (2000),J. Amer. Chem. Soc. 60, 1328, (1938) 및 Synthesis, 850, (1985)]에 기재되어 있으며, 일반적인 반응식은 하기와 같다.
상기 식에서,
R1은 메틸(CH3), 에틸(CH3CH2) 또는 페닐(C6H5)이고;
R3는 메톡시(CH3O), 에톡시(CH3CH2O), 벤질옥시(C6H5CH2O) 또는 페닐아민(C6H5NH)이다.
이와 같이, 본 발명의 방법은 알려진 일반적인 방법으로 쉽게 합성할 수 있는 베타-케토 알파-옥심 카르보닐 유도체로부터 간단한 한 단계 반응으로 피라진 화합물을 얻으므로, 특수 장치를 필요로 하거나 금속 촉매를 사용하는 기존의 방법보다 현저하게 진보된 새로운 방법이며, 특히, 환경친화적이다. 생성물도 여과,추출, 증발, 크로마토그래피 분리법 및 그들의 조합과 같은 통상적인 기술에 의해 간편하게 정제할 수 있다.
본 발명에서 사용한 출발 물질과 본 발명에 따른 화학식 2의 치환된 피라진 유도체의 제조 방법을 하기 실시예로써 보다 상세히 설명하나, 본 발명은 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1>
2-히드록시이미노-3-옥소부틸산 에틸 에스테르(2-Hydroxyimino-3-oxobutyric acid ethyl ester, 화학식 1에서 R1=CH3, R2=H, R3=CH3CH2O)의 제조.
3-옥소부틸산 에틸 에스테르(3-oxobutyric acid ethyl ester) 7.3 ml(7.50 g, 58 mmol)를 빙초산(glac. AcOH) 8.4 ml(2.5 eq)에 녹인 후 얼음으로 채워진 반응용기에서 아질산나트륨(NaNO2) 1.2 eq(물 10 ml 중 40 중량％ 용액)를 천천히 적가하였다. 적가 후 상온에서 2시간 반응을 진행하여 반응이 종결되었을 때 얼음 물과 탄산나트륨(Na2CO3) (2.5 eq)을 넣어준 후 에틸아세테이트 용매로 3번 추출하였다.
감압 하에서 여과한 후 여과액을 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조한 후 농축하여 가스 크로마토그래피/질량분석기(GC/MSD)로 확인한 후 실리카겔 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리 정제하여 표제 화합물을 무색의 액체 상태로서 얻었다 (수율 44％).
MS : m/z 159(M+), 131, 113, 86, 70, 54;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 9.78(s, 1H), 4.39(q,J= 7.14Hz, 3H), 2.42(s, 1H), 1.35(t,J =7.14Hz, 2H);13C NMR (75MHz, CDCl3): δ(ppm) 194.47, 162.21, 151.49, 62.95, 25.76, 14.36.
<실시예 2>
2-메톡시이미노-3-옥소부틸산 에틸 에스테르(2-Methoxyimino-3-oxobutyric acid ethyl ester, 화학식 1에서 R1=CH3, R2=CH3, R3=CH3CH2O)의 제조.
실시예 1에서 얻은 옥심 화합물 2 g(12.57 mmol)을 아세톤 용매(20 ml) 하에서 디메틸설페이트(Me2SO4) 1.43 ml(1.2 eq)와 교반하였다. 얼음 용기에서 탄산칼륨(K2CO3) (0.6 eq)을 천천히 적가한 후, 상온에서 1시간 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 감압 하에서 여과하고 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 농축하여 가스 크로마토그래피/질량검출기로 확인한 후 실리카겔 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 20:1)로 분리 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체 상태로서 얻었다 (수율 98.7％).
MS: m/z 173(M+), 128, 100, 70, 58;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.33(q,J =7.14Hz, 3H), 4.10(s, 3H), 2.40(s, 3H), 1.33(t,J =7.14Hz, 2H);13C NMR (75MHz, CDCl3):δ(ppm) 193.26, 161.57, 150.45, 64.77, 62.51, 25.55,14.41.
<실시예 3>
2-벤질옥시이미노-3-옥소부틸산 에틸 에스테르(2-Benzyloxyimino-3-oxobutyric acid ethyl ester, 화학식 1에서 R1=CH3, R2=C6H5CH2, R3=CH3CH2O)의 제조.
실시예 1에서 얻은 옥심 화합물 2 g(12.57 mmol)을 아세톤 용매(20 ml) 하에 벤질브로마이드(BnBr) 1.79 ml(1.2 eq)와 교반하였다. 얼음 용기에서 탄산칼륨 (0.55 eq)을 천천히 적가하고, 적가 후 상온에서 1시간 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 감압 하에서 여과하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여 GC/MSD로 확인한 후 실리카겔 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 20:1)로 분리 정제하여 표제 화합물을 흰색 투명의 오일 상태로서 얻었다 (수율 87.4％).
MS : m/z 249(M+), 204, 105, 91(100), 77;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.40-7.25(m, 5H), 5.31(s, 2H), 4.34(q,J= 7.14Hz, 3H), 2.36(s, 1H), 1.30(t,J= 7.15Hz, 2H);13C NMR (75MHz, CDCl3): δ(ppm) 193.29, 161.56, 150.89, 136.27, 128.97, 128.88, 128.57, 78.98, 62.49, 25.63, 14.44.
<실시예 4>
2-히드록시이미노-3-옥소부틸산 메틸 에스테르(2-Hydroxyimino-3-oxobutyric acid methyl ester, 화학식 1에서 R1=CH3, R2=H, R3=CH3O)의 제조.
실시예 1에 기재된 합성 방법에 따라 3-옥소-부틸산 메틸 에스테르(3-oxo-butyric acid methyl ester) 2.8 ml(3g, 0.026 mol), 빙초산 3.7 ml(2.5 eq)와 NaNO2/H2O (1.2 eq)를 반응시켜 표제 화합물을 무색의 액체 상태로서 얻었다 (수율 87.6％).
MS : m/z 145(M+), 128, 113, 86, 70, 54;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.89(s, 3H), 2.45(s, 3H).
<실시예 5>
2-메톡시이미노-3-옥소부틸산 메틸 에스테르(2-Methoxyimino-3-oxobutyric acid methyl ester, 화학식 1에서 R1=CH3, R2=CH3, R3=CH3O)의 제조.
실시예 4에서 얻은 옥심 화합물을 아세톤 (10 ml) 용매 하에 Me2SO40.78 ml(1.2 eq)와 K2CO3(0.6 eq)를 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체 상태로서 얻었다 (수율 92.6％).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.09(s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.38(s, 3H);13C NMR (75MHz, CDCl3): δ(ppm) 192.98, 161.78, 150.13, 64.63, 52.82, 25.35.
<실시예 6>
2-히드록시이미노-3-옥소펜탄산 메틸 에스테르(2-Hydroxyimino-3-oxopentanoic acid methyl ester, 화학식 1에서 R1=CH3CH2, R2=H, R3=CH3O)의 제조.
실시예 1에 기재된 합성 방법에 따라 3-옥소펜탄산 메틸 에스테르(3-oxopentanoic acid methyl ester) 3 g(0.023 mol)을 빙초산 10.0 ml에 녹여 NaNO2/H2O (1.2 eq)와 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 투명 액체 상태로서 얻었다 (수율 63.0％).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 10.61(s, 1H), 3.89(s,J= 7.38Hz, 3H), 2.81(q, 3H), 1.28(t,J= 7.38Hz, 2H).
<실시예 7>
2-메톡시이미노-3-옥소펜탄산 메틸 에스테르(2-Methoxyimino-3-oxopentanoic acid methyl ester, 화학식 1에서 R1=CH3CH2, R2=CH3, R3=CH3O)의 제조.
실시예 6에서 얻은 옥심 화합물 1.1 g (0.007 mol)을 아세톤 11 ml 용매 하에 디메틸설페이트 0.81 ml(1.2 eq), 탄산칼륨 (0.6 eq)와 반응시켜 표제 화합물을 무색의 액체 상태로서 얻었다 (수율 94.1％).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.08(s, 3H), 3.86(s, 3H). 2.81(q,J= 7.2Hz, 3H), 1.12(t,J= 7.2Hz, 2H);13C NMR (75MHz, CDCl3): δ(ppm) 195.93, 161.92, 149.55, 64.54, 52.80, 31.16, 7.73.
<실시예 8>
2-히드록시이미노-3-옥소-N-페닐부탄아미드(2-Hydroxyimino-3-oxo-N-phenylbutanamide, 화학식 1에서 R1=CH3, R2=H, R3=C6H5NH)의 제조.
무수의 자일렌(xylene) (150 ml)과 아닐린(aniline) 9.3 g(1 eq)의 혼합 용액에 TDO(2,2,6-Trimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one, 14.4 ml, 1.1 eq)를 넣고 가열 환류시키면서 2시간 교반하였다. 상온으로 식힌 후 감압 여과하고 에틸아세테이트/n-헥산으로 재결정하여 3-옥소-N-페닐부탄아미드(3-oxo-N-phenylbutanamide)를 52.0％의 수율로 얻었다.
이렇게 얻은 3-옥소-N-페닐부탄아미드 9.16 g(51.7 mmol)을 빙초산 (50 ml)에 녹여 교반하면서 얼음조 (ice bath)에서 NaNO2/H2O (1.2 eq)를 천천히 적가하였다. 10℃에서 약 30분간 반응 후 차가운 물을 첨가하고 감압 여과한 후 벤젠/시클로헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 노란색 고체 상태로서 얻었다 (수율 50％).
MS : m/z 206(M+), 189, 146, 120, 93, 77, 65, 51;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 10.97(s, 1H), 7.60-7.20(m, 5H, 방향족), 2.57(s, 3H);13C NMR (75MHz, CDCl3):δ(ppm) 200.53, 187.50, 161.79, 143.90, 135.76, 129.67, 126.68, 121.79, 26.81.
<실시예 9>
2-메톡시이미노-3-옥소-N-페닐부탄아미드(2-Methoxyimino-3-oxo-N-phenylbutanamide, 화학식 1에서 R1=CH3, R2=CH3, R3=C6H5NH)의 제조.
실시예 2에 기재된 합성 방법에 따라 실시예 8에서 얻은 화합물 1.5g을 아세톤 용매하에 디메틸설페이트 1.03 ml(1.5 eq), 탄산칼륨 1.51 g(1.5 eq)과 반응시켜 표제 화합물을 노란색 고체 상태로서 얻었다 (수율 97.4％).
MS : m/z 220(M+), 177, 146, 119, 92, 77, 65, 58;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) major; 7.81(s, 1H), 7.56-7.00(m, 5H), 4.07(s, 3H), 2.38(s, 3H) minor; 8.17(s, 1H), 7.56-7.00(m, 5H), 3.99(s, 3H), 2.55(s, 3H).
<실시예 10>
2-히드록시이미노-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르(2-Hydroxyimino-3-phenyl-propionic acid ethyl ester, 화학식 1에서 R1=C6H5, R2=H, R3=CH3CH2O)의 제조.
실시예 1에 기재된 합성 방법에 따라 3-옥소-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르(3-oxo-3-phenylpropionic acid ethyl ester) 19.2 g(0.1 mol)을 초산 20.0 ml에 녹여 NaNO2/H2O (1.2 eq)와 반응시켜 표제 화합물을 흰색 고체 상태로서 얻었다 (수율 83.4％).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.88-7.29(m, 5H), 4.27(q,J= 6.0Hz,3H), 1.22(t,J= 6.0Hz, 2H);13C NMR (75MHz, CDCl3):δ(ppm) 191.23, 161.58, 149.46, 135.04, 134.65, 133.85, 130.77, 129.54, 129.41, 128.61, 62.87, 14.22.
<실시예 11>
2-메톡시이미노-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르(2-Methoxyimino-3-phenyl-propionic acid ethyl ester, 화학식 1에서 R1=C6H5, R2=CH3, R3=CH3CH2O)의 제조.
실시예 2에 기재된 합성 방법에 따라 실시예 10에서 얻은 화합물 2 g을 아세톤 용매(25 ml)하에 디메틸설페이트 1.28 ml(1.5 eq), 탄산칼륨1.87 g(1.5 eq)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 액체 상태로서 얻었다 (수율 56.4％).
MS : m/z 188(M+), 188, 129, 105(100), 77, 51.
<실시예 12>
2-히드록시이미노-3-옥소부틸산 벤질 에스테르(2-Hydroxyimino-3-oxobutyric acid benzyl ester, 화학식 1에서 R1=CH3, R2=H, R3=C6H5CH2O)의 제조.
실시예 1에 기재된 합성 방법에 따라 3-옥소부틸산 벤질 에스테르(3-oxobutyric acid benzyl ester) 19.2 g을 빙초산 14.3 ml(2.5 eq)에 녹여 NaNO2/H2O (1.2 eq)와 반응시켜 표제 화합물을 투명한 노란색의 액체 상태로서 얻었다 (수율 71.0％).
MS : m/z 221(M+), 204, 115, 107, 91(100), 77, 65;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 9.74(s, 1H), 7.38-7.24(m, 5H), 5.33(s, 2H), 2.37(s, 3H);13C NMR (75MHz, CDCl3):δ(ppm) 194.57, 162.07, 151.30, 134.86, 129.05, 128.73, 68.36, 25.78.
<실시예 13>
2-메톡시이미노-3-옥소부틸산 벤질 에스테르(2-Methoxyimino-3-oxobutyric acid benzyl ester, 화학식 1에서 R1=CH3, R2=CH3, R3=C6H5CH2O)의 제조.
실시예 2에 기재된 합성 방법에 따라 실시예 12에서 얻은 옥심 화합물 2 g을 아세톤 용매(25 ml)하에 디메틸설페이트 1.28 ml(1.5 eq), 탄산칼륨 1.87 g(1.5 eq)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 액체 상태로서 얻었다 (수율 94.8％).
MS : m/z 236(M+), 204, 129, 91, 65;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.40-7.37(m, 5H), 5.33(s, 2H), 4.10(s, 3H), 2.41(s, 3H);13C NMR (75MHz, CDCl3):δ(ppm) 192.97, 161.33, 150.06, 134.99, 128.82, 128.76, 128.48, 67.79, 64.65, 25.40.
<실시예 14>
3,6-디메틸피라진-2,5-디카르복실산 디에틸 에스테르(3,6-Dimethylpyrazine-2,5-dicarboxylic acid diethyl ester, 화학식 2에서 R1=CH3, R3=CH3CH2O)의 제조.
베이커 이스트 2 g과 사카로즈(saccharose) 3 g을 60 ml 물에 넣고 30℃에서 30분간 교반한 후, 실시예 1에서 얻은 2-히드록시이미노-3-옥소부틸산 에틸 에스테르 63.7 mg(0.4 mmol)의 0.5 ml 에탄올 용액을 가하였다. 적당량의 1N HCl 용액과 1N NaOH 용액으로 반응 용액의 pH를 5.0으로 조절하면서 1.5일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 감압으로 여과한 후 여과액을 NaCl로 포화시키고 클로로포름으로 3번 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조 후 농축하여 가스 크로마토그래피로 확인한 후 실리카겔 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:1)로 분리하고 에틸아세테이트/n-헥산으로 재결정하여 23.5 mg (수율 46.6％)의 표제 화합물을 흰색의 고체 상태로서 얻었다.
융점 83.6-88.0℃; IR (KBr): (C=O) 1711.0 ㎝-1;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.49 (q,J= 7.11Hz, 4H), 2.8 (s, 6H), 1.45 (t,J= 7.11Hz, 3H);13C NMR (75MHz, CDCl3): δ165.47, 151.15, 144.47, 62.78, 22.68, 14.57; MS m/z 252(M+), 223, 208, 180(100), 151, 134, 106, 81, 67.
HRMS에 의한 C12H16N2O4[M+], 이론치 252.1110; 실측치 252.1151
C12H16N2O4에 대한 분석: 이론치 C, 57.13; H, 6.39; N, 11.10; O, 25.37; 실측치 C, 57.95; H, 6.46; N, 10.58; O, 25.01.
<실시예 15>
3,6-디메틸피라진-2,5-디카르복실산 디에틸 에스테르(3,6-Dimethylpyrazine-2,5-dicarboxylic acid diethyl ester, 화학식 2에서 R1=CH3, R3=CH3CH2O)의 제조.
지지체 몬모릴로나이트 (montmorillonite) K10 3 g과 2 g의 베이커 이스트를 100 ml의 물에 가하고 30℃에서 1.5시간 동안 반응기에서 교반한 후 여과하여 지지체에 고정화된 베이커 이스트(IMBY)를 얻었다. 이를 실시예 14에서와 마찬가지로 사카로즈 3 g과 실시예 1에서 얻은 2-히드록시이미노-3-옥소부틸산 에틸 에스테르 63.7 mg(0.4 mmol)의 0.5 ml 에탄올 용액과 3.5일 동안 반응시켜 10.1 mg (수율 20.0％)의 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 16>
3,6-디메틸피라진-2,5-디카르복실산 디에틸 에스테르(3,6-Dimethylpyrazine-2,5-dicarboxylic acid diethyl ester, 화학식 2에서 R1=CH3, R3=CH3CH2O)의 제조.
실시예 14에서처럼 베이커 이스트 2 g과 사카로즈 3 g 및 실시예 2에서 얻은 2-메톡시이미노-3-옥소부틸산 에틸 에스테르 69.3 mg(0.4 mmol)을 pH 5에서 1.5일 동안 환원 반응시켜 26.7 mg (수율 52.8％)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로서 얻었다.
<실시예 17>
3,6-디메틸피라진-2,5-디카르복실산 디에틸 에스테르(3,6-Dimethylpyrazine-2,5-dicarboxylic acid diethyl ester, 화학식 2에서 R1=CH3, R3=CH3CH2O)의 제조.
실시예 14에서처럼 베이커 이스트 2 g과 사카로즈 3 g 및 실시예 3에서 얻은 2-벤질옥시이미노-3-옥소부틸산 에틸 에스테르 99.7 mg(0.4 mmol)을 pH 5에서 1.5일 동안 환원 반응시켜 20.2 mg (수율 40.0％)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로서 얻었다.
<실시예 18>
3,6-디메틸피라진-2,5-디카르복실산 디메틸 에스테르(3,6-Dimethylpyrazine-2,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, 화학식 2에서 R1=CH3, R3=CH3O)의 제조.
실시예 14에서처럼 베이커 이스트 2 g과 사카로즈 3 g 및 실시예 4에서 얻은 2-히드록시이미노-3-옥소부틸산 메틸 에스테르 58 mg(0.4 mmol)을 pH 5에서 2일 동안 환원 반응시켜 27.4 mg (수율 31.0％)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로서 얻었다.
융점 133.2-138.0℃;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ4.03(s, 6H), 2.84(s, 6H);13C NMR (75MHz, CDCl3): δ(ppm) 165.66, 151.65, 143.98, 53.60, 22.77; MS m/z 224(M+), 194, 166(100), 135, 107, 67.
HRMS에 의한 C10H12N2O4[M+], 이론치 224.08; 실측치: 225.22,
C10H12N2O4에 대한 분석: 이론치 C, 53.57; H, 5.39; N, 12.49; O, 28.54; 실측치 C, 53.94; H, 5.54; N, 11.95; O, 27.82.
<실시예 19>
3,6-디메틸피라진-2,5-디카르복실산 디메틸 에스테르(3,6-Dimethylpyrazine-2,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, 화학식 2에서 R1=CH3, R3=CH3O)의 제조.
실시예 14에서처럼 베이커 이스트 2 g과 사카로즈 3 g 및 실시예 5에서 얻은 2-메톡시이미노-3-옥소부틸산 메틸 에스테르 63.7 mg(0.4 mmol)을 pH 5에서 3일 동안 환원 반응시켜 29 mg (수율 65.1％)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로서 얻었다.
<실시예 20>
3,6-디에틸피라진-2,5-디카르복실산 디메틸 에스테르(3,6-Diethylpyrazine-2,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, 화학식 2에서 R1=CH3CH2, R3=CH3O)의 제조.
실시예 14에서처럼 베이커 이스트 2 g과 사카로즈 3 g 및 실시예 6에서 얻은 2-히드록시이미노-3-옥소펜탄산 메틸 에스테르 63.7 mg(0.4 mmol)을 pH 5에서 3.5일 동안 환원 반응시켜 12 mg (수율 23.2％)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로서 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.01(s, 6H), 3.11(q,J= 7.52Hz, 4H), 1.26(t,J= 7.50Hz, 3H); MS m/z 252(M+), 220, 192(100), 177, 160, 132, 57.
HRMS에 의한 C12H16N2O4[M+], 이론치 252.11; 실측치: 253.25.
<실시예 21>
3,6-디에틸피라진-2,5-디카르복실산 디메틸 에스테르(3,6-Diethylpyrazine-2,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, 화학식 2에서 R1=CH3CH2, R3=CH3O)의 제조.
실시예 14에서처럼 베이커 이스트 2 g과 사카로즈 3 g 및 실시예 7에서 얻은 2-메톡시이미노-3-옥소펜탄산 메틸 에스테르 69.3 mg(0.4 mmol)을 pH 5에서 4일 동안 환원 반응시켜 12.2 mg (수율 24.2％)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로서 얻었다.
<실시예 22>
3,6-디메틸피라진-2,5-디카르복실산 비스페닐아미드(화학식 2에서 R1=CH3, R3=C6H5NH)의 제조.
실시예 14에서처럼 베이커 이스트 2 g과 사카로즈 3 g 및 실시예 8에서 얻은 2-히드록시이미노-3-옥소-N-페닐부탄아미드 82.5 mg(0.4 mmol)을 pH 5에서 5일 동안 환원 반응시켜 31.3 mg (수율 45.2％)의 표제 화합물을 노란색의 고체 형태로서얻었다.
융점: 224.0-226.5℃;1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 9.96(s, 1H), 7.77-7.16(m, 10H), 3.10(s, 6H);13C NMR (75MHz, CDCl3): δ(ppm) 161.79, 151.39, 143.21, 137.80, 129.55, 125.19, 120.32, 32.33, 30.11, 29.77, 23.79, 23.10, 14.53; MS m/z 346(M+), 329, 226, 198, 157, 93.
HRMS에 의한 C20H18N4O2[M+], 이론치 346.14; 실측치 347.24.
<실시예 23>
3,6-디메틸피라진-2,5-디카르복실산 비스페닐아미드(화학식 2에서 R1=CH3, R3=C6H5NH)의 제조.
실시예 14에서처럼 베이커 이스트 2 g과 사카로즈 3 g 및 실시예 9에서 얻은 2-메톡시이미노-3-옥소-N-페닐부탄아미드 88.1 mg(0.4 mmol)을 pH 5에서 4.5일 동안 환원 반응시켜 17.6 mg (수율 25.4％)의 표제 화합물을 노란색의 고체 형태로서 얻었다.
<실시예 24>
3,6-디메틸피라진-2,5-디카르복실산 디벤질 에스테르(화학식 2에서 R1=CH3,R3=C6H5CH2)의 제조.
실시예 14에서처럼 베이커 이스트 2 g과 사카로즈 3 g 및 실시예 12에서 얻은 2-히드록시이미노-3-옥소부틸산 벤질 에스테르 88.5 mg(0.4 mmol)을 pH 5에서 6일 동안 환원 반응시켜 8 mg (수율 10.7％)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로서 얻었다.
융점: 109.3-110.6℃;1H NMR(CDCl3): δ(ppm) 7.48-7.26(m, 10H), 5.45(s, 4H), 2.75(s, 6H);13C NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm) 165.29, 151.36, 144.32, 135.49, 129.10, 129.03, 128.95, 68.31, 30.12, 22.77; MS m/z 377(M+), 270, 242(100), 199, 136, 108, 91, 65.
HRMS에 의한 C22H20N2O4[M+], 이론치 376.41; 실측치 377.16.
<실시예 25>
3,6-디메틸피라진-2,5-디카르복실산 디벤질 에스테르 (화학식 2에서 R1=CH3, R3=C6H5CH2)의 제조.
실시예 14에서처럼 베이커 이스트 2 g과 사카로즈 3 g 및 실시예 13에서 얻은 2-메톡시이미노-3-옥소부틸산 벤질 에스테르 94.1 mg(0.4 mmol)을 pH 5에서 6일동안 환원 반응시켜 28.3 mg (수율 37.5％)의 표제 화합물을 흰색의 고체 형태로서 얻었다.
본 발명의 제조 방법에 따를 경우 의약품제조에 유용한 헤테로고리 화합물인 화학식 2의 피라진 유도체를 환경친화적이며 용이하게 제조할 수 있다.
Claims (12)
1) 베이커 이스트의 수용액을 제조하는 단계, 및
2) 하기 화학식 1의 베타-케토 알파-옥심카르보닐 유도체를 친수성 유기 용매에 녹인 후 이를 상기 베이커 이스트 수용액에 첨가하여 화학선택적 환원 반응 (chemoselective microbial reduction)을 수행하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 2로 표시되는 4개의 기능기가 치환된 피라진 화합물의 제조 방법.
<화학식 1>
<화학식 2>
상기 식에서, R1은 메틸(CH3), 에틸(CH3CH2) 또는 페닐(C6H5)이고;
R2는 수소(H), 메틸(CH3) 또는 벤질(C6H5CH2)이고;
R3는 메톡시(CH3O), 에톡시(CH3CH2O), 벤질옥시(C6H5CH2O) 또는페닐아민(C6H5NH)이다.
제1항에 있어서, 5.0 내지 7.0의 pH에서 화학선택적 환원 반응을 수행하는 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 1에서 사용되는 용매가 물, pH가 5.0 내지 7.0인 완충 용액 및 물과 유기 용매와의 혼합 용액(부피비 = 10:1 ~ 1:10)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제조 방법.
제3항에 있어서, 유기 용매가 벤젠, 톨루엔 및 헥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 비극성 유기 용매인 제조 방법.
제1항에 있어서, 베이커 이스트가 시장에서 구입이 용이한 제빵용 베이커 이스트, 화학시약용으로 시판되는 베이커 이스트 및 지지체에 고정화된 베이커 이스트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제조 방법.
제5항에 있어서, 지지체에 고정된 베이커 이스트가 몬모릴로나이트 K10에 고정된 베이커 이스트(IMBY)인 제조 방법.
제1항에 있어서, 단계 1에서 추가로 당이 첨가되는 제조 방법.
제7항에 있어서, 당이 사카로즈, D-글루코즈 및 D-갈락토즈로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제조 방법.
제1항에 있어서, 화학식 1의 베타-케토 알파-옥심카르보닐 유도체를 녹이는 친수성 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 알코올인 제조 방법.
제7항에 있어서, 반응에 참여하는 베이커 이스트: 당 : 베타-케토 알파-옥심카르보닐 화합물의 비율이 2g : 3g : 0.4 mmol인 제조 방법.
제2항에 있어서, 1N HCl과 1N NaOH를 사용하여 pH를 5.0으로 유지하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 반응 온도가 20℃ 내지 50℃이고, 반응 시간이 1일 내지 6일인 제조 방법.
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