JPH06261774A - １，４：３，６−ジアンヒドログルシトール ２−アシレートの製造法 - Google Patents

１，４：３，６−ジアンヒドログルシトール ２−アシレートの製造法

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JPH06261774A
JPH06261774A JP40357390A JP40357390A JPH06261774A JP H06261774 A JPH06261774 A JP H06261774A JP 40357390 A JP40357390 A JP 40357390A JP 40357390 A JP40357390 A JP 40357390A JP H06261774 A JPH06261774 A JP H06261774A
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dianhydro
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glycitol
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JP40357390A
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Takehiro Ogasa
剛裕 小笠
Takahiro Sano
隆宏 佐野
Shinichiro Mori
慎一郎 毛利
Kentaro Tamaoki
健太郎 玉置
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KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 医薬品原料として有用な１，４：３，６−ジ
アンヒドロ−Ｄ−グルシトール ２−アシレートを効率
的に製造する。 【構成】 一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝状の置
換または非置換のアルキル基または炭素数１〜３のアル
コキシ基を表わす。〕で示される化合物を、該化合物を
位置選択的に加水分解する活性を有する酵素源の存在下
で処理し、一般式（ＩＩ） 〔式中、Ｒは前記と同義である。〕で示される化合物を
製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗狭心症活性を有する
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール ５
ナイトレートあるいは２−ナイトレート類の合成中間体
として有用な１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリ
シトール ２−アシレートの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グ
リシトール ２，５−ジアシレート体より１，４：３，
６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール ２−アシレート
を製造する方法としては、１，４：３，６−ジアンヒド
ロ−Ｄ−グリシトールとほぼ当量のカルボン酸をジメチ
ルアミノピリジンを触媒としジシクロヘキシルカルボジ
イミドで脱水縮合する方法〔シンセシス(Synthesis) 61
2(1989) 〕、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリ
シトールとカルボン酸無水物とを１２０〜１４０℃に加
熱後、アルカリ処理する方法〔シンセシス(Synthesis)
174(1987) 〕などが知られている。また、２，５−ジア
シレート体と１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリ
シトールとの混合物をアルカリ触媒を用いてエステル交
換することを特徴とする方法（特開昭５７−１４４２８
８号公報、特開昭５８−１８３８６号公報）が知られて
いる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前記したような２−ア
シレートを選択的に製造する方法においては、選択率お
よび収率で必ずしも満足されるものではなく、またエス
テル交換する方法においても収率や純度、さらには減圧
蒸留などの工業的規模で実施するには必ずしも好ましく
なく、問題点を有している。
【０００４】本発明の目的は、医薬品原料として有用な
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール ２
−アシレートを効率的に製造する方法を提供することに
ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
（Ｉ）
【０００６】
【化３】
【０００７】〔式中、Ｒは炭素数１〜１２の直鎖もしく
は分枝状の置換または非置換のアルキル基、または炭素
数１〜３のアルコキシ基を表わす。〕で示される１，
４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール ２，５
−ジアシレートを、該化合物を位置選択的に加水分解す
る活性を有する酵素源の存在下で処理し、一般式（II）
【０００８】
【化４】
【０００９】〔式中、Ｒは前記と同義である。〕で示さ
れる１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
２−アシレートを採取することを特徴とする一般式
（II）で示される１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−
グリシトール ２−アシレートの製造法を提供すること
ができる。以下に本発明を詳細に説明する。
【００１０】一般式（Ｉ）および（II）中、各基の定義
における炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝状のアルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル
などがあげられる。アルキル基の置換基としては、たと
えば、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、水酸
基、アミノ基、炭素数１〜３のアルコキシ基などがあげ
られる。
【００１１】Ｒの定義および置換基における炭素数１〜
３のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
などがあげられる。出発原料である一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、特開昭５８−１８３８６号公報記載の方
法あるいは新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反
応（ＩＩ）（丸善）に記載されている方法もしくはそれ
らに準じて製造することができる。
【００１２】加水分解反応に用いられる酵素源として
は、一般式（Ｉ）で示される化合物を位置選択的に加水
分解する活性を有する酵素もしくはその含有物であれば
いずれでも用いることができる。酵素としては、リパー
ゼ類、プロテアーゼ類などがあげられる。これらの酵素
は微生物、動物組織などによって生産されるが、既に市
販されていて、容易に入手することもできる。
【００１３】市販酵素の具体例としては、リポプロテイ
ンリパーゼ（シュードモナス属由来：商品名ＬＰＬ協
和：協和醗酵工業社製）、リパーゼ ＳＰ３８２（キャ
ンディダ属由来：ノボ社製）などがあげられる。酵素の
含有物としては、一般式（Ｉ）で示される化合物を位置
選択的に加水分解する活性を有する酵素を生産する能力
を有する微生物の菌体、培養液もしくはそれらの処理物
があげられる。
【００１４】このような酵素を生産する能力を有する微
生物としては、たとえばシュードモナス属（Pseudomona
s ）、キャンディダ属（Candida ）などに属する微生物
をあげることができる。菌体処理物としては、菌体の乾
燥物、界面活性剤および／または有機溶剤添加物、溶菌
酵素処理物、固定化菌体あるいは菌体からの抽出酵素標
品などがあげられる。
【００１５】培養液の処理物としては、培養液の濃縮
物、乾燥物、界面活性剤および／または有機溶剤添加
物、溶菌酵素処理物などがあげられる。一般式（Ｉ）で
示される化合物の加水分解反応は、溶媒中前記酵素源と
一般式（Ｉ）で示される化合物とを混合し、攪拌または
振とうすることによりおこなわれる。
【００１６】溶媒としては、水、リン酸緩衝液、クエン
酸緩衝液、トリス塩酸緩衝液、ホウ酸緩衝液などがあげ
られる。これらの溶媒は、単独で用いるかもしくは水と
混和する有機溶媒たとえば、メタノール、エタノール、
アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニ
トリル、エチレングリコールなどと混合して用いられる
が、好ましくは緩衝液を単独で用いる。溶媒は、基質に
対し１〜１００倍、好ましくは５〜２０倍容量比で用い
られる。緩衝液を用いる場合、緩衝液の濃度は0.００５
〜４Ｍ、好ましくは0.１〜３Ｍで用いる。
【００１７】酵素量は基質重量に対し0.００１〜１０
％、好ましくは0.０１〜３％で用いられる。反応は０〜
５０℃、好ましくは１５〜３５℃、ｐＨ6.５〜9.０、好
ましくは7.０〜8.０でおこなわれ、２〜４８時間で完了
する。反応液から目的物の単離、精製は、反応液を濃縮
後、水と不溶の有機溶媒、たとえばベンゼン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、
ジエチルエーテルなどによる抽出、減圧濃縮、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーなどによっておこなうこと
ができる。
【００１８】このようにして得られる１，４：３，６−
ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール２−アシレートは、
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール ２
−ナイトレートあるいは５−ナイトレートの合成中間体
として有用である。たとえば、１，４：３，６−ジアン
ヒドロ−Ｄ−グリシトール ２−アシレートは特開昭５
７−１４４２８８号公報、特開昭５７−５３４８９号公
報もしくは西独特許公開公報２７５１９３４号に記載の
方法に従い、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリ
シトール ２−ナイトレートあるいは５−ナイトレート
を製造することができる。
【００１９】以下に実施例および参考例を示す。
【００２０】
【実施例】
実施例１ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール ２
−アセテートの製法 １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
２，５−ジアセテート1.０ｇと、リポプロテインリパー
ゼ（協和醗酵工業社製）１０mgを２Ｎリン酸カリウム緩
衝溶液（ｐＨ7.０）４mlに加え、室温で懸濁攪拌した。
６時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮しその濃縮
残渣を、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を
0.７７ｇ（収率９５％）得た。このＮＭＲ、融点、旋光
度は公知の方法〔シンセシス（Synthesis ）１７４頁
（１９８７）、同書６１２頁（１９８９）〕で得られた
標品のそれと一致した。旋光度７９゜（文献値７９
゜）。
【００２１】実施例２ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール ２
−プロピオネートの製法 １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
２，５−ジプロピオネート1.０ｇと、リポプロテインリ
パーゼ（協和醗酵工業社製）４mgを２Ｎリン酸カリウム
緩衝溶液（ｐＨ7.０）５mlに加え、室温で懸濁攪拌し
た。２時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮しその
濃縮残渣を、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合
物を0.７３ｇ（収率９４％）得た。このＮＭＲ、旋光度
は公知の方法〔シンセシス（Synthesis ）１７４頁（１
９８７）、同書６１２頁（１９８９）〕で得られた標品
のそれと一致した。
【００２２】実施例３ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール ２
−ｎ−ブチレートの製法 １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
２，５−ジ−ｎ−ブチレート1.０ｇと、リポプロテイン
リパーゼ（協和醗酵工業社製）４mgを２Ｎリン酸カリウ
ム緩衝溶液（ｐＨ7.０）５mlに加え、室温で懸濁攪拌し
た。６時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮しその
濃縮残渣を、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合
物を0.７４ｇ（収率９２％）得た。
【００２３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：0.９７（３Ｈ，ｔ），1.６７（２
Ｈ，ｑ），2.３３（２Ｈ，ｔ），3.５９（１Ｈ，ｄ
ｄ），3.７２（１Ｈ，ｂｒ），3.９１（１Ｈ，ｄｄ），
4.０３−4.０４（２Ｈ，ｍ），4.３３（１Ｈ，ｑ），4.
４９（１Ｈ，ｄ），4.６４（１Ｈ，ｔ），5.２４−5.２
５（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３４５０，２９８０，２９０
０，１７４０，１４６０，１４２０，１１８０，１０８
０，１０５０，１０１０，９９０，８６０ Ｍａｓｓ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２１７，１２８
【００２４】実施例４ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール ２
−イソブチレートの製法 １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
２，５−ジイソブチレート1.０ｇと、リポプロテインリ
パーゼ（協和醗酵工業社製）４mgを２Ｎリン酸カリウム
緩衝溶液（ｐＨ7.０）５mlに加え、室温で懸濁攪拌し
た。７時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮しその
濃縮残渣を、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合
物を0.７２ｇ（収率９１％）得た。
【００２５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：1.１８（６Ｈ，ｄ），2.５１−2.
６５（１Ｈ，ｍ），3.５９（１Ｈ，ｄｄ），3.９２（１
Ｈ，ｄｄ），4.０３−4.０４（２Ｈ，ｍ），4.３３（１
Ｈ，ｑ），4.４８（１Ｈ，ｄ），4.６５（１Ｈ，ｔ），
5.２３−5.２４（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３４５０，２９８０，２８９
０，１７４０，１４７０，１３８０，１２６０，１１９
０，１０９０，１０５０，１０１０，９８０ Ｍａｓｓ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２１７，１２８
【００２６】実施例５ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール ２
−クロロアセテートの製法 １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
２，５−ジモノクロロアセテート1.０ｇと、リポプロテ
インリパーゼ（協和醗酵工業社製）４mgを２Ｎリン酸カ
リウム緩衝溶液（ｐＨ7.０）５mlに加え、室温で懸濁攪
拌した。３時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し
その濃縮残渣を、クロロホルム抽出した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得ら
れた残渣0.８３ｇをシリカゲルカラム（クロロホルム／
メタノール＝９／１）で精製を行い、標記化合物を0.２
０ｇ（収率２1.０％）得た。
【００２７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：3.５８９（１Ｈ，ｄｄ），3.８１
−3.９１（１Ｈ，ｍ），4.０４（２Ｈ，ｓ），4.０１−
4.１８（２Ｈ，ｍ），4.３０（１Ｈ，ｑ），4.５０（１
Ｈ，ｄ），4.６２（１Ｈ，ｔ），5.２２−5.２３（１
Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３５００，３０００，１７４
０，１４６０，１４２０，１３８０，１２６０，１１８
０，１０８０，１０５０，１０２０，８７０ Ｍａｓｓ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２２３，１２８
【００２８】実施例６ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール ２
−メチルカーボネートの製法 １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
２，５−ジ−メチルカーボネート1.０ｇと、リポプロテ
インリパーゼ（協和醗酵工業社製）４mgを２Ｎリン酸カ
リウム緩衝溶液（ｐＨ7.０）５mlに加え、室温で懸濁攪
拌した。７時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し
その濃縮残渣を、クロロホルム抽出した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記
化合物を0.７５ｇ（収率９2.８％）得た。
【００２９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：3.５９（１Ｈ，ｄｄ），3.８３
（３Ｈ，ｓ），3.９０（１Ｈ，ｄｄ），4.００−4.０５
（２Ｈ，ｍ），4.３３（１Ｈ，ｑ），4.５５（１Ｈ，
ｄ），4.６７（１Ｈ，ｔ），5.１４−5.１５（１Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３４９０，２９９０，２７５
０，１７５０，１４５０，１２７０，１０９０，１０５
０ Ｍａｓｓ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２０５，１２９
【００３０】実施例７ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール ２
−メトキシアセテートの製法 １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
２，５−ジ−メトキシアセテート1.０ｇと、リポプロテ
インリパーゼ（協和醗酵工業社製）４mgを２Ｎリン酸カ
リウム緩衝溶液（ｐＨ7.０）５mlに加え、室温で懸濁攪
拌した。４時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し
その濃縮残渣を、クロロホルム抽出した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記
化合物を0.６２ｇ（収率８3.０％）得た。
【００３１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：3.４６（３Ｈ，ｓ），3.５９（１
Ｈ，ｄｄ），3.９１（１Ｈ，ｄｄ），4.０４−4.０７
（２Ｈ，ｍ），4.０７（２Ｈ，ｓ），4.３２（１Ｈ，ｂ
ｒ），4.５１（１Ｈ，ｄ），4.６４（１Ｈ，ｔ），5.３
３（１Ｈ，ｂｒ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３５００，２９５０，１７６
０，１６４０，１４６０，１４２０，１２００，１１３
０，１０５０，１０２０，９８０，８７０ Ｍａｓｓ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２９１，１２８
【００３２】参考例１ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
２，５−ジプロピオネートの製法 １００mlのジクロロメタンに１，４：３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グリシトール１4.６ｇ（0.１mol ）、トリエ
チルアミン２0.４ml（2.２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン1.２ｇ（0.１当量）を加え、氷冷下攪
拌した。この溶液に無水プロピオン酸２8.２ml（2.２当
量）を１０℃以下で滴下した。滴下後、室温まで昇温し
２時間攪拌し、反応液に水１００mlを加え、洗浄した。
ジクロロメタン層を希塩酸、飽和重曹水、水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合
物を２4.１ｇ（収率９３％）得た。
【００３３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：1.１６（３Ｈ，ｔ），1.１７（３
Ｈ，ｔ），2.３７（２Ｈ，ｑ），2.３８（２Ｈ，ｑ），
3.８１（１Ｈ，ｄｄ），3.９６（１Ｈ，ｄｄ），3.９７
−4.０１（２Ｈ，ｍ），4.５０（１Ｈ，ｄｄ），4.８５
（１Ｈ，ｄｄ），5.１７（１Ｈ，ｄｄ），5.２０−5.２
１（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３０００，１７４０，１４６
０，１４２０，１３６０，１１８０，１１００，７８０
【００３４】参考例２ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
２，５−ジ−ｎ−ブチレートの製法 ５０mlのジクロロメタンに１，４：３，６−ジアンヒド
ロ−Ｄ−グリシトール7.３１ｇ（0.０５mol ）、トリエ
チルアミン１０ml（2.２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン0.７ｇ（0.１当量）を加え、氷冷下攪拌
した。この溶液に無水ｎ−酪酸１8.２４ml（2.２当量）
を１０℃以下で滴下した。滴下後、室温まで昇温し２時
間攪拌し、反応液に水５０mlを加え洗浄した。ジクロロ
メタン層を希塩酸、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を１4.５ｇ
（収率１００％）得た。
【００３５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：0.９７（３Ｈ，ｔ），0.９８（３
Ｈ，ｔ），1.６０−1.７６（４Ｈ，ｍ），2.３２（２
Ｈ，ｔ），2.３８（２Ｈ，ｔ），3.８１（１Ｈ，ｄ
ｄ），3.９６（１Ｈ，ｄｄ），3.９７−4.０１（２Ｈ，
ｍ），4.５０（１Ｈ，ｄｄ），4.８５（１Ｈ，ｄｄ），
5.１７（１Ｈ，ｄｄ），5.２０−5.２１（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：２９８０，１７４０，１４６
０，１３６０，１２６０，１１８０，１１００，９８０
【００３６】参考例３ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
２，５−ジイソブチレートの製法 ５０mlのジクロロメタンに１，４：３，６−ジアンヒド
ロ−Ｄ−グリシトール7.３１ｇ（0.０５mol ）、トリエ
チルアミン１０ml（2.２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン0.７ｇ（0.１当量）を加え、氷冷下攪拌
した。この溶液に無水イソ酪酸１8.００ml（2.２当量）
を１０℃以下で滴下した。滴下後、室温まで昇温し２時
間攪拌し、反応液に水５０mlを加え洗浄した。ジクロロ
メタン層を希塩酸、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を１4.５ｇ
（収率１００％）得た。
【００３７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：1.１６−1.２２（６Ｈ，ｍ），2.
５２−2.６８（２Ｈ，ｍ），3.８４（１Ｈ，ｄｄ），3.
９６（１Ｈ，ｄｄ），3.９６−4.００（２Ｈ，ｍ），4.
４８（１Ｈ，ｄｄ），4.８７（１Ｈ，ｄｄ），5.１５
（１Ｈ，ｄｄ），5.１９−5.２０（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３０００，１７４０，１４７
０，１３９０，１３６０，１２５０，１１９０，１１６
０，１１００，１０２０，９８０
【００３８】参考例４ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
２，５−ジモノクロロアセテートの製法 １００mlのジクロロメタンに１，４：３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グリシトール7.３１ｇ（0.０５mol ）および
トリエチルアミン１５ml（3.３当量）を加え、氷冷下攪
拌した。この溶液にクロロアセチルクロライド１0.０ml
（2.５当量）を１０℃以下で滴下した。滴下後、室温ま
で昇温し２時間攪拌し、反応液に水１００mlを加え洗浄
した。ジクロロメタン層を希塩酸、飽和重曹水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合
物を3.２５ｇ（収率２２％）得た。
【００３９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：3.８２（１Ｈ，ｄｄ），3.９８
（１Ｈ，ｄｄ），3.９９（２Ｈ，ｓ），4.０１（２Ｈ，
ｓ），3.９８−4.０１（２Ｈ，ｍ），4.４９（１Ｈ，ｄ
ｄ），4.８４（１Ｈ，ｄｄ），5.１７（１Ｈ，ｄｄ），
5.１９−5.２０（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３０００，１７４０，１４６
０，１４２０，１３８０，１３４０，１２８０，１１８
０，９８０
【００４０】参考例５ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
２，５−ジメチルカーボネートの製法 １００mlのジクロロメタンに１，４：３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グリシトール2.４４ｇ（0.０２mol ）、トリ
エチルアミン4.１ml（2.２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン0.３ｇ（0.１当量）を加え、氷冷下攪
拌した。この溶液にクロロギ酸メチル１0.２ml（３当
量）を１０℃以下で滴下した。滴下後、氷冷したまま２
時間攪拌し、反応液に水２０mlを加え洗浄した。ジクロ
ロメタン層を希塩酸、飽和重曹水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣1.８２ｇ
を、シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール＝９
／１）で精製を行い、標記化合物を1.２１ｇ（収率４３
％）得た。
【００４１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：3.７０（１Ｈ，ｄｄ），3.８３
（３Ｈ，ｓ），3.８７（３Ｈ，ｓ），3.９５（１Ｈ，ｄ
ｄ），3.９８−4.０２（２Ｈ，ｍ），4.５０（１Ｈ，
ｑ），4.８４（１Ｈ，ｄｄ），5.１６（１Ｈ，ｄｄ），
5.１９−5.２０（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：２９５０，１７５０，１４４
０，１２６０，１１００，９８０，７８０
【００４２】参考例６ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
２，５−ジメトキシアセテートの製法 氷冷したメトキシ酢酸（0.０２mol)に、塩化チオニルを
1.７５ml（1.２当量）加え、３０分間加熱還流させた。
得られた酸クロライドを５mlの塩化メチレンに溶解させ
た液を、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシト
ール1.５ｇ（0.０１mol ）およびトリエチルアミン１０
ml（5.０当量）を含む２０mlの塩化メチレン溶液に１０
℃以下で滴下した。滴下後、氷冷下に２時間攪拌し、反
応液に水５０mlを加え洗浄した。ジクロロメタン層を希
塩酸、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮し、標記化合物を1.３４ｇ（収率６７
％）得た。
【００４３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：3.４６（３Ｈ，ｓ），3.４７（３
Ｈ，ｓ），3.８２（１Ｈ，ｄｄ），3.９０−3.９２（２
Ｈ，ｍ），3.９１（１Ｈ，ｄｄ），4.０１（２Ｈ，
ｓ），4.０７（２Ｈ，ｓ），4.４３（１Ｈ，ｄｄ），5.
１８（１Ｈ，ｄｄ），5.２１（１Ｈ，ｂｒ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：２９５０，２７５０，１７５
０，１４４０，１３４０，１２６０，１１００，９７０
【００４４】
【発明の効果】本発明によれば、抗狭心症活性を有する
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール ５
−ナイトレートあるいは２−ナイトレート類の合成中間
体として有用な１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グ
リシトール ２−アシレートを提供することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年２月１２日
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 １，４：３，６−ジアンヒドログルシ
トール ２−アシレートの製造法
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｒは炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝状の置
換または非置換のアルキル基、または炭素数１〜３のア
ルコキシ基を表わす。〕で示される１，４：３，６−ジ
アンヒドロ−Ｄ−グルシトール ２，５−ジアシレート
を、該化合物を位置選択的に加水分解する活性を有する
酵素源の存在下で処理し、一般式（II）
【化２】 〔式中、Ｒは前記と同義である。〕で示される１，４：
３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール ２−アシレ
ートを採取することを特徴とする一般式（II）で示され
る１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２−アシレートの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗狭心症活性を有する
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール ５
−ナイトレートあるいは２−ナイトレート類の合成中間
体として有用な１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グ
ルシトール ２−アシレートの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グ
ルシトール ２，５−ジアシレート体より１，４：３，
６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール ２−アシレート
を製造する方法としては、１，４：３，６−ジアンヒド
ロ−Ｄ−グルシトールとほぼ当量のカルボン酸をジメチ
ルアミノピリジンを触媒としジシクロヘキシルカルボジ
イミドで脱水縮合する方法〔シンセシス(Synthesis) 61
2(1989) 〕、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シトールとカルボン酸無水物とを１２０〜１４０℃に加
熱後、アルカリ処理する方法〔シンセシス(Synthesis)
174(1987) 〕などが知られている。また、２，５−ジア
シレート体と１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シトールとの混合物をアルカリ触媒を用いてエステル交
換することを特徴とする方法（特開昭５７−１４４２８
８号公報、特開昭５８−１８３８６号公報）が知られて
いる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前記したような２−ア
シレートを選択的に製造する方法においては、選択率お
よび収率で必ずしも満足されるものではなく、またエス
テル交換する方法においても収率や純度、さらには減圧
蒸留などの工業的規模で実施するには必ずしも好ましく
なく、問題点を有している。
【０００４】本発明の目的は、医薬品原料として有用な
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール ２
−アシレートを効率的に製造する方法を提供することに
ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
（Ｉ）
【０００６】
【化３】
【０００７】〔式中、Ｒは炭素数１〜１２の直鎖もしく
は分枝状の置換または非置換のアルキル基、または炭素
数１〜３のアルコキシ基を表わす。〕で示される１，
４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール ２，５
−ジアシレートを、該化合物を位置選択的に加水分解す
る活性を有する酵素源の存在下で処理し、一般式（II）
【０００８】
【化４】
【０００９】〔式中、Ｒは前記と同義である。〕で示さ
れる１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２−アシレートを採取することを特徴とする一般式
（II）で示される１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−
グルシトール ２−アシレートの製造法を提供すること
ができる。以下に本発明を詳細に説明する。
【００１０】一般式（Ｉ）および（II）中、各基の定義
における炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝状のアルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル
などがあげられる。アルキル基の置換基としては、たと
えば、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、水酸
基、アミノ基、炭素数１〜３のアルコキシ基などがあげ
られる。
【００１１】Ｒの定義および置換基における炭素数１〜
３のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
などがあげられる。出発原料である一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、特開昭５８−１８３８６号公報記載の方
法あるいは新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反
応（ＩＩ）（丸善）に記載されている方法もしくはそれ
らに準じて製造することができる。
【００１２】加水分解反応に用いられる酵素源として
は、一般式（Ｉ）で示される化合物を位置選択的に加水
分解する活性を有する酵素もしくはその含有物であれば
いずれでも用いることができる。酵素としては、リパー
ゼ類、プロテアーゼ類などがあげられる。これらの酵素
は微生物、動物組織などによって生産されるが、既に市
販されていて、容易に入手することもできる。
【００１３】市販酵素の具体例としては、リポプロテイ
ンリパーゼ（シュードモナス属由来：商品名ＬＰＬ協
和：協和醗酵工業社製）、リパーゼ ＳＰ３８２（キャ
ンディダ属由来：ノボ社製）などがあげられる。酵素の
含有物としては、一般式（Ｉ）で示される化合物を位置
選択的に加水分解する活性を有する酵素を生産する能力
を有する微生物の菌体、培養液もしくはそれらの処理物
があげられる。
【００１４】このような酵素を生産する能力を有する微
生物としては、たとえばシュードモナス属（Pseudomona
s ）、キャンディダ属（Candida ）などに属する微生物
をあげることができる。菌体処理物としては、菌体の乾
燥物、界面活性剤および／または有機溶剤添加物、溶菌
酵素処理物、固定化菌体あるいは菌体からの抽出酵素標
品などがあげられる。
【００１５】培養液の処理物としては、培養液の濃縮
物、乾燥物、界面活性剤および／または有機溶剤添加
物、溶菌酵素処理物などがあげられる。一般式（Ｉ）で
示される化合物の加水分解反応は、溶媒中前記酵素源と
一般式（Ｉ）で示される化合物とを混合し、攪拌または
振とうすることによりおこなわれる。
【００１６】溶媒としては、水、リン酸緩衝液、クエン
酸緩衝液、トリス塩酸緩衝液、ホウ酸緩衝液などがあげ
られる。これらの溶媒は、単独で用いるかもしくは水と
混和する有機溶媒たとえば、メタノール、エタノール、
アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニ
トリル、エチレングリコールなどと混合して用いられる
が、好ましくは緩衝液を単独で用いる。溶媒は、基質に
対し１〜１００倍、好ましくは５〜２０倍容量比で用い
られる。緩衝液を用いる場合、緩衝液の濃度は0.００５
〜４Ｍ、好ましくは0.１〜３Ｍで用いる。
【００１７】酵素量は基質重量に対し0.００１〜１０
％、好ましくは0.０１〜３％で用いられる。反応は０〜
５０℃、好ましくは１５〜３５℃、ｐＨ6.５〜9.０、好
ましくは7.０〜8.０でおこなわれ、２〜４８時間で完了
する。反応液から目的物の単離、精製は、反応液を濃縮
後、水と不溶の有機溶媒、たとえばベンゼン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、
ジエチルエーテルなどによる抽出、減圧濃縮、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーなどによっておこなうこと
ができる。
【００１８】このようにして得られる１，４：３，６−
ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール２−アシレートは、
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール ２
−ナイトレートあるいは５−ナイトレートの合成中間体
として有用である。たとえば、１，４：３，６−ジアン
ヒドロ−Ｄ−グルシトール ２−アシレートは特開昭５
７−１４４２８８号公報、特開昭５７−５３４８９号公
報もしくは西独特許公開公報２７５１９３４号に記載の
方法に従い、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グル
シトール ２−ナイトレートあるいは５−ナイトレート
を製造することができる。
【００１９】以下に実施例および参考例を示す。
【００２０】
【実施例】 実施例１ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール ２
−アセテートの製法 １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２，５−ジアセテート1.０ｇと、リポプロテインリパー
ゼ（協和醗酵工業社製）１０mgを２Ｎリン酸カリウム緩
衝溶液（ｐＨ7.０）４mlに加え、室温で懸濁攪拌した。
６時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮しその濃縮
残渣を、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を
0.７７ｇ（収率９５％）得た。このＮＭＲ、融点、旋光
度は公知の方法〔シンセシス（Synthesis ）１７４頁
（１９８７）、同書６１２頁（１９８９）〕で得られた
標品のそれと一致した。旋光度７９゜（文献値７９
゜）。
【００２１】実施例２ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール ２
−プロピオネートの製法 １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２，５−ジプロピオネート1.０ｇと、リポプロテインリ
パーゼ（協和醗酵工業社製）４mgを２Ｎリン酸カリウム
緩衝溶液（ｐＨ7.０）５mlに加え、室温で懸濁攪拌し
た。２時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮しその
濃縮残渣を、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合
物を0.７３ｇ（収率９４％）得た。このＮＭＲ、旋光度
は公知の方法〔シンセシス（Synthesis ）１７４頁（１
９８７）、同書６１２頁（１９８９）〕で得られた標品
のそれと一致した。
【００２２】実施例３ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール ２
−ｎ−ブチレートの製法 １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２，５−ジ−ｎ−ブチレート1.０ｇと、リポプロテイン
リパーゼ（協和醗酵工業社製）４mgを２Ｎリン酸カリウ
ム緩衝溶液（ｐＨ7.０）５mlに加え、室温で懸濁攪拌し
た。６時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮しその
濃縮残渣を、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合
物を0.７４ｇ（収率９２％）得た。
【００２３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：0.９７（３Ｈ，ｔ），1.６７（２
Ｈ，ｑ），2.３３（２Ｈ，ｔ），3.５９（１Ｈ，ｄ
ｄ），3.７２（１Ｈ，ｂｒ），3.９１（１Ｈ，ｄｄ），
4.０３−4.０４（２Ｈ，ｍ），4.３３（１Ｈ，ｑ），4.
４９（１Ｈ，ｄ），4.６４（１Ｈ，ｔ），5.２４−5.２
５（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３４５０，２９８０，２９０
０，１７４０，１４６０，１４２０，１１８０，１０８
０，１０５０，１０１０，９９０，８６０ Ｍａｓｓ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２１７，１２８
【００２４】実施例４ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール ２
−イソブチレートの製法 １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２，５−ジイソブチレート1.０ｇと、リポプロテインリ
パーゼ（協和醗酵工業社製）４mgを２Ｎリン酸カリウム
緩衝溶液（ｐＨ7.０）５mlに加え、室温で懸濁攪拌し
た。７時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮しその
濃縮残渣を、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合
物を0.７２ｇ（収率９１％）得た。
【００２５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：1.１８（６Ｈ，ｄ），2.５１−2.
６５（１Ｈ，ｍ），3.５９（１Ｈ，ｄｄ），3.９２（１
Ｈ，ｄｄ），4.０３−4.０４（２Ｈ，ｍ），4.３３（１
Ｈ，ｑ），4.４８（１Ｈ，ｄ），4.６５（１Ｈ，ｔ），
5.２３−5.２４（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３４５０，２９８０，２８９
０，１７４０，１４７０，１３８０，１２６０，１１９
０，１０９０，１０５０，１０１０，９８０ Ｍａｓｓ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２１７，１２８
【００２６】実施例５ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール ２
−クロロアセテートの製法 １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２，５−ジ−クロロアセテート1.０ｇと、リポプロテイ
ンリパーゼ（協和醗酵工業社製）４mgを２Ｎリン酸カリ
ウム緩衝溶液（ｐＨ7.０）５mlに加え、室温で懸濁攪拌
した。３時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮しそ
の濃縮残渣を、クロロホルム抽出した。クロロホルム層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られ
た残渣0.８３ｇをシリカゲルカラム（クロロホルム／メ
タノール＝９／１）で精製を行い、標記化合物を0.２０
ｇ（収率２1.０％）得た。
【００２７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：3.５８９（１Ｈ，ｄｄ），3.８１
−3.９１（１Ｈ，ｍ），4.０４（２Ｈ，ｓ），4.０１−
4.１８（２Ｈ，ｍ），4.３０（１Ｈ，ｑ），4.５０（１
Ｈ，ｄ），4.６２（１Ｈ，ｔ），5.２２−5.２３（１
Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３５００，３０００，１７４
０，１４６０，１４２０，１３８０，１２６０，１１８
０，１０８０，１０５０，１０２０，８７０ Ｍａｓｓ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２２３，１２８
【００２８】実施例６ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール ２
−メチルカーボネートの製法 １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２，５−ジ−メチルカーボネート1.０ｇと、リポプロテ
インリパーゼ（協和醗酵工業社製）４mgを２Ｎリン酸カ
リウム緩衝溶液（ｐＨ7.０）５mlに加え、室温で懸濁攪
拌した。７時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し
その濃縮残渣を、クロロホルム抽出した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記
化合物を0.７５ｇ（収率９2.８％）得た。
【００２９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：3.５９（１Ｈ，ｄｄ），3.８３
（３Ｈ，ｓ），3.９０（１Ｈ，ｄｄ），4.００−4.０５
（２Ｈ，ｍ），4.３３（１Ｈ，ｑ），4.５５（１Ｈ，
ｄ），4.６７（１Ｈ，ｔ），5.１４−5.１５（１Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３４９０，２９９０，２７５
０，１７５０，１４５０，１２７０，１０９０，１０５
０ Ｍａｓｓ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２０５，１２９
【００３０】実施例７ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール ２
−メトキシアセテートの製法 １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２，５−ジ−メトキシアセテート1.０ｇと、リポプロテ
インリパーゼ（協和醗酵工業社製）４mgを２Ｎリン酸カ
リウム緩衝溶液（ｐＨ7.０）５mlに加え、室温で懸濁攪
拌した。４時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し
その濃縮残渣を、クロロホルム抽出した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記
化合物を0.６２ｇ（収率８3.０％）得た。
【００３１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：3.４６（３Ｈ，ｓ），3.５９（１
Ｈ，ｄｄ），3.９１（１Ｈ，ｄｄ），4.０４−4.０７
（２Ｈ，ｍ），4.０７（２Ｈ，ｓ），4.３２（１Ｈ，ｂ
ｒ），4.５１（１Ｈ，ｄ），4.６４（１Ｈ，ｔ），5.３
３（１Ｈ，ｂｒ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３５００，２９５０，１７６
０，１６４０，１４６０，１４２０，１２００，１１３
０，１０５０，１０２０，９８０，８７０ Ｍａｓｓ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２９１，１２８
【００３２】参考例１ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２，５−ジプロピオネートの製法 １００mlのジクロロメタンに１，４：３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グルシトール１4.６ｇ（0.１mol ）、トリエ
チルアミン２0.４ml（2.２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン1.２ｇ（0.１当量）を加え、氷冷下攪
拌した。この溶液に無水プロピオン酸２8.２ml（2.２当
量）を１０℃以下で滴下した。滴下後、室温まで昇温し
２時間攪拌し、反応液に水１００mlを加え、洗浄した。
ジクロロメタン層を希塩酸、飽和重曹水、水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合
物を２4.１ｇ（収率９３％）得た。
【００３３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：1.１６（３Ｈ，ｔ），1.１７（３
Ｈ，ｔ），2.３７（２Ｈ，ｑ），2.３８（２Ｈ，ｑ），
3.８１（１Ｈ，ｄｄ），3.９６（１Ｈ，ｄｄ），3.９７
−4.０１（２Ｈ，ｍ），4.５０（１Ｈ，ｄｄ），4.８５
（１Ｈ，ｄｄ），5.１７（１Ｈ，ｄｄ），5.２０−5.２
１（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３０００，１７４０，１４６
０，１４２０，１３６０，１１８０，１１００，７８０
【００３４】参考例２ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２，５−ジ−ｎ−ブチレートの製法 ５０mlのジクロロメタンに１，４：３，６−ジアンヒド
ロ−Ｄ−グルシトール7.３１ｇ（0.０５mol ）、トリエ
チルアミン１０ml（2.２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン0.７ｇ（0.１当量）を加え、氷冷下攪拌
した。この溶液に無水ｎ−酪酸１8.２４ml（2.２当量）
を１０℃以下で滴下した。滴下後、室温まで昇温し２時
間攪拌し、反応液に水５０mlを加え洗浄した。ジクロロ
メタン層を希塩酸、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を１4.５ｇ
（収率１００％）得た。
【００３５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：0.９７（３Ｈ，ｔ），0.９８（３
Ｈ，ｔ），1.６０−1.７６（４Ｈ，ｍ），2.３２（２
Ｈ，ｔ），2.３８（２Ｈ，ｔ），3.８１（１Ｈ，ｄ
ｄ），3.９６（１Ｈ，ｄｄ），3.９７−4.０１（２Ｈ，
ｍ），4.５０（１Ｈ，ｄｄ），4.８５（１Ｈ，ｄｄ），
5.１７（１Ｈ，ｄｄ），5.２０−5.２１（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：２９８０，１７４０，１４６
０，１３６０，１２６０，１１８０，１１００，９８０
【００３６】参考例３ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２，５−ジイソブチレートの製法 ５０mlのジクロロメタンに１，４：３，６−ジアンヒド
ロ−Ｄ−グルシトール7.３１ｇ（0.０５mol ）、トリエ
チルアミン１０ml（2.２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン0.７ｇ（0.１当量）を加え、氷冷下攪拌
した。この溶液に無水イソ酪酸１8.００ml（2.２当量）
を１０℃以下で滴下した。滴下後、室温まで昇温し２時
間攪拌し、反応液に水５０mlを加え洗浄した。ジクロロ
メタン層を希塩酸、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を１4.５ｇ
（収率１００％）得た。
【００３７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：1.１６−1.２２（６Ｈ，ｍ），2.
５２−2.６８（２Ｈ，ｍ），3.８４（１Ｈ，ｄｄ），3.
９６（１Ｈ，ｄｄ），3.９６−4.００（２Ｈ，ｍ），4.
４８（１Ｈ，ｄｄ），4.８７（１Ｈ，ｄｄ），5.１５
（１Ｈ，ｄｄ），5.１９−5.２０（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３０００，１７４０，１４７
０，１３９０，１３６０，１２５０，１１９０，１１６
０，１１００，１０２０，９８０
【００３８】参考例４ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２，５−ジモノクロロアセテートの製法 １００mlのジクロロメタンに１，４：３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グルシトール7.３１ｇ（0.０５mol ）および
トリエチルアミン１５ml（3.３当量）を加え、氷冷下攪
拌した。この溶液にクロロアセチルクロライド１0.０ml
（2.５当量）を１０℃以下で滴下した。滴下後、室温ま
で昇温し２時間攪拌し、反応液に水１００mlを加え洗浄
した。ジクロロメタン層を希塩酸、飽和重曹水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合
物を3.２５ｇ（収率２２％）得た。
【００３９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：3.８２（１Ｈ，ｄｄ），3.９８
（１Ｈ，ｄｄ），3.９９（２Ｈ，ｓ），4.０１（２Ｈ，
ｓ），3.９８−4.０１（２Ｈ，ｍ），4.４９（１Ｈ，ｄ
ｄ），4.８４（１Ｈ，ｄｄ），5.１７（１Ｈ，ｄｄ），
5.１９−5.２０（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：３０００，１７４０，１４６
０，１４２０，１３８０，１３４０，１２８０，１１８
０，９８０
【００４０】参考例５ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２，５−ジメチルカーボネートの製法 １００mlのジクロロメタンに１，４：３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グルシトール2.４４ｇ（0.０２mol ）、トリ
エチルアミン4.１ml（2.２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン0.３ｇ（0.１当量）を加え、氷冷下攪
拌した。この溶液にクロロギ酸メチル１0.２ml（３当
量）を１０℃以下で滴下した。滴下後、氷冷したまま２
時間攪拌し、反応液に水２０mlを加え洗浄した。ジクロ
ロメタン層を希塩酸、飽和重曹水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣1.８２ｇ
を、シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール＝９
／１）で精製を行い、標記化合物を1.２１ｇ（収率４３
％）得た。
【００４１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：3.７０（１Ｈ，ｄｄ），3.８３
（３Ｈ，ｓ），3.８７（３Ｈ，ｓ），3.９５（１Ｈ，ｄ
ｄ），3.９８−4.０２（２Ｈ，ｍ），4.５０（１Ｈ，
ｑ），4.８４（１Ｈ，ｄｄ），5.１６（１Ｈ，ｄｄ），
5.１９−5.２０（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：２９５０，１７５０，１４４
０，１２６０，１１００，９８０，７８０
【００４２】参考例６ １，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール
２，５−ジメトキシアセテートの製法 氷冷したメトキシ酢酸（0.０２mol)に、塩化チオニルを
1.７５ml（1.２当量）加え、３０分間加熱還流させた。
得られた酸クロライドを５mlの塩化メチレンに溶解させ
た液を、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシト
ール1.５ｇ（0.０１mol ）およびトリエチルアミン１０
ml（5.０当量）を含む２０mlの塩化メチレン溶液に１０
℃以下で滴下した。滴下後、氷冷下に２時間攪拌し、反
応液に水５０mlを加え洗浄した。ジクロロメタン層を希
塩酸、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮し、標記化合物を1.３４ｇ（収率６７
％）得た。
【００４３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ、３０
０ＭＨｚ、ｐｐｍ）：3.４６（３Ｈ，ｓ），3.４７（３
Ｈ，ｓ），3.８２（１Ｈ，ｄｄ），3.９０−3.９２（２
Ｈ，ｍ），3.９１（１Ｈ，ｄｄ），4.０１（２Ｈ，
ｓ），4.０７（２Ｈ，ｓ），4.４３（１Ｈ，ｄｄ），5.
１８（１Ｈ，ｄｄ），5.２１（１Ｈ，ｂｒ） ＩＲ（ｎｅａｔ，cm-1）：２９５０，２７５０，１７５
０，１４４０，１３４０，１２６０，１１００，９７０
【００４４】
【発明の効果】本発明によれば、抗狭心症活性を有する
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール ５
−ナイトレートあるいは２−ナイトレート類の合成中間
体として有用な１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グ
ルシトール ２−アシレートを提供することができる。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒは炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝状の置
    換または非置換のアルキル基、または炭素数１〜３のア
    ルコキシ基を表わす。〕で示される１，４：３，６−ジ
    アンヒドロ−Ｄ−グリシトール ２，５−ジアシレート
    を、該化合物を位置選択的に加水分解する活性を有する
    酵素源の存在下で処理し、一般式（II） 【化２】 〔式中、Ｒは前記と同義である。〕で示される１，４：
    ３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール ２−アシレ
    ートを採取することを特徴とする一般式（II）で示され
    る１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシトール
    ２−アシレートの製造法。
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