JPS6150965A - 光学活性カルボン酸アミドの製造法 - Google Patents
光学活性カルボン酸アミドの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
（式中Ｒ１はアルキル基、アラルキル基又はアリール基
、Ｒ２はアルキル基、山は水酸基、アミノ基又はアルコ
キシ基、又はメチレン基又は硫黄原子を示す）で表わさ
れる光学活性カルボン酸アミドの新規な合成法に関する
。
、Ｒ２はアルキル基、山は水酸基、アミノ基又はアルコ
キシ基、又はメチレン基又は硫黄原子を示す）で表わさ
れる光学活性カルボン酸アミドの新規な合成法に関する
。
式１の光学活性カルボン酸アミドは、種々の生理活性を
有し、医薬として有用である。
有し、医薬として有用である。
従来この光学活性カルボン酸アミドの製法としては、ラ
セミ体のカルボン酸例えば３−チオベンゾイル−２−ア
ルキルプロピオン酸を光学分割剤を用も・て物理化学的
に分割して光学活性カルボン酸を製造し、次いでアミン
化合物例えばプロリンと反応させる方法が知られている
（特開昭５５−４０６７６号及び同５５−１１８４５６
号明細書参照）。しかし、これらの方法は、光学活性カ
ルボン酸を取得する段階で高価な分割剤を多量に必要と
すること、分割工程が複雑であること、分割剤が不純物
として製品中に混入しやすいことなどの欠点があり、工
業的な製法としては必ずしも満足できるものではない。
セミ体のカルボン酸例えば３−チオベンゾイル−２−ア
ルキルプロピオン酸を光学分割剤を用も・て物理化学的
に分割して光学活性カルボン酸を製造し、次いでアミン
化合物例えばプロリンと反応させる方法が知られている
（特開昭５５−４０６７６号及び同５５−１１８４５６
号明細書参照）。しかし、これらの方法は、光学活性カ
ルボン酸を取得する段階で高価な分割剤を多量に必要と
すること、分割工程が複雑であること、分割剤が不純物
として製品中に混入しやすいことなどの欠点があり、工
業的な製法としては必ずしも満足できるものではない。
これら従来法の欠点は、工業的に有利な光学活性カルボ
ン酸の製造手段がないため生じるものである。そこで本
発明者らは、光学分割剤を必要としない光学活性カルボ
ン酸及びこのカルボン酸からの光学活性カルボン酸アミ
ドの製造に関し鋭意研究した結果、酵素や微生物などを
用いることにより容易に光学活性カルボン酸が取得でき
、このカルボン酸をアミン化合物と反応させることによ
り光学活性カルボン酸アミドを製造できることを見い出
した。
ン酸の製造手段がないため生じるものである。そこで本
発明者らは、光学分割剤を必要としない光学活性カルボ
ン酸及びこのカルボン酸からの光学活性カルボン酸アミ
ドの製造に関し鋭意研究した結果、酵素や微生物などを
用いることにより容易に光学活性カルボン酸が取得でき
、このカルボン酸をアミン化合物と反応させることによ
り光学活性カルボン酸アミドを製造できることを見い出
した。
本発明は、一般式
％式％（［）
（式中Ｒ１はアルキル基、アラルキル基又はアリール基
を示す）で表わされるチオールカルボン酸を、一般式 ％式％（１） （式中Ｒ２及びＲ３はアルキル基を示す）で表わされる
不飽和カルボン酸エステルと反応させ、得られる一般式 ％式％） （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ１は前記の意味を有する）で表
わされるエステルを生物化学的に不斉加水分解して、一
般式 ％式％（） （式中Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）で表わされ
る光学活性カルボン酸を製造し１次いでこのカルボン酸
を一般式 （式中＆は水酸基、アミン基又はアルコキシ基、又はメ
チレン基又は硫黄原子を示す）で表わされるアミノ化合
物と反応、させることを特徴とする、一般式 （式中Ｒ４ｓ Ｒ２、Ｒ４及びＸは前記の意味を有す
る）で表わされる光学活性カルボン酸アミドの製造法−
である。
を示す）で表わされるチオールカルボン酸を、一般式 ％式％（１） （式中Ｒ２及びＲ３はアルキル基を示す）で表わされる
不飽和カルボン酸エステルと反応させ、得られる一般式 ％式％） （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ１は前記の意味を有する）で表
わされるエステルを生物化学的に不斉加水分解して、一
般式 ％式％（） （式中Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）で表わされ
る光学活性カルボン酸を製造し１次いでこのカルボン酸
を一般式 （式中＆は水酸基、アミン基又はアルコキシ基、又はメ
チレン基又は硫黄原子を示す）で表わされるアミノ化合
物と反応、させることを特徴とする、一般式 （式中Ｒ４ｓ Ｒ２、Ｒ４及びＸは前記の意味を有す
る）で表わされる光学活性カルボン酸アミドの製造法−
である。
これらの化合物の置換基Ｒ１のためのアルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基など、アラ
ルキル基としては、例えばベンジル基、アリール基とし
ては例えばフェニル基があげられる。また置換基Ｒ２及
びＲ１のためのアルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基などがあげられる。
は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基など、アラ
ルキル基としては、例えばベンジル基、アリール基とし
ては例えばフェニル基があげられる。また置換基Ｒ２及
びＲ１のためのアルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基などがあげられる。
本発明を実施するに際しては、まず式■のチオールカル
ボン酸を弐Ｉの不飽和カルボン酸と反応させて弐■のエ
ステルを製造する。
ボン酸を弐Ｉの不飽和カルボン酸と反応させて弐■のエ
ステルを製造する。
本反応は、不飽和カルボン酸オ（１）の重合を防止する
ため、重合防止剤例えばノ・イドロキノンの存在下に行
うことが好ましい。本反応は加温することにより促進さ
れる。
ため、重合防止剤例えばノ・イドロキノンの存在下に行
うことが好ましい。本反応は加温することにより促進さ
れる。
反応生成物■）は、例えば蒸留法で単離精製することが
できる。こうして得られる式■のエステルとしては、例
えば３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸メチル
、６−ペンゾイルチオー２−メチルプロピオン酸メチル
、６−フェニルアセチルチオ−２−メチルプロピオン酸
メチル等があげられる。
できる。こうして得られる式■のエステルとしては、例
えば３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸メチル
、６−ペンゾイルチオー２−メチルプロピオン酸メチル
、６−フェニルアセチルチオ−２−メチルプロピオン酸
メチル等があげられる。
次いで弐■のエステルを生物化学的に不斉加水分解して
式■の光学活性カルボン酸を製造する。
式■の光学活性カルボン酸を製造する。
生物化学的に不斉加水分解するには、不斉加水分解能を
有する微生物又は酵素が用いられる。
有する微生物又は酵素が用いられる。
不斉加水分解能を有する微生物としては、例えば特願昭
５８−１２０２８２号、同５８−１５９４Ｌ７８号、同
５Ｂ−２４５７８４号明細書に記載され、ているもの、
酵素としては、例えば特願昭５８−１２０２８１号明細
書に記載されているものがあげら・れる。微生物・を、
用いて加水分解反応を行うに際しては、培養の開始時又
は途中で培地にエステルを添加してもよく、あらかじめ
微生物を培養したのち培養液にエステルを ゛添加し
てもよい。また増殖した微生物の菌体を遠心分離等によ
り・採取し、これをエステルを含む反応媒体に加えても
よいｂこの場合菌体は取り扱い上の便宜から、乾燥菌体
例えば凍結乾燥菌体、噴霧乾燥菌体又は有機溶媒例・え
ばアセトン、トルエン等で処理した菌体、あるいは菌体
破壊物、菌体抽出物等の菌体処理物を用いることもでき
る。
５８−１２０２８２号、同５８−１５９４Ｌ７８号、同
５Ｂ−２４５７８４号明細書に記載され、ているもの、
酵素としては、例えば特願昭５８−１２０２８１号明細
書に記載されているものがあげら・れる。微生物・を、
用いて加水分解反応を行うに際しては、培養の開始時又
は途中で培地にエステルを添加してもよく、あらかじめ
微生物を培養したのち培養液にエステルを ゛添加し
てもよい。また増殖した微生物の菌体を遠心分離等によ
り・採取し、これをエステルを含む反応媒体に加えても
よいｂこの場合菌体は取り扱い上の便宜から、乾燥菌体
例えば凍結乾燥菌体、噴霧乾燥菌体又は有機溶媒例・え
ばアセトン、トルエン等で処理した菌体、あるいは菌体
破壊物、菌体抽出物等の菌体処理物を用いることもでき
る。
酵素を用いる場合は、反応媒体に酵素とエステルを添加
して反応が行われる。反応媒体としては例えばイオン交
換水又は緩衝液が用いられる。反応媒体又は培養液中の
エステルの濃度は０．０１〜５０重量％が好ましい。エ
ステルは水に懸濁した状態で加えることもできる。メタ
ノール、アセトンなどの有機溶媒を反応液に加えてエス
テルの溶解性を向上させることもできる。
して反応が行われる。反応媒体としては例えばイオン交
換水又は緩衝液が用いられる。反応媒体又は培養液中の
エステルの濃度は０．０１〜５０重量％が好ましい。エ
ステルは水に懸濁した状態で加えることもできる。メタ
ノール、アセトンなどの有機溶媒を反応液に加えてエス
テルの溶解性を向上させることもできる。
使用する微生物や酵素の種類により反応時のｐＨや温度
は異なるが、例えばｐＨは２〜１１、好ましくは５〜８
の範囲、温度は５〜５０℃の範囲で反応が行われる。反
応が進行するに伴い生成したカルボン酸等により反応液
のｐＨが変化してくるが、この場合は適当な中和剤で最
適ｐＨに維持することが好ましい。
は異なるが、例えばｐＨは２〜１１、好ましくは５〜８
の範囲、温度は５〜５０℃の範囲で反応が行われる。反
応が進行するに伴い生成したカルボン酸等により反応液
のｐＨが変化してくるが、この場合は適当な中和剤で最
適ｐＨに維持することが好ましい。
反応液からの光学活性カルボ／酸の分離、精製は通常の
方法、例えば、抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィ等
により行うことができる。
方法、例えば、抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィ等
により行うことができる。
この反応で得られる光学活性カルボン酸としては、例え
ば３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸、３−ベ
ンゾイルチオ−２−メチルプロピオン酸、３−７エニル
アセチルチオー２−メチルプロピオン酸などの０体又は
Ｌ体があげられる。
ば３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸、３−ベ
ンゾイルチオ−２−メチルプロピオン酸、３−７エニル
アセチルチオー２−メチルプロピオン酸などの０体又は
Ｌ体があげられる。
次いで式Ｖの光学活性カルボン酸を式■のアミノ化合物
と反応させる。
と反応させる。
式■の光学活性カルボン酸はそのままでも使用できるが
、反応性誘導体例えば酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、
混合酸無水物等として用いることが好ましい。これらの
反応性誘導体は、光学活性カルボン酸（Ｖ）に例えば無
機酸ハライド、スルホン酸ハライド又はアルキル炭酸ハ
ライドを作用させることにより得られる。無機酸ハライ
ドとしては塩化チオニル、オキシ塩化燐など、スルホン
酸ハライドとしては塩化メシル、塩化トシルなと、アル
キル炭酸ハライドとしてはクロル炭酸エチル、クロル炭
酸イソブチルなどが用いられる。
、反応性誘導体例えば酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、
混合酸無水物等として用いることが好ましい。これらの
反応性誘導体は、光学活性カルボン酸（Ｖ）に例えば無
機酸ハライド、スルホン酸ハライド又はアルキル炭酸ハ
ライドを作用させることにより得られる。無機酸ハライ
ドとしては塩化チオニル、オキシ塩化燐など、スルホン
酸ハライドとしては塩化メシル、塩化トシルなと、アル
キル炭酸ハライドとしてはクロル炭酸エチル、クロル炭
酸イソブチルなどが用いられる。
本発明に用いられる式■の化合物としては、例えばプロ
リン、チオプロリン、これらのメチルエステル、エチル
エステル、ｔ−ブチルエステル、プロリンアミド、チオ
プロリンアミドなどがあげられる。これらの化合物は０
体及び５体の混合物でもよく、また光学活性体でもよい
。
リン、チオプロリン、これらのメチルエステル、エチル
エステル、ｔ−ブチルエステル、プロリンアミド、チオ
プロリンアミドなどがあげられる。これらの化合物は０
体及び５体の混合物でもよく、また光学活性体でもよい
。
式■と■の化合物の反応は溶媒中で行うことが好ましい
。溶媒としては例えばメチレンクロライド、クロロホル
ム、エーテル、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフランなど、並びにこれらと水の
混合物が用いられる。本反応は無機塩基例えば炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウム等又は有機塩基例えばトリメチ
ルアミン、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルベンジルアミン等の存在下に行うことが好ましい。
。溶媒としては例えばメチレンクロライド、クロロホル
ム、エーテル、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフランなど、並びにこれらと水の
混合物が用いられる。本反応は無機塩基例えば炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウム等又は有機塩基例えばトリメチ
ルアミン、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルベンジルアミン等の存在下に行うことが好ましい。
反応温度は一５０°Ｃ以上、好ましくは一２０〜＋５０
°Ｃである。
°Ｃである。
こうして得られる光学活性カルボン酸アミドの例として
は、下記の化合物があげられる。
は、下記の化合物があげられる。
１−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリン、 １−（３−アセチルチオ−２、−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｄ−プロリン、 １−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
） −ＤＬ−プロリン、 １−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−チオプロリン、 １−（５−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｄ−チオプロリン、 １−（５−アセチルチオ−２−Ｄ−メかルプロバノイル
）−ＤＬ−チオプロリン、 １−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリンアミド、 １−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−チオプロリンアミド、１−（６−アセチルチオ
−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンのｔ−
ブチルエステル 、 １−（３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン、 １−（３−ペンソイルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−ＤＬ−プロリン、 １−（３−ペンソイルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−チオプロリン、 １−（５−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−ＤＬ−チオプロリン、 １−（６−ペンゾイルチオー２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリンアミド、 １−（３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−チオプロリンアミド、１−（３−ベンゾイル
チオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル） −Ｌ −７’ロ
リンのメチルエステル、１−（６−ペンソイルチオ−２
−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−チオプロリンのメチ
ルエステル、 １−（３−フェニルアセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン、 １−（３−アセチルチオ−２−Ｌ−メチルプロパノイル
） −ＤＬ−プロリン、 １−（３−ヘンソイルチオ−２−Ｌ−メチルプロパノイ
ル）−ＤＬ−プロリン、 １−（！ｌ−フェニルアセチルチオー２−Ｌ−メチルプ
ロパノネル）−ＤＬ−プｏｌＪン。
）−Ｌ−プロリン、 １−（３−アセチルチオ−２、−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｄ−プロリン、 １−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
） −ＤＬ−プロリン、 １−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−チオプロリン、 １−（５−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｄ−チオプロリン、 １−（５−アセチルチオ−２−Ｄ−メかルプロバノイル
）−ＤＬ−チオプロリン、 １−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリンアミド、 １−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−チオプロリンアミド、１−（６−アセチルチオ
−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンのｔ−
ブチルエステル 、 １−（３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン、 １−（３−ペンソイルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−ＤＬ−プロリン、 １−（３−ペンソイルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−チオプロリン、 １−（５−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−ＤＬ−チオプロリン、 １−（６−ペンゾイルチオー２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリンアミド、 １−（３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−チオプロリンアミド、１−（３−ベンゾイル
チオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル） −Ｌ −７’ロ
リンのメチルエステル、１−（６−ペンソイルチオ−２
−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−チオプロリンのメチ
ルエステル、 １−（３−フェニルアセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン、 １−（３−アセチルチオ−２−Ｌ−メチルプロパノイル
） −ＤＬ−プロリン、 １−（３−ヘンソイルチオ−２−Ｌ−メチルプロパノイ
ル）−ＤＬ−プロリン、 １−（！ｌ−フェニルアセチルチオー２−Ｌ−メチルプ
ロパノネル）−ＤＬ−プｏｌＪン。
本発明方法によれば、中間体光学活性カルボン酸が容易
に得られ、式Ｉの光学活性カルボン酸アミドな工業的に
有利に製造することができる。
に得られ、式Ｉの光学活性カルボン酸アミドな工業的に
有利に製造することができる。
実施例
（Ａ）３−アセチルチオ−２−ＤＬ−メチルプロピオン
酸メチルの合成 ５０℃に加熱し、攪拌下のチオ酢酸１２３ｇにハイドロ
キノン２００ ｐｐｍを含有するメチルメタクリレート
１００ｇを約２時間で滴下したのち、９０℃に昇温し、
約４時間反応させた。
酸メチルの合成 ５０℃に加熱し、攪拌下のチオ酢酸１２３ｇにハイドロ
キノン２００ ｐｐｍを含有するメチルメタクリレート
１００ｇを約２時間で滴下したのち、９０℃に昇温し、
約４時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧下で蒸留し、沸点１１９〜１
２８°Ｃ／３〜４朋Ｈｇの留出区分な集め冷却すると、
６−アセチルチオ−２−ＤＬ−メチルプロピオン酸メチ
ル１５２ｇが得られた。
２８°Ｃ／３〜４朋Ｈｇの留出区分な集め冷却すると、
６−アセチルチオ−２−ＤＬ−メチルプロピオン酸メチ
ル１５２ｇが得られた。
（Ｂ）６−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
の合成 肉エキス１．０重量係、ペプトン１．０重量係及び食塩
０．５重量係から成る液体培地（ｐＨ７）で増殖させた
シュードモナス・フルオレッセンスＩＦＯ１２０５５（
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）を
遠心分離して集菌した。この菌体１ｏ、１．９（乾燥重
量）を１．５１１７）Ｍ／２燐酸緩衝液（ｐＨ７゜０）
中に１琶、′蜀したのち、６−アセチルチオ−２−ＤＬ
−メチルプロピオン酸メチル７５ｍＪを添加し、３０
’Ｃで４８時間反応させた。反応終了後、反応液から菌
体を遠心分離で沈殿除去したのち、等容量の酢酸エチル
で未反応のエステルを抽出除去した。次いで抽出残液の
水層に硫酸を加えてｐＨ２としたのち１等容量の酢酸エ
テルで抽出すると、６−アセチルチオ−２−Ｄ＝メチル
プロピオン酸３０．２ｇが得られた。このものの比旋光
度は〔α］”＝ −５３４°（ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ、
）であった。
の合成 肉エキス１．０重量係、ペプトン１．０重量係及び食塩
０．５重量係から成る液体培地（ｐＨ７）で増殖させた
シュードモナス・フルオレッセンスＩＦＯ１２０５５（
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）を
遠心分離して集菌した。この菌体１ｏ、１．９（乾燥重
量）を１．５１１７）Ｍ／２燐酸緩衝液（ｐＨ７゜０）
中に１琶、′蜀したのち、６−アセチルチオ−２−ＤＬ
−メチルプロピオン酸メチル７５ｍＪを添加し、３０
’Ｃで４８時間反応させた。反応終了後、反応液から菌
体を遠心分離で沈殿除去したのち、等容量の酢酸エチル
で未反応のエステルを抽出除去した。次いで抽出残液の
水層に硫酸を加えてｐＨ２としたのち１等容量の酢酸エ
テルで抽出すると、６−アセチルチオ−２−Ｄ＝メチル
プロピオン酸３０．２ｇが得られた。このものの比旋光
度は〔α］”＝ −５３４°（ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ、
）であった。
（Ｃ） １−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルグロ
プロピオン酸６０！９、ジメチルホルムアミド０゜５
ｍｌ及びチオニルクロライド２６，９を入れ、６０°Ｃ
で１晩反応させた。反応終了後、反応液を減圧蒸留し、
沸点７９〜８５°Ｃ／ ２〜３ ｍｍ Ｈ（５の留出区
分を集め冷却すると、６−アセチルチオ−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸クロライド２９、４ ｇが得られた。
プロピオン酸６０！９、ジメチルホルムアミド０゜５
ｍｌ及びチオニルクロライド２６，９を入れ、６０°Ｃ
で１晩反応させた。反応終了後、反応液を減圧蒸留し、
沸点７９〜８５°Ｃ／ ２〜３ ｍｍ Ｈ（５の留出区
分を集め冷却すると、６−アセチルチオ−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸クロライド２９、４ ｇが得られた。
この酸クロライド１０ｇを塩化メチレン１０Ｑ ｍｌに
溶解したのち、Ｌ−プロリン６．４ｇをスラリー化した
Ｎ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン２Ｑ ｍｌ中に滴下し
た。滴下中はＯ′Ｃに反応温度を維持−した。滴下終了
後、０°Ｃで約１時間反応を継続した。反応終了後、反
応液に氷水１００ ｍｌ及び濃塩酸１０ｒｎｌを加えた
のち、分液ロートで塩化メチレン層と水層とを分別した
。次いで水層を塩化メチレン１００ ｒｎｌで２回抽出
したのち。
溶解したのち、Ｌ−プロリン６．４ｇをスラリー化した
Ｎ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン２Ｑ ｍｌ中に滴下し
た。滴下中はＯ′Ｃに反応温度を維持−した。滴下終了
後、０°Ｃで約１時間反応を継続した。反応終了後、反
応液に氷水１００ ｍｌ及び濃塩酸１０ｒｎｌを加えた
のち、分液ロートで塩化メチレン層と水層とを分別した
。次いで水層を塩化メチレン１００ ｒｎｌで２回抽出
したのち。
先に取得した塩化メチレン層と合わせた。塩化メチレン
層を５チ塩酸１００ ｒｎｌ！で１回、氷水１００′ｍ
ｌで２回洗浄したのち、無水硫酸すｌ−ＩＪウムを加え
、−晩脱水した。脱水後、塩化メチレンを留去すると、
粘稠な透明の油状物として、１−（３−アセチルチオ−
２−Ｄ−メチルグロピオニル）−Ｌ−プロリンＡ２．９
ｇ カ得られた。
層を５チ塩酸１００ ｒｎｌ！で１回、氷水１００′ｍ
ｌで２回洗浄したのち、無水硫酸すｌ−ＩＪウムを加え
、−晩脱水した。脱水後、塩化メチレンを留去すると、
粘稠な透明の油状物として、１−（３−アセチルチオ−
２−Ｄ−メチルグロピオニル）−Ｌ−プロリンＡ２．９
ｇ カ得られた。
この生成物の比旋光度は〔α１２０．５ ＝＝ １３
９゜（ｃ ＝ ２．１．９９％エタノール）であった。
９゜（ｃ ＝ ２．１．９９％エタノール）であった。
なおこの生成物の確認はＮＭＲで行った。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 Ｒ＿１−ＣＯＳＨ（II） （式中Ｒ＿１はアルキル基、アラルキル基又はアリール
基を示す）で表わされるチオールカルボン酸を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿２及びＲ＿３はアルキル基を示す）で表わさ
れる不飽和カルボン酸エステルと反応させ、得られる一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記の意味を有する
）で表わされるエステルを生物化学的に不斉加水分解し
て、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記の意味を有する）で表わ
される光学活性カルボン酸を製造し、このカルボン酸を
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＿４は水酸基、アミノ基又はアルコキシ基、Ｘ
はメチレン基又は硫黄原子を示す）で表わされるアミノ
化合物と反応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４及びＸは前記の意味を有
する）で表わされる光学活性カルボン酸アミドの製造法
。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16993284A JPH06740B2 (ja) | 1984-08-16 | 1984-08-16 | 光学活性カルボン酸アミドの製造法 |
| EP19850304045 EP0172614B1 (en) | 1984-08-16 | 1985-06-07 | Process for producing optically active carboxylic acid amides |
| DE8585304045T DE3567645D1 (en) | 1984-08-16 | 1985-06-07 | Process for producing optically active carboxylic acid amides |
| US08/243,521 US5476791A (en) | 1984-08-16 | 1994-05-16 | Process for producing optically active carboxylic acid amide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16993284A JPH06740B2 (ja) | 1984-08-16 | 1984-08-16 | 光学活性カルボン酸アミドの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6150965A true JPS6150965A (ja) | 1986-03-13 |
| JPH06740B2 JPH06740B2 (ja) | 1994-01-05 |
Family
ID=15895598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16993284A Expired - Lifetime JPH06740B2 (ja) | 1984-08-16 | 1984-08-16 | 光学活性カルボン酸アミドの製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0172614B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06740B2 (ja) |
| DE (1) | DE3567645D1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6237717B1 (en) | 1999-01-28 | 2001-05-29 | Tokai Rubberindustries, Ltd. | Noise insulating member having low degree of water and oil absorbency |
| US6765034B2 (en) | 2001-09-27 | 2004-07-20 | Tokai Rubber Industries, Ltd. | Flame-resistant and sound- and vibration-insulating member for vehicles, and process of manufacturing the same |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1217765B (it) * | 1988-06-02 | 1990-03-30 | Montedison Spa | Processo per la risoluzione enzimatica degli isomeri ottici di derivati racemi esterei dell,acido 3 mercapto 2 alchilpropionico |
| CA1318627C (en) * | 1988-07-14 | 1993-06-01 | Jeffrey M. Howell | Enzymatic resolution process |
| US5177006A (en) * | 1988-07-14 | 1993-01-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatic resolution process |
| CA2023856A1 (en) * | 1989-09-26 | 1991-03-27 | Jeffrey M. Howell | Enzymatic resolution process |
| US6022885A (en) * | 1995-09-15 | 2000-02-08 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and . metallo-.beta-lactamase inhibitory properties |
| WO1998027222A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-25 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von d-prolinderivaten |
| GB0413322D0 (en) * | 2004-06-15 | 2004-07-14 | Avecia Ltd | Process |
| CN108373436A (zh) * | 2017-06-14 | 2018-08-07 | 金溪斯普瑞药业有限公司 | 乙酰卡托普利的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4283407A (en) * | 1977-09-28 | 1981-08-11 | Science Union Et Cie | Thiopropionamides, and the pharmaceutical compositions |
| IT7851510A0 (it) * | 1977-10-28 | 1978-10-16 | Sandoz Ag | Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti |
| NL7809120A (nl) * | 1978-09-07 | 1980-03-11 | Oce Andeno B V Grubbenvorsterw | Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten. |
| NL7809121A (nl) * | 1978-09-07 | 1980-03-11 | Oce Andeno B V Grubbenvorsterw | Optisch aktieve derivaten van mercapto-isoboterzuur. |
-
1984
- 1984-08-16 JP JP16993284A patent/JPH06740B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-07 EP EP19850304045 patent/EP0172614B1/en not_active Expired
- 1985-06-07 DE DE8585304045T patent/DE3567645D1/de not_active Expired
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6237717B1 (en) | 1999-01-28 | 2001-05-29 | Tokai Rubberindustries, Ltd. | Noise insulating member having low degree of water and oil absorbency |
| US6765034B2 (en) | 2001-09-27 | 2004-07-20 | Tokai Rubber Industries, Ltd. | Flame-resistant and sound- and vibration-insulating member for vehicles, and process of manufacturing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06740B2 (ja) | 1994-01-05 |
| EP0172614A1 (en) | 1986-02-26 |
| DE3567645D1 (en) | 1989-02-23 |
| EP0172614B1 (en) | 1989-01-18 |
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