NL7809121A

NL7809121A - Optisch aktieve derivaten van mercapto-isoboterzuur.

Info

Publication number: NL7809121A
Application number: NL7809121A
Authority: NL
Original assignee: Oce Andeno B V Grubbenvorsterw
Priority date: 1978-09-07
Filing date: 1978-09-07
Publication date: 1980-03-11
Also published as: JPS5538386A; US4585595A; DE2961698D1; EP0008833A1; EP0008833B1; JPS6249268B2

Description

(. .

Ocê-Andeno B.V. te Venlo

Optisch aktieve derivaten van mercapto-isoboterzuur

De uitvinding betreft nieuwe, optisch aktieve verbindingen volgens de algemene formule 1 van het formuleblad waarin R een H3C-, (CH3)3C-, (CH3)3C-0-, C6H5CH2-0-, C6H5-, o-N02C6H4-, p-NOgG^- of p-CH3C6H4-rest is, dan wel de hiervan afgeleide zouten of esters.

5 Zoals uit de formule 1 blijkt, is het van een sterretje voorziene kool-stofatoom asymmetrisch, zodat de verbindingen, samen te vatten onder de aanduiding derivaten van β-mercapto-isoboterzuur, in de D-, L- en DL-vorm kunnen voorkomen.

Hoewel in racemische vorm verschillende verbindingen volgens de uit-10 vinding ook nieuwe verbindingen zijn, worden slechts rechten gevraagd voor de optisch aktieve vormen daarvan en met name, gezien de mogelijke toepassing dezer verbindingen {waarop later nog teruggekomen wordt) voor het D-isomeer.

Uiteraard heeft de uitvinding *fel betrekking op de van de verbindingen 15 volgens de uitvinding afgeleide zouten en esters, die beide gemakkelijk op op zichzelf bekende wijze zijn te maken. Met name wordt hierbij ammoniumzou-fen, gedacht aanfiaardjalkalimetaalzouten, zoals het Na-, K-, Ca-, Ba- en Mg-zout, en aan eenvoudige esters zoals de lagere alkyl esters.

De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze voor de 20 bereiding van deze nieuwe derivaten van β -mercapto-isoboterzuur, welke werkwijze tot kenmerk heeft dat men: a) uitgaat van een racemisch mengsel van een verbinding volgens de algemene formule 1 van het formuleblad waarin R een CgHg-rest is b) aan deze verbinding in racemische vorm cinchonidine toevoegt 25 c) het gevormde cinchonidine D(-)-zout laat uitkristalliseren en isoleert, d) zonodig dit zout verder zuivert van het L-isomeer door rekristal-lisatie, e) het gezuiverde cinchonidine D(-)-zout aan een zure hydrolyse 30 onderwerpt ter verwijdering van het cinchonidine, 780 9 1 2 1 * f) het vrijgemaakte D(-)-S-benzoy1- fi -mercapto-isoboterzuur wint en zuivert, en g) desgewenst de CgH^-rest op op zichzelf bekende wijze vervangt door één der andere boven voor R aangegeven mogelijke resten.

5 Aangezien deze splitsingswerkwijze verreweg het best verloopt met - en de werkwijze derhalve beperkt is tot - een verbinding volgens de formule 1 waarin R = CgHg, zal het duidelijk zijn, dat naar deze verbinding maar dan in optisch aktieve vorm ook de voorkeur uitgaat. Een bijkomend voordeel is dat dan ook reaktiestap g) vervalt.

10 De onder d) vermelde rekristallisatie-stap - indien nodig - kan worden uitgevoerd in een lager kokend alifatisch keton. Onder 'lager kokend' wordt hier verstaan: met een kookpunt lager dan circa 125°C. Voorbeelden van dergelijke lager kokende alifatische ketonen zijn: aceton, methyl ethylketon, diethylketon, methyl-n-propylketon, methyl -15 t-butylketon en hexanon, waarvan aceton de voorkeur geniet.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt als uitgangsprodukt voor de bereiding van l-(3-mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-proline en derivaten daarvan, biologisch aktieve verbindingen met interessante pharmaceutische eigenschappen, zoals de verlaging van 20 bepaalde vormen van verhoogde bloeddruk.

De bereiding der verbindingen in racemische vorm kan geschieden met behulp van in de organische chemie gebruikelijke reaktiemethoden.

Als voorbeeld volgt de bereiding van DL-S-benzoyl- /3 -mercapto-isoboterzuur, dat werd bereid via de op het formuleblad aangegeven routes 25 I en II.

Bereiding van DL-S-benzoyl- /6 -mercapto-isoboterzuur:

A. yia_route_I

Een mengsel van 1,00 mol methacrylzuur en 1,05 mol thiobenzoëzuur werd 1£ - 2 uren geroerd bij een temperatuur van 95 3 100°C en na af-30 koelen tot circa 40°C uitgegoten in 500 ml hexaan. Bij verder afkoelen tot circa 20°C kristalliseerde het reaktieprodukt uit. Dit werd geïsoleerd, drie maal gewassen, telkens met 50 ml hexaan en aan de lucht gedroogd. Opbrengst aan DL-S-benzoyl- β -mercapto-isoboterzuur: 92%; smeltpunt 59,8 - 61°C.

780 9 1 2 1 _2_ * \

_B. Via_route_II

Aan 1,4 mol onder Ng-atmosfeer gehouden vers gedestilleerde thio-azijnzuur werd onder roeren 1 mol methacrylzuur toegevoegd. Voorzover dat in verband met de bij de reaktie vrijkomende warmte nog nodig was, 5 werd het reaktiemengsel langzaam opgewarmd tot circa 95°C (reflux) en vervolgens 1-2 uren op deze temperatuur gehouden. Na verwijdering van de overmaat thioazijnzuur door destillatie bij normale druk werd door middel van vacuum-destillatie (circa 135°C bij 4 mm Hg) ruw DL-S-acetyl-/3 -mercapto-isoboterzuur gewonnen.

10 Dit ruwe produkt werd ter zuivering uitgegoten in 200 ml hexaan, het uitgekristal!iseerde produkt afgefiltreerd en gedroogd aan de lucht.

Opbrengst: 70%; smeltpunt circa 39°C (literatuur 40 - 40,5°C; Chemical Abstracts 38, 3616).

Voor de alkalische deacetylering werd 0,1 mol van het boven ver-15 kregen zuivere DL-S-acetyl-/3-mercapto-isoboterzuur bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van 0,3 mol NaOH in 90 ml water, die onder Ng-atmosfeer gehouden werd.

Nadat het mengsel circa 3 uren geroerd was, koelde men het tot circa 0°C, waarna 0,1 mol benzoyl chloride werd toegevoegd. Na nog circa 2 20 uren naroeren bij 0-5°C werd het DL-S-benzoyl-/3 -mercapto-isoboterzuur gewonnen via aanzuren van het reaktiemengsel met zoutzuur tot pH ^ 2 en extraheren met behulp van 1,2-dichloorethaan. Het ruwe produkt werd gezuiverd door opmeren in hexaan. Het kristallijne produkt werd afgefiltreerd en aan de lucht gedroogd. Opbrengst: 80%; 25 smeltpunt circa 60°C. Indien na de verwijdering van de overmaat thio-azijnzuur direkt werd doorgegaan met de alkalische hydrolyse en benzoylering bedroeg de opbrengst 71,4%.

Het op de boven omschreven wijze bereide DL-S-benzoyl-/3 -mercapto-isoboterzuur kan overeenkomstig de uitvinding met behulp van 30 cinchonidine in de optische antipoden gesplitst worden, waarbij de volgende stappen fasen te onderscheiden zijn: 1) zoutvorming met cinchonidine 2) omkristallisatie van het cinchonidine-zout 3) verwijdering van het cinchonidine, waardoor het D(-)-isomeer wordt 35 vrijgemaakt 780 9 1 2 1 - 3 * 4.) omkristallisatie van het vrijgemaakte D(-)-isomeer.

Het volgende voorbeeld moge ter illustratie dienen van de werkwijze volgens de uitvinding.

Splitsing van DL-S-benzoyl- β -mercapto-isoboterzuur met behulp 5 van chinchonidine

Aan 5100 ml aceton werd 294,5 g (= 1 mol) cinchonidine toegevoegd en het geheel opgewarmd tot 45 S 50°C. Aan dit mengsel voegde men 224 g (= 1 mol) DL-S-benzoyl-β -mercapto-isoboterzuur toe.-De verkregen op-10 lossing werd verder opgewarmd tot circa 60°C (refluxtemperatuur) en ongeveer een half uur hierop gehouden. Daarna liet men, al roerend, de oplossing afkoel en tot circa 20°C. Het bij kamertemperatuur roeren werd 's nachts gecontinueerd en de volgende morgen het produkt, het cincho-nidine-zout van D(-)-S-benzoyl- β -mercapto-isoboterzuur, afgefiltreerd 15 en drie maal gewassen met aceton. Opbrengst: 233 g = 45¾.

2) 0ni!<ri§iËlll§Ëil§_ÏËn_het_cinchonidine2ZOut

De boven verkregen 233 g cinchonidine-zout werden toegevoegd aan 2300 ml aceton, waarna de temperatuur van het mengsel werd verhoogd tot circa 60°C (refluxtemperatuur). Aangezien de oplossing niet helder was, 20 werd zij gefiltreerd. Het filtraat liet men afkoelen tot circa 20°C en een nacht staan. De volgende morgen werd het zout afgefiltreerd en drie maal met porties van 50 ml aceton gewassen. De opbrengst bedroeg 151,5 g = 65%.

Deze zuiveringsstap moest nog twee maal worden herhaald, voordat het 25 uitgekristalliseerde zout voldoende zuiver was, dat wil zeggen een [(X ] D ^-96° bezat.

3) Vrlj!D§blD9_v§G_!3et_0{;};isomeer_uit_het_cinchgnidine;zgut Onder roeren werd aan 2300 ml water toegevoegd 260 ml zoutzuur, 800 ml 1,2-dichloorethaan en 520 g van het via 1) en 2) bereide 30 cinchonidine D(-)-zout. Het mengsel werd een half uur geroerd. De organische laag werd afgescheiden, de waterlaag twee maal met porties van 200 ml dichloorethaan geëxtraheerd en de organische lagen tot één organische fase gekombineerd.

Deze organische fase werd gedroogd met behulp van magnesiumsulfaat.

35 Na indampen resteerden 200 g (= circa 90%) ruw D(-)-S-benzoyl-β - 7809121 -4*

Claims

4. Omkristaliisatie_yan_het_yrijgemaak^^ 198. van het onder 3) verkregen ruwe produkt werd aan 1300 ml cyclohexaan toegevoegd, waarna het mengsel werd opgewarmd tot alles was 5 opgelost (circa 70°C). De oplossing werd gefiltreerd over een voorverwarmd filter, en het filter drie maal nagewassen met warme cyclohexaan (25 ml porties). Het filtraat liet men langzaam afkoelen tot circa 10°C, waarna het mengsel nog circa 1 uur op deze temperatuur werd nageroerd. Het uitge-10 kristalliseerde D(-)-S-benzoy1-/3 -mercapto-isoboterzuur werd afgefiltreerd en nagewassen met drie porties van 50 ml cyclohexaan. De opbrengst bedroeg 167 g = 85%·, smeltpunt 67,6 - 68,7°C;C0^Dq = -45,1° (1¾ in 96¾ ethanol). Bij de boven aangegeven opbrengsten moet worden aangetekend dat 15 uit de verschillende moederlogen en filtraten nog 35% van het ingezette racemische zuur werd teruggewonnen. Aangezien dit opnieuw kan worden ingezet betekent dit dat de onder 1) en 2) vermelde reaktie-stappen in werkelijkheid een hoger rendement hebben. Het ongewenste L-isomeer kon door middel van racemisatie terug-20 gevoerd worden tot het racemische uitgangsmateriaal, waardoor de werkwijze volgens de uitvinding economisch aantrekkelijker wordt. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren door het zuurchloride van het L-isomeer te verhitten en vervolgens hydrolytisch op te werken. Het cinchonidine kon voorts kwantitatief worden teruggewonnen. 25 Voor de bereiding van een der overige zeven verbindingen uit — eonclusie 1 gaat men uit van het boven verkregen zuivere D(-)-S-benzoyl-β -mercapto-isoboterzuur, waarin men de benzoylrest vervangt door één van de andere genoemde beschermende resten. Dit kan gebeuren door de benzoyl-verbinding op op zichzelf bekende wijze te debenzoyleren en met 30 de gewenste rest opnieuw te acyleren. Een voorbeeld van zo'n deacylering en opnieuw acyleren met de gewenste rest komt voor in de boven omschreven route II, waarin de oorspronkelijk aanwezige acetyl rest werd vervangen door een benzoylrest.

1. Optisch aktieve verbindingen volgens de algemene formule 1 van 780 9 1 2 1 - 5 - het formuleblad waarin R een H C-, (CH^O, (CH^)3CO-» CgHgCHgO-, CgHg-, o-M^CgH^-, p-NC^Cgl·^- of p-CH^CgH^-rest is, dan wel de hiervan afgeleide zouten of esters.

2. Verbindingen volgens conclusie 1 waarin R = CrHc. o b

3. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men a) uitgaat van een racemisch mengsel van een verbinding volgens de formule 1 van het formuleblad waarin R een CgHg-rest is, b) aan deze verbinding in racemische vorm cinchonidine. toevoegt, 10 c) het gevormde cinchonidine D(-)-zout laat uitkristalliseren en isoleert, d) zonodig dit zout verder zuivert van het L-isomeer door rekristalli-satie, e) het zuivere cinchondine D(-)-zout aan een zure hydrolyse onderwerpt ter verwijdering van het cinchonidine, 15 f) het vrijgemaakte D(-)-S-benzoyl-/3 -mercapto-isoboterzuur wint en zuivert, en g) desgewenst de CgHg-rest op op zichzelf bekende wijze vervangt door één der andere in conclusie 1 voor R aangegeven mogelijke resten.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, 20 dat de rekristallisatie plaatsvindt in aceton. 780 9 1 2 1 , 6 . 8 / Formuleblad R - C - S - CH2 - CH (CH3) - COOH f 1. Route I:

0 CH- 0 CH, il I 3 ll I 3 CgHgCSH + H2C=CC00H -> DL - CgHgCSCH^HCOOH Route II:

0 CH, 0 CH, II I 3 il I 3 H3CCSH + H2C=CCOOH -» DL - H3CCSCH2CHC00H I 1 fH3 C-HrCOCl deacyl ering^ qL . HSCH2CHCOOH —->

0 CH, II I 3 DL - C,HcCSCH0CHCOOH 6 5 2 780 9 1 2 1