JPH05201989A - 鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−オンおよび鏡像体純粋の分枝または非分枝の、タンパク質または非タンパク質のα−アミノ酸ならびにそれを含有するペプチドおよびアミノ酸混合物の製造方法 - Google Patents
鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−オンおよび鏡像体純粋の分枝または非分枝の、タンパク質または非タンパク質のα−アミノ酸ならびにそれを含有するペプチドおよびアミノ酸混合物の製造方法Info
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- JPH05201989A JPH05201989A JP4300768A JP30076892A JPH05201989A JP H05201989 A JPH05201989 A JP H05201989A JP 4300768 A JP4300768 A JP 4300768A JP 30076892 A JP30076892 A JP 30076892A JP H05201989 A JPH05201989 A JP H05201989A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
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- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式Ｉ：
【化１】
で示される鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−
オンを製造するために、一般式ＩＩ： 【化２】 の１，３−イミダゾリジン−４−オンを塩として、一般
式ＩＩの１，３−イミダゾリジン−４−オンが溶解する
溶剤および塩基で処理し、塩基のカチオンと、１，３−
イミダゾリジン−４−オンの塩のアニオンからの塩を沈
殿させ、沈殿した塩を分離し、溶解した１，３−イミダ
ゾリジン−４−オンをラセミ分割する鏡像体純粋の１，
３−イミダゾリジン−４−オンの製造方法。 【効果】 今まで公知の方法と比較して、より簡単で、
安価で、迅速でかつより少ない廃棄物を生じるような式
Ｉの化合物の製造方法。
オンを製造するために、一般式ＩＩ： 【化２】 の１，３−イミダゾリジン−４−オンを塩として、一般
式ＩＩの１，３−イミダゾリジン−４−オンが溶解する
溶剤および塩基で処理し、塩基のカチオンと、１，３−
イミダゾリジン−４−オンの塩のアニオンからの塩を沈
殿させ、沈殿した塩を分離し、溶解した１，３−イミダ
ゾリジン−４−オンをラセミ分割する鏡像体純粋の１，
３−イミダゾリジン−４−オンの製造方法。 【効果】 今まで公知の方法と比較して、より簡単で、
安価で、迅速でかつより少ない廃棄物を生じるような式
Ｉの化合物の製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１８】
【０００３】［式中、＊は不斉中心を表わし、これによ
り鏡像体純粋性を表わし、Ｒ1はＨまたは酸性で分割可
能の基、たとえばＢｏｃ−、Ｚ−またはＢｚ−を表わ
し、Ｒ2は３個以上のＣ原子を有する立体障害基、たと
えばｉ−プロピル−またはｔ−ブチル−を表わし、Ｒ3
は１〜１０個のＣ原子、有利に１〜４個のＣ原子を有す
る有機基、たとえばメチル−、エチル−、プロピル−、
ベンジル−、およびアルデヒド−およびアミノ酸基を表
わす］で示される鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン
−４−オンを、一般式ＩＩ：
り鏡像体純粋性を表わし、Ｒ1はＨまたは酸性で分割可
能の基、たとえばＢｏｃ−、Ｚ−またはＢｚ−を表わ
し、Ｒ2は３個以上のＣ原子を有する立体障害基、たと
えばｉ−プロピル−またはｔ−ブチル−を表わし、Ｒ3
は１〜１０個のＣ原子、有利に１〜４個のＣ原子を有す
る有機基、たとえばメチル−、エチル−、プロピル−、
ベンジル−、およびアルデヒド−およびアミノ酸基を表
わす］で示される鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン
−４−オンを、一般式ＩＩ：
【０００４】
【化１９】
【０００５】［式中、Ｒ2およびＲ3は前記したものを表
わす］で示されるラセミ体の１，３−イミダゾリジン−
４−オンをラセミ分割し、場合により、引き続き、得ら
れた鏡像体のＮのＨを置換して酸性で分割可能の基を導
入することにより製造する方法に関する。方法の実施に
応じて、Ｒ1およびＲ3は官能化された脂肪族および／ま
たは芳香族であってもよく、その際、Ｒ3は主にアシル
化保護機能を有している。さらに本発明には、本発明に
より製造された生成物の使用方法も所属する。
わす］で示されるラセミ体の１，３−イミダゾリジン−
４−オンをラセミ分割し、場合により、引き続き、得ら
れた鏡像体のＮのＨを置換して酸性で分割可能の基を導
入することにより製造する方法に関する。方法の実施に
応じて、Ｒ1およびＲ3は官能化された脂肪族および／ま
たは芳香族であってもよく、その際、Ｒ3は主にアシル
化保護機能を有している。さらに本発明には、本発明に
より製造された生成物の使用方法も所属する。
【０００６】
【従来の技術】このような方法は、ドイツ連邦共和国特
許出願公開第３３３４８５５号および同第３６０４５９
１号明細書ならびに D. Seebach et al. Helv. Chem. A
cta 68, 135, 949 (1985)、D. Seebach et al. Angew.
Chem. 98,363 (1986) および D. Seebach et al. Tetra
hedron 44, 5277 (1988)から公知である。
許出願公開第３３３４８５５号および同第３６０４５９
１号明細書ならびに D. Seebach et al. Helv. Chem. A
cta 68, 135, 949 (1985)、D. Seebach et al. Angew.
Chem. 98,363 (1986) および D. Seebach et al. Tetra
hedron 44, 5277 (1988)から公知である。
【０００７】１，３−イミダゾリジン−４−オンは、１
回または２回のジアステレオ選択的アルキル化によりお
よび引き続く開環により、分枝または非分枝の、タンパ
ク質または非タンパク質のα−アミノ酸の製造のための
有効な出発物質である化合物の重要なグループである。
このアミノ酸は、ペプチド中に組み込まれるか、または
注入溶液のようなアミノ酸混合物中に使用することがで
きる。この化合物または調製剤は調剤学的製品としての
用途が見出されたため、１，３−イミダゾリジン−４−
オンを可能な限り費用を安くかつ特に可能な限り高い純
度で製造することが望まれる。これは、公知の方法にお
いて困難である、それというのも著しい数の個々の工程
が必要であり、これらの工程において、しばしば結晶性
の中間体の代わりに油状のものが生じるため、この方法
は大規模な１，３−イミダゾリジン−４−オンの製造に
とって適していないかまたは限定的に適しているにすぎ
ない。
回または２回のジアステレオ選択的アルキル化によりお
よび引き続く開環により、分枝または非分枝の、タンパ
ク質または非タンパク質のα−アミノ酸の製造のための
有効な出発物質である化合物の重要なグループである。
このアミノ酸は、ペプチド中に組み込まれるか、または
注入溶液のようなアミノ酸混合物中に使用することがで
きる。この化合物または調製剤は調剤学的製品としての
用途が見出されたため、１，３−イミダゾリジン−４−
オンを可能な限り費用を安くかつ特に可能な限り高い純
度で製造することが望まれる。これは、公知の方法にお
いて困難である、それというのも著しい数の個々の工程
が必要であり、これらの工程において、しばしば結晶性
の中間体の代わりに油状のものが生じるため、この方法
は大規模な１，３−イミダゾリジン−４−オンの製造に
とって適していないかまたは限定的に適しているにすぎ
ない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、できる限り費用を安く、できる限り純粋でかつ鏡像
体純粋の生成物が得られるような方法を提供することで
あった。この場合、たとえば抽出のような費用のかかる
工程を行わず、かつたとえばジ−またはトリクロロメタ
ンのような問題のある溶剤を少なくとも広範囲に使用し
なくするべきである。出発化合物の費用に応じて、必要
な方法工程、得られた１，３−イミダゾリジン−４−オ
ンの収率および／または純度に関して最適化できるよう
にすべきである。さらに、こうして得られた鏡像体純粋
の１，３−イミダゾリジン−４−オンは鏡像体純粋なα
−アミノ酸の製造のために使用することができるべきで
ある。
は、できる限り費用を安く、できる限り純粋でかつ鏡像
体純粋の生成物が得られるような方法を提供することで
あった。この場合、たとえば抽出のような費用のかかる
工程を行わず、かつたとえばジ−またはトリクロロメタ
ンのような問題のある溶剤を少なくとも広範囲に使用し
なくするべきである。出発化合物の費用に応じて、必要
な方法工程、得られた１，３−イミダゾリジン−４−オ
ンの収率および／または純度に関して最適化できるよう
にすべきである。さらに、こうして得られた鏡像体純粋
の１，３−イミダゾリジン−４−オンは鏡像体純粋なα
−アミノ酸の製造のために使用することができるべきで
ある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】前記の課題は、本発明の
特許請求の範囲に記載した方法により解決される。
特許請求の範囲に記載した方法により解決される。
【００１０】この新規の方法は、今までの公知のものと
比べて新規の反応処理を行うことができ、この反応処理
により今までの公知の方法と比較して、より簡単で、安
価で、迅速で、かつより少ない廃棄物を生じるような、
α−アミノ酸のエナンチオ選択的合成に使用することが
できる式Ｉの化合物の製造方法が可能である。他方で
は、この新規の方法に対して、前記の文献から公知の中
間工程もしくは出発材料の製造にさかのぼることができ
る。
比べて新規の反応処理を行うことができ、この反応処理
により今までの公知の方法と比較して、より簡単で、安
価で、迅速で、かつより少ない廃棄物を生じるような、
α−アミノ酸のエナンチオ選択的合成に使用することが
できる式Ｉの化合物の製造方法が可能である。他方で
は、この新規の方法に対して、前記の文献から公知の中
間工程もしくは出発材料の製造にさかのぼることができ
る。
【００１１】反対に、本発明による方法の出発材料に対
して、アミノ酸のグリシンのアルキルエステル、有利に
その塩酸塩の形のメチルエステルから出発し、これを低
級アルコール中で低級モノアルキルアミンと公知の方法
で反応させて式ＩＩＩ：
して、アミノ酸のグリシンのアルキルエステル、有利に
その塩酸塩の形のメチルエステルから出発し、これを低
級アルコール中で低級モノアルキルアミンと公知の方法
で反応させて式ＩＩＩ：
【００１２】
【化２０】
【００１３】で示される相応するグリシンアルキルアミ
ド塩酸塩にする。これを同様に公知の方法で、アミン塩
基、たとえばトリエチルアミンの存在でアルデヒドと共
に、水分離装置で適当な溶剤、たとえばメチル−ｔ−ブ
チルエーテルまたは塩素化または非塩素化炭化水素と共
に煮沸することにより縮合させ、式ＩＶ：
ド塩酸塩にする。これを同様に公知の方法で、アミン塩
基、たとえばトリエチルアミンの存在でアルデヒドと共
に、水分離装置で適当な溶剤、たとえばメチル−ｔ−ブ
チルエーテルまたは塩素化または非塩素化炭化水素と共
に煮沸することにより縮合させ、式ＩＶ：
【００１４】
【化２１】
【００１５】で示されるシッフ塩基にし、その際、アル
デヒドを介して、基Ｒ2（たとえばｔ−ブチル−または
ｉ−プロピル−である）が導入される。
デヒドを介して、基Ｒ2（たとえばｔ−ブチル−または
ｉ−プロピル−である）が導入される。
【００１６】この場合、生じるアミン塩酸塩は濾過さ
れ、シッフ塩基を含有する濾液は、適当な溶剤、たとえ
ばエーテル、塩素化または非塩素化炭化水素、またはア
ルコール、有利にメタノール、エタノールまたはイソプ
ロパノール中で、適当なたいていは強酸、有利に水不含
のＨＣｌガスを用いて環化される。有利に、ラセミ体の
１，３−イミダゾリジン−４−オンＩＩの形成された塩
を冷却により沈殿させ、濾過により分離し、そのために
溶剤の種類および量が適当に決定することができる。こ
の明細書において、１，３−イミダゾリジン−４−オン
の塩という概念は、酸、たとえばＨＣｌまたはマンデル
酸との付加化合物であるものとする。この晶出により、
ＩＩは高い収率で、および特に高い純度で得ることがで
き、この場合、後続するラセミ分割の効率のよい成功の
ための条件であることが明らかである。さらに、ＩＩ
は、遊離塩基と反対に塩として長時間分解せずに貯蔵す
ることができる。今まで方法（ドイツ連邦共和国特許出
願公開第３６０４５９１号明細書および Tetrahedron）
に比べて、この場合、微細な結晶の中間生成物が単離さ
れ、それにより所望の生成物の品質に、および部分的に
収率にも、明らかに有利な影響が与えられる。
れ、シッフ塩基を含有する濾液は、適当な溶剤、たとえ
ばエーテル、塩素化または非塩素化炭化水素、またはア
ルコール、有利にメタノール、エタノールまたはイソプ
ロパノール中で、適当なたいていは強酸、有利に水不含
のＨＣｌガスを用いて環化される。有利に、ラセミ体の
１，３−イミダゾリジン−４−オンＩＩの形成された塩
を冷却により沈殿させ、濾過により分離し、そのために
溶剤の種類および量が適当に決定することができる。こ
の明細書において、１，３−イミダゾリジン−４−オン
の塩という概念は、酸、たとえばＨＣｌまたはマンデル
酸との付加化合物であるものとする。この晶出により、
ＩＩは高い収率で、および特に高い純度で得ることがで
き、この場合、後続するラセミ分割の効率のよい成功の
ための条件であることが明らかである。さらに、ＩＩ
は、遊離塩基と反対に塩として長時間分解せずに貯蔵す
ることができる。今まで方法（ドイツ連邦共和国特許出
願公開第３６０４５９１号明細書および Tetrahedron）
に比べて、この場合、微細な結晶の中間生成物が単離さ
れ、それにより所望の生成物の品質に、および部分的に
収率にも、明らかに有利な影響が与えられる。
【００１７】原則的に公知の方法で、ラセミ体の１，３
−イミダゾリジン−４−オンＩＩは、引き続き、その塩
から、塩基を用いた反応により簡単に遊離することがで
きる。今までは、この代りに、中間的にこのような塩が
得られた場合、これに水性塩基を添加し、遊離塩基を塩
化メチレンで抽出し、これを次のラセミ分割のために再
度蒸留により除去し、アセトンに代えなければならなか
った。
−イミダゾリジン−４−オンＩＩは、引き続き、その塩
から、塩基を用いた反応により簡単に遊離することがで
きる。今までは、この代りに、中間的にこのような塩が
得られた場合、これに水性塩基を添加し、遊離塩基を塩
化メチレンで抽出し、これを次のラセミ分割のために再
度蒸留により除去し、アセトンに代えなければならなか
った。
【００１８】本発明により、この塩を有利にアセトン中
で懸濁させ、化学量論適量の水不含の塩基、たとえばア
ミン塩基、有利にトリエチルアミン、または水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムのような塩基の濃縮された
水溶液、または有機酸の塩、たとえばマンデル酸ナトリ
ウムを添加することにより、有利に前記の抽出を省くこ
とができる。生じたこの系中に、遊離１，３−イミダゾ
リジン−４−オンＩＩは溶解しており、一方塩基のカチ
オンと、ＩＩの塩のアニオンとからの塩は実際に定量的
に沈殿し、濾過により除去することができる。塩基の水
溶液の使用からなおアセトン中に存在する水は、次のラ
セミ分割に不利な影響を与えない。
で懸濁させ、化学量論適量の水不含の塩基、たとえばア
ミン塩基、有利にトリエチルアミン、または水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムのような塩基の濃縮された
水溶液、または有機酸の塩、たとえばマンデル酸ナトリ
ウムを添加することにより、有利に前記の抽出を省くこ
とができる。生じたこの系中に、遊離１，３−イミダゾ
リジン−４−オンＩＩは溶解しており、一方塩基のカチ
オンと、ＩＩの塩のアニオンとからの塩は実際に定量的
に沈殿し、濾過により除去することができる。塩基の水
溶液の使用からなおアセトン中に存在する水は、次のラ
セミ分割に不利な影響を与えない。
【００１９】このラセミ分割は、原則的に公知の方法
で、光学活性の酸（ドイツ連邦共和国特許出願公開第３
６０４５９１号明細書）、たとえばマンデル酸の添加に
より行うことができる。この場合、今までは当量または
それ以上使用したが、本発明により、光学活性の酸を、
一般式ＩＩのラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−
オンに対して０．５〜０．８当量だけで使用する場合で
も十分であることが明らかとなった。
で、光学活性の酸（ドイツ連邦共和国特許出願公開第３
６０４５９１号明細書）、たとえばマンデル酸の添加に
より行うことができる。この場合、今までは当量または
それ以上使用したが、本発明により、光学活性の酸を、
一般式ＩＩのラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−
オンに対して０．５〜０．８当量だけで使用する場合で
も十分であることが明らかとなった。
【００２０】このように、高価な不斉の補助化合物の５
０％以上まで節約することができる。溶液の冷却の際
に、Ｉのカチオンと、不斉の酸のアニオンとからなるジ
アステレオマーの塩の一方が晶出し、濾過により分離す
ることができる。光学的純度は、この場合一般に、再結
晶を行わなくてもよいほど高い。
０％以上まで節約することができる。溶液の冷却の際
に、Ｉのカチオンと、不斉の酸のアニオンとからなるジ
アステレオマーの塩の一方が晶出し、濾過により分離す
ることができる。光学的純度は、この場合一般に、再結
晶を行わなくてもよいほど高い。
【００２１】この塩は、本発明により前記した処理方法
と同様に、溶剤中に懸濁することができ、この溶剤中
で、一般式Ｉ（Ｒ1＝Ｈ）の遊離光学活性１，３−イミ
ダゾリジン−４−オンが可溶性であり、かつ添加した塩
基、たとえば苛性ソーダ液または苛性カリ液またはアミ
ン塩基、たとえばトリエチルアミンのカチオンと、光学
活性酸のアニオンとの塩が晶出する。特に適当なものは
ここではアセトンである。反応の終了後、この塩は濾過
により除去され、溶解した式Ｉ（Ｒ1＝Ｈ）の１，３−
イミダゾリジン−４−オンは、酸性で分割可能な基を導
入するために、原則として公知の方法で、アシル化剤、
たとえば酸塩化物Ｖ、酸無水物ＶＩ、炭酸エステルクロ
リドＶＩＩ、またはピロ炭酸ジエステルＶＩＩＩと反応
させる。Ｒ1はそれぞれの試薬において特徴付けられた
酸性で分離可能な基、たとえばＢｏｃ−、Ｚ−またはＢ
ｚ−を表わし、およびＲ4は分枝または非分枝の、置換
または非置換のアルキル（たとえばｔ−ブチル）基また
はアリール基（たとえばフェニルまたはベンジル）を表
わす。
と同様に、溶剤中に懸濁することができ、この溶剤中
で、一般式Ｉ（Ｒ1＝Ｈ）の遊離光学活性１，３−イミ
ダゾリジン−４−オンが可溶性であり、かつ添加した塩
基、たとえば苛性ソーダ液または苛性カリ液またはアミ
ン塩基、たとえばトリエチルアミンのカチオンと、光学
活性酸のアニオンとの塩が晶出する。特に適当なものは
ここではアセトンである。反応の終了後、この塩は濾過
により除去され、溶解した式Ｉ（Ｒ1＝Ｈ）の１，３−
イミダゾリジン−４−オンは、酸性で分割可能な基を導
入するために、原則として公知の方法で、アシル化剤、
たとえば酸塩化物Ｖ、酸無水物ＶＩ、炭酸エステルクロ
リドＶＩＩ、またはピロ炭酸ジエステルＶＩＩＩと反応
させる。Ｒ1はそれぞれの試薬において特徴付けられた
酸性で分離可能な基、たとえばＢｏｃ−、Ｚ−またはＢ
ｚ−を表わし、およびＲ4は分枝または非分枝の、置換
または非置換のアルキル（たとえばｔ−ブチル）基また
はアリール基（たとえばフェニルまたはベンジル）を表
わす。
【００２２】
【化２２】
【００２３】アセトン中で１，３−イミダゾリジン−４
−オンＩの遊離のためにアルカリ液を使用した場合に残
留する水は、意想外に、ここではＶ、ＶＩ、ＶＩＩまた
はＶＩＩＩを用いたＩのアシル化を妨害しない。この抽
出を行わない方法の特別な利点は、遊離した、Ｎ−１で
非置換の鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−オ
ンＩを水溶液から抽出するための、塩素化炭化水素、特
にクロロホルムまたは塩化メチレンのほとんど不可避な
使用を行わなくてよいことにあり、このことは、環境保
護、費用ならびに健康衛生の理由から、特に大規模工業
的方法の場合に追求する価値があり、かつこのプロセス
工学的費用は著しく減少する。
−オンＩの遊離のためにアルカリ液を使用した場合に残
留する水は、意想外に、ここではＶ、ＶＩ、ＶＩＩまた
はＶＩＩＩを用いたＩのアシル化を妨害しない。この抽
出を行わない方法の特別な利点は、遊離した、Ｎ−１で
非置換の鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−オ
ンＩを水溶液から抽出するための、塩素化炭化水素、特
にクロロホルムまたは塩化メチレンのほとんど不可避な
使用を行わなくてよいことにあり、このことは、環境保
護、費用ならびに健康衛生の理由から、特に大規模工業
的方法の場合に追求する価値があり、かつこのプロセス
工学的費用は著しく減少する。
【００２４】本発明の方法のもう一つの利点は、添加し
た塩基のカチオンと、不斉の酸のアニオンとからなる濾
別された塩は、濃縮された水溶液の形で、再度次のラセ
ミ分割のために直接使用することができるため、高価な
光学活性酸をこの反応工程から回収するための後処理ま
たは洗浄作業は不必要である。
た塩基のカチオンと、不斉の酸のアニオンとからなる濾
別された塩は、濃縮された水溶液の形で、再度次のラセ
ミ分割のために直接使用することができるため、高価な
光学活性酸をこの反応工程から回収するための後処理ま
たは洗浄作業は不必要である。
【００２５】置換を実施した後に、本発明により反応生
成物は、水と自由に混合できずかつ反応混合物を晶出す
ることができる溶剤中に収容されているかまたは収容さ
れる。特に、ここではｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサ
ンのような炭化水素、ならびに多様な沸点領域の石油エ
ーテルが適している。引き続き生成物の溶液は水で洗浄
される。それにより、次の生成物の晶出を妨害し、ひい
ては収率を減少させるアシル化の際に生じた副生成物、
たとえばＨＣｌ、Ｒ4ＣＯＯＨまたはＲ4ＯＨは大部分除
去される。
成物は、水と自由に混合できずかつ反応混合物を晶出す
ることができる溶剤中に収容されているかまたは収容さ
れる。特に、ここではｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサ
ンのような炭化水素、ならびに多様な沸点領域の石油エ
ーテルが適している。引き続き生成物の溶液は水で洗浄
される。それにより、次の生成物の晶出を妨害し、ひい
ては収率を減少させるアシル化の際に生じた副生成物、
たとえばＨＣｌ、Ｒ4ＣＯＯＨまたはＲ4ＯＨは大部分除
去される。
【００２６】それとは別にまたは最後の工程に対して付
加的に、溶剤の一部を留去することができ、この場合、
蒸留は前記した工程の後に実施するのが有利である。こ
の場合、前記したようなアシル化の生成物がさらに、つ
まり実際に完全に分離される。
加的に、溶剤の一部を留去することができ、この場合、
蒸留は前記した工程の後に実施するのが有利である。こ
の場合、前記したようなアシル化の生成物がさらに、つ
まり実際に完全に分離される。
【００２７】この方法の場合、有利に、式ＩＩのイミダ
ゾリジノンに、水性系中でラセミ分割の後に、水と混合
可能な有機溶剤（たとえばアセトン）を添加することが
できる。引き続き、この系に酸性で分割可能な基を導入
し、有機溶剤を分離し、生成物を水と自由に混合できな
い溶剤に収容する。
ゾリジノンに、水性系中でラセミ分割の後に、水と混合
可能な有機溶剤（たとえばアセトン）を添加することが
できる。引き続き、この系に酸性で分割可能な基を導入
し、有機溶剤を分離し、生成物を水と自由に混合できな
い溶剤に収容する。
【００２８】後処理のために、一般式Ｉの鏡像体純粋
な、Ｎ−１で置換されている１，３−イミダゾリジン−
４−オンは冷却により晶出し、濾過により分離される。
この方法により、１工程中で高い収率で微結晶の著しく
純粋な、一般にもはや再結晶する必要がない生成物を製
造することができる。これに対して、今まで公知の方法
によると、まず油状物が得られ、この油状物は結晶化を
行わなければならず、これは特に大規模工業的に著しく
費用がかかる。
な、Ｎ−１で置換されている１，３−イミダゾリジン−
４−オンは冷却により晶出し、濾過により分離される。
この方法により、１工程中で高い収率で微結晶の著しく
純粋な、一般にもはや再結晶する必要がない生成物を製
造することができる。これに対して、今まで公知の方法
によると、まず油状物が得られ、この油状物は結晶化を
行わなければならず、これは特に大規模工業的に著しく
費用がかかる。
【００２９】特に、水−有機二相系中で、ラセミ分割の
後に、置換（酸性で分割可能の基Ｒ1の導入；Ｒ1≠Ｈ）
を実施する本発明による変法が有利である。置換の後
に、式Ｉのイミダゾリジノンは有機相中に存在し、水相
から容易に分離することができる。この水相は、特に
（Ｒ）−マンデル酸（使用した場合）を塩の形で含有
し、これはたとえば酸性にすることにより単離（および
再生）することができる。置換の前に費用のかかる精製
工程および乾燥工程を行う今までの方法とは反対に、明
らかに少ない費用で結晶性生成物が得られる。特に、こ
の変法の場合、有機相の適当な選択で生成物をこの相か
ら直接晶出させることができる（場合により相の濃縮の
後に）ことが有利である。さらに、この変法は、水より
も式ＩＩのイミダゾリジノンに対して少ないかまたは同
じ溶解性を有する有機相を用いて実施される。これは、
同様にハロゲン化溶剤を省くことができる。
後に、置換（酸性で分割可能の基Ｒ1の導入；Ｒ1≠Ｈ）
を実施する本発明による変法が有利である。置換の後
に、式Ｉのイミダゾリジノンは有機相中に存在し、水相
から容易に分離することができる。この水相は、特に
（Ｒ）−マンデル酸（使用した場合）を塩の形で含有
し、これはたとえば酸性にすることにより単離（および
再生）することができる。置換の前に費用のかかる精製
工程および乾燥工程を行う今までの方法とは反対に、明
らかに少ない費用で結晶性生成物が得られる。特に、こ
の変法の場合、有機相の適当な選択で生成物をこの相か
ら直接晶出させることができる（場合により相の濃縮の
後に）ことが有利である。さらに、この変法は、水より
も式ＩＩのイミダゾリジノンに対して少ないかまたは同
じ溶解性を有する有機相を用いて実施される。これは、
同様にハロゲン化溶剤を省くことができる。
【００３０】ラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−
オンＩＩのラセミ分割の際に残留する母液は、濃縮され
た形で第２の鏡像体を含有し、これは所望の場合に公知
の方法により純粋な形で単離することができる（ドイツ
連邦共和国特許出願公開第３６０４５９１号明細書）。
しかし、しばしば一方の鏡像体だけに需要が生じ、その
結果、環境保護的利点と同様に、費用をかけて合成され
たこの中間生成物をよりよく、つまり最大で５０％以上
利用するために、この場合に不所望の鏡像体をラセミ化
できるという経済的利点がある。
オンＩＩのラセミ分割の際に残留する母液は、濃縮され
た形で第２の鏡像体を含有し、これは所望の場合に公知
の方法により純粋な形で単離することができる（ドイツ
連邦共和国特許出願公開第３６０４５９１号明細書）。
しかし、しばしば一方の鏡像体だけに需要が生じ、その
結果、環境保護的利点と同様に、費用をかけて合成され
たこの中間生成物をよりよく、つまり最大で５０％以上
利用するために、この場合に不所望の鏡像体をラセミ化
できるという経済的利点がある。
【００３１】ラセミ化のために、本発明により、ラセミ
分割の母液から抽出方法または非抽出方法により、また
は塩として単離された遊離１，３−イミダゾリジン−４
−オンを、不活性の、有利に高沸点溶剤、例えばポリエ
ーテルに収容し、加熱によりラセミ化し、その際、この
反応の温度または時間は、使用した溶剤中の１，３−イ
ミダゾリジン−４−オンの安定およびラセミ化速度に従
う。一般に、必要な温度は５０℃から使用した鏡像体の
分解温度より下の５Ｋの間にある。冷却の後にこの溶液
は低級アルコール中の水不含の酸の溶液、たとえばメタ
ノール中のＨＣｌガス中に滴加しされ、次いで、そこか
らラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−オンＩＩの
塩を晶出させ、濾過することにより高い収率で単離する
ことができる。
分割の母液から抽出方法または非抽出方法により、また
は塩として単離された遊離１，３−イミダゾリジン−４
−オンを、不活性の、有利に高沸点溶剤、例えばポリエ
ーテルに収容し、加熱によりラセミ化し、その際、この
反応の温度または時間は、使用した溶剤中の１，３−イ
ミダゾリジン−４−オンの安定およびラセミ化速度に従
う。一般に、必要な温度は５０℃から使用した鏡像体の
分解温度より下の５Ｋの間にある。冷却の後にこの溶液
は低級アルコール中の水不含の酸の溶液、たとえばメタ
ノール中のＨＣｌガス中に滴加しされ、次いで、そこか
らラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−オンＩＩの
塩を晶出させ、濾過することにより高い収率で単離する
ことができる。
【００３２】もう一つは、まず一方の鏡像体が富化され
ている１，３−イミダゾリジン−４−オンの塩を製造
し、次にそれを不活性の、有利に高沸点の溶剤、たとえ
ばポリエーテル中に溶かすかまたは懸濁させ、加熱によ
りラセミ分割することもできる。反応の温度および時間
は使用した溶剤中での塩の安定性およびラセミ化速度に
従う。一般に温度は、前記した方法の場合と同様に、５
０℃から鏡像体の分解点より下の５Ｋの間にある。冷却
の後、ラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−オンＩ
Ｉの塩を濾別し、必要な場合に再結晶により精製する。
この記載された方法は、物質中の遊離塩基の加熱（D. S
eebach, Ang. Chem. 102, 1363 (1990)）による今まで
に記載されたラセミ化に比べて、ほとんど分解なしに進
行し、これにより良好な収率が達成され、特に工業的規
模においても問題なく実施することができるという利点
を有する。特に、この場合、溶剤中に懸濁させた１，３
−イミダゾリジン−４−オンの塩をほとんどラセミ化す
ることができることが意想外であった、それというのも
この塩はそれ自体（溶剤なしでは）ラセミ化し難いため
である。
ている１，３−イミダゾリジン−４−オンの塩を製造
し、次にそれを不活性の、有利に高沸点の溶剤、たとえ
ばポリエーテル中に溶かすかまたは懸濁させ、加熱によ
りラセミ分割することもできる。反応の温度および時間
は使用した溶剤中での塩の安定性およびラセミ化速度に
従う。一般に温度は、前記した方法の場合と同様に、５
０℃から鏡像体の分解点より下の５Ｋの間にある。冷却
の後、ラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−オンＩ
Ｉの塩を濾別し、必要な場合に再結晶により精製する。
この記載された方法は、物質中の遊離塩基の加熱（D. S
eebach, Ang. Chem. 102, 1363 (1990)）による今まで
に記載されたラセミ化に比べて、ほとんど分解なしに進
行し、これにより良好な収率が達成され、特に工業的規
模においても問題なく実施することができるという利点
を有する。特に、この場合、溶剤中に懸濁させた１，３
−イミダゾリジン−４−オンの塩をほとんどラセミ化す
ることができることが意想外であった、それというのも
この塩はそれ自体（溶剤なしでは）ラセミ化し難いため
である。
【００３３】今まで記載した変法は、詳説したように、
十分に相互に組み合せ可能で、それぞれは単独でまたは
任意の組み合せで適当であり、今まで通常でありかつ適
用された相応する方法工程に代ることができ、それによ
り本発明による利点が得られる。
十分に相互に組み合せ可能で、それぞれは単独でまたは
任意の組み合せで適当であり、今まで通常でありかつ適
用された相応する方法工程に代ることができ、それによ
り本発明による利点が得られる。
【００３４】著しく純粋な化学品を使用しかつ正確な反
応を実施する場合、意想外に、この方法は、シッフ塩基
ＩＶを環化してラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４
−オンＩＩにし、同じ光学活性の酸を使用して１工程で
ラセミ分割を実施することによりさらに簡素化できるこ
とが示された。このために前記したようにシッフ塩基を
製造し、適当な溶剤、特に低級アルコール中に収容し、
有利に同じ溶剤中の光学活性の酸の溶液に滴加する。こ
の反応の終了後、溶剤を留去し、溶剤を分離すべき鏡像
体の塩の間の溶解性の差が最も大きいようなのもに代え
る（たとえばアセトン）。原則として、一つの溶剤中で
も作業することができるが、たいていは第１または第２
工程で収量損失が生じる。冷却の際に所望の塩は必要な
純度で晶出し、たいていはさらに再結晶させる必要がな
い。この１工程法での収量は、前記した多工程のプロセ
スと比較可能であるが、１，３−イミダゾリジン−４−
オンの塩を介した迂回路およびそれに関連して必要な塩
基の遊離を行わない。さらに前記した方法工程は、再度
この急速方法と組み合わせることができる。
応を実施する場合、意想外に、この方法は、シッフ塩基
ＩＶを環化してラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４
−オンＩＩにし、同じ光学活性の酸を使用して１工程で
ラセミ分割を実施することによりさらに簡素化できるこ
とが示された。このために前記したようにシッフ塩基を
製造し、適当な溶剤、特に低級アルコール中に収容し、
有利に同じ溶剤中の光学活性の酸の溶液に滴加する。こ
の反応の終了後、溶剤を留去し、溶剤を分離すべき鏡像
体の塩の間の溶解性の差が最も大きいようなのもに代え
る（たとえばアセトン）。原則として、一つの溶剤中で
も作業することができるが、たいていは第１または第２
工程で収量損失が生じる。冷却の際に所望の塩は必要な
純度で晶出し、たいていはさらに再結晶させる必要がな
い。この１工程法での収量は、前記した多工程のプロセ
スと比較可能であるが、１，３−イミダゾリジン−４−
オンの塩を介した迂回路およびそれに関連して必要な塩
基の遊離を行わない。さらに前記した方法工程は、再度
この急速方法と組み合わせることができる。
【００３５】前記した方法は、一緒に、一般式Ｉの鏡像
体純粋な１，３−イミダゾリジン−４−オンへの著しく
簡単でかつ工業的に容易に実現可能な経路を提供し、そ
の際、今までよりも少ない時間でより高価な出発化合物
を必要とし、不可避の量の廃棄物を劇的に減少させた。
特に、個々の変法の組み合せに応じて、ハロゲン化炭化
水素の使用を部分的にまたは完全に省略することができ
る。本発明による方法工程により、一般式Ｉの化合物を
製造するための数年来公知の方法は、工業的生産のため
に経済的になった。
体純粋な１，３−イミダゾリジン−４−オンへの著しく
簡単でかつ工業的に容易に実現可能な経路を提供し、そ
の際、今までよりも少ない時間でより高価な出発化合物
を必要とし、不可避の量の廃棄物を劇的に減少させた。
特に、個々の変法の組み合せに応じて、ハロゲン化炭化
水素の使用を部分的にまたは完全に省略することができ
る。本発明による方法工程により、一般式Ｉの化合物を
製造するための数年来公知の方法は、工業的生産のため
に経済的になった。
【００３６】得られたイミダゾリジノンは、有利に鏡像
体純粋な分枝または非分枝の、タンパク質または非タン
パク質のα−アミノ酸ならびにこのアミノ酸を含有する
ペプチドまたはアミノ酸混合物の製造のために用いられ
る。このため、得られたイミダゾリジンは有利に公知の
方法でジアステレオ選択的にアルキル化される。アルキ
ル化された生成物から、公知の方法で開環により相応す
るα−アミノ酸が得られ、これはさらに反応させて、た
とえばペプチド中に組み込むか、またはその他の方法
で、たとえばアミノ酸混合物中に使用することができる
（W. Mueller, D.A. Lowe, H. Neijt, S. Urwyler, P.
L. Herrling, D. Blaser, D. Seebach, Helv. Chim. Ac
ta 1992, 75, 855; D. Seebach, E. Dziadulewicz, L.
Behrendt,S. Cantoreggi, R. Fitzi, Liebigs Ann. Che
m. 1989, 1215; R. Fitzi, D. Seebach, Tetrahedron 1
988, 44, 5277.）。
体純粋な分枝または非分枝の、タンパク質または非タン
パク質のα−アミノ酸ならびにこのアミノ酸を含有する
ペプチドまたはアミノ酸混合物の製造のために用いられ
る。このため、得られたイミダゾリジンは有利に公知の
方法でジアステレオ選択的にアルキル化される。アルキ
ル化された生成物から、公知の方法で開環により相応す
るα−アミノ酸が得られ、これはさらに反応させて、た
とえばペプチド中に組み込むか、またはその他の方法
で、たとえばアミノ酸混合物中に使用することができる
（W. Mueller, D.A. Lowe, H. Neijt, S. Urwyler, P.
L. Herrling, D. Blaser, D. Seebach, Helv. Chim. Ac
ta 1992, 75, 855; D. Seebach, E. Dziadulewicz, L.
Behrendt,S. Cantoreggi, R. Fitzi, Liebigs Ann. Che
m. 1989, 1215; R. Fitzi, D. Seebach, Tetrahedron 1
988, 44, 5277.）。
【００３７】
【実施例】本発明を次に実施例につき詳説する。
【００３８】例１ （出発化合物） （Ｒ，Ｓ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３
−イミダゾリジン−４−オン−ヒドロクロリドの製造 メタノール６１８ｍｌ中のモノメチルアミン７７．５ｇ
（２．５モル）の溶液中に、室温でグリシンメチルエス
テル−ヒドロクロリド１２５．６ｇ（１．０モル）を固
体で投入し、生じた溶液を一晩中室温で攪拌した。引き
続き大部分のメタノールを軽度の真空で留去し、シクロ
ヘキサン２５０ｍｌの添加の後に残留したメタノールを
共沸分離した。残分に、メチル−ｔ−ブチルエーテル３
００ｍｌ、ピバルアルデヒド１６７ｍｌ（１．５モル）
およびトリエチルアミン１５２ｇ（１．５モル）を添加
し、８．５時間水分離器で還流下に加熱し、その際２
４．５ｍｌの水が分離された。その後エーテルを留去
し、残分として残留したシッフ塩基をエタノール１００
ｍｌに収容した。
−イミダゾリジン−４−オン−ヒドロクロリドの製造 メタノール６１８ｍｌ中のモノメチルアミン７７．５ｇ
（２．５モル）の溶液中に、室温でグリシンメチルエス
テル−ヒドロクロリド１２５．６ｇ（１．０モル）を固
体で投入し、生じた溶液を一晩中室温で攪拌した。引き
続き大部分のメタノールを軽度の真空で留去し、シクロ
ヘキサン２５０ｍｌの添加の後に残留したメタノールを
共沸分離した。残分に、メチル−ｔ−ブチルエーテル３
００ｍｌ、ピバルアルデヒド１６７ｍｌ（１．５モル）
およびトリエチルアミン１５２ｇ（１．５モル）を添加
し、８．５時間水分離器で還流下に加熱し、その際２
４．５ｍｌの水が分離された。その後エーテルを留去
し、残分として残留したシッフ塩基をエタノール１００
ｍｌに収容した。
【００３９】次に、この溶液に、氷冷下で４５分間の
間、エタノール中のＨＣｌガス（１．２モル）の１３．
２％溶液３３２ｇを滴加した。１５分後に微細な白色結
晶が析出した。沈殿を完全にするため１７５ミリバール
でなおエタノール８０ｍｌを留去し、メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル４００ｍｌを滴加した。氷浴中で１．５時間
攪拌した後、固体を吸引濾過し、メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル１５０ｍｌで洗浄し、真空乾燥機で３５℃で乾燥
した。
間、エタノール中のＨＣｌガス（１．２モル）の１３．
２％溶液３３２ｇを滴加した。１５分後に微細な白色結
晶が析出した。沈殿を完全にするため１７５ミリバール
でなおエタノール８０ｍｌを留去し、メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル４００ｍｌを滴加した。氷浴中で１．５時間
攪拌した後、固体を吸引濾過し、メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル１５０ｍｌで洗浄し、真空乾燥機で３５℃で乾燥
した。
【００４０】収量：１２３．０ｇ（６３．８％） 融点：１８５．０〜１８６．５℃ Ｃ8Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ 計算値： Ｃ ４９．８６、Ｈ
８．８９、Ｎ １４．５８、Ｃｌ １８．４０ 分子量：１９２．７実測値： Ｃ ４９．８０、Ｈ
９．１１、Ｎ １４．２１、Ｃｌ １８．３６1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．１
ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ 3）3）、２．９（ｓ，３
Ｈ，ＮＣＨ 3）、３．８（ＡＢ−系、２Ｈ，ＣＨ 2）、
４．７（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＮ）、１０．４（ｂｒ ｓ，
２Ｈ，ＮＨ 2 +）。
８．８９、Ｎ １４．５８、Ｃｌ １８．４０ 分子量：１９２．７実測値： Ｃ ４９．８０、Ｈ
９．１１、Ｎ １４．２１、Ｃｌ １８．３６1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．１
ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ 3）3）、２．９（ｓ，３
Ｈ，ＮＣＨ 3）、３．８（ＡＢ−系、２Ｈ，ＣＨ 2）、
４．７（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＮ）、１０．４（ｂｒ ｓ，
２Ｈ，ＮＨ 2 +）。
【００４１】例２ トリエチルアミンを用いた遊離の後の（Ｒ，Ｓ）−２−
（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジン
−４−オンの鏡像体分離 （Ｒ，Ｓ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３
−イミダゾリジン−４−オン−ヒドロクロリド３８．５
ｇ（０．２モル）のアセトン２００ｍｌ中の懸濁液に、
攪拌下でトリエチルアミン２０．３ｇ（０．２モル）を
添加し、その際軽度の発熱が観察された。室温で１時間
攪拌した後、沈殿したトリメチルアミン−ヒドロクロリ
ドを吸引濾過し、アセトン５０ｍｌで洗浄した。次に、
濾液中に（Ｒ）−マンデル酸３０．４ｇ（０．２モル）
を固体で投入した。生じた透明な帯黄色の溶液を、引き
続き軽度の真空中で４０℃の浴温度で約２００ｍｌに濃
縮し、０℃に冷却し、なお１．５時間攪拌した。種付け
した後晶出した（Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチ
ル−１，３−イミダゾリジン−４−オン−（Ｒ）−マン
デレートの結晶を吸引濾過し、アセトン２５ｍｌで洗浄
し、真空乾燥機で５０℃で乾燥した。
（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジン
−４−オンの鏡像体分離 （Ｒ，Ｓ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３
−イミダゾリジン−４−オン−ヒドロクロリド３８．５
ｇ（０．２モル）のアセトン２００ｍｌ中の懸濁液に、
攪拌下でトリエチルアミン２０．３ｇ（０．２モル）を
添加し、その際軽度の発熱が観察された。室温で１時間
攪拌した後、沈殿したトリメチルアミン−ヒドロクロリ
ドを吸引濾過し、アセトン５０ｍｌで洗浄した。次に、
濾液中に（Ｒ）−マンデル酸３０．４ｇ（０．２モル）
を固体で投入した。生じた透明な帯黄色の溶液を、引き
続き軽度の真空中で４０℃の浴温度で約２００ｍｌに濃
縮し、０℃に冷却し、なお１．５時間攪拌した。種付け
した後晶出した（Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチ
ル−１，３−イミダゾリジン−４−オン−（Ｒ）−マン
デレートの結晶を吸引濾過し、アセトン２５ｍｌで洗浄
し、真空乾燥機で５０℃で乾燥した。
【００４２】収量：１５．３ｇ（４９．７％） 光学純度（ＧＣ、ＴＦＡ−誘導体、Ｃｈｉｒａｓｉｌ−
Ｖａｌ）：９９．８６％（Ｒ）−Ｉ（Ｒ1＝Ｈ） 分析データ：R. Fitzi, D. Seebach, Tetrahedron 44,
5277-5292, 1988。
Ｖａｌ）：９９．８６％（Ｒ）−Ｉ（Ｒ1＝Ｈ） 分析データ：R. Fitzi, D. Seebach, Tetrahedron 44,
5277-5292, 1988。
【００４３】例３ 苛性ソーダ液を用いた遊離の後の（Ｒ，Ｓ）−２−（ｔ
−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジン−４
−オンの鏡像体分離 （Ｒ，Ｓ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３
−イミダゾリジン−４−オン−ヒドロクロリド２４．１
ｇ（０．１２５モル）のアセトン１８５ｍｌ中の懸濁液
に、５０％苛性ソーダ液１０ｇ（０．１２５モル）をゆ
っくりと滴加した。それぞれ２０分後になお３回、ヒド
ロクロリド２４．１ｇおよび苛性ソーダ液１０ｇを順番
に添加し、その結果合せてヒドロクロリド４０．０ｇ
（０．５モル）および５０％苛性ソーダ液４０．０ｇ
（０．５モル）が使用された。引き続き、９０分間後攪
拌し、ＮａＣｌを濾別し、このバッチを約５５℃に温め
た。それに（Ｒ）−マンデル酸７６．０ｇ（０．５モ
ル）を一回で添加した。生じた透明な黄色の溶液を、次
いで、一晩中５℃に冷却し、晶出した無色の（Ｒ）−２
−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジ
ン−４−オン−（Ｒ）−マンデレートを濾別し、わずか
に冷たいアセトンで洗浄し、真空乾燥機で約５０℃で乾
燥した。
−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジン−４
−オンの鏡像体分離 （Ｒ，Ｓ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３
−イミダゾリジン−４−オン−ヒドロクロリド２４．１
ｇ（０．１２５モル）のアセトン１８５ｍｌ中の懸濁液
に、５０％苛性ソーダ液１０ｇ（０．１２５モル）をゆ
っくりと滴加した。それぞれ２０分後になお３回、ヒド
ロクロリド２４．１ｇおよび苛性ソーダ液１０ｇを順番
に添加し、その結果合せてヒドロクロリド４０．０ｇ
（０．５モル）および５０％苛性ソーダ液４０．０ｇ
（０．５モル）が使用された。引き続き、９０分間後攪
拌し、ＮａＣｌを濾別し、このバッチを約５５℃に温め
た。それに（Ｒ）−マンデル酸７６．０ｇ（０．５モ
ル）を一回で添加した。生じた透明な黄色の溶液を、次
いで、一晩中５℃に冷却し、晶出した無色の（Ｒ）−２
−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジ
ン−４−オン−（Ｒ）−マンデレートを濾別し、わずか
に冷たいアセトンで洗浄し、真空乾燥機で約５０℃で乾
燥した。
【００４４】収量：５４．３ｇ（７０．４％） 分析データ：例２参照。
【００４５】例４ ０．５当量のマンデル酸を用いた（Ｒ，Ｓ）−２−（ｔ
−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジン−４
−オンの鏡像体分離 （Ｒ，Ｓ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３
−イミダゾリジン−４−オン１．５６ｇ（０．０１０モ
ル）のアセトン５ｍｌ中の溶液を、アセトン５ｍｌ中の
（Ｒ）−マンデル酸０．７６ｇ（０．００５モル）の溶
液に添加し、その際、自発的に結晶泥が形成された。約
５０℃に加熱することにより透明な黄色の溶液が得ら
れ、この溶液からゆっくりと５℃に冷却する際に無色
の、微結晶（Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−
１，３−イミダゾリジン−４−オン−（Ｒ）−マンデレ
ートが沈殿し、これを濾別し、冷たいアセトン１ｍｌで
５回洗浄し、真空乾燥機で約５０℃で乾燥した。
−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジン−４
−オンの鏡像体分離 （Ｒ，Ｓ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３
−イミダゾリジン−４−オン１．５６ｇ（０．０１０モ
ル）のアセトン５ｍｌ中の溶液を、アセトン５ｍｌ中の
（Ｒ）−マンデル酸０．７６ｇ（０．００５モル）の溶
液に添加し、その際、自発的に結晶泥が形成された。約
５０℃に加熱することにより透明な黄色の溶液が得ら
れ、この溶液からゆっくりと５℃に冷却する際に無色
の、微結晶（Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−
１，３−イミダゾリジン−４−オン−（Ｒ）−マンデレ
ートが沈殿し、これを濾別し、冷たいアセトン１ｍｌで
５回洗浄し、真空乾燥機で約５０℃で乾燥した。
【００４６】収量：０．９９ｇ（６４．２％） 光学純度（ＧＣ、ＴＦＡ−誘導体、Ｃｈｉｒａｓｉｌ−
Ｖａｌ）：９９．１５％（Ｒ）−Ｉ（Ｒ1＝Ｈ）。
Ｖａｌ）：９９．１５％（Ｒ）−Ｉ（Ｒ1＝Ｈ）。
【００４７】例５ （Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ｔ−
ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジン−４−
オンの製造 （Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イ
ミダゾリジン−４−オン−（Ｒ）−マンデレート３０
８．３ｇ（１．０モル）のアセトン１．２ｌ中の懸濁液
に、攪拌下で５０％の苛性ソーダ液８０．０ｇ（１．０
モル）を滴加した。室温で１時間の反応時間の後、不溶
の（Ｒ）−マンデル酸ナトリウムを濾別し、アセトン１
５０ｍｌで洗浄し、真空乾燥機で約５０℃で乾燥した。
ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジン−４−
オンの製造 （Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イ
ミダゾリジン−４−オン−（Ｒ）−マンデレート３０
８．３ｇ（１．０モル）のアセトン１．２ｌ中の懸濁液
に、攪拌下で５０％の苛性ソーダ液８０．０ｇ（１．０
モル）を滴加した。室温で１時間の反応時間の後、不溶
の（Ｒ）−マンデル酸ナトリウムを濾別し、アセトン１
５０ｍｌで洗浄し、真空乾燥機で約５０℃で乾燥した。
【００４８】収量：１５９．６ｇ（９１．６％） ［α］D 20：−１４３．５°（ｃ＝２、２Ｎ ＨＣｌ） この濾液に、４５分間の間に、氷冷下でジ−（ｔ−ブチ
ル）−ピロ炭酸塩（Ｄｉｂｏｃ）２２９．０ｇ（１．０
５モル）を添加した。短い後攪拌の後、アセトンを留去
し、残分をｎ−ヘキサン３００ｍｌに収容し、水１５０
ｍｌで洗浄した。引き続きヘキサンを留去し、残分を新
たにｎ−ヘキサン５００ｍｌに収容し、一晩中５℃で冷
却した。晶出した（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミ
ダゾリジン−４−オンを濾別し、冷たいｎ−ヘキサン１
５０ｍｌで洗浄し、真空乾燥機で室温で乾燥した。母液
の濃縮により、同様の化合物のもう一つのバッチが提供
され、これは前記したように単離された。
ル）−ピロ炭酸塩（Ｄｉｂｏｃ）２２９．０ｇ（１．０
５モル）を添加した。短い後攪拌の後、アセトンを留去
し、残分をｎ−ヘキサン３００ｍｌに収容し、水１５０
ｍｌで洗浄した。引き続きヘキサンを留去し、残分を新
たにｎ−ヘキサン５００ｍｌに収容し、一晩中５℃で冷
却した。晶出した（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミ
ダゾリジン−４−オンを濾別し、冷たいｎ−ヘキサン１
５０ｍｌで洗浄し、真空乾燥機で室温で乾燥した。母液
の濃縮により、同様の化合物のもう一つのバッチが提供
され、これは前記したように単離された。
【００４９】収量：８０．３ｇ＋９５．８ｇ＝１７６．
１ｇ（６８％） ［α］D 20：第１のバッチ−１４．９５° 第２のバッチ−１４．７０° 分析データ：R. Fitzi, D. Seebach, Tetrahedron 44,
5277-5292, 1988。
１ｇ（６８％） ［α］D 20：第１のバッチ−１４．９５° 第２のバッチ−１４．７０° 分析データ：R. Fitzi, D. Seebach, Tetrahedron 44,
5277-5292, 1988。
【００５０】例６ ２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリ
ジン−４−オンのラセミ化 光学活性の２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−
イミダゾリジン−４−オン−ヒドロクロリド（［α］D
20：＋２８．１°）５０．０ｇ（０．２６モル）および
水酸化ナトリウム１０．３８ｇ（０．２６モル）の水１
２５ｍｌ中の溶液をジクロロメタン４５０ｍｌおよびも
う一度１００ｍｌで抽出した。引き続き抽出剤を留去
し、残分をジエチレングリコールジメチルエーテル１０
０ｍｌに収容し、１５０〜１５５℃の浴温度で７時間保
護ガス下で攪拌した。
ジン−４−オンのラセミ化 光学活性の２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−
イミダゾリジン−４−オン−ヒドロクロリド（［α］D
20：＋２８．１°）５０．０ｇ（０．２６モル）および
水酸化ナトリウム１０．３８ｇ（０．２６モル）の水１
２５ｍｌ中の溶液をジクロロメタン４５０ｍｌおよびも
う一度１００ｍｌで抽出した。引き続き抽出剤を留去
し、残分をジエチレングリコールジメチルエーテル１０
０ｍｌに収容し、１５０〜１５５℃の浴温度で７時間保
護ガス下で攪拌した。
【００５１】この冷却した溶液を、次に攪拌下でメタノ
ール１２８ｍｌ中のＨＣｌガス１１．０ｇ（０．３０モ
ル）の溶液中に滴加し、その際、クリーム状の白色の沈
殿物が残留した。５℃に冷却した後、沈殿した２−（ｔ
−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジン−４
−オン−ヒドロクロリドを濾別し、メチル−ｔ−ブチル
エーテル３００ｍｌで無色になるまで洗浄し、真空乾燥
機で約５０℃で乾燥した。
ール１２８ｍｌ中のＨＣｌガス１１．０ｇ（０．３０モ
ル）の溶液中に滴加し、その際、クリーム状の白色の沈
殿物が残留した。５℃に冷却した後、沈殿した２−（ｔ
−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジン−４
−オン−ヒドロクロリドを濾別し、メチル−ｔ−ブチル
エーテル３００ｍｌで無色になるまで洗浄し、真空乾燥
機で約５０℃で乾燥した。
【００５２】収量：３９．４４ｇ（７８．９％） ［α］D 20：０（ｃ＝２、ＭｅＯＨ） 分析データ：例１参照 メチル−ｔ−ブチルエーテル５００ｍｌをメタノール性
母液に添加することにより、さらに生成物を得ることが
でき、これは前記したように単離し、乾燥した。
母液に添加することにより、さらに生成物を得ることが
でき、これは前記したように単離し、乾燥した。
【００５３】収量：３．１２ｇ（６．２％） ［α］D 20：−０．１（ｃ＝２、ＭｅＯＨ） 例７ ２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリ
ジン−４−オン−ヒドロクロリドのラセミ化 ２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリ
ジン−４−オン−ヒドロクロリド５０．０ｇ（０．２６
モル）（［α］D 20：＋２８．１°）を、ジエチレング
リコールジメチルエーテル（Ｄｉｇｌｙｍｅ）５５０ｍ
ｌに懸濁させ、５．５時間で１３０℃で加熱した。２０
℃に冷却した後、固体を濾別し、ｎ−ヘキサンで無色に
なるまで洗浄し、５０℃で真空乾燥機で乾燥させた。
ジン−４−オン−ヒドロクロリドのラセミ化 ２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリ
ジン−４−オン−ヒドロクロリド５０．０ｇ（０．２６
モル）（［α］D 20：＋２８．１°）を、ジエチレング
リコールジメチルエーテル（Ｄｉｇｌｙｍｅ）５５０ｍ
ｌに懸濁させ、５．５時間で１３０℃で加熱した。２０
℃に冷却した後、固体を濾別し、ｎ−ヘキサンで無色に
なるまで洗浄し、５０℃で真空乾燥機で乾燥させた。
【００５４】収量：４５．５ｇ（９１．０％） ［α］D 20：＋０．５°（ｃ＝２、ＭｅＯＨ） この２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダ
ゾリジン−４−オン−ヒドロクロリドを、エタノール１
６０ｍｌから再結晶させ、前記したように単離し、乾燥
した。
ゾリジン−４−オン−ヒドロクロリドを、エタノール１
６０ｍｌから再結晶させ、前記したように単離し、乾燥
した。
【００５５】収量：３６．２ｇ（７２．４％） ［α］D 20：０（ｃ＝２、ＭｅＯＨ） 分析データ：例１参照 例８ （Ｒ）−マンデル酸を用いた環化の後の（Ｒ，Ｓ）−２
−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジ
ン−４−オンの鏡像体分離 モノメチルアミン３８．１ｇ（１．２５モル）、メタノ
ール３１０ｍｌ、グリシンメチルエステル−ヒドロクロ
リド６２．８ｇ（０．５０モル）、連行剤としてのシク
ロヘキサン１２５および１５０ｍｌ、ピバルアルデヒド
８３．５ｍｌ（０．７５モル）およびトリエチルアミン
５０．７ｇ（０．５モル）から、例１に記載したよう
に、シッフ塩基を製造した。これをエタノール５０ｍｌ
に収容し、１５分間の間室温で攪拌しながらエタノール
２００ｍｌ中の（Ｒ）−マンデル酸９１．３ｇ（０．６
モル）の溶液に滴加し、その際、温度は水冷により約２
０℃に保った。引き続き、透明な黄色の溶液をなお２時
間攪拌し、次いで溶剤を留去した。油状の残留物をアセ
トン２００ｍｌに溶かし、５℃に冷却した。種付けした
後、黄色の（Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−
１，３−イミダゾリジン−４−オン−（Ｒ）−マンデレ
ートが容易に晶出し、これを濾別し、少量の冷たいアセ
トンで洗浄し、真空乾燥機で約５０℃で乾燥させた。
−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジ
ン−４−オンの鏡像体分離 モノメチルアミン３８．１ｇ（１．２５モル）、メタノ
ール３１０ｍｌ、グリシンメチルエステル−ヒドロクロ
リド６２．８ｇ（０．５０モル）、連行剤としてのシク
ロヘキサン１２５および１５０ｍｌ、ピバルアルデヒド
８３．５ｍｌ（０．７５モル）およびトリエチルアミン
５０．７ｇ（０．５モル）から、例１に記載したよう
に、シッフ塩基を製造した。これをエタノール５０ｍｌ
に収容し、１５分間の間室温で攪拌しながらエタノール
２００ｍｌ中の（Ｒ）−マンデル酸９１．３ｇ（０．６
モル）の溶液に滴加し、その際、温度は水冷により約２
０℃に保った。引き続き、透明な黄色の溶液をなお２時
間攪拌し、次いで溶剤を留去した。油状の残留物をアセ
トン２００ｍｌに溶かし、５℃に冷却した。種付けした
後、黄色の（Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−
１，３−イミダゾリジン−４−オン−（Ｒ）−マンデレ
ートが容易に晶出し、これを濾別し、少量の冷たいアセ
トンで洗浄し、真空乾燥機で約５０℃で乾燥させた。
【００５６】収量：３６．５ｇ（４７．４％） ［α］D 20：−８７．８５°（ｃ＝２、ＥｔＯＨ）。
【００５７】例９ （Ｒ）−マンデル酸ナトリウムを用いた遊離の後の
（Ｒ，Ｓ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３
−イミダゾリジン−４−オンの鏡像体分離 （Ｒ，Ｓ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３
−イミダゾリジン−４−オン−ヒドロクロリド９６．４
ｇ（０．５モル）のアセトン５００ｍｌ中の攪拌懸濁液
に、１５分間の間、水８７ｍｌ中の（Ｒ）−マンデル酸
ナトリウム８７．１ｇ（０．５ｍｌ）の溶液を滴加し
た。室温で１時間攪拌した後、４０℃に加熱し、沈殿し
た塩化ナトリウムを濾別し、濾液を４００ｇに濃縮し、
５℃に冷却した。引き続き晶出した（Ｒ）−２−（ｔ−
ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジン−４−
オン−（Ｒ）−マンデレートを濾別し、アセトン３０ｍ
ｌで洗浄し、真空乾燥機で約５０℃で乾燥した。
（Ｒ，Ｓ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３
−イミダゾリジン−４−オンの鏡像体分離 （Ｒ，Ｓ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３
−イミダゾリジン−４−オン−ヒドロクロリド９６．４
ｇ（０．５モル）のアセトン５００ｍｌ中の攪拌懸濁液
に、１５分間の間、水８７ｍｌ中の（Ｒ）−マンデル酸
ナトリウム８７．１ｇ（０．５ｍｌ）の溶液を滴加し
た。室温で１時間攪拌した後、４０℃に加熱し、沈殿し
た塩化ナトリウムを濾別し、濾液を４００ｇに濃縮し、
５℃に冷却した。引き続き晶出した（Ｒ）−２−（ｔ−
ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリジン−４−
オン−（Ｒ）−マンデレートを濾別し、アセトン３０ｍ
ｌで洗浄し、真空乾燥機で約５０℃で乾燥した。
【００５８】収量：３８．８ｇ（５０．３％） ［α］D 20：−８８．０°（ｃ＝２、ＥｔＯＨ）。
【００５９】例１０ （Ｓ）−１−ベンゾイル−２−（ｔ−ブチル）−３−メ
チル−１，３−イミダゾリジン−４−オンの製造 （Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イ
ミダゾリジン−４−オン−（Ｒ）−マンデレート９３．
５ｇ（０．３モル）のアセトン３６０ｍｌ中の懸濁液
に、攪拌しながら５０％の苛性ソーダ液２４．０ｇ
（０．３モル）を滴加した。室温で２時間攪拌した後、
不溶の（Ｒ）−マンデル酸ナトリウムを濾別し、アセト
ン１５０ｍｌで洗浄し、真空乾燥機で５０℃で乾燥し
た。
チル−１，３−イミダゾリジン−４−オンの製造 （Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イ
ミダゾリジン−４−オン−（Ｒ）−マンデレート９３．
５ｇ（０．３モル）のアセトン３６０ｍｌ中の懸濁液
に、攪拌しながら５０％の苛性ソーダ液２４．０ｇ
（０．３モル）を滴加した。室温で２時間攪拌した後、
不溶の（Ｒ）−マンデル酸ナトリウムを濾別し、アセト
ン１５０ｍｌで洗浄し、真空乾燥機で５０℃で乾燥し
た。
【００６０】収量：４７．３２ｇ（９０．６％） ［α］D 20：−１４２．１° この濾液に、０℃でさらに５０％の苛性ソーダ液２４．
０ｇ（０．３モル）を添加し、引き続き塩化ベンゾイル
４６．４ｇ（０．３３モル）を滴加した。室温で１時間
攪拌した後、沈殿した食塩を濾別し、アセトン１００ｍ
ｌで洗浄した。この濾液を遠心分離し、残分を熱いトル
エン３００ｍｌに溶かし、水１００ｍｌ、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液１００ｍｌおよびさらに水１００ｍｌと
共に熱いままで攪拌し、約１５０ｇに濃縮した。−４０
℃に冷却した後、無色の結晶が生じ、これを吸引濾過
し、トルエン２×１０ｍｌで洗浄し、真空乾燥機で５０
〜７５℃で乾燥させ、エタノール１２０ｍｌから新たに
再結晶させた。濾過し、乾燥した後無色の針状晶が得ら
れた。
０ｇ（０．３モル）を添加し、引き続き塩化ベンゾイル
４６．４ｇ（０．３３モル）を滴加した。室温で１時間
攪拌した後、沈殿した食塩を濾別し、アセトン１００ｍ
ｌで洗浄した。この濾液を遠心分離し、残分を熱いトル
エン３００ｍｌに溶かし、水１００ｍｌ、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液１００ｍｌおよびさらに水１００ｍｌと
共に熱いままで攪拌し、約１５０ｇに濃縮した。−４０
℃に冷却した後、無色の結晶が生じ、これを吸引濾過
し、トルエン２×１０ｍｌで洗浄し、真空乾燥機で５０
〜７５℃で乾燥させ、エタノール１２０ｍｌから新たに
再結晶させた。濾過し、乾燥した後無色の針状晶が得ら
れた。
【００６１】収量：５７．４７ｇ（７３．６％） ［α］D 20：＋１２７．３° 融点：１４３〜１４６℃。
【００６２】例１１ 二相系中での（Ｓ）−１−（ｔ−ブチルカルボニル）−
２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリ
ジン−４−オンの製造 （Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イ
ミダゾリジン−４−オン−（Ｒ）−マンデレート３０．
８ｇ（０．１０モル）を、ｎ−ヘキサン３００ｍｌ中で
スラリーにし、３Ｎ苛性ソーダ液３３．３ｍｌ（０．１
０モル）を添加し、その際、透明な２相が形成された。
引き続き、なお１時間冷却せずに攪拌し、次いで水相を
分離し、濃塩酸８．３ｍｌを添加した。冷却棚中で、
（Ｒ）−マンデル酸の無色の結晶が得られ、これを吸引
濾過し、真空乾燥機中で５０℃で乾燥した。
２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イミダゾリ
ジン−４−オンの製造 （Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−３−メチル−１，３−イ
ミダゾリジン−４−オン−（Ｒ）−マンデレート３０．
８ｇ（０．１０モル）を、ｎ−ヘキサン３００ｍｌ中で
スラリーにし、３Ｎ苛性ソーダ液３３．３ｍｌ（０．１
０モル）を添加し、その際、透明な２相が形成された。
引き続き、なお１時間冷却せずに攪拌し、次いで水相を
分離し、濃塩酸８．３ｍｌを添加した。冷却棚中で、
（Ｒ）−マンデル酸の無色の結晶が得られ、これを吸引
濾過し、真空乾燥機中で５０℃で乾燥した。
【００６３】収量１３．０ｇ（８５．５％） ［α］D 20：−１４７．３°（ｃ＝２、Ｈ2Ｏ） 有機相をなお３回水５０ｍｌで抽出し、４５ｇに濃縮
し、冷却棚で一晩中晶出させた。沈殿した結晶を吸引濾
過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥機中で室
温で乾燥した。母液の濃縮により、もう一つのバッチの
結晶が提供され、これは前記したように単離し、乾燥さ
せた。
し、冷却棚で一晩中晶出させた。沈殿した結晶を吸引濾
過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥機中で室
温で乾燥した。母液の濃縮により、もう一つのバッチの
結晶が提供され、これは前記したように単離し、乾燥さ
せた。
【００６４】収量：１９．８ｇ（７７．２％） ［α］D 20：１４．６°（ｃ＝１、塩化メチレン）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マティアス コッテンハーン ドイツ連邦共和国 ハーナウ ７ シュタ インハイマー フォアシュタット 25 (72)発明者 ヘルマン ロッター ドイツ連邦共和国 ハインブルク ２ ベ ートーベンシュトラーセ １ (72)発明者 ミヒャエル シュヴァルム ドイツ連邦共和国 アルツェナウ イン デン ミュールゲールテン 21 (54)【発明の名称】 鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−オンおよび鏡像体純粋の分枝または非分枝の、タン パク質または非タンパク質のα−アミノ酸ならびにそれを含有するペプチドおよびアミノ酸混合 物の製造方法
Claims (16)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、＊は鏡像体純粋性を示す不斉中心を表わし、Ｒ
1は酸性で分割可能の基またはＨを表わし、Ｒ2は３個以
上のＣ原子を有する立体障害基を表わし、Ｒ3は１〜１
０個のＣ原子を有する有機基を表わす］で示される鏡像
体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−オンを、一般式
ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記したものを表わす］で示さ
れるラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−オンをラ
セミ分割し、場合により、引き続き、得られた鏡像体の
ＮのＨを置換して酸性で分割可能の基を導入することに
より製造する方法において、一般式ＩＩの１，３−イミ
ダゾリジン−４−オンを塩として、一般式ＩＩの１，３
−イミダゾリジン−４−オンが溶解する溶剤および塩基
で処理し、塩基のカチオンと、１，３−イミダゾリジン
−４−オンの塩のアニオンとからの塩を沈殿させ、沈殿
した塩を分離し、溶解した１，３−イミダゾリジン−４
−オンをラセミ分割することを特徴とする鏡像体純粋の
１，３−イミダゾリジン−４−オンの製造方法。 - 【請求項２】 一般式Ｉ： 【化３】 ［式中、＊は鏡像体純粋性を示す不斉中心を表わし、Ｒ
1は酸性で分割可能の基またはＨを表わし、Ｒ2は３個以
上のＣ原子を有する立体障害基を表わし、Ｒ3は１〜１
０個のＣ原子を有する有機基を表わす］で示される鏡像
体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−オンを、一般式
ＩＩ： 【化４】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記したものを表わす］で示さ
れるラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−オンをラ
セミ分割し、その際、所望の鏡像体は光学活性酸を用い
て晶出させることにより得られ、および場合により、引
き続き、得られた鏡像体のＮのＨを置換して酸性で分割
可能の基を導入することにより製造する方法において、
光学活性の酸を、一般式ＩＩの１，３−イミダゾリジン
−４−オンに対して０．５〜０．８当量使用することを
特徴とする鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−
オンの製造方法。 - 【請求項３】 一般式Ｉ： 【化５】 ［式中、＊は鏡像体純粋性を示す不斉中心を表わし、Ｒ
1は酸性で分割可能の基またはＨを表わし、Ｒ2は３個以
上のＣ原子を有する立体障害基を表わし、Ｒ3は１〜１
０個のＣ原子を有する有機基を表わす］で示される鏡像
体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−オンを、一般式
ＩＩ： 【化６】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記したものを表わす］で示さ
れるラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−オンをラ
セミ分割し、その際、所望の鏡像体は光学活性の酸を用
いて晶出させることにより得られ、および、場合によ
り、引き続き、得られた鏡像体のＮのＨを置換して酸性
で分割可能の基を導入することにより製造する方法にお
いて、一般式ＩＩの１，３−イミダゾリジン−４−オン
と、光学活性の酸との晶出した鏡像体純粋の塩に、一般
式ＩＩの１，３−イミダゾリジン−４−オンが溶解する
溶剤および塩基を添加し、塩基のカチオンと、光学活性
の酸とからなる塩を沈殿させ、沈殿した塩を分離し、鏡
像体純粋の生成物を溶剤中で場合により置換することを
特徴とする鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−
オンの製造方法。 - 【請求項４】 一般式Ｉ： 【化７】 ［式中、＊は不斉中心を表わし、これにより鏡像体純粋
性を表わし、Ｒ1は酸性で分割可能の基またはＨを表わ
し、Ｒ2は３個以上のＣ原子を有する立体障害基を表わ
し、Ｒ3は１〜１０個のＣ原子を有する有機基を表わ
す］で示される鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−
４−オンを、一般式ＩＩ： 【化８】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記したものを表わす］で示さ
れるラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−オンをラ
セミ分割し、引き続き、得られた鏡像体のＮのＨを置換
して酸性で分割可能の基を導入することにより製造する
方法において、この生成物を、置換の後に、水と自由に
混合することができずかつ生成物を再結晶させることが
できる溶剤中に溶解させ、水で洗浄し、引き続き、前記
の溶剤から晶出させることを特徴とする鏡像体純粋の
１，３−イミダゾリジン−４−オンの製造方法。 - 【請求項５】 一般式Ｉ： 【化９】 ［式中、＊は不斉中心を表わし、これにより鏡像体純粋
性を表わし、Ｒ1は酸性で分割可能の基またはＨを表わ
し、Ｒ2は３個以上のＣ原子を有する立体障害基を表わ
し、Ｒ3は１〜１０個のＣ原子を有する有機基を表わ
す］で示される鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−
４−オンを、一般式ＩＩ： 【化１０】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記したものを表わす］で示さ
れるラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−オンをラ
セミ分割し、引き続き、得られた鏡像体のＮのＨを置換
して酸性で分割可能の基を導入することにより製造する
方法において、生成物を、置換の後に生成物を再結晶さ
せることができる溶剤に溶かし、溶剤の一部を留去した
後で溶剤中で晶出させることを特徴とする鏡像体純粋の
１，３−イミダゾリジン−４−オンの製造方法。 - 【請求項６】 一般式Ｉ： 【化１１】 ［式中、＊は不斉中心を表わし、これにより鏡像体純粋
性を表わし、Ｒ1は酸性で分割可能の基またはＨを表わ
し、Ｒ2は３個以上のＣ原子を有する立体障害基を表わ
し、Ｒ3は１〜１０個のＣ原子を有する有機基を表わ
す］で示される鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−
４−オンを、一般式ＩＩ： 【化１２】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記したものを表わす］で示さ
れるラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−オンをラ
セミ分割し、引き続き、得られた鏡像体のＮのＨを置換
して酸性で分割可能の基を導入することにより製造する
方法において、ラセミ分割の後で、酸性で分割可能の基
を式ＩＩのイミダゾリジノンへ、水性−有機二相系中で
導入することを特徴とする鏡像体純粋の１，３−イミダ
ゾリジン−４−オンの製造方法。 - 【請求項７】 一般式Ｉ： 【化１３】 ［式中、＊は不斉中心を表わし、これにより鏡像体純粋
性を表わし、Ｒ1は酸性で分割可能の基またはＨを表わ
し、Ｒ2は３個以上のＣ原子を有する立体障害基を表わ
し、Ｒ3は１〜１０個のＣ原子を有する有機基を表わ
す］で示される鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−
４−オンを、一般式ＩＩ： 【化１４】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記したものを表わす］で示さ
れるラセミ体の１，３−イミダゾリジン−４−オンをラ
セミ分割し、その際、所望の鏡像体は光学活性の酸を用
いて晶出させることにより得られ、および、場合によ
り、引き続き、得られた鏡像体のＮのＨを置換して酸性
で分割可能の基を導入することにより製造する方法にお
いて、晶出の際に残留する不所望の鏡像体を、遊離塩基
または塩として単離し、不活性溶剤を添加し、５０℃〜
遊離塩基または塩の分解点より下の５Ｋの温度でラセミ
化することを特徴とする鏡像体の１，３−イミダゾリジ
ン−４−オンの製造方法。 - 【請求項８】 一般式Ｉ： 【化１５】 ［式中、＊は不斉中心を表わし、これにより鏡像体純粋
性を表わし、Ｒ1は酸性で分割可能の基またはＨを表わ
し、Ｒ2は３個以上のＣ原子を有する立体障害基を表わ
し、Ｒ3は１〜１０個のＣ原子を有する有機基を表わ
す］で示される鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−
４−オンを、式ＩＶ： 【化１６】 で示される化合物を酸の存在で環化し、一般式ＩＩ： 【化１７】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記したものを表わす］で示さ
れる１，３−イミダゾリジン−４−オンにし、光学活性
の酸を用いて晶出させることにより鏡像体を分離し、場
合により、引き続き、得られた鏡像体のＮのＨを置換し
て酸性で分割可能の基を導入することにより製造する方
法において、環化のために光学活性の酸を使用すること
を特徴とする鏡像体の１，３−イミダゾリジン−４−オ
ンの製造方法。 - 【請求項９】 一般式ＩＩの１，３−イミダゾリジン−
４−オンをラセミ分割の前に塩として単離する請求項１
記載の方法。 - 【請求項１０】 式ＩＩのイミダゾリジノンが、水性−
有機性二相系中で≧１の分散係数（水／溶剤）を有する
請求項６記載の方法。 - 【請求項１１】 式Ｉのイミダゾリジノンを二相系の有
機溶剤から、場合により濃縮の後で晶出させる請求項６
から１０までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１２】 請求項１から１１までのいずれか１項
記載の方法により製造した１，３−イミダゾリジン−４
−オンを使用することを特徴とする鏡像体純粋の分枝ま
たは非分枝のタンパク質または非タンパク質のα−アミ
ノ酸ならびにこのアミノ酸を含有するペプチドまたはア
ミノ酸混合物の製造方法。 - 【請求項１３】 得られた鏡像体純粋の１，３−イミダ
ゾリジン−４−オンをジアステレオ選択的にアルキル化
する請求項１または３記載の方法。 - 【請求項１４】 得られた鏡像体純粋の１，３−イミダ
ゾリジン−４−オンをジアステレオ選択的にアルキル化
する請求項６記載の方法。 - 【請求項１５】 アルキル化された１，３−イミダゾリ
ジン−４−オンを開環することによりα−アミノ酸を得
る請求項１３または１４記載の方法。 - 【請求項１６】 α−アミノ酸をペプチドに組み込むか
またはアミノ酸混合物中に使用する請求項１５記載の方
法。
Applications Claiming Priority (4)
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| JP2008545683A (ja) * | 2005-05-24 | 2008-12-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法 |
| WO2014157651A1 (ja) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | 三菱瓦斯化学株式会社 | アミノ酸アミド化合物及びアミノ酸の製造方法、並びにイミダゾリジン化合物 |
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Cited By (4)
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|---|---|---|---|---|
| JP2007513885A (ja) * | 2003-11-28 | 2007-05-31 | アストラゼネカ アクチボラグ | キラルな塩基環状アミドとの塩形成による、場合により置換されたマンデル酸を分割するための方法 |
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| JP2008545683A (ja) * | 2005-05-24 | 2008-12-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法 |
| WO2014157651A1 (ja) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | 三菱瓦斯化学株式会社 | アミノ酸アミド化合物及びアミノ酸の製造方法、並びにイミダゾリジン化合物 |
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