JPH05201989A - 鏡像体純粋の1,3−イミダゾリジン−4−オンおよび鏡像体純粋の分枝または非分枝の、タンパク質または非タンパク質のα−アミノ酸ならびにそれを含有するペプチドおよびアミノ酸混合物の製造方法 - Google Patents

鏡像体純粋の1,3−イミダゾリジン−4−オンおよび鏡像体純粋の分枝または非分枝の、タンパク質または非タンパク質のα−アミノ酸ならびにそれを含有するペプチドおよびアミノ酸混合物の製造方法

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JPH05201989A
JPH05201989A JP4300768A JP30076892A JPH05201989A JP H05201989 A JPH05201989 A JP H05201989A JP 4300768 A JP4300768 A JP 4300768A JP 30076892 A JP30076892 A JP 30076892A JP H05201989 A JPH05201989 A JP H05201989A
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imidazolidin
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ゼーバッハ ディーター
Karlheinz Drauz
ドラウツ カールハインツ
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コッテンハーン マティアス
Hermann Lotter
ロッター ヘルマン
Michael Schwarm
シュヴァルム ミヒャエル
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    • C07D233/32One oxygen atom
    • C07D233/38One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms

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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式I: 【化1】 で示される鏡像体純粋の1,3−イミダゾリジン−4−
オンを製造するために、一般式II: 【化2】 の1,3−イミダゾリジン−4−オンを塩として、一般
式IIの1,3−イミダゾリジン−4−オンが溶解する
溶剤および塩基で処理し、塩基のカチオンと、1,3−
イミダゾリジン−4−オンの塩のアニオンからの塩を沈
殿させ、沈殿した塩を分離し、溶解した1,3−イミダ
ゾリジン−4−オンをラセミ分割する鏡像体純粋の1,
3−イミダゾリジン−4−オンの製造方法。 【効果】 今まで公知の方法と比較して、より簡単で、
安価で、迅速でかつより少ない廃棄物を生じるような式
Iの化合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式I:
【0002】
【化18】
【0003】[式中、*は不斉中心を表わし、これによ
り鏡像体純粋性を表わし、R1はHまたは酸性で分割可
能の基、たとえばBoc−、Z−またはBz−を表わ
し、R2は3個以上のC原子を有する立体障害基、たと
えばi−プロピル−またはt−ブチル−を表わし、R3
は1〜10個のC原子、有利に1〜4個のC原子を有す
る有機基、たとえばメチル−、エチル−、プロピル−、
ベンジル−、およびアルデヒド−およびアミノ酸基を表
わす]で示される鏡像体純粋の1,3−イミダゾリジン
−4−オンを、一般式II:
【0004】
【化19】
【0005】[式中、R2およびR3は前記したものを表
わす]で示されるラセミ体の1,3−イミダゾリジン−
4−オンをラセミ分割し、場合により、引き続き、得ら
れた鏡像体のNのHを置換して酸性で分割可能の基を導
入することにより製造する方法に関する。方法の実施に
応じて、R1およびR3は官能化された脂肪族および/ま
たは芳香族であってもよく、その際、R3は主にアシル
化保護機能を有している。さらに本発明には、本発明に
より製造された生成物の使用方法も所属する。
【0006】
【従来の技術】このような方法は、ドイツ連邦共和国特
許出願公開第3334855号および同第360459
1号明細書ならびに D. Seebach et al. Helv. Chem. A
cta 68, 135, 949 (1985)、D. Seebach et al. Angew.
Chem. 98,363 (1986) および D. Seebach et al. Tetra
hedron 44, 5277 (1988)から公知である。
【0007】1,3−イミダゾリジン−4−オンは、1
回または2回のジアステレオ選択的アルキル化によりお
よび引き続く開環により、分枝または非分枝の、タンパ
ク質または非タンパク質のα−アミノ酸の製造のための
有効な出発物質である化合物の重要なグループである。
このアミノ酸は、ペプチド中に組み込まれるか、または
注入溶液のようなアミノ酸混合物中に使用することがで
きる。この化合物または調製剤は調剤学的製品としての
用途が見出されたため、1,3−イミダゾリジン−4−
オンを可能な限り費用を安くかつ特に可能な限り高い純
度で製造することが望まれる。これは、公知の方法にお
いて困難である、それというのも著しい数の個々の工程
が必要であり、これらの工程において、しばしば結晶性
の中間体の代わりに油状のものが生じるため、この方法
は大規模な1,3−イミダゾリジン−4−オンの製造に
とって適していないかまたは限定的に適しているにすぎ
ない。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、できる限り費用を安く、できる限り純粋でかつ鏡像
体純粋の生成物が得られるような方法を提供することで
あった。この場合、たとえば抽出のような費用のかかる
工程を行わず、かつたとえばジ−またはトリクロロメタ
ンのような問題のある溶剤を少なくとも広範囲に使用し
なくするべきである。出発化合物の費用に応じて、必要
な方法工程、得られた1,3−イミダゾリジン−4−オ
ンの収率および/または純度に関して最適化できるよう
にすべきである。さらに、こうして得られた鏡像体純粋
の1,3−イミダゾリジン−4−オンは鏡像体純粋なα
−アミノ酸の製造のために使用することができるべきで
ある。
【0009】
【課題を解決するための手段】前記の課題は、本発明の
特許請求の範囲に記載した方法により解決される。
【0010】この新規の方法は、今までの公知のものと
比べて新規の反応処理を行うことができ、この反応処理
により今までの公知の方法と比較して、より簡単で、安
価で、迅速で、かつより少ない廃棄物を生じるような、
α−アミノ酸のエナンチオ選択的合成に使用することが
できる式Iの化合物の製造方法が可能である。他方で
は、この新規の方法に対して、前記の文献から公知の中
間工程もしくは出発材料の製造にさかのぼることができ
る。
【0011】反対に、本発明による方法の出発材料に対
して、アミノ酸のグリシンのアルキルエステル、有利に
その塩酸塩の形のメチルエステルから出発し、これを低
級アルコール中で低級モノアルキルアミンと公知の方法
で反応させて式III:
【0012】
【化20】
【0013】で示される相応するグリシンアルキルアミ
ド塩酸塩にする。これを同様に公知の方法で、アミン塩
基、たとえばトリエチルアミンの存在でアルデヒドと共
に、水分離装置で適当な溶剤、たとえばメチル−t−ブ
チルエーテルまたは塩素化または非塩素化炭化水素と共
に煮沸することにより縮合させ、式IV:
【0014】
【化21】
【0015】で示されるシッフ塩基にし、その際、アル
デヒドを介して、基R2(たとえばt−ブチル−または
i−プロピル−である)が導入される。
【0016】この場合、生じるアミン塩酸塩は濾過さ
れ、シッフ塩基を含有する濾液は、適当な溶剤、たとえ
ばエーテル、塩素化または非塩素化炭化水素、またはア
ルコール、有利にメタノール、エタノールまたはイソプ
ロパノール中で、適当なたいていは強酸、有利に水不含
のHClガスを用いて環化される。有利に、ラセミ体の
1,3−イミダゾリジン−4−オンIIの形成された塩
を冷却により沈殿させ、濾過により分離し、そのために
溶剤の種類および量が適当に決定することができる。こ
の明細書において、1,3−イミダゾリジン−4−オン
の塩という概念は、酸、たとえばHClまたはマンデル
酸との付加化合物であるものとする。この晶出により、
IIは高い収率で、および特に高い純度で得ることがで
き、この場合、後続するラセミ分割の効率のよい成功の
ための条件であることが明らかである。さらに、II
は、遊離塩基と反対に塩として長時間分解せずに貯蔵す
ることができる。今まで方法(ドイツ連邦共和国特許出
願公開第3604591号明細書および Tetrahedron)
に比べて、この場合、微細な結晶の中間生成物が単離さ
れ、それにより所望の生成物の品質に、および部分的に
収率にも、明らかに有利な影響が与えられる。
【0017】原則的に公知の方法で、ラセミ体の1,3
−イミダゾリジン−4−オンIIは、引き続き、その塩
から、塩基を用いた反応により簡単に遊離することがで
きる。今までは、この代りに、中間的にこのような塩が
得られた場合、これに水性塩基を添加し、遊離塩基を塩
化メチレンで抽出し、これを次のラセミ分割のために再
度蒸留により除去し、アセトンに代えなければならなか
った。
【0018】本発明により、この塩を有利にアセトン中
で懸濁させ、化学量論適量の水不含の塩基、たとえばア
ミン塩基、有利にトリエチルアミン、または水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムのような塩基の濃縮された
水溶液、または有機酸の塩、たとえばマンデル酸ナトリ
ウムを添加することにより、有利に前記の抽出を省くこ
とができる。生じたこの系中に、遊離1,3−イミダゾ
リジン−4−オンIIは溶解しており、一方塩基のカチ
オンと、IIの塩のアニオンとからの塩は実際に定量的
に沈殿し、濾過により除去することができる。塩基の水
溶液の使用からなおアセトン中に存在する水は、次のラ
セミ分割に不利な影響を与えない。
【0019】このラセミ分割は、原則的に公知の方法
で、光学活性の酸(ドイツ連邦共和国特許出願公開第3
604591号明細書)、たとえばマンデル酸の添加に
より行うことができる。この場合、今までは当量または
それ以上使用したが、本発明により、光学活性の酸を、
一般式IIのラセミ体の1,3−イミダゾリジン−4−
オンに対して0.5〜0.8当量だけで使用する場合で
も十分であることが明らかとなった。
【0020】このように、高価な不斉の補助化合物の5
0%以上まで節約することができる。溶液の冷却の際
に、Iのカチオンと、不斉の酸のアニオンとからなるジ
アステレオマーの塩の一方が晶出し、濾過により分離す
ることができる。光学的純度は、この場合一般に、再結
晶を行わなくてもよいほど高い。
【0021】この塩は、本発明により前記した処理方法
と同様に、溶剤中に懸濁することができ、この溶剤中
で、一般式I(R1=H)の遊離光学活性1,3−イミ
ダゾリジン−4−オンが可溶性であり、かつ添加した塩
基、たとえば苛性ソーダ液または苛性カリ液またはアミ
ン塩基、たとえばトリエチルアミンのカチオンと、光学
活性酸のアニオンとの塩が晶出する。特に適当なものは
ここではアセトンである。反応の終了後、この塩は濾過
により除去され、溶解した式I(R1=H)の1,3−
イミダゾリジン−4−オンは、酸性で分割可能な基を導
入するために、原則として公知の方法で、アシル化剤、
たとえば酸塩化物V、酸無水物VI、炭酸エステルクロ
リドVII、またはピロ炭酸ジエステルVIIIと反応
させる。R1はそれぞれの試薬において特徴付けられた
酸性で分離可能な基、たとえばBoc−、Z−またはB
z−を表わし、およびR4は分枝または非分枝の、置換
または非置換のアルキル(たとえばt−ブチル)基また
はアリール基(たとえばフェニルまたはベンジル)を表
わす。
【0022】
【化22】
【0023】アセトン中で1,3−イミダゾリジン−4
−オンIの遊離のためにアルカリ液を使用した場合に残
留する水は、意想外に、ここではV、VI、VIIまた
はVIIIを用いたIのアシル化を妨害しない。この抽
出を行わない方法の特別な利点は、遊離した、N−1で
非置換の鏡像体純粋の1,3−イミダゾリジン−4−オ
ンIを水溶液から抽出するための、塩素化炭化水素、特
にクロロホルムまたは塩化メチレンのほとんど不可避な
使用を行わなくてよいことにあり、このことは、環境保
護、費用ならびに健康衛生の理由から、特に大規模工業
的方法の場合に追求する価値があり、かつこのプロセス
工学的費用は著しく減少する。
【0024】本発明の方法のもう一つの利点は、添加し
た塩基のカチオンと、不斉の酸のアニオンとからなる濾
別された塩は、濃縮された水溶液の形で、再度次のラセ
ミ分割のために直接使用することができるため、高価な
光学活性酸をこの反応工程から回収するための後処理ま
たは洗浄作業は不必要である。
【0025】置換を実施した後に、本発明により反応生
成物は、水と自由に混合できずかつ反応混合物を晶出す
ることができる溶剤中に収容されているかまたは収容さ
れる。特に、ここではn−ヘキサンまたはシクロヘキサ
ンのような炭化水素、ならびに多様な沸点領域の石油エ
ーテルが適している。引き続き生成物の溶液は水で洗浄
される。それにより、次の生成物の晶出を妨害し、ひい
ては収率を減少させるアシル化の際に生じた副生成物、
たとえばHCl、R4COOHまたはR4OHは大部分除
去される。
【0026】それとは別にまたは最後の工程に対して付
加的に、溶剤の一部を留去することができ、この場合、
蒸留は前記した工程の後に実施するのが有利である。こ
の場合、前記したようなアシル化の生成物がさらに、つ
まり実際に完全に分離される。
【0027】この方法の場合、有利に、式IIのイミダ
ゾリジノンに、水性系中でラセミ分割の後に、水と混合
可能な有機溶剤(たとえばアセトン)を添加することが
できる。引き続き、この系に酸性で分割可能な基を導入
し、有機溶剤を分離し、生成物を水と自由に混合できな
い溶剤に収容する。
【0028】後処理のために、一般式Iの鏡像体純粋
な、N−1で置換されている1,3−イミダゾリジン−
4−オンは冷却により晶出し、濾過により分離される。
この方法により、1工程中で高い収率で微結晶の著しく
純粋な、一般にもはや再結晶する必要がない生成物を製
造することができる。これに対して、今まで公知の方法
によると、まず油状物が得られ、この油状物は結晶化を
行わなければならず、これは特に大規模工業的に著しく
費用がかかる。
【0029】特に、水−有機二相系中で、ラセミ分割の
後に、置換(酸性で分割可能の基R1の導入;R1≠H)
を実施する本発明による変法が有利である。置換の後
に、式Iのイミダゾリジノンは有機相中に存在し、水相
から容易に分離することができる。この水相は、特に
(R)−マンデル酸(使用した場合)を塩の形で含有
し、これはたとえば酸性にすることにより単離(および
再生)することができる。置換の前に費用のかかる精製
工程および乾燥工程を行う今までの方法とは反対に、明
らかに少ない費用で結晶性生成物が得られる。特に、こ
の変法の場合、有機相の適当な選択で生成物をこの相か
ら直接晶出させることができる(場合により相の濃縮の
後に)ことが有利である。さらに、この変法は、水より
も式IIのイミダゾリジノンに対して少ないかまたは同
じ溶解性を有する有機相を用いて実施される。これは、
同様にハロゲン化溶剤を省くことができる。
【0030】ラセミ体の1,3−イミダゾリジン−4−
オンIIのラセミ分割の際に残留する母液は、濃縮され
た形で第2の鏡像体を含有し、これは所望の場合に公知
の方法により純粋な形で単離することができる(ドイツ
連邦共和国特許出願公開第3604591号明細書)。
しかし、しばしば一方の鏡像体だけに需要が生じ、その
結果、環境保護的利点と同様に、費用をかけて合成され
たこの中間生成物をよりよく、つまり最大で50%以上
利用するために、この場合に不所望の鏡像体をラセミ化
できるという経済的利点がある。
【0031】ラセミ化のために、本発明により、ラセミ
分割の母液から抽出方法または非抽出方法により、また
は塩として単離された遊離1,3−イミダゾリジン−4
−オンを、不活性の、有利に高沸点溶剤、例えばポリエ
ーテルに収容し、加熱によりラセミ化し、その際、この
反応の温度または時間は、使用した溶剤中の1,3−イ
ミダゾリジン−4−オンの安定およびラセミ化速度に従
う。一般に、必要な温度は50℃から使用した鏡像体の
分解温度より下の5Kの間にある。冷却の後にこの溶液
は低級アルコール中の水不含の酸の溶液、たとえばメタ
ノール中のHClガス中に滴加しされ、次いで、そこか
らラセミ体の1,3−イミダゾリジン−4−オンIIの
塩を晶出させ、濾過することにより高い収率で単離する
ことができる。
【0032】もう一つは、まず一方の鏡像体が富化され
ている1,3−イミダゾリジン−4−オンの塩を製造
し、次にそれを不活性の、有利に高沸点の溶剤、たとえ
ばポリエーテル中に溶かすかまたは懸濁させ、加熱によ
りラセミ分割することもできる。反応の温度および時間
は使用した溶剤中での塩の安定性およびラセミ化速度に
従う。一般に温度は、前記した方法の場合と同様に、5
0℃から鏡像体の分解点より下の5Kの間にある。冷却
の後、ラセミ体の1,3−イミダゾリジン−4−オンI
Iの塩を濾別し、必要な場合に再結晶により精製する。
この記載された方法は、物質中の遊離塩基の加熱(D. S
eebach, Ang. Chem. 102, 1363 (1990))による今まで
に記載されたラセミ化に比べて、ほとんど分解なしに進
行し、これにより良好な収率が達成され、特に工業的規
模においても問題なく実施することができるという利点
を有する。特に、この場合、溶剤中に懸濁させた1,3
−イミダゾリジン−4−オンの塩をほとんどラセミ化す
ることができることが意想外であった、それというのも
この塩はそれ自体(溶剤なしでは)ラセミ化し難いため
である。
【0033】今まで記載した変法は、詳説したように、
十分に相互に組み合せ可能で、それぞれは単独でまたは
任意の組み合せで適当であり、今まで通常でありかつ適
用された相応する方法工程に代ることができ、それによ
り本発明による利点が得られる。
【0034】著しく純粋な化学品を使用しかつ正確な反
応を実施する場合、意想外に、この方法は、シッフ塩基
IVを環化してラセミ体の1,3−イミダゾリジン−4
−オンIIにし、同じ光学活性の酸を使用して1工程で
ラセミ分割を実施することによりさらに簡素化できるこ
とが示された。このために前記したようにシッフ塩基を
製造し、適当な溶剤、特に低級アルコール中に収容し、
有利に同じ溶剤中の光学活性の酸の溶液に滴加する。こ
の反応の終了後、溶剤を留去し、溶剤を分離すべき鏡像
体の塩の間の溶解性の差が最も大きいようなのもに代え
る(たとえばアセトン)。原則として、一つの溶剤中で
も作業することができるが、たいていは第1または第2
工程で収量損失が生じる。冷却の際に所望の塩は必要な
純度で晶出し、たいていはさらに再結晶させる必要がな
い。この1工程法での収量は、前記した多工程のプロセ
スと比較可能であるが、1,3−イミダゾリジン−4−
オンの塩を介した迂回路およびそれに関連して必要な塩
基の遊離を行わない。さらに前記した方法工程は、再度
この急速方法と組み合わせることができる。
【0035】前記した方法は、一緒に、一般式Iの鏡像
体純粋な1,3−イミダゾリジン−4−オンへの著しく
簡単でかつ工業的に容易に実現可能な経路を提供し、そ
の際、今までよりも少ない時間でより高価な出発化合物
を必要とし、不可避の量の廃棄物を劇的に減少させた。
特に、個々の変法の組み合せに応じて、ハロゲン化炭化
水素の使用を部分的にまたは完全に省略することができ
る。本発明による方法工程により、一般式Iの化合物を
製造するための数年来公知の方法は、工業的生産のため
に経済的になった。
【0036】得られたイミダゾリジノンは、有利に鏡像
体純粋な分枝または非分枝の、タンパク質または非タン
パク質のα−アミノ酸ならびにこのアミノ酸を含有する
ペプチドまたはアミノ酸混合物の製造のために用いられ
る。このため、得られたイミダゾリジンは有利に公知の
方法でジアステレオ選択的にアルキル化される。アルキ
ル化された生成物から、公知の方法で開環により相応す
るα−アミノ酸が得られ、これはさらに反応させて、た
とえばペプチド中に組み込むか、またはその他の方法
で、たとえばアミノ酸混合物中に使用することができる
(W. Mueller, D.A. Lowe, H. Neijt, S. Urwyler, P.
L. Herrling, D. Blaser, D. Seebach, Helv. Chim. Ac
ta 1992, 75, 855; D. Seebach, E. Dziadulewicz, L.
Behrendt,S. Cantoreggi, R. Fitzi, Liebigs Ann. Che
m. 1989, 1215; R. Fitzi, D. Seebach, Tetrahedron 1
988, 44, 5277.)。
【0037】
【実施例】本発明を次に実施例につき詳説する。
【0038】例1 (出発化合物) (R,S)−2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3
−イミダゾリジン−4−オン−ヒドロクロリドの製造 メタノール618ml中のモノメチルアミン77.5g
(2.5モル)の溶液中に、室温でグリシンメチルエス
テル−ヒドロクロリド125.6g(1.0モル)を固
体で投入し、生じた溶液を一晩中室温で攪拌した。引き
続き大部分のメタノールを軽度の真空で留去し、シクロ
ヘキサン250mlの添加の後に残留したメタノールを
共沸分離した。残分に、メチル−t−ブチルエーテル3
00ml、ピバルアルデヒド167ml(1.5モル)
およびトリエチルアミン152g(1.5モル)を添加
し、8.5時間水分離器で還流下に加熱し、その際2
4.5mlの水が分離された。その後エーテルを留去
し、残分として残留したシッフ塩基をエタノール100
mlに収容した。
【0039】次に、この溶液に、氷冷下で45分間の
間、エタノール中のHClガス(1.2モル)の13.
2%溶液332gを滴加した。15分後に微細な白色結
晶が析出した。沈殿を完全にするため175ミリバール
でなおエタノール80mlを留去し、メチル−t−ブチ
ルエーテル400mlを滴加した。氷浴中で1.5時間
攪拌した後、固体を吸引濾過し、メチル−t−ブチルエ
ーテル150mlで洗浄し、真空乾燥機で35℃で乾燥
した。
【0040】収量:123.0g(63.8%) 融点:185.0〜186.5℃ C817ClN2O 計算値: C 49.86、H
8.89、N 14.58、Cl 18.40 分子量:192.7実測値: C 49.80、H
9.11、N 14.21、Cl 18.361 H−NMR(500MHz、d6−DMSO):1.1
ppm(s,9H,C(C 33)、2.9(s,3
H,NC 3)、3.8(AB−系、2H,C 2)、
4.7(s,1H,NCN)、10.4(br s,
2H,N 2 +)。
【0041】例2 トリエチルアミンを用いた遊離の後の(R,S)−2−
(t−ブチル)−3−メチル−1,3−イミダゾリジン
−4−オンの鏡像体分離 (R,S)−2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3
−イミダゾリジン−4−オン−ヒドロクロリド38.5
g(0.2モル)のアセトン200ml中の懸濁液に、
攪拌下でトリエチルアミン20.3g(0.2モル)を
添加し、その際軽度の発熱が観察された。室温で1時間
攪拌した後、沈殿したトリメチルアミン−ヒドロクロリ
ドを吸引濾過し、アセトン50mlで洗浄した。次に、
濾液中に(R)−マンデル酸30.4g(0.2モル)
を固体で投入した。生じた透明な帯黄色の溶液を、引き
続き軽度の真空中で40℃の浴温度で約200mlに濃
縮し、0℃に冷却し、なお1.5時間攪拌した。種付け
した後晶出した(R)−2−(t−ブチル)−3−メチ
ル−1,3−イミダゾリジン−4−オン−(R)−マン
デレートの結晶を吸引濾過し、アセトン25mlで洗浄
し、真空乾燥機で50℃で乾燥した。
【0042】収量:15.3g(49.7%) 光学純度(GC、TFA−誘導体、Chirasil−
Val):99.86%(R)−I(R1=H) 分析データ:R. Fitzi, D. Seebach, Tetrahedron 44,
5277-5292, 1988。
【0043】例3 苛性ソーダ液を用いた遊離の後の(R,S)−2−(t
−ブチル)−3−メチル−1,3−イミダゾリジン−4
−オンの鏡像体分離 (R,S)−2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3
−イミダゾリジン−4−オン−ヒドロクロリド24.1
g(0.125モル)のアセトン185ml中の懸濁液
に、50%苛性ソーダ液10g(0.125モル)をゆ
っくりと滴加した。それぞれ20分後になお3回、ヒド
ロクロリド24.1gおよび苛性ソーダ液10gを順番
に添加し、その結果合せてヒドロクロリド40.0g
(0.5モル)および50%苛性ソーダ液40.0g
(0.5モル)が使用された。引き続き、90分間後攪
拌し、NaClを濾別し、このバッチを約55℃に温め
た。それに(R)−マンデル酸76.0g(0.5モ
ル)を一回で添加した。生じた透明な黄色の溶液を、次
いで、一晩中5℃に冷却し、晶出した無色の(R)−2
−(t−ブチル)−3−メチル−1,3−イミダゾリジ
ン−4−オン−(R)−マンデレートを濾別し、わずか
に冷たいアセトンで洗浄し、真空乾燥機で約50℃で乾
燥した。
【0044】収量:54.3g(70.4%) 分析データ:例2参照。
【0045】例4 0.5当量のマンデル酸を用いた(R,S)−2−(t
−ブチル)−3−メチル−1,3−イミダゾリジン−4
−オンの鏡像体分離 (R,S)−2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3
−イミダゾリジン−4−オン1.56g(0.010モ
ル)のアセトン5ml中の溶液を、アセトン5ml中の
(R)−マンデル酸0.76g(0.005モル)の溶
液に添加し、その際、自発的に結晶泥が形成された。約
50℃に加熱することにより透明な黄色の溶液が得ら
れ、この溶液からゆっくりと5℃に冷却する際に無色
の、微結晶(R)−2−(t−ブチル)−3−メチル−
1,3−イミダゾリジン−4−オン−(R)−マンデレ
ートが沈殿し、これを濾別し、冷たいアセトン1mlで
5回洗浄し、真空乾燥機で約50℃で乾燥した。
【0046】収量:0.99g(64.2%) 光学純度(GC、TFA−誘導体、Chirasil−
Val):99.15%(R)−I(R1=H)。
【0047】例5 (S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−2−(t−
ブチル)−3−メチル−1,3−イミダゾリジン−4−
オンの製造 (R)−2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3−イ
ミダゾリジン−4−オン−(R)−マンデレート30
8.3g(1.0モル)のアセトン1.2l中の懸濁液
に、攪拌下で50%の苛性ソーダ液80.0g(1.0
モル)を滴加した。室温で1時間の反応時間の後、不溶
の(R)−マンデル酸ナトリウムを濾別し、アセトン1
50mlで洗浄し、真空乾燥機で約50℃で乾燥した。
【0048】収量:159.6g(91.6%) [α]D 20:−143.5°(c=2、2N HCl) この濾液に、45分間の間に、氷冷下でジ−(t−ブチ
ル)−ピロ炭酸塩(Diboc)229.0g(1.0
5モル)を添加した。短い後攪拌の後、アセトンを留去
し、残分をn−ヘキサン300mlに収容し、水150
mlで洗浄した。引き続きヘキサンを留去し、残分を新
たにn−ヘキサン500mlに収容し、一晩中5℃で冷
却した。晶出した(S)−1−(t−ブトキシカルボニ
ル)−2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3−イミ
ダゾリジン−4−オンを濾別し、冷たいn−ヘキサン1
50mlで洗浄し、真空乾燥機で室温で乾燥した。母液
の濃縮により、同様の化合物のもう一つのバッチが提供
され、これは前記したように単離された。
【0049】収量:80.3g+95.8g=176.
1g(68%) [α]D 20:第1のバッチ−14.95° 第2のバッチ−14.70° 分析データ:R. Fitzi, D. Seebach, Tetrahedron 44,
5277-5292, 1988。
【0050】例6 2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3−イミダゾリ
ジン−4−オンのラセミ化 光学活性の2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3−
イミダゾリジン−4−オン−ヒドロクロリド([α]D
20:+28.1°)50.0g(0.26モル)および
水酸化ナトリウム10.38g(0.26モル)の水1
25ml中の溶液をジクロロメタン450mlおよびも
う一度100mlで抽出した。引き続き抽出剤を留去
し、残分をジエチレングリコールジメチルエーテル10
0mlに収容し、150〜155℃の浴温度で7時間保
護ガス下で攪拌した。
【0051】この冷却した溶液を、次に攪拌下でメタノ
ール128ml中のHClガス11.0g(0.30モ
ル)の溶液中に滴加し、その際、クリーム状の白色の沈
殿物が残留した。5℃に冷却した後、沈殿した2−(t
−ブチル)−3−メチル−1,3−イミダゾリジン−4
−オン−ヒドロクロリドを濾別し、メチル−t−ブチル
エーテル300mlで無色になるまで洗浄し、真空乾燥
機で約50℃で乾燥した。
【0052】収量:39.44g(78.9%) [α]D 20:0(c=2、MeOH) 分析データ:例1参照 メチル−t−ブチルエーテル500mlをメタノール性
母液に添加することにより、さらに生成物を得ることが
でき、これは前記したように単離し、乾燥した。
【0053】収量:3.12g(6.2%) [α]D 20:−0.1(c=2、MeOH) 例7 2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3−イミダゾリ
ジン−4−オン−ヒドロクロリドのラセミ化 2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3−イミダゾリ
ジン−4−オン−ヒドロクロリド50.0g(0.26
モル)([α]D 20:+28.1°)を、ジエチレング
リコールジメチルエーテル(Diglyme)550m
lに懸濁させ、5.5時間で130℃で加熱した。20
℃に冷却した後、固体を濾別し、n−ヘキサンで無色に
なるまで洗浄し、50℃で真空乾燥機で乾燥させた。
【0054】収量:45.5g(91.0%) [α]D 20:+0.5°(c=2、MeOH) この2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3−イミダ
ゾリジン−4−オン−ヒドロクロリドを、エタノール1
60mlから再結晶させ、前記したように単離し、乾燥
した。
【0055】収量:36.2g(72.4%) [α]D 20:0(c=2、MeOH) 分析データ:例1参照 例8 (R)−マンデル酸を用いた環化の後の(R,S)−2
−(t−ブチル)−3−メチル−1,3−イミダゾリジ
ン−4−オンの鏡像体分離 モノメチルアミン38.1g(1.25モル)、メタノ
ール310ml、グリシンメチルエステル−ヒドロクロ
リド62.8g(0.50モル)、連行剤としてのシク
ロヘキサン125および150ml、ピバルアルデヒド
83.5ml(0.75モル)およびトリエチルアミン
50.7g(0.5モル)から、例1に記載したよう
に、シッフ塩基を製造した。これをエタノール50ml
に収容し、15分間の間室温で攪拌しながらエタノール
200ml中の(R)−マンデル酸91.3g(0.6
モル)の溶液に滴加し、その際、温度は水冷により約2
0℃に保った。引き続き、透明な黄色の溶液をなお2時
間攪拌し、次いで溶剤を留去した。油状の残留物をアセ
トン200mlに溶かし、5℃に冷却した。種付けした
後、黄色の(R)−2−(t−ブチル)−3−メチル−
1,3−イミダゾリジン−4−オン−(R)−マンデレ
ートが容易に晶出し、これを濾別し、少量の冷たいアセ
トンで洗浄し、真空乾燥機で約50℃で乾燥させた。
【0056】収量:36.5g(47.4%) [α]D 20:−87.85°(c=2、EtOH)。
【0057】例9 (R)−マンデル酸ナトリウムを用いた遊離の後の
(R,S)−2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3
−イミダゾリジン−4−オンの鏡像体分離 (R,S)−2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3
−イミダゾリジン−4−オン−ヒドロクロリド96.4
g(0.5モル)のアセトン500ml中の攪拌懸濁液
に、15分間の間、水87ml中の(R)−マンデル酸
ナトリウム87.1g(0.5ml)の溶液を滴加し
た。室温で1時間攪拌した後、40℃に加熱し、沈殿し
た塩化ナトリウムを濾別し、濾液を400gに濃縮し、
5℃に冷却した。引き続き晶出した(R)−2−(t−
ブチル)−3−メチル−1,3−イミダゾリジン−4−
オン−(R)−マンデレートを濾別し、アセトン30m
lで洗浄し、真空乾燥機で約50℃で乾燥した。
【0058】収量:38.8g(50.3%) [α]D 20:−88.0°(c=2、EtOH)。
【0059】例10 (S)−1−ベンゾイル−2−(t−ブチル)−3−メ
チル−1,3−イミダゾリジン−4−オンの製造 (R)−2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3−イ
ミダゾリジン−4−オン−(R)−マンデレート93.
5g(0.3モル)のアセトン360ml中の懸濁液
に、攪拌しながら50%の苛性ソーダ液24.0g
(0.3モル)を滴加した。室温で2時間攪拌した後、
不溶の(R)−マンデル酸ナトリウムを濾別し、アセト
ン150mlで洗浄し、真空乾燥機で50℃で乾燥し
た。
【0060】収量:47.32g(90.6%) [α]D 20:−142.1° この濾液に、0℃でさらに50%の苛性ソーダ液24.
0g(0.3モル)を添加し、引き続き塩化ベンゾイル
46.4g(0.33モル)を滴加した。室温で1時間
攪拌した後、沈殿した食塩を濾別し、アセトン100m
lで洗浄した。この濾液を遠心分離し、残分を熱いトル
エン300mlに溶かし、水100ml、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液100mlおよびさらに水100mlと
共に熱いままで攪拌し、約150gに濃縮した。−40
℃に冷却した後、無色の結晶が生じ、これを吸引濾過
し、トルエン2×10mlで洗浄し、真空乾燥機で50
〜75℃で乾燥させ、エタノール120mlから新たに
再結晶させた。濾過し、乾燥した後無色の針状晶が得ら
れた。
【0061】収量:57.47g(73.6%) [α]D 20:+127.3° 融点:143〜146℃。
【0062】例11 二相系中での(S)−1−(t−ブチルカルボニル)−
2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3−イミダゾリ
ジン−4−オンの製造 (R)−2−(t−ブチル)−3−メチル−1,3−イ
ミダゾリジン−4−オン−(R)−マンデレート30.
8g(0.10モル)を、n−ヘキサン300ml中で
スラリーにし、3N苛性ソーダ液33.3ml(0.1
0モル)を添加し、その際、透明な2相が形成された。
引き続き、なお1時間冷却せずに攪拌し、次いで水相を
分離し、濃塩酸8.3mlを添加した。冷却棚中で、
(R)−マンデル酸の無色の結晶が得られ、これを吸引
濾過し、真空乾燥機中で50℃で乾燥した。
【0063】収量13.0g(85.5%) [α]D 20:−147.3°(c=2、H2O) 有機相をなお3回水50mlで抽出し、45gに濃縮
し、冷却棚で一晩中晶出させた。沈殿した結晶を吸引濾
過し、少量のn−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥機中で室
温で乾燥した。母液の濃縮により、もう一つのバッチの
結晶が提供され、これは前記したように単離し、乾燥さ
せた。
【0064】収量:19.8g(77.2%) [α]D 20:14.6°(c=1、塩化メチレン)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マティアス コッテンハーン ドイツ連邦共和国 ハーナウ 7 シュタ インハイマー フォアシュタット 25 (72)発明者 ヘルマン ロッター ドイツ連邦共和国 ハインブルク 2 ベ ートーベンシュトラーセ 1 (72)発明者 ミヒャエル シュヴァルム ドイツ連邦共和国 アルツェナウ イン デン ミュールゲールテン 21 (54)【発明の名称】 鏡像体純粋の1,3−イミダゾリジン−4−オンおよび鏡像体純粋の分枝または非分枝の、タン パク質または非タンパク質のα−アミノ酸ならびにそれを含有するペプチドおよびアミノ酸混合 物の製造方法

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式I: 【化1】 [式中、*は鏡像体純粋性を示す不斉中心を表わし、R
    1は酸性で分割可能の基またはHを表わし、R2は3個以
    上のC原子を有する立体障害基を表わし、R3は1〜1
    0個のC原子を有する有機基を表わす]で示される鏡像
    体純粋の1,3−イミダゾリジン−4−オンを、一般式
    II: 【化2】 [式中、R2およびR3は前記したものを表わす]で示さ
    れるラセミ体の1,3−イミダゾリジン−4−オンをラ
    セミ分割し、場合により、引き続き、得られた鏡像体の
    NのHを置換して酸性で分割可能の基を導入することに
    より製造する方法において、一般式IIの1,3−イミ
    ダゾリジン−4−オンを塩として、一般式IIの1,3
    −イミダゾリジン−4−オンが溶解する溶剤および塩基
    で処理し、塩基のカチオンと、1,3−イミダゾリジン
    −4−オンの塩のアニオンとからの塩を沈殿させ、沈殿
    した塩を分離し、溶解した1,3−イミダゾリジン−4
    −オンをラセミ分割することを特徴とする鏡像体純粋の
    1,3−イミダゾリジン−4−オンの製造方法。
  2. 【請求項2】 一般式I: 【化3】 [式中、*は鏡像体純粋性を示す不斉中心を表わし、R
    1は酸性で分割可能の基またはHを表わし、R2は3個以
    上のC原子を有する立体障害基を表わし、R3は1〜1
    0個のC原子を有する有機基を表わす]で示される鏡像
    体純粋の1,3−イミダゾリジン−4−オンを、一般式
    II: 【化4】 [式中、R2およびR3は前記したものを表わす]で示さ
    れるラセミ体の1,3−イミダゾリジン−4−オンをラ
    セミ分割し、その際、所望の鏡像体は光学活性酸を用い
    て晶出させることにより得られ、および場合により、引
    き続き、得られた鏡像体のNのHを置換して酸性で分割
    可能の基を導入することにより製造する方法において、
    光学活性の酸を、一般式IIの1,3−イミダゾリジン
    −4−オンに対して0.5〜0.8当量使用することを
    特徴とする鏡像体純粋の1,3−イミダゾリジン−4−
    オンの製造方法。
  3. 【請求項3】 一般式I: 【化5】 [式中、*は鏡像体純粋性を示す不斉中心を表わし、R
    1は酸性で分割可能の基またはHを表わし、R2は3個以
    上のC原子を有する立体障害基を表わし、R3は1〜1
    0個のC原子を有する有機基を表わす]で示される鏡像
    体純粋の1,3−イミダゾリジン−4−オンを、一般式
    II: 【化6】 [式中、R2およびR3は前記したものを表わす]で示さ
    れるラセミ体の1,3−イミダゾリジン−4−オンをラ
    セミ分割し、その際、所望の鏡像体は光学活性の酸を用
    いて晶出させることにより得られ、および、場合によ
    り、引き続き、得られた鏡像体のNのHを置換して酸性
    で分割可能の基を導入することにより製造する方法にお
    いて、一般式IIの1,3−イミダゾリジン−4−オン
    と、光学活性の酸との晶出した鏡像体純粋の塩に、一般
    式IIの1,3−イミダゾリジン−4−オンが溶解する
    溶剤および塩基を添加し、塩基のカチオンと、光学活性
    の酸とからなる塩を沈殿させ、沈殿した塩を分離し、鏡
    像体純粋の生成物を溶剤中で場合により置換することを
    特徴とする鏡像体純粋の1,3−イミダゾリジン−4−
    オンの製造方法。
  4. 【請求項4】 一般式I: 【化7】 [式中、*は不斉中心を表わし、これにより鏡像体純粋
    性を表わし、R1は酸性で分割可能の基またはHを表わ
    し、R2は3個以上のC原子を有する立体障害基を表わ
    し、R3は1〜10個のC原子を有する有機基を表わ
    す]で示される鏡像体純粋の1,3−イミダゾリジン−
    4−オンを、一般式II: 【化8】 [式中、R2およびR3は前記したものを表わす]で示さ
    れるラセミ体の1,3−イミダゾリジン−4−オンをラ
    セミ分割し、引き続き、得られた鏡像体のNのHを置換
    して酸性で分割可能の基を導入することにより製造する
    方法において、この生成物を、置換の後に、水と自由に
    混合することができずかつ生成物を再結晶させることが
    できる溶剤中に溶解させ、水で洗浄し、引き続き、前記
    の溶剤から晶出させることを特徴とする鏡像体純粋の
    1,3−イミダゾリジン−4−オンの製造方法。
  5. 【請求項5】 一般式I: 【化9】 [式中、*は不斉中心を表わし、これにより鏡像体純粋
    性を表わし、R1は酸性で分割可能の基またはHを表わ
    し、R2は3個以上のC原子を有する立体障害基を表わ
    し、R3は1〜10個のC原子を有する有機基を表わ
    す]で示される鏡像体純粋の1,3−イミダゾリジン−
    4−オンを、一般式II: 【化10】 [式中、R2およびR3は前記したものを表わす]で示さ
    れるラセミ体の1,3−イミダゾリジン−4−オンをラ
    セミ分割し、引き続き、得られた鏡像体のNのHを置換
    して酸性で分割可能の基を導入することにより製造する
    方法において、生成物を、置換の後に生成物を再結晶さ
    せることができる溶剤に溶かし、溶剤の一部を留去した
    後で溶剤中で晶出させることを特徴とする鏡像体純粋の
    1,3−イミダゾリジン−4−オンの製造方法。
  6. 【請求項6】 一般式I: 【化11】 [式中、*は不斉中心を表わし、これにより鏡像体純粋
    性を表わし、R1は酸性で分割可能の基またはHを表わ
    し、R2は3個以上のC原子を有する立体障害基を表わ
    し、R3は1〜10個のC原子を有する有機基を表わ
    す]で示される鏡像体純粋の1,3−イミダゾリジン−
    4−オンを、一般式II: 【化12】 [式中、R2およびR3は前記したものを表わす]で示さ
    れるラセミ体の1,3−イミダゾリジン−4−オンをラ
    セミ分割し、引き続き、得られた鏡像体のNのHを置換
    して酸性で分割可能の基を導入することにより製造する
    方法において、ラセミ分割の後で、酸性で分割可能の基
    を式IIのイミダゾリジノンへ、水性−有機二相系中で
    導入することを特徴とする鏡像体純粋の1,3−イミダ
    ゾリジン−4−オンの製造方法。
  7. 【請求項7】 一般式I: 【化13】 [式中、*は不斉中心を表わし、これにより鏡像体純粋
    性を表わし、R1は酸性で分割可能の基またはHを表わ
    し、R2は3個以上のC原子を有する立体障害基を表わ
    し、R3は1〜10個のC原子を有する有機基を表わ
    す]で示される鏡像体純粋の1,3−イミダゾリジン−
    4−オンを、一般式II: 【化14】 [式中、R2およびR3は前記したものを表わす]で示さ
    れるラセミ体の1,3−イミダゾリジン−4−オンをラ
    セミ分割し、その際、所望の鏡像体は光学活性の酸を用
    いて晶出させることにより得られ、および、場合によ
    り、引き続き、得られた鏡像体のNのHを置換して酸性
    で分割可能の基を導入することにより製造する方法にお
    いて、晶出の際に残留する不所望の鏡像体を、遊離塩基
    または塩として単離し、不活性溶剤を添加し、50℃〜
    遊離塩基または塩の分解点より下の5Kの温度でラセミ
    化することを特徴とする鏡像体の1,3−イミダゾリジ
    ン−4−オンの製造方法。
  8. 【請求項8】 一般式I: 【化15】 [式中、*は不斉中心を表わし、これにより鏡像体純粋
    性を表わし、R1は酸性で分割可能の基またはHを表わ
    し、R2は3個以上のC原子を有する立体障害基を表わ
    し、R3は1〜10個のC原子を有する有機基を表わ
    す]で示される鏡像体純粋の1,3−イミダゾリジン−
    4−オンを、式IV: 【化16】 で示される化合物を酸の存在で環化し、一般式II: 【化17】 [式中、R2およびR3は前記したものを表わす]で示さ
    れる1,3−イミダゾリジン−4−オンにし、光学活性
    の酸を用いて晶出させることにより鏡像体を分離し、場
    合により、引き続き、得られた鏡像体のNのHを置換し
    て酸性で分割可能の基を導入することにより製造する方
    法において、環化のために光学活性の酸を使用すること
    を特徴とする鏡像体の1,3−イミダゾリジン−4−オ
    ンの製造方法。
  9. 【請求項9】 一般式IIの1,3−イミダゾリジン−
    4−オンをラセミ分割の前に塩として単離する請求項1
    記載の方法。
  10. 【請求項10】 式IIのイミダゾリジノンが、水性−
    有機性二相系中で≧1の分散係数(水/溶剤)を有する
    請求項6記載の方法。
  11. 【請求項11】 式Iのイミダゾリジノンを二相系の有
    機溶剤から、場合により濃縮の後で晶出させる請求項6
    から10までのいずれか1項記載の方法。
  12. 【請求項12】 請求項1から11までのいずれか1項
    記載の方法により製造した1,3−イミダゾリジン−4
    −オンを使用することを特徴とする鏡像体純粋の分枝ま
    たは非分枝のタンパク質または非タンパク質のα−アミ
    ノ酸ならびにこのアミノ酸を含有するペプチドまたはア
    ミノ酸混合物の製造方法。
  13. 【請求項13】 得られた鏡像体純粋の1,3−イミダ
    ゾリジン−4−オンをジアステレオ選択的にアルキル化
    する請求項1または3記載の方法。
  14. 【請求項14】 得られた鏡像体純粋の1,3−イミダ
    ゾリジン−4−オンをジアステレオ選択的にアルキル化
    する請求項6記載の方法。
  15. 【請求項15】 アルキル化された1,3−イミダゾリ
    ジン−4−オンを開環することによりα−アミノ酸を得
    る請求項13または14記載の方法。
  16. 【請求項16】 α−アミノ酸をペプチドに組み込むか
    またはアミノ酸混合物中に使用する請求項15記載の方
    法。
JP4300768A 1991-11-12 1992-11-11 鏡像体純粋の1,3−イミダゾリジン−4−オンおよび鏡像体純粋の分枝または非分枝の、タンパク質または非タンパク質のα−アミノ酸ならびにそれを含有するペプチドおよびアミノ酸混合物の製造方法 Pending JPH05201989A (ja)

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