DK172006B1 - Fremgangsmåde til syntese af optisk aktive aminosyrer - Google Patents

Fremgangsmåde til syntese af optisk aktive aminosyrer Download PDF

Info

Publication number
DK172006B1
DK172006B1 DK342389A DK342389A DK172006B1 DK 172006 B1 DK172006 B1 DK 172006B1 DK 342389 A DK342389 A DK 342389A DK 342389 A DK342389 A DK 342389A DK 172006 B1 DK172006 B1 DK 172006B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
carbon atoms
optically active
alkyl
straight
Prior art date
Application number
DK342389A
Other languages
English (en)
Other versions
DK342389A (da
DK342389D0 (da
Inventor
Vincenzo Cannata
Giancarlo Tamerlani
Claudio Calzolari
Original Assignee
Mini Ricerca Scient Tecnolog
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mini Ricerca Scient Tecnolog filed Critical Mini Ricerca Scient Tecnolog
Publication of DK342389D0 publication Critical patent/DK342389D0/da
Publication of DK342389A publication Critical patent/DK342389A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172006B1 publication Critical patent/DK172006B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

DK 172006 B1
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive aminosyrer.
I naturen findes mange optisk aktive aminosyrer, der er kendt for deres farmakologiske egenskaber. Det er kendt, 5 at den naturlige syntese af disse aminosyrer tilvejebringer aminosyrer af L-konfiguration, der udviser farmakologisk aktivitet hos mennesker. Af stor betydning er (-)-3,4-di-hydroxyphenyl-L-alamin, også kendt som 3-hydroxy-L-tyrosin eller som L- (-) -2-amino-3- (3,4-hydroxyphenyl) -propionsyre, 10 der er til stede i naturen i visse bælgplanter, og som er internationalt kendt som et lægemiddel, der er anvendeligt i behandlingen af Parkinson's sygdom under navnet levodopa.
Da de chirale synteser, der i almindelighed foregår i naturen, i øjeblikket er vanskelige at gennemføre inden for 15 rammerne af den kemiske syntese, er det nødvendigt at finde fremgangsmåder til den optiske spaltning af de racemiske blandinger af aminosyrer eller forstadier deraf. En fremgangsmåde, der anvendes til den optiske spaltning, er baseret på de forskellige kemisk-fysiske egenskaber af diastereoiso-20 merderivater af selve aminosyrerne, for eksempel deres salte, estere eller amider, med en optisk aktiv forbindelse.
De to diastereoisomeres uensartede opløselighed gør det ofte muligt at adskille dem under hensigtsmæssige forhold ved hjælp af en fraktioneret krystallisation. Harda og 25 Hayakawa Bull. Chem. Soc. , Japan, 37., side 191 (1964), adskiller hydrochloriderne af diastereoisomer-methylestere af visse aminosyrer ved at påbegynde krystallisationen af en overmættet opløsning ved hjælp af en diastereoisomer, medens Halpern og Westley, Chem. Comm., side 421 (1965), på lignende 30 måde adskiller para-toluensulfonater af diastereoisomer-methylestere af aminosyrer.
Den optiske spaltning af racemiske blandinger af phenylalanin og phenylglycin eksemplificeres i US-PS nr. 4 379 941, hvori der også beskrives optisk spaltning af 3 5 andre aminosyrer, såsom 4-hydroxyphenylglycin, 3,4-dihydroxy-phenylalanin, tyrosin og tryptophan, ved hjælp af chromato-grafisk adskillelse på silicagel af de diastereoisomerestere, der tilvejebringes ud fra esterifikation af racemiske bian- 2 DK 172006 B1 dinger af disse aminosyrer med 1-menthol.
Alle disse fremgangsmåder er karakteriseret ved, at den maksimale genvinding af produktet i den optiske adskillelse teoretisk kan nå op på 50% af den racemiske blanding 5 af diastereisomere, og desuden har det tydeligt vist sig, at den fremgangsmåde, der er beskrevet i US-PS nr. 4 379 941, er en tænkt laboratoriefremgangsmåde uden nogen mulighed for en hensigtsmæssig, industriel udnyttelse.
Fremgangsmåden, der er beskrevet i den foreliggende 10 opfindelse, er på den anden side kendetegnet ved den meget vigtige kendsgerning, at hele den racemiske aminosyre i teorien kan omdannes i den ønskede diastereoisomer. Endvidere er denne fremgangsmåde nem at gennemføre og udnytte industrielt, og den er derfor et bemærkelsesværdigt fremskridt sam-15 menlignet med tidligere kendt teknik.
Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en hidtil ukendt fremgangsmåde til syntesen af optisk aktive aminosyrer med formlen
_ _ RO
20 \--
R, O—/' 'Λ—CK,-CH-C00H
\ ' (I) \-J NKj 25 (+) eller (-) hvori R og Rj er ens eller forskellige og betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe, ligekædet eller forgrenet, indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer. Methyl-, ethyl-, 30 isopropyl-, propyl-, n-butyl-, sec.-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, tert.-pentyl-, hexyl- og isohexylgrupperne er ligekædede eller forgrenede alkylgrup-per.
Det første fremgangsmådetrin er reaktionen af forbin-35 delser med formlen 3 DK 172006 B1 RD^_ R, D—ft y— CHj-CH-R, W Lh
5 I
(+) (-) C0RS
hvori R og R^ har ovennævnte betydninger, R2 betyder en nitrilgruppe eller en COOH-gruppe, og R3 betyder en ligekæ-10 det eller forgrenet alkyl- eller alkoxygruppe indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer eller en aryl- eller aralkylgruppe, med en optisk aktiv alkohol med formlen R6-0H (III) 15 (+) eller (-) hvori Rg er en substitueret eller usubstitueret alkyl- eller cycloalkylgruppe indeholdende fra 3 til 12 carbonatomer, i et med vand ikke-blandbart, organisk opløsningsmiddel, valgt 20 blandt alkylhalogeniderne indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer og de aromatiske carbonhydrider, eventuelt i nærværelse af syrer eller baser. Optisk aktive alkoholer, der især er egnede til formålet med den foreliggende opfindelse, er optisk aktive cycloalkanoler udvalgt fra (+) og (-)-menthol, 25 ( + )- og (-)-borneol, ( + )- og (-)-isomenthol, ( + )- og (-)-neo-menthol, (+)- og (-)-neoisomenthol, (+)- og (-)-1-cyclohexyl-ethanol, (+)- og (-)-campheralkohol, (+)- og (-)-isoborneol, (+)- og (-)-3-methylcyclopentanol. (-)-menthol foretrækkes især blandt ovennævnte optisk aktive alkoholer.
30 På denne måde opnås et par diastereoisomere med form len
RO
„0 / V CHS -CH-C00R.
35 \_/ L <iv> C0R, 4 DK 172006 B1 [(+),(+) + (-),(+)] eller [(+),(-) + (-),(-)] hvori R, Ri, R3 og R6 har ovennævnte betydninger.
Det andet trin består i behandling af det nævnte par diastereoisomerestere med formlen (IV) , opløst i et vandfrit, 5 organisk opløsningsmiddel, med en stærk base, såsom et alka-limetalalkoholat indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer eller et alkalimetalamid eller -hydrid, fortrinsvis under en atmosfære af en indifferent gasart, for at opnå en enkelt diaste-reoisomerester med formlen 10 ^_ R,0—f CH,-CH-C00R.
\-/ NH (V)
15 I
CORj [(+),(+)] eller [(-),(+)) eller ((+),(-)) eller [(-),(-)) 20 Det tredie fremgangsmådetrin består af behandling af den enkelte diastereoisomerester med formlen (V) ved hjælp af vandige opløsninger af stærke organiske eller uorganiske syrer eller blandinger deraf for at opnå den optisk aktive aminosyre med formlen (I). Hvis enten den ene eller begge R 25 og R^ betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, er det muligt at opnå den komplette dealkylering ved anvendelse af flere drastiske temperatur- og tidsbetingelse for reaktionen. På den måde opnås aminosyren med formlen (I), hvori R = R^ * hydrogen, 30 som i L-(-)-konfigurationen svarer til L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsyre, kendt som levodopa.
Reaktionen mellem forbindelserne med formlen (II) og de optisk aktive alkoholer med formlen (III) for at opnå de racemiske blandinger af diastereoisomerestere med formlen 35 (IV) kan genemføres i overensstemmelse med flere fremgangsmåder. Den gennemføres fortrinsvis i et med vand ikke-bland- 5 DK 172006 B1 bart opløsningsmiddel, valgt fra de aliphatiske halogenider indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer og de aromatiske car-bonhydrider og eventuelt i nærværelse af syrer eller baser, afhængigt af betydningen af R2.
5 Hvis R2 er en nitrilgruppe, gennemføres reaktionen således f.eks. i nærværelse af vandig svovlsyre, alene eller sammen med en alkyl- eller arylsulfonsyre, ved reaktionsblandingens kogetemperatur i et tidsrum, der ligger mellem ca.
2 og ca. 6 timer, og derefter fortsættes opvarmningen til 10 kogepunktet i et tidsrum mellem ca. 2 og ca. 4 timer, idet det vand, der opstår fra reaktionen, elimineres ved hjælp af en azeotrop destillation. Hvis R2 er en COOH-gruppe, katalyseres reaktionen med svovlsyre eller med alkylsulfon-eller arylsulfonsyrer, fortrinsvis methansulfon- og p-tolu-15 ensulfonsyre eller blandinger deraf, ved reaktionsblandingens kogepunkt i et tidsrum mellem ca. 2 og ca. 12 timer, ved eliminering af det vand, der opstår fra reaktionen, ved azeotrop destillation.
Under den azeotrope destillation skilles vandet fra 20 det organiske opløsningsmiddel gennem en egnet separator, medens det organiske opløsningsmiddel kontinuerligt tilbageføres. Den sure katalysator elimineres ved hjælp af vandige vaskninger ved slutningen af reaktionen.
På denne måde opnår man diastereoisomeresterpar med 25 formlen f.: \
RtC-f 'V—CHj -CH-COOR, \ / I (IV)
30 \=y NH
C0R, 35 [(+),(+) + (-),(+)] eller [(+),(-) + (-),(-)) 6 DK 172006 B1 hvori R, R1# R3 og Rg har ovennævnte betydninger.
Disse forbindelser med formlen (IV) er hidtil ukendte.
De kan isoleres i henhold til kendt teknik og karakteriseres, eller de kan undergå den efterfølgende spaltning i de enkelte 5 diastereoisomerestere direkte i reaktionsmediet, som i forvejen er gjort vandfrit ved behandling med et egnet dehydra-tiseringsmiddel, såsom f.eks. vandfrit calciumchlorid eller natriumsulfat, eller ved azeotrop destillation. Denne spaltning gennemføres i nærværelse af et organisk opløsnings-10 middel udvalgt blandt alkylhalogeniderne indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer og de aromatiske carbonhydrider, fortrinsvis toluen, ved tilsætning til reaktionsblandingen af en mængde stærk base, der ligger mellem ca. 0,05 og ca. 0,25 molækvivalenter, beregnet på diastereoisomeresterparrene 15 med formlen (IV).
Denne stærke base udvælges blandt alkalimetalalko-holater indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer eller blandt alkalimetalamider og -hydrider; kalium tert.-butylat er den stærke base, der fortrinsvis anvendes. Den resulterende 20 blanding holdes på en temperatur, der ligger mellem stuetemperatur og 85°C, fortrinsvis under en atmosfære af en indifferent gasart, f.eks. nitrogen, i et tidsrum mellem ca. 4 og ca. 24 timer. I løbet af dette tidsrum begynder krystallisationen af den ønskede enkelte diastereoisomerester, og 25 den kan fremmes ved at pode reaktionsblandingen ved hjælp af en lille mængde af den ønskede diastereoisomerester.
Krystallisationen afsluttes med afkøling til en temperatur, der ligger mellem stuetemperatur og 0°C; efter filtrering og tørring opnås de enkelte diastereoisomerestere med 30 formlen 35 7 DK 172006 B1 _ R,0-^ y-CH--CH-COOR* (v)
5 \-J NH
ioR, [(+),(+)] eller [(-),( + )] eller [(+),(-)] eller [(-),(-)] 10 hvori R, R]_, R3 og Rg har ovennævnte betydninger. Disse estere med formlen (V) er hidtil ukendte.
Denne krystallisationsfremgangsmåde i nærværelse af en stærk base bevirker overføring af den mere opløselige 15 diastereoisomerester i den diastereoisomere, der krystalliserer, og der opnås herved udbytter af optisk spaltning, der ligger langt højere end de teoretiske 50%, beregnet på parrene af udgangsdiastereoisomerestere, af en normal spaltning ved fraktioneret krystallisation. Som det klart fremgår 20 af eksemplerne, der beskrives nedenfor, er udbytterne af en enkelt diastereoisomerester meget høje, ca. 90%, beregnet på parrene af udgangsdiastereoisomerestere.
Forbindelserne med formlen (V) underkastes derefter hydrolyse under sure betingelser for at fjerne grupperne 25 COR3 og Rg.
Hvis den ene eller både R og R^ betyder ligekædet eller forgrenet alkyl indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, er det ved at arbejde under mere drastiske betingelser for temperatur og reaktionstid ligeledes muligt at opnå den 30 komplette dealkylering af forbindelserne med formlen (V) , således at der opnås en aminosyre med formlen (I), hvori R = R]_ = hydrogen, som i L-(-)-konfigurationen svarer til L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsyre, kendt som levodopa.
35 I praksis gennemføres hydrolysereaktionen og de even- 8 DK 172006 B1 tuelt ledsagende dealkyleringsreaktioner i surt vandigt medium i nærværelse af vandige opløsninger af saltsyre eller hydrobromidsyre eller blandinger deraf ved reaktionsblandingens kogepunkt i et tidsrum mellem ca. 4 og ca. 24 timer, 5 idet man fortrinsvis afdestillerer det herved dannede olieagt ige lag under en dampstrøm. Reaktionsblandingen afkøles herefter, fortyndes med vand, affarves med aktivt kul og filtreres over dicalit. Filtratet bringes op på en pH-værdi på 4,5 ved hjælp af en vandig, koncentreret opløsning af en 10 base, og på denne måde krystalliserer det ønskede produkt med formlen (I) , hvorefter det udvindes ifølge kendt teknik.
Forbindelserne med formlen (II), hvori R2 er en ni-trilgruppe, og forbindelserne med formlerne (IV) og (V) er hidtil ukendte.
15 Udgangsproduktet for syntesen af mellemprodukterne er aldehyd med formlen R0N_
R, 0—(/ X-CHj-CHO
20 \ / (VII) hvori R og Rj er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, hvorfra de ønskede 25 mellemprodukter kan opnås ifølge to forskellige måder, der vises i følgende skemaer l, 2 og 3.
30 SKEMA 1 9 DK 172006 B1
RO RO
// V // \ H JD
ri, Ck-// 'V-CHj -CHO -» R, O/' VCH,—-f
(Vi:) (Vlll) N N
H H
/ 0 *\_ ur
R» y- CH3 -CH-COOH
(+),(-) IIX)
Rs-COX (XV)
RO
R, O—/' \y_ CHs -CH-COOH
\-/ NH (X) (+),(-) eoRj SKEMA 2 10 DK 172006 B1
KO _ RO
n,0\ 'X-CHj-CHO -) ft, liM 'X-CH,-CH-CN -> \=y \— —/ KlH- . HC1 <V1I) ( + ) , (-) (XI )
ftO _ RO
* j/ \ —> y \
Τί,ο-ζ' '/-CH,-CH-CONH, ft, 0-<v CH,-CH-COOH
~y NHj . HC) \--/ NH, (+),(-) (+),(-) (XI!) / (IX) / Rs-COX (XV)
ft O
H, 0“\ X—CH, - CH - COOH
\r—/ NH (X) t + >COR, SKEMA 3 11 DK 172006 B1
RO R0V
\-. \-. Rs -COX CXV) rj-V 'VcHj-CHO-$ '\_CHj -CH-CN —-- \- / \-/ NHS . HC) <vi n (+),(-) > RO. RO^ R, 'S—CHj -CH-CN R, O-/' CH, -CH-CONH,
V— / NH \=/ NH
I I
{ + )'{-) CORs < X1 j 3 > (+),(-) COR» (XJVJ
RO. _
R, O—^ —CHs-CH-COOH
Γ ( + ) , (-) CDRj (X) 12 DK 172006 B1
Fremgangsmåden ifølge skema 1 består i reaktion af et molækvivalent af aldehydet med formlen (VII) med ca. 1 molækvivalent af et alkalimetalcyanid, fortrinsvis natriumcyanid, med fra ca. 1 til ca. 2 mol ækvival enter ammonium-5 bicarbonat og med fra ca. 0,5 til ca. 1 molækvivalent am-moniumsulfat i en vandig opløsning af ammoniumhydroxid, i nærværelse af et med vand ikke-blandbart, organisk opløsningsmiddel, udvalgt blandt alkylhalogeniderne indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis trichlorethan, i auto-10 klav ved en temperatur fra ca. 70*C og ca. 110°C i et tidsrum fra ca. 2 til ca. 8 timer. Den således opnåede hydantoin med formlen (VIII) behandles med en vandig opløsning af et alkalimetalhydroxid, fortrinsvis natriumhydroxid, ved reaktionsblandingens kogepunkt, i et tidsrum mellem ca. 4 og 15 ca. 12 timer, hvorved man opnår aminosyren med formlen (IX) . Denne aminosyre acyleres ved behandling med et egnet acyle-ringsmiddel med formlen R3-COX (XV) 20 hvori R3 er en ligekædet eller forgrenet alkyl- eller alk-oxylgruppe, indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer eller en aryl- eller aralkylgruppe, og X er et halogenatom eller en OCOR7~gruppe, hvori R7 er en ligekædet eller forgrenet alkyl-gruppe indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, for at opnå 25 produkterne med formlen (X) . Acyleringsreaktionen gennemføres fortrinsvis uden at isolere aminosyren med formlen (IX) fra reaktionsmediet og fortrinsvis ved en temperatur mellem ca.
O'C og stuetemperatur i et tidsrum fra ca. 0,5 til ca. 6 timer ved en pH-værdi fra ca. 7 til ca. 12. Forbindelserne 30 med formlen (X) fraskilles ved slutningen af reaktionen ved udfældning ved en sur pH-værdi mellem ca. 1 og ca. 3 ved en temperatur mellem ca. O^C og stuetemperatur.
Det første fremgangsmådetrin ifølge skema 2 angår fremstilling af aminonitrilhydrochlorid med formlen (XI) 35 ved omsætning af 1 molækvivalent aldehyd med formlen (VII) med fra ca. 1 til ca. 3 molækvivalenter alkalimetalcyanid, 13 DK 172006 B1 fortrinsvis natriumcyanid, og ammoniumchlorid i nærværelse af fra ca. 3 til ca. 10 molækvivalenter ammoniumhydroxid. Omsætningen gennemføres i vandig opløsning i nærværelse af et med vand ikke-blandbart, organisk opløsningsmiddel, ud-5 valgt blandt de aromatiske carbonhydrider og alkylhalogenid-erne indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis methylenchlorid, ved en temperatur mellem ca. 30°c og ca.
70°c i et tidsrum fra ca. 1 til ca. 8 timer.
Aminonitrilet ekstraheres fra den organiske fase ved 10 hjælp af en vandig, fortyndet opløsning af saltsyre, hvorfra hydrochloridet med formlen (XI) krystalliserer ved mætning med gasformigt hydrogenchlorid eller ved tilsætning af et alkalimetalchlorid eller ammoniumchlorid. Hydrochloridet af propionamidet med formlen (XII) opnås ved at hydrolysere 15 denne forbindelse ved hjælp af en vandig opløsning af saltsyre ved en temperatur mellem stuetemperatur og 50° C i et tidsrum fra ca. 2 til ca. 24 timer.
Ved behandling af dette propionaroid ved hjælp af en vandig opløsning af saltsyre ved en temperatur mellem ca.
20 80°C og ca. 100°C i et tidsrum mellem ca. 1 og ca. 4 timer opnås aminosyren med formlen (IX). Man foretrækker ikke at fraskille denne aminosyre, men acylere den i samme reaktionsmedium, som allerede tidligere beskrevet, ved hjælp af et egnet acyleringsmiddel med formlen R3-COX (XV), hvori R3 25 og X har ovennævnte betydninger, hvorved man opnår forbindelserne med formlen (X).
Aminosyren med formlen (IX) kan også opnås direkte ud fra aminonitrilet med formlen (XI) uden at isolere amidmellemproduktet med formlen (XII) ved at arbejde ved temperatu-30 rer fra ca. 80°C til ca. 100°C i et tidsrum mellem ca. 2 og ca. 8 timer.
Fremgangsmåden ifølge skema 3 viser acyleringen af hydrochloridet af aminonitrilet med formlen (XI) med et acyleringsmiddel med formlen R3-COX (XV), hvori R3 og X har 35 ovennævnte betydninger, for at opnå forbindelserne med formlen (XIII).
14 DK 172006 B1
Acyleringsreaktionen gennemføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel udvalgt blandt et aromatisk carbon-hydrid og et alkylhalogenid indeholdende fra 1 til 4 carbon-atomer i nærværelse af en organisk, tertiær base, fortrins-5 vis triethylamin, i et tidsrum fra ca. 1 til ca. 6 timer ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskes derefter med vandige, sure og basiske opløsninger, hvorefter forbindelserne med formlen (XIII) isoleres ved afdampning af det organiske opløsningsmiddel 10 under vakuum.
Forbindelserne med formlen (XIV) opnås ved behandling af forbindelserne med formlen (XIII) ved hjælp af en vandig opløsning af saltsyre ved en temperatur mellem ca. 0°C og ca. 30°C i et tidsrum mellem ca. 0,5 og ca. 4 timer samt 15 ved filtrering af reaktionsblandingen.
Forbindelserne med formlerne (XII), (XIII) og (XIV) er hidtil ukendte, bortset fra de forbindelser med formlen XIII, hvori R3 er en methoxygruppe, som blev beskrevet i US-PS nr. 3.923.833 .
20 Forbindelserne med formlerne (XIII) og (XIV) giver forbindelserne med formlen (X) ved behandling med vandige opløsninger af saltsyre, ved et temperatur mellem 40°C og 70°C i et tidsrum mellem ca. 4 og ca. 12 timer.
Eksemplerne, der er beskrevet nedenfor, er en yder-25 ligere illustration af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
Eksempel 1 5-(3.4-Dimethoxvbenzvl)-hvdantoin 3 0 En blanding af 215 ml vand, 215 ml af en 27%'s (vægt/- vol) vandig opløsning af ammoniumhydroxid, 35,3 g natriumcyanid, 113,3 g ammoniumbicarbonat, 47,5 g ammoniumsulfat og en opløsning indeholdende 129,6 g 3,4-dimethoxyphenylac-etaldehyd i 900 ml trichlorethan opvarmes til 90°C i 6 timer 35 i en autoklav, hvorefter blandingen afkøles og filtreres.
15 DK 172006 B1
Det organiske lag kasseres, medens det vandige lag koncentreres under vakuum indtil fuldstændig eliminering af ammoniumhydroxid, hvorefter det afkøles. 5-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-hydantoin krystalliserer og frafiltreres derefter, 5 vaskes med koldt vand og tørres under vakuum, hvorved der opnås 122,8 g af produktet med et udbytte, der svarer til 69%. En prøve krystalliseres fra acetone og viser et smp. på 162-163 ° C.
10 Eksempel 2 (+Ϊ.(-)-Acetvl-3,4-dimethoxvphenylalaninmonohvdrat
En blanding af 10 g 5-(3,4-dimethoxybenzyl)-hydantoin og 20 ml af en 30%'s (vægt/vol) vandig opløsning af natriumhydroxid opvarmes til kogepunktet i 7 timer, afkøles til 15 stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 25 ml vand og 8 ml 32%'s (vægt/vol) vandig opløsning af saltsyre. 4,5 ml ed-dikesyreanhydrid sættes til reaktionsblandingen i løbet af 1 time, medens temperaturen holdes på ca. 10*C. Derefter bringes reaktionsblandingen op på pH-værdi 7 ved tilsætning 20 af en 32%'s (vægt/vol) vandig opløsning af saltsyre, filtreres, hvorefter filtratet syrnes til pH-værdi 1. Suspensionen afkøles til 2*C og filtreres derefter. Det faste stof vaskes ved 50°C, hvilket giver 10,5 af produktet med et udbytte på 92%.
25
Eksempel 3 ( + 1 . (-)-2-Amino-3-(3.4-dimethoxvphenvli-propionitrilhvdro-chlorid
En opløsning af 63,4 g 3,4-dimethoxyphenylacetaldehyd 30 i 50 ml methylenchlorid sættes i løbet af 30 minutter, medens temperaturen holdes på ca. 40°C, til en opløsning fremstillet af 110 ml vand, 220 ml af en 27%'s (vægt/vol) opløsning af ammoniumhydroxid, 20,9 g natriumcyanid og 35,5 g ammonium-chlorid. Reaktionsblandingen holdes på 45-50°C i 2 timer, 35 afkøles til ca. 25°C, og de to lag adskilles. Det vandige lag ekstraheres to gange med 100 ml methylenchlorid og kasse- DK 172006 B1 16 res, medens det organiske lag indeholdende nitril ekstra-heres med en blanding af 270 ml vand og 37 ml 32%'s (vægt/-vol) vandig saltsyre. Den vandige opløsning indeholdende hydrochloridet af aminonitrilet holdes i omrøring i 12 timer, 5 hvorved man opnår krystallisation af produktet. Suspensionen mættes derefter med gasformigt hydrogenchlorid, holdes i omrøring i 2 timer ved stuetemperatur og yderligere 2 timer ved 10eC og filtreres til sidst. Efter tørring under vakuum opnås 67 g hydrochlorid af nitrilet med et udbytte på 78,6%.
10 Produktet viser et smp. på 191°C med sønderdeling.
Eksempel 4 ( + ) . (-) -2-Amino-3- (3,4 -dimethoxvphenvl) -propionamidhvdro-chlorid 15 100 g (+),(-)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propio- nitrilhydrochlorid suspenderes i 400 ml 32%'s (vægt/vol) vandig opløsning af saltsyre og holdes ved stuetemperatur i 16 timer og ved 45°C i 30 minutter. Suspensionen filtreres efter afkøling til 2eC, og det faste stof vaskes først med 20 80 ml af en 32%'s (vægt/vol) kold, vandig opløsning af salt syre og derefter med acetone; til slut tørres under vakuum ved 40*C, hvilket giver 98,7 g af produktet med et udbytte på 92%.
25 Eksempel 5 (+).-N-Acetvl-3-(3,4-dimethoxvphenvl)-alaninmonohvdrat 26 g (+), (-) -2-amino-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -propion-amidhydrochlorid suspenderes i 100 ml 32%'s (vægt/vol) vandig opløsning af saltsyre, og reaktionsblandingen opvarmes til 30 90“C i 2 timer, afkøles til stuetemperatur og inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen behandles med 250 ml vand, alkaliseres til pH-værdi 9,5 ved hjælp af en 15%’s (vægt/vol) vandig opløsning af natriumhydroxid, og ammoniakken afdampes. Derefter tilsættes 20 ml eddikesyreanhydrid i løbet af ca.
35 1 time, medens pH-værdien holdes mellem 7 og 8,5 ved hjælp af en 15%·s vandig opløsning af natriumhydroxid. Reaktions- 17 DK 172006 B1 blandingens pH-værdi bringes ned på 2, 30 minutter efter afslutning af tilsætningen af eddikesyreanhydrid, og efter afkøling til 0°C filtreres suspensionen. Det faste stof vaskes med koldt vand på filteret og tørres under vakuum 5 for at give 24,5 g af produktet med et udbytte på 86%.
Eksempel 6 (+Ϊ.f-)-2-Acetamido-3-l3.4-dimethoxvphenvl}-propionitril 121,4 g (+),(-)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-pro-10 pionitrilhydrochlorid suspenderes i en blanding af 300 ml vand og 300 ml methylenchlorid, og pH-værdien indstilles på 6,5 ved hjælp af en 27%'s (vægt/vol) vandig opløsning af ammoniumhydroxid. Lagene adskilles, den vandige fase kasseres, medens den organiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat, 15 filtreres og tilføres 70 ml triethylamin. Opløsningen afkøles til ca. 10“C og tilføres i løbet af ca. 1 time 52,5 ml eddikesyreanhydrid, derefter 200 ml vand og 50 ml af en 32%'s (vægt/vol) vandig opløsning af saltsyre. Efter at lagene er adskilt, kasseres den vandige fase, medens der til den orga-20 niske fase sættes yderligere 200 ml vand, og pH-værdien indstilles på 9 med en 30%'s (vægt/vol) vandig opløsning af natriumhydroxid. Lagene adskilles, den vandige fase kasseres, medens den organiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed. Det opnåede produkt tørres 25 under vakuum ved 40eC, og smp. er 134-135*C. Der opnås 121 g (+)t (-)-2-acetamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril med et udbytte på 97,5%.
Eksempel 7 30 (+Ϊ.f-i-N-Acetvl-3.4-dimethoxvphenvlalaninmonohvdrat 62 g (+),(-)-2-acetamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril tilsættes under kraftig omrøring til en 32%'s (vægt/vol) vandig opløsning af saltsyre. Temperaturen på reaktionsblandingen stiger til ca. 55"C, og suspensionen 35 opløses fuldstændigt. Reaktionsblandingen holdes på denne temperatur i yderligere 5 timer under omrøring, derefter 18 DK 172006 B1 afkøles den til ca. 5“C og fortyndes med 200 ml vand. Derefter tilsættes 70 ml af en 30%'s (vægt/vol) vandig opløsning af natriumhydroxid, medens temperaturen holdes på ca. 40°C. Produktet krystalliserer ved afkøling til 2*C, og det frafil-5 treres, vaskes med vand på filteret og tørres under vakuum.
Der opnås 64 g (+),(-)-N-acetyl-3,4-dimethoxyphenylalaninmo-nohydrat med et udbytte på 90%.
Eksempel 8 10 .(-)-(-2-Acetamido-3-f3.4-dimethoxvphenvl^-propionamid
Der tilsættes 62 g (+),(-)-2-acetamido-3-(3,4-dimeth-oxyphenyl)-propionitril til 100 ml af en 32%'s (vægt/vol) vandig opløsning af saltsyre, medens temperaturen holdes på 25°C i ca. 1 time, og derefter tilsættes 150 ml vand og 100 15 ml af en 30%'s (vægt/vol) vandig opløsning af natriumhydroxid, medens temperaturen holdes på 25*C. Suspensionen afkøles derefter til 2'C og filtreres. Det faste stof vaskes på filteret med koldt vand og tørres derpå under vakuum for at give 63 g af produktet med et udbytte på 94,7%. En prøve 20 af produktet omkrystalliseret fra Ν,Ν-dimethylformamid viser et smp. på 206-207"C.
Eksempel 9 (+).(-)-N-Acetvl-3.4-dimethoxvphenvlalaninmonohvdrat 25 2,6 g (+),(-)-2-acetamido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- propionamid sættes under omrøring til 50 ml af en 32%'s (vægt/vol) vandig opløsning af saltsyre. Temperaturen på reaktionsblandingen stiger til ca. 55°C, og denne temperatur holdes i yderligere 5 timer under kraftig omrøring. Derefter 30 fortyndes reaktionsblandingen med 100 ml vand og tilsættes 35 ml af en 30%'s (vægt/vol) vandig opløsning af natriumhydroxid. Efter afkøling til 2eC krystalliserer produktet, og det frafiltreres, vaskes med vand og tørres under vakuum, hvilket giver 26,2 g (+),(-)-N-acetyl-3,4-dimethoxyphenylala-35 ninmonohydrat med et udbytte på 92%.
19 DK 172006 B1
Eksempel 10 (+).(-)-N-Propionvl-3.4-dimethoxvphenvlalanin
En suspension af 45,04 g 3,4-dimethoxyphenylalanin i 340 ml vand opløses ved tilsætning af en 30%'s (vægt/vol) 5 vandig opløsning af natriumhydroxid indtil pH-værdi 12. Der tilsættes 29,2 ml propionsyreanhydrid i løbet af ca. 1 time, medens pH-værdien holdes på ca. 8 ved hjælp af en 30%'s (vægt/vol) vandig opløsning af natriumhydroxid. Derefter tilsættes 24 ml af en 32%'s (vægt/vol) vandig opløsning af 10 saltsyre, og den vandige fase behandles to gange med 100 ml trichlorethan. Trichlorethanvaskningerne opsamles og ekstra-heres med 80 ml vand. Den vandige ekstrakt vaskes med 50 ml trichlorethan og opsamles derefter til den vandige fase.
Den vandige opløsning gøres derefter sur til pH-værdi 3 ved 15 hjælp af en 32%·s (vægt/vol) vandig opløsning af saltsyre, og produktet begynder at krystallisere. Efter ca. 30 minutter gøres blandingen yderligere sur til pH-værdi 2 og afkøles til ca. 5°C. Det krystalliserede faste stof frafiltreres, vaskes på filteret, først med vand derefter med toluen og 20 til sidst med petroleumsether, hvorved der efter tørring under vakuum opnås 44,1 g af produktet med et udbytte på 78,3%. En prøve af produktet, renset yderligere ved krystallisation fra n-butylacetat, viser smp. = 142-143°C.
25 Eksempel 11 (+).(-)-N-Carbomethoxv-3.4-dimethoxvphenvlalanin
Til en blanding indeholdende 45 g 3,4-dimethoxyphenyl-alanin og 20 ml af en 30%'s (vægt/vol) vandig opløsning af natriumhydroxid i 200 ml vand sættes 17 ml methylchlorofor-30 miat i løbet af ca. 1 time, medens pH-værdien holdes på mellem 7 og 8 ved hjælp af en vandig opløsning af natriumhydroxid, og temperaturen holdes på mellem 10 og 15°C. Derefter vaskes reaktionsblandingen to gange roed 50 ml methylen-chlorid, af farves så ved hjælp af 2,5 g aktivt kul og filtre-35 res over dicalit. Filtratet gøres surt til pH-værdi 2 ved hjælp af en 32%'s (vægt/vol) vandig opløsning af saltsyre, 20 DK 172006 B1 og produktet ekstraheres en gang med 200 ml og to gange med 75 ml methylethylketon. De opsamlede organiske ekstrakter vaskes med 100 ml af en 10%'s (vægt/vol) vandig opløsning af natriumsulfat, og tørres derefter over vandfrit natrium-5 sulfat, affarves ved hjælp af affarvningsjordarter og inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen smuldres først og krystalliseres derefter fra toluen. Efter filtrering, vask-ning med toluen og tørring under vakuum opnås 45,8 g rent produkt, der har et smp. på 116-117"C, med et udbytte på 81%.
10
Eksempel 12 ί+ϊ.(-)-N-Acetyl-3.4-dimethoxvphenvlalanin-L-menthvlester LCf.)x(-) t, (-),..(.-)1
En blanding af 20,3 g (-)-methanol og 24,82 g (+),-15 (-)-N-acetyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril i 100 ml toluen opvarmes til 70°C, og der tilsættes i løbet af 30 minutter en blanding af 5,2 ml methansulfonsyre og 3,6 ml af en 57%'s (vægt/vol) vandig opløsning af svovlsyre. Reaktionsblandingen opvarmes til kogepunktet i 5 timer, hvorefter 20 vand elimineres fra toluen ved hjælp af en egnet separator ved kogning i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles derefter til ca. 85"C, og der tilsættes 50 ml vand. Lagene adskilles, den vandige fase ekstraheres med 20 ml toluen og kasseres derefter, medens toluenfaserne opsamles og inddampes 25 til tørhed, hvorved der opnås en olieagtig remanens indeholdende en racemisk blanding af ( + ) , (-) og (-) , (-)-N-acetyl-3,4--dimethoxyphenylalaninmenthylestere. Udbyttet, beregnet på udgangsmaterialet (+),(-)-N-acetyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril, er på ca. 95%.
30
Eksempel 13 (+1.(-1-N-Acetvl-3.4-dimethoxvphenvlalanin-L-menthvlester .Γ (+) .fir) t,..(-),..(-)1
En blanding af 100 g (+),(-)-N-acetyl-3,4-dimethoxy-35 phenylalaninmonohydrat, 71,2 g (-)-menthol og 5,2 g p-toluen-sulfonsyre i 350 ml toluen koges under omrøring i 5 timer, 21 DK 172006 B1 medens det vand, der opstår fra reaktionen, elimineres fra omsætningen ved azeotrop destillation med en egnet separator. Mængden af det produkt, der opnås, bestemmes ved HPLC, og resultaterne svarer til 119,5 g med et esterificeringsud-5 bytte på 84%.
Eksempel 14 (+)-N-Acetvl-3.4-dimethoxyphenvlalanin-(-)-menthvlester Γ (tli.fr.) 1 10 Reaktionsblandingen fra eksempel 13 afkøles lang somt under nitrogenatmosfære til ca. 65°C, og ved denne temperatur podes krystallisationen ved tilsætning af en lille smule (+)-N-acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-(-)-men-thylester. 7 g kalium-tert.-butylat tilsættes til reaktions-15 blandingen, som langsomt afkøles under omrøring i 12 timer. Derefter tilsættes 100 ml vand og 3,56 ml eddikesyre til reaktionsblandingen, der omrøres i 1 time og opvarmes til 85°C indtil fuldstændig opløsning. Opløsningen afkøles langsomt, og ved ca. 75°C podes krystallisationen ved tilsætning 20 af en lille mængde (+)-N-acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanin--(-)-menthylester. Suspensionen filtreres ved en temperatur på ca. 20°C, og det faste produkt vaskes på filteret med toluen og vand og tørres til sidst under vakuum. Der opnås 112,3 g (+)-N-acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-(-)-menthyl-25 ester med et udbytte på 94% baseret på den racemiske blanding af (+), (-) -N-acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-L-menthylester og 79% baseret på D, L-N-acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanin- 20 monohydrat. Produktet viser smp. = 152°C og [<*]D = -6,9° (c = 1% i chloroform).
30
Eksempel 15 (+) . r-)-N-Benzovl-3.4-dimethoxvphenvlalanin-(’-^-menthvlester 1.(+).1.(-) + (-),(-)1
Der tilsættes 17,2 g (-)-menthol og 1,8 g p-toluensul-35 fonsyre til en suspension af 32,93 g (+),(-)-N-benzoyl-3,4--dimethoxyphenylalanin i 300 ml toluen, og reaktionsbian- 22 DK 172006 B1 dingen opvarmes til kogning i ca. 5 timer ved at eliminere vandet fra reaktionen ved azeotrop destillation ved hjælp af en egnet separator. Reaktionsblandingen afkøles derefter til ca. 50°C, vaskes en gang med 50 ml vand for at eliminere 5 p-toluensulfonsyren og inddampes til tørhed, hvorved der opnås en olieagtig remanens indeholdende 44,6 g produkt, bestemt ved HPLC, med et udbytte på 95%.
Eksempel 16 10 (-) -N-Benzovl-3.4-dimethoxvphenvlalanin- f-) -menthvlester r(-u(-)i ( + ) , (-) -N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin- (-) -me-thylester fra eksempel 15 fortyndes med 300 ml toluen, og blandingen opvarmes til kogning og tørres ved afdestillation 15 af ca. 50 ml af opløsningen. Derefter afkøles reaktionsblandingen til ca. 65®C og tilføres under nitrogenatmosfære 2 g kalium- tert.butylat og 500 mg (+)-N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin- (-) -menthylester. Reaktionsblandingen holdes under omrøring i ca. 8 timer ved at sænke temperaturen, 20 først til stuetemperatur og derefter til ca. 10°C. Suspensionen filtreres derefter, og det opnåede faste stof vaskes på filteret, først med vand og derefter med toluen, hvorved der efter tørring under vakuum opnås 40,3 g rent produkt med et udbytte på 90%, beregnet efter udgangsblandingen af 25 diastereoisomerestere. En prøve af (-)-N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin- (-)-menthylester, omkrystalliseret af ethylalkohol, viser smp. = 146-147'C og [α]^° = +11,3° (c = 1% i chloroform).
30 Eksempel 17 ( + ) -N-Propionvl-3.4-dimethoxvphenvlalanin-(-)-menthvlester Γ (+)...(.-)1
En blanding af 42,2 g (+),(-)-N-propionyl-3,4-dimethoxyphenylalanin, 26,95 g (-)-menthol og 2,85 g p-toluensul-35 fonsyre i 180 ml toluen opvarmes til kogning under omrøring i ca. 4 timer. Reaktionsblandingen afkøles derefter, vaskes 23 DK 172006 B1 tre gange med 50 ml vand og tørres ved azeotrop destillation, hvor vandet fraskilles ved hjælp af en egnet separator. Den tørrede toluenopløsning afkøles til 60eC, der tilsættes 0,84 g kalium-tert.butylat, og blandingen holdes derefter 5 under omrøring i 12 timer, medens den afkøles til stuetemperatur. Den resulterende suspension filtreres, og det opnåede faste stof omkrystalliseres fra toluen, hvorved der opnås 38,7 g produkt med et udbytte på 61,4%. Det krystalliserede . 20 produkt viser smp. = 129-130eC og [a]D = -5,4* (c = 1% i 10 chloroform).
Eksempel 18 (+) -N-Carbomethoxv-3.4-dimethoxvphenvlalanin-f-) -menthvlester Γ(+),(-)1 15 Man opvarmer en blanding af 43,2 g (+),(-)-N-carbo- methoxy-3,4-dimethoxyphenylalanin, 27 g (-)-menthol og 3 g p-toluensulfonsyre i 200 ml toluen til kogning i 4 timer, medens vandet fra reaktionen elimineres ved hjælp af en egnet separator. Reaktionsblandingen afkøles til ca. 50°C, 20 vaskes 3 gange med 50 ml vand og opvarmes derefter igen til kogning, idet vandet fuldstændigt elimineres ved destillation med en egnet separator. Reaktionsblandingen afkøles derefter til stuetemperatur under nitrogenatmosfære, der tilsættes 1,6 g kalium-tert.butylat, og blandingen holdes under omrø- 25 ring i 24 timer. Suspensionen afkøles til 0*C og filtreres.
Det faste stof tørres og krystalliseres fra methylalkohol, hvorved der opnås 45 g produkt med et udbytte på 71%. Produk-. 20 tet viser smp. = 114-115° og [a]D = -18,6° (c = 1% i chloroform) .
30
Eksempel 19 L-f-)-2-Amino-3-(3.4-dihydroxyphenvl)-propionsvre
Man opvarmer en blanding af 40,5 (+)-N-acetyl-3,4- dimethoxyphenylalanin-(-)-menthylester, 20 ml vand, 20 ml 35 eddikesyre og 35 ml vandig 48%'s (vægt/vol) hydrogenbromid-syre til kogning under omrøring i 5 timer, medens den olieag- 24 DK 172006 B1 tige fase afdestilleres under dampstrøm, og den kondenserede, vandige fase recirkuleres. Der tilsættes yderligere 6 ml 48% (vægt/vol) vandig hydrogenbromidsyre til reaktionsblandingen, som opvarmes til kogning, medens damp afdestilleres, indtil 5 kogetemperaturen på reaktionsblandingen når op på 118'C, derefter opvarmes reaktionsblandingen ved denne temperatur i yderligere 6 timer. Reaktionsblandingen afkøles derefter, fortyndes med 100 ml vand, affarves på aktivt kul og filtreres på dicalit. Filtratet bringes op på pH-værdi 4,5 ved 10 hjælp af en 27%'s (vægt/vol) vandig opløsning af ammonium-hydroxid og afkøles til 5°C, idet der opnås rigeligt bundfald, som frafiltreres og vaskes på filteret, først med vand og derefter med acetone. Efter tørring under vakuum ved 40°C opnås 17,7 g rent produkt med et udbytte på 89,8%.
15 Dette produkt viser [a]*3 = -12,9% (c = 5,12" i 1 N saltsyre) .
Eksempel 20 L-(-)-2-Amino-3-(3,4-dihvdroxvphenvl)-propionsvre 20 Man opvarmer en blanding af 8,6 g (+)-N-propionyl-3,4- dimethoxyphenylalanin-(-)-menthylester, 8 ml 32%'s (vægt/vol) vandig opløsning af saltsyre og 8 ml 50%*s (vægt/vol) vandig opløsning af hydrogenbromidsyre til kogning i halvanden time, og den olieagtige fase afdestilleres derefter, medens 25 den vandige fase recirkuleres. Destillationen stoppes, efter at temperaturen er nået op på 118"C, og opvarmningen fortsættes i endnu 5 timer ved denne temperatur. Reaktionsblandingen afkøles derefter, fortyndes med 12,5 ml vand, affarves på aktivt kul og filtreres på dicalit. Filtratet bringes op 30 på pH-værdi 4 ved hjælp af en 27%'s (vægt/vol) vandig opløsning af ammoniumhydroxid, og den dannede suspension afkøles til 5"C i 1 time. Det udfældede faststof frafiltreres, vaskes på filteret med vand og acetone og tørres under vakuum, . 13
hvorved der opnas 3,6 g rent levodopa, der har [a]D
35 = -12,9" (c = 5,12% i 1 N saltsyre), med et udbytte på 89%.
25 DK 172006 B1
Eksempel 21 L-(-)-2-Amino-3-(3.4-dihvdroxvphenvl)-propionsvre
Man opvarmer en blanding af 11,7 g (-)-N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-(-)-menthylester og 48 ml 48%'s (vægt/-5 vol) vandig opløsning af saltsyre til kogning i 4 timer og afkøler derefter til stuetemperatur og fortynder med 50 ml vand. Reaktionsblandingen ekstraheres tre gange med 30 ml methylenchlorid og koncentreres derefter under vakuum. Remanensen fortyndes med 60 ml vand og bringes op på pH-værdi 10 4,5 ved tilsætning af en 27%'s (vægt/vol) vandig opløsning af ammoniumhydroxid. Den opnåede suspension holdes på 5“C i ca. 1 time og filtreres derefter, og det faste stof vaskes på filteret med vand og acetone og tørres under vakuum for 20 at give 3,7 g produkt, der har [a]D = -12,1° (c = 5,12% i 15 IN saltsyre). Udbyttet svarer til 75%.
Ved at gå frem på en analog måde, opnås L-(-)-2-amino- 3-(3,4-dihydroxy)-propionsyre, idet der gås ud fra ( + )-N-carbomethoxy-3,4-dimethoxyphenylalanin-(-)-menthylester.
20 25 30 35

Claims (10)

26 DK 172006 B1
1. Fremgangsmåde til syntese af optisk aktive aminosyrer med formlen
2. Fremgangsmåde til syntese af optisk aktive amino syrer med formlen RO
10 R,0—r CH —CH—COOH (I) NH 2 (+) eller (-) 15 hvori R og Rj, ens eller forskellige, er et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, kendetegnet ved, at den omfatter 20 al) omsætning af et molækvivalent af et aldehyd med formlen RO R,Q-h^ CH— CHO (VII) med fra 1 til 3 molækvivalenter alkalimetalcyanid og am-moniumchlorid i nærvær af fra 3 til 10 molækvivalenter ammo-30 niumhydroxid i vandig opløsning i nærvær af et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel valgt blandt de aromatiske carbonhydrider og alkylhalogeniderne indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer ved en temperatur mellem 30°C og 70*C i et tidsrum mellem 1 og 8 timer, 35 bl) isolering af reaktionsproduktet med formlen DK 172006 Bl 29 RO R,0-^ CH-CH-CN (XI)
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- 15 net ved, at den ene eller begge grupperne R og Ri betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, og at behandlingen i det vandige, sure medium forlænges indtil den fuldstændige dealkylering af forbindelsen med formlen (V) for at opnå den optisk aktive 20 aminosyre med formlen (I), hvori R = Ri * hydrogen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at de optisk aktive alkoholer med formlen (III) er optisk aktive cycloalkanoler udvalgt fra (+)- og (-)-men- 25 thol, (+)- og (-)-borneol, ( + )- og (-)-isomenthol, (+)- og (-)-neomenthol, (+)- og (-)-neoisomenthol, (+)- og -(-)-1-cyclohexylethanol, (+)- og (-)-campholalkohol, (+)- og (-)-isoborneol, (+)- og (-)-3-methylcyclopentanol.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at (-)-menthol er den optisk aktive cycloalkanol.
5 V=y NH 2 · HCI M. (-) 10 ved ekstraktion ved hjælp af en fortyndet vandig saltsyreopløsning og ved påfølgende krystallisation ved tilledning af gasformig saltsyre eller et alkalimetalchlorid eller am-moniumchlorid, 15 cl) acylering af forbindelsen med formlen (XI) med et acyle-ringsmiddel med formlen R3-COX (XV), hvori R3 er en ligekædet eller forgrenet alkyl- eller alkoxygruppe indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer eller en aryl- eller aralkylgruppe, og X er et halogenatom eller en gruppe OCOR7, hvori R7 er en 20 ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, i et organisk opløsningsmiddel valgt blandt et aromatisk carbonhydrid og et alkylhalogenid indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer i nærvær af en tertiær organisk base i et tidsrum mellem 1 og 6 timer ved en tempe- 25 ratur mellem O'C og stuetemperatur, hvorved der opnås forbindelser roed formlen RO
30 Rio—/ CH-CH—R2 (II) \-=^ NH COR, 35 (+).() 30 DK 172006 B1 hvori R, og R3 har de ovenfor angivne betydninger, og R2 er en nitrilgruppe, dl) omsætning af de ovennævnte forbindelser med formlen II med en optisk aktiv alkohol med formlen 5 Rg-OH (III) (+) eller (-) hvori Rg er en substitueret eller usubstitueret alkyl- eller cycloalkylgruppe indeholdende fra 3 til 12 carbonatomer, i et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel valgt blandt 10 alkylhalogeniderne indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer og de aromatiske carbonhydrider, eventuelt i nærvær af syrer eller baser, el) behandling af de resulterende to diastereoisomerestere med formlen 15 RO R,0-/ CHj—CH—COOR, \ / 1 (IV) \-=-s NH
20 COR3 [(+),(+) + (-),(+)] eller ((+),(-) + (-),(-)] hvori R, R^ R3 og Rg har ovennævnte betydninger, i et vand-25 frit, organisk opløsningsmiddel med en stærk base, såsom et alkalimetalalkoholat indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, eller et amid eller hydrid af et alkalimetal, fortrinsvis under atmosfære af en indifferent gas, eventuelt podning af krystallisationen ved hjælp af krystaller af den ønskede, en-30 kelte diastereoisomerester, fl) behandling af den resulterende, enkelte diastereoisomerester med formlen 35 31 DK 172006 B1 RO R,0—P CH.-CH—COOR. \ /1 (V) 5 \=J NH f CORj [(+),(+)] eller [(-),(+)] eller [(+),(-)] eller (-),(-)] 10 hvori R, Ri, R3 og R6 har ovennævnte betydninger, i et vandigt, surt medium for at give den ønskede, optisk aktive aminosyre med formlen (I).
5 RO R, O—/' 'S—CH, -CH-COOH (I) \=y i NH, 10 (+) eller (-) hvori R og R^, ens eller forskellige, er et hydrogenatom 15 eller en alkylgruppe, ligekædet eller forgrenet, indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, kendetegnet ved, at den omfatter a) omsætning af forbindelser med formlen 20 RO \_ NH
25 I CORs (+),(-) hvori R og Rj har ovennævnte betydninger, R2 er en COOH-grup-30 pe, og R3 betyder en alkyl- eller alkoxygruppe, ligekædet eller forgrenet indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer eller en aryl-eller aralkylgruppe, med en optisk aktiv alkohol med formlen R6-OH (III) 35 (+) eller (-) hvori R6 betyder en substitueret eller usubstitueret alkyl- 27 DK 172006 B1 eller cycloalkylgruppe indeholdende fra 3 til 12 carbonatomer, i et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel, udvalgt blandt alkylhalogeniderne indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer og de aromatiske carbonhydrider, eventuelt i 5 nærværelse af syrer eller baser, b) behandling af de resulterende to diastereoisomerestere med formlen RO 10 )-\ R. 0 -// '\-CHj -CH-C00R* \ / I (IV) \----/ NH COR, 15 [(+),(+) + (-),(+)] eller [(+),(-) + (-),(-)] hvori R, Rj, R3 og R6 har ovennævnte betydninger, i et vandfrit, organisk opløsningsmiddel med en stærk base, såsom et 20 alkalimetalalkoholat indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, eller et amid eller hydrid af et alkalimetal, fortrinsvis under atmosfære af en indifferent gas, eventuelt podning af krystallisationen ved hjælp af krystaller af den ønskede, enkelte diastereoisomerester, 25 c) behandling af den resulterende, enkelte diastereoisomerester med formlen RO *J/ V CH,-CH-C00R* / i- · COR, 35 [(+),(+)] eller [(-),(+)] eller [(+),(-)) eller (-),(-)) hvori R, R^, R3 og R6 har ovennævnte betydninger, i et van digt, surt medium for at give den ønskede, optisk aktive aminosyre med formlen (I). 28 DK 172006 B1
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved, at reaktionen mellem forbindelserne med 35 formlerne (II) og (III) udføres i nærværelse af syrer. 32 DK 172006 B1
7. Fremgangsmåde ifølge kravene 1 eller 2, kendetegnet ved, at reaktionen mellem forbindelserne med formlerne (II) og (III) gennemføres i toluen.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at omdannelsen af diastereoisomeresterparrene med formlen (IV) til de enkelte diastereoisomerestere med formlen (V) udføres i et organisk opløsningsmiddel udvalgt blandt alkylhalogeniderne indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer 10 og de aromatiske carbonhydrider ved anvendelse af fra 0,05 til 0,25 molækvivalenter af en stærk base ved en temperatur på mellem stuetemperatur og ca. 85°C i et tidsrum på mellem 4 og 24 timer.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendeteg net ved, at det organiske opløsningsmiddel er toluen, og den stærke base er kalium-tert.butylat.
10. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3, k e n- 20 detegnet ved, at reaktionen i vandigt surt medium i trin c) eller fl) udføres med vandige opløsninger af salteler hydrogenbromidsyre eller blandinger deraf ved kogetemperaturen for reaktionsblandingen i et tidsrum på mellem 4 og 24 timer. 25 30 35
DK342389A 1988-07-12 1989-07-11 Fremgangsmåde til syntese af optisk aktive aminosyrer DK172006B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2132388 1988-07-12
IT8821323A IT1226903B (it) 1988-07-12 1988-07-12 Processo per la sintesi di aminoacidi otticamente attivi

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK342389D0 DK342389D0 (da) 1989-07-11
DK342389A DK342389A (da) 1990-01-13
DK172006B1 true DK172006B1 (da) 1997-09-15

Family

ID=11180108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK342389A DK172006B1 (da) 1988-07-12 1989-07-11 Fremgangsmåde til syntese af optisk aktive aminosyrer

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5041637A (da)
EP (1) EP0351382B1 (da)
JP (1) JPH0776199B2 (da)
KR (1) KR960005515B1 (da)
AT (1) ATE111888T1 (da)
AU (1) AU617197B2 (da)
DD (1) DD283997A5 (da)
DE (1) DE68918357T2 (da)
DK (1) DK172006B1 (da)
ES (1) ES2066880T3 (da)
FI (1) FI104423B (da)
HU (1) HU203716B (da)
IE (1) IE65530B1 (da)
IL (1) IL90845A0 (da)
IT (1) IT1226903B (da)
NO (1) NO174885C (da)
NZ (1) NZ229909A (da)
PL (1) PL160887B1 (da)
PT (1) PT91145B (da)
YU (1) YU47906B (da)
ZA (1) ZA895254B (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2672598A1 (fr) * 1991-02-11 1992-08-14 Adir Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9215354D0 (en) * 1992-07-20 1992-09-02 Unilever Plc Cosmetic composition
NL1009814C2 (nl) * 1998-08-06 2000-02-08 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van een N-geacyleerd aminonitril.
US20040002615A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
EP1596808A4 (en) * 2003-02-07 2007-04-04 Yissum Res Dev Co L-DOPA AMID DERIVATIVES AND THEIR USE
CN104945270B (zh) * 2015-05-01 2017-08-15 李玉山 一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2388688A (en) * 1941-07-18 1945-11-13 Purdue Research Foundation Resolution of enantiomorphs
GB1051045A (da) * 1963-04-23
US3923833A (en) * 1968-05-01 1975-12-02 Hoffmann La Roche N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates
DE2735834A1 (de) * 1977-08-09 1979-02-22 Hoechst Ag Trennung von aminosaeuren in optische antipoden
US4379941A (en) * 1982-01-08 1983-04-12 Uop Inc. Resolution of racemic amino acids
US4642205A (en) * 1984-03-01 1987-02-10 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Diastereomer salts of phenylalanine and N-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and N-acyl derivatives thereof
JPS60215657A (ja) * 1984-04-10 1985-10-29 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法
US4749811A (en) * 1985-10-29 1988-06-07 The Standard Oil Company Method of making a diastereomeric mixture containing two diastereomeric α-acyloxy acid esters
IT1226902B (it) * 1988-07-12 1991-02-21 Mini Ricerca Scient Tecnolog Processo per la sintesi del levodopa

Also Published As

Publication number Publication date
PL160887B1 (pl) 1993-04-30
EP0351382A3 (en) 1991-10-09
KR900001640A (ko) 1990-02-27
FI893369A0 (fi) 1989-07-11
NO892862D0 (no) 1989-07-11
PT91145B (pt) 1995-03-01
IE892228L (en) 1990-01-12
DK342389A (da) 1990-01-13
YU47906B (sh) 1996-05-20
IL90845A0 (en) 1990-02-09
EP0351382A2 (en) 1990-01-17
AU617197B2 (en) 1991-11-21
NO174885C (no) 1994-07-27
IT8821323A0 (it) 1988-07-12
NO892862L (no) 1990-01-15
KR960005515B1 (ko) 1996-04-25
US5041637A (en) 1991-08-20
IT1226903B (it) 1991-02-21
NO174885B (no) 1994-04-18
ES2066880T3 (es) 1995-03-16
DE68918357D1 (de) 1994-10-27
JPH0776199B2 (ja) 1995-08-16
ZA895254B (en) 1990-04-25
FI893369A (fi) 1990-01-13
DE68918357T2 (de) 1995-05-11
FI104423B (fi) 2000-01-31
HUT52036A (en) 1990-06-28
JPH02243663A (ja) 1990-09-27
DK342389D0 (da) 1989-07-11
PT91145A (pt) 1990-02-08
NZ229909A (en) 1991-12-23
HU203716B (en) 1991-09-30
ATE111888T1 (de) 1994-10-15
EP0351382B1 (en) 1994-09-21
IE65530B1 (en) 1995-11-01
YU139889A (en) 1991-04-30
DD283997A5 (de) 1990-10-31
AU3805889A (en) 1990-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060004203A1 (en) Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom
FI101534B (fi) Uusi menetelmä levodopan syntetisoimiseksi
CA1201723A (en) Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine
DK172006B1 (da) Fremgangsmåde til syntese af optisk aktive aminosyrer
FI83772C (fi) Foerfarande foer tillverkningen av indolpyrodruvsyra eller dess 5-hydroxiderivat.
US6835851B2 (en) Process for synthesizing N-(mercaptoacyl) amino acid derivatives from alpha-substituted acrylic acids
US4325886A (en) Optical resolution of acylthiopropionic acid
RU2225859C2 (ru) Синтез 3-амино-3-арилпропаноатов
US4045450A (en) Optical resolution of DL-pantolactone
EP1611084A1 (en) Process for the manufacture of n-alkoxalyl-alaninates
JPH05201989A (ja) 鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−オンおよび鏡像体純粋の分枝または非分枝の、タンパク質または非タンパク質のα−アミノ酸ならびにそれを含有するペプチドおよびアミノ酸混合物の製造方法
JPH07330732A (ja) 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
KR20020016617A (ko) 3ｓ-3-아미노-3-아릴 프로피온산 및 그의 유도체의 제조방법
EP0281393B1 (en) Method for producing indan derivatives
JP2001294582A (ja) 光学活性アミノブチロラクトンの製造法
JPH09241227A (ja) 新規光学分割剤
SU1250170A3 (ru) Способ получени дихлоргидрата пирбутерола
RU2302409C2 (ru) Способ получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических альфа-кетонов
SU1502572A1 (ru) 2-(П-Толуолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидазол в качестве промежуточного продукта в синтезе 2-замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидазолов, обладающих биологической активностью
JPS61172846A (ja) （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法
FI68830C (fi) Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler
EP0140327A2 (en) Bis-dioxopiperazine derivatives, process for their preparation, antitumor agents comprising them and compositions containing them
KR0181215B1 (ko) N-치환 헤테로 화합물 및 이의 제조방법
JPH0466471B2 (da)
JPH03123765A (ja) ４―アミノ―３―ヒドロキシペンタン酸誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed