FI104423B - Menetelmä optisesti aktiivisten aminohappojen syntetisoimiseksi ja välituotteet - Google Patents
Menetelmä optisesti aktiivisten aminohappojen syntetisoimiseksi ja välituotteet Download PDFInfo
- Publication number
- FI104423B FI104423B FI893369A FI893369A FI104423B FI 104423 B FI104423 B FI 104423B FI 893369 A FI893369 A FI 893369A FI 893369 A FI893369 A FI 893369A FI 104423 B FI104423 B FI 104423B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- eller
- formula
- med
- carbon atoms
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
104423 1 i
Menetelmä optisesti aktiivisten aminohappojen syntetisoimi-seksi ja välituotteet 5 Esillä olevan keksinnön kohteena on uusi menetelmä optisesti aktiivisten aminohappojen syntetisoimiseksi, joilla on kaava '
RiO-ft y-CH2 - CH-COOH
\=/ NH2 (i) 10 3 tai 1 jossa R ja R1( jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraa tai haarautunutta alkyyliradikaalia. Metyyli-, etyy-15 li-, isopropyyli-, propyyli-, n-butyyli-, sek-butyyli-, tert-butyyli-, n-pentyyli-, isopentyyli-, neopentyyli-, : tert-pentyyli-, heksyyli- ja isoheksyyliradikaalit ovat suoria tai haarautuneita alkyyliradikaaleja. Keksinnön kohteena ovat myös uudet välituotteet.
20
Luonnossa on paljon optisesti aktiivisia aminohappoja, joi- t ; den farmakologiset ominaisuudet tunnetaan. Tiedetään, että näiden aminohappojen luonnollinen synteesi saa aikaan L-kon-figuraation aminohappoihin, jotka tuottavat ihmisessä farma-25 kologista aktiivisuutta. (-)-3,4-dihydroksifenyyli-L-alanii- : ni, joka tunnetaan myös 3-hydroksi-L-tyrosiinina tai L-(-)- 2-amino-3-(3,4-hydroksifenyyli)propionihappona, jota on , luonnossa joissakin palkokasveissa ja joka on kansainväli- : " sesti tunnettu Parkinsonin taudin hoidossa hyödyllisenä ” . 30 lääkkeenä nimeltään levodopa, on hyvin tärkeä. 2
Koska kiraaliset synteesit, jotka tavallisesti tapahtuvat ~ luonnossa, ovat vaikeita suorittaa kemiallisen synteesin alalla, on tärkeää löytää menetelmiä aminohappojen tai nii-35 den edeltäjien raseemisten seosten optista jakamista varten.
2 104423
Optisessa jakamisessa käytetty menetelmä perustuu itse aminohappojen diastereoisomeeristen johdannaisten, esimerkiksi niiden suolojen, estereiden tai amidien, erilaisiin kemiallis -fysikaalisiin ominaisuuksiin jonkin optisesti aktiivisen 5 yhdisteen kanssa.
Mainitun kahden diastereoisomeerin erilainen liukenevuus mahdollistaa usein niiden erottamisen toisistaan sopivissa olosuhteissa jakokiteytyksellä. Harada ja Hayakawa, Bull.
10 Chem. Soc. Japan, 37, 191, (1964) erottivat joidenkin amino happojen diastereoisomeeristen mentyyliesterien hydroklori-dit aloittamalla ylikyllästetyn liuoksen kiteytyksen eräällä diastereoisomeerilla, kun taas Halpern ja Westley, Chem. Comm., 421, (1965), erottivat samoin aminohappojen diastere- j 15 oisomeeristen mentyyliestereiden paratolueenisulfonaatit.
Fenyylialaniinin ja fenyyliglysiinin raseemisten seosten optinen jakaminen on esitetty esimerkkinä US-patentissa 4 379 941, jossa on myös mainittu muiden aminohappojen kuten 4-20 hydroksifenyyliglysiinin, 3,4-dihydroksifenyylialaniinin, tyrosiinin ja tryptofäänin optinen jakaminen käyttäen apuna sellaisten diastereomeeristen estereiden kromatografista erotusta piihappogeelillä, jotka on saatu mainittujen aminohappojen raseemisten seosten esteröimisellä 1-mentolilla.
ϊ . 25
Kaikille näille menetelmille on tunnusomaista, että tuotteen suurin saanto optisella erotuksella voi teoreettisesti olla 50 % diastereoisomeerien raseemisesta seoksesta ja lisäksi US-patentissa 4 379 941 esitetty menetelmä näyttää selvästi 30 olevan spekulatiivinen laboratoriomenetelmä, jolle ei löydy minkäänlaista teollisesti hyödynnettävää käyttöä.
Esillä olevassa keksinnössä esitetylle menetelmälle sitä vastoin on tunnusomaista se sangen tärkeä seikka, että teo-35 riassa koko raseeminen aminohappo voidaan muuntaa halutuksi diastereoisomeeriksi. Tämä menetelmä on lisäksi helppo toteuttaa ja sitä voidaan hyödyntää teollisesti ja sen takia se merkitsee alalla huomattavaa edistystä.
3 104423
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaiset optisesti aktiiviset aminohapot voidaan syntetisoida menetelmällä, jonka tunnusomaiset piirteet on esitetty oheisen patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.
5
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaiset optisesti aktiiviset aminohapot voidaan syntetisoida menetelmällä, jonka tunnusomaiset piirteet on esitetty oheisen patenttivaatimuksen 2 tunnusmerkkiosassa.
10
Menetelmän ensimmäisenä vaiheena on seuraavan kaavan mukaisten yhdisteiden reaktio, R0\^ R,0-V V-CH2-CH-R2
\=/ L
15 C0R3 (II) d, 1 jossa R ja Ri tarkoittavat samaa kuin edellä, R2 tarkoit-20 taa nitriiliryhmää tai COOH-ryhmää ja R3 tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraa tai haarautunutta alkyyli- tai alkoksiradikaalia tai aryyli- tai aralkyyliradikaalia, seu- : raavan kaavan mukaisen optisesti aktiivisen alkoholin kanssa, 25 R6-OH (III) d tai 1 » r 30 jossa Rg tarkoittaa 3-12 hiiliatomia sisältävää, substituoi- = tua tai substituoimatonta alkyyli- tai sykloalkyyliradikaa-lia, veteen sekoittumattomassa orgaanisessa liuottimessa, .. joka on valittu 1-4 hiiliatomia sisältävien alkyylihalogeni- dien ja aromaattisten hiilivetyjen joukosta, mahdollisesti 4 104423 happojen tai emästen ollessa läsnä. Optisesti aktiiviset alkoholit, jotka sopivat erityisesti esillä olevan keksinnön päämääriin, ovat optisesti aktiivisia sykloalkanoleja, jotka on valittu seuraavista: d- ja 1-mentoli, £l- ja 1-borneoli, 5 d- ja 1-isomentoli, <ä- ja 1-neomentoli, d- ja 1-neoisomen-toli, il- ja 1-1-sykloheksyylietanoli, ja 1-kamfolalkoho-li, cl- ja 1-isoborneoli, il- ja 1-3-metyylisyklopentanoli. Edellä mainittujen optisesti aktiivisten alkoholien joukosta on 1-mentoli erityisen edullinen.
10 Tällä tavalla saadaan diastereoisomeeriesteripari, jolla on kaava R,0-V V—CH2 - CH-COORe
\=/ L
COR3 (JYJ
15
(d.d + l^d) tai (d^l + LJJ
jossa R, R]_, R3 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä.
20 Toisen vaiheen muodostaa kaavan (IV) mukaisen diastereoiso- l meeriesteriparin käsittely liuotettuna vedettömään orgaani- ! ' seen liuottimeen vahvalla emäksellä, kuten alkalisella alko- m holaatilla, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai alkalisella amidilla tai hydridillä edullisesti jonkin inertin kaasun at-25 mosfäärissä yksittäisen diastereoisomeeriesterin saamiseksi, jolla on kaava : R0\^ R,0-V— CH2 - CH-COORe
\=/ L
C0R3 (V) 30 (d.d) tai (1.d) tai (d,1) tai (1.1) 5 104423
Kolmantena vaiheena menetelmässä on kaavan (V) yksittäisen diastereoisomeeriesterin käsittely voimakkaiden orgaanisten tai epäorgaanisten happojen tai niiden seosten vesiliuoksilla kaavan (I) optisesti aktiivisen aminohapon saamiseksi.
5 Kun toinen tai molemmat, R ja Rlf tarkoittavat 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraa tai haarautunutta alkyyliradikaalia, on mahdollista saada täydellinen dealkylaatio käyttämällä lämpötilan ja reaktioajan voimakkaampia olosuhteita. Tällä f tavalla kaavan (I) aminohappo, jossa R = = vety, saadaan, 10 joka vastaa L-(-)-konfiguraatiossa L-(-)- 2-amino-3 -(3,4-di-
hydroksifenyyli)propionihappoa, tunnettuna nimellä levodopa. I
Kaavan (II) yhdisteiden ja kaavan (III) optisesti aktiivisten alkoholien välinen reaktio kaavan (IV) diastereoisomee-15 riestereiden raseemisten seoksien aikaansaamiseksi voidaan :
tehdä usealla tavalla. Se suoritetaan veteen sekoittumatto- T
massa orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu alkyyliha-logenideista, joissa on 1-4 hiiliatomia, ja aromaattisista _ hiilivedyistä, mahdollisesti happojen tai emästen ollessa z 20 läsnä riippuen R2*.n merkityksestä.
Niinpä esimerkiksi silloin, kun R2 edustaa nitriiliryhmää, reaktio suoritetaan vesipitoisen rikkihapon ollessa läsnä yksin tai yhdessä alkyylisulfoni- tai aryylisulfonihapon 25 kanssa reaktioseoksen kiehumapisteessä ajan ollessa 2-6 tun- : tia, ja sitä sitten kuumennetaan kiehumapisteeseen n. 2-4 tuntia samalla poistaen vesi reaktiosta atseotrooppisella tislauksella. Kun R2 edustaa ryhmää COOH, reaktio katalysoi- " daan rikkihapolla tai alkyylisulfoni- tai aryylisulfoniha-30 poilla, edullisesti metaanisulfoni- ja p-tolueenisulfoniha- polla tai niiden seoksella reaktioseoksen kiehumapisteessä = ajan ollessa n. 2-12 tuntia poistamalla reaktiosta tuleva _ vesi atseotrooppisella tislauksella.
35 Atseotrooppisen tislauksen aikana vettä erotetaan orgaani- - sesta liuottimesta sopivalla separaattorilla, kun taas or-, gaanista liuotinta kierrätetään uudelleen jatkuvasti. Reak- 6 104423 tio kestää n. 2-12 tuntia ja happokatalysaattori voidaan poistaa vesipesuilla reaktion lopussa.
Kaavan (IV) diastereoisomeeriesteriparien käsittely liuotet-5 tuina vedettömään orgaaniseen liuottimeen voimakkaalla emäksellä, kuten alkalisella alkoholaatilla, jossa on 1-6 hiili-atomia, tai alkalisella amidilla tai hydridillä, edullisesti jonkin inertin kaasun atmosfäärissä, jolloin kiteyttämistä mahdollisesti ympätään halutun diastereoisomeeriesterin kilo teiden avulla, saa aikaan lähes täydellisen diastereoisomee-riestereiden muuttumisen yksittäiseksi vähemmän liukenevaksi diastereoisomeeriesteriksi, jolla on kaava R\
RiO -CH2 - CH-COORe
\=—/ NH
COR3 (y) 1 15 (d.d) tai (1,d) tai (d.1) tai (1.1) Käsittelemällä tätä kaavan (V) yhdistettä happamalla vesi-liuoksella saadaan kaavan (I) optisesti aktiivinen amino-e 20 happo.
Kaavan (IV) yhdisteet ovat uusia ja ne muodostavat esillä olevan keksinnön lisäkohteen (patenttivaatimus 12). Ne voidaan eristää käyttämällä tunnettuja tekniikkoja ja niille on 25 tunnusomaista se, että ne voivat läpikäydä sitä seuraavan jakamisen yksittäisiksi diastereoisomeeriestereiksi suoraan reaktioaineessa, joka on aikaisemmin tehty vedettömäksi kä-5 sittelemällä sopivalla vedenpoistoaineella kuten esimerkiksi vedettömällä kalsiumkloridilla tai natriumsulfaatilla tai ^ 30 atseotrooppisella tislauksella. Mainittu jakaminen suorite- . taan orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka on valittu 1-4 η hiiliatomia sisältävistä alkyylihalogenideista ja aromaatti- j sista hiilivedyistä, ollen edullisesti tolueeni, lisäämällä ! reaktioseokseen jokin määrä voimakasta emästä, jossa on n.
7 104423 0,05-0,25 mooliekvivalenttia laskettuna kaavan (IV) diaste-reoisomeeriestereiden parista.
Mainittu voimakas emäs valitaan 1-6 hiiliatomia sisältävistä 5 aikalisistä alkoholeista tai aikalisistä amideista ja hydri-deistä; kaliumtertbutylaatti on edullisimmin tässä käytetty voimakas emäs. Tulokseksi saatavaa seosta pidetään huoneen lämpötilan ja n. 85°C välisessä lämpötilassa, edullisesti jonkin inertin kaasun atmosfäärissä kuten esimerkiksi typen, 10 n. 4-24 tuntia. Tänä aikana halutun yksittäisen diastereo-isomeeriesterin kiteytyminen alkaa ja sitä voidaan auttaa ymppäämällä reaktioseokseen pieni määrä haluttua diastereo-isomeeriesteriä.
15 Kiteytyminen päätetään jäähdyttämällä huoneen lämmön ja 0°C:n välisessä lämpötilassa; suodatuksen ja kuivatuksen jälkeen saadaan yksittäiset diastereoisomeeriesterit, joilla on kaava R,0-P ^-CH2-CH-COOR6
W-7 NH
20 C0R3 (V) (did) tai (1.d) tai (d,1) tai (1.1) jossa R, R]_, R3 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan 1 25 (V) esterit ovat uusia ja ne ovat esillä olevan keksinnön lisäkohteena (patenttivaatimus 15).
Mainittu kiteytymisprosessi voimakkaan emäksen ollessa läsnä I
aiheuttaa liukenevamman diastereoisomeeriesterin muuttumisen I
30 sellaiseksi diastereoisomeeriksi, joka kiteytyy, jolloin 1 saadaan paljon korkeampia optisen jakamisen saantoja kuin se -
teoreettinen 50 % laskettuna diastereoisomeeriestereiden al-kuparista, joka saadaan normaalijakamisella käyttäen jakoki- I
teyttämistä. Kuten voidaan itse asiassa päätellä helposti 1: 8 104423 seuraavista ei-rajoittavista esimerkeistä, yksittäisen dia-stereoisomeeriesterin saannot ovat hyvin korkeita, n. 90 % laskettuna diastereoisomeeriestereiden alkuparista.
5 Kaavan (V) yhdisteet alistetaan sitten hydrolyysiin happa-missa olosuhteissa ryhmien COR3 ja Rg poistamiseksi.
Kun toinen tai molemmat, R ja R^ tarkoittavat 1-6 hiili-atomia sisältävää suoraa tai haarautunutta alkyyliä, on mah-10 dollista toimimalla voimakkaammissa lämpötila- ja reaktio-aikaolosuhteissa saada myös täydellinen kaavan (V) yhdisteiden dealkylaatio, jolloin saadaan kaavan (I) aminohappo, jossa R = Ri = vety, joka vastaa L-(-)-konfiguraatiossa L-! (-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksifenyyli)propionihappoa, joka 15 tunnetaan nimellä levodopa.
Käytännössä hydrolyysireaktio ja dealkylaation mahdolliset mukana seuraavat reaktiot suoritetaan happamassa vesipitoi-; sessa väliaineessa suolahapon tai bromivetyhapon tai niiden 20 seosten vesiliuosten ollessa läsnä reaktioseoksen kiehuma-pisteessä n. 4-24 tunnin ajan, edullisesti tislaten pois höyryvirralla muodostuva öljykerros. Reaktioseos jäähdytetään sen jälkeen, laimennetaan vedellä, väri poistetaan aktiivihiilellä ja suodatetaan dikaliitin yli. Suodate saate-25 taan pH-arvoon 4,5 emäksen vesikonsentraatioliuoksella ja tällä tavalla kaavan (I) haluttu tuote kiteytyy ja sen jälkeen se otetaan talteen tunnettujen tekniikoiden mukaan.
Kaavan (II) yhdisteet, jossa R2 edustaa nitriiliryhmää, ovat 30 uusia ja ne muodostavat esillä olevan keksinnön lisäkohteen (patenttivaatimus 10).
Välituotteiden synteesissä käytetään lähtöaineena aldehydiä, jolla on kaava ϊ 9 104423
R,0-^ 'y-CH2-CHO
\=/ (VII) jossa R ja Ri tarkoittavat 1-6 hiiliatomia sisältävää 5 suoraa tai haarautunutta alkyyliradikaalia, josta halutut välituotteet voidaan saada kahdella eri tavalla, jotka esitetään seuraavissa kaavioissa l, 2 ja 3.
« » KAAVIO 1 t 10 104423 5 R* y-CHz -CHO-->R* \\cA*--^ (VII) (VIII) yW - N.
H V H
10 s' “ 15 ) \
Ri 0_// \\_CH* -CH-COOH
\ _ / NHa d.1 (IX) 20
Ra-COX (XV)
Rx 0-// \y_ CHa -CH-COOH
X ' 4H (X) d.1 COR3 KAAVIO 2 11 104423
RO RO
1 "<> H» -CHO-^ Rx 0-^ ^-CHa -CH-CN -> NHa . HC1 (VII) U. (XI) 10
V
RO RO
Ri 0-^ ^CHa -:H-C0Nh1 ^ RiO-^ ^-CHa -CH-COOH
ΊΗ» . HC1 NHa dj_i d.i 20 / (XII) / (IX) / Ra -COX (XV)
25 \Z
R.oY V CHa -CH-COCH
,A-=/ I
NH (X) dj. CORa = 12 104423 KAAVIO 3
RO RO
5 Y-Λ W R3‘cox <xv’
Ri yCHa-CHO->Ri Ol_/ V>_CHa-CH-CN-^
\=/ NHa . HOT
(viii) iti <XI) 10
RO .RO
_^ Ri 0“^ ^-CHa-CH-CN Ri 0-^ ^^-CH*-CH-CONHa
NH NH
iti CORa (XIII) iti CORa (XIV) 20 \ /
VK
R* 0_/ ^_ CHa -CH-COOH
NH
d. 1 ' CORa (X) ci
SI
13 104423
Kaavion l mukaiseen menetelmään kuuluu kaavan (VII) aldehy-din mooliekvivalentin reagointi alkalisen syanidin suunnilleen yhden mooliekvivalentin kanssa, edullisesti natriumsya-nidin kanssa, ammoniumbikarbonaatin n. 1-2 mooliekvivalentin 5 kanssa ja ammoniumsulfaatin n. 0,5-1 mooliekvivalentin kanssa ammoniumhydroksidin vesiliuoksessa veteen liukenemattomassa orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu 1-4 hiili-atomia sisältävistä alkyylihalogenideista, edullisesti tri-kloorietaanissa, autoklaavissa n. 70-110°C lämpötilassa n.
10 2-8 tunnin ajan. Näin saatua kaavan (VIII) hydantoiinia kä sitellään alkalisen hydroksidin, edullisesti natriumhydroksidin, vesiliuoksella reaktioseoksen kiehumapisteessä n. 4-12 tunnin ajan ja näin saadaan kaavan (IX) aminohappo. Mainittu aminohappo asyloidaan käsittelemällä sopivalla asy-15 lointiaineella, jolla on kaava R3-C0X (XV) jossa R3 tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää suoraa tai 20 haarautunutta alkyyli- tai alkoksiradikaalia tai aryyli- tai ; aralkyyliradikaalia ja X on ryhmä OCOR7, jossa R7 tarkoittaa samaa kuin R3, jotta saadaan kaavan (X) tuotteet. Asylointi- : reaktio suoritetaan edullisesti eristämättä kaavan (IX) ami- :
nohappoa reaktioaineesta ja se tapahtuu edullisesti 0°C läm- T
25 potilasta huoneen lämpötilaan n. 0,5-6 tunnin ajan pH-arvon : ollessa n. 7-12. Kaavan (X) yhdisteet erotetaan reaktion lopussa saostamalla ne happamassa pH:ssa arvon ollessa n. 1-3 ja lämpötilan ollessa n. 0°C:n ja huoneen lämpötilan välil- Ξ lä.
30 , Kaavion 2 mukaan menetelmän ensimmäinen vaihe koskee kaavan ~ (XI) aminonitriilihydrokloridin valmistamista saattamalla . reagoimaan kaavan (VII) aldehydin yksi mooliekvivalentti jonkin alkalimetallisyanidin n. 1-3 mooliekvivalentin kans-35 sa, edullisesti natriumsyanidin kanssa, ja ammoniumkloridin i kanssa ammoniumhydroksidin n. 3-10 mooliekvivalentin läsnä- Γ ollessa. Reaktio tapahtuu vesiliuoksessa veteen liukenemat- z toman orgaanisen liuottimen ollessa läsnä valittuna aromaat- 14 104423 tisista hiilivedyistä ja 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkyy-lihalogenideista, ollen edullisesti metyleenikloridi, n. 30-70°C:n lämpötilassa n. 1-8 tunnin ajan.
5 Ammoniumnitriili uutetaan orgaanisesta faasista laimennetulla suolahapon vesiliuoksella, josta kaavan (XI) hydroklo-ridi kiteytyy kyllästämällä kaasumaisella suolahapolla tai lisäämällä alkalista kloridia tai ammoniumkloridia. Kaavan (XII) propionamidin hydrokloridi saadaan hydrolysoimalla 10 mainittu yhdiste suolahapon vesiliuoksella huoneen lämpötilan ja 50°C:n välisessä lämpötilassa n. 2-24 tunnin ajan.
Käsittelemällä mainittua propionamidia suolahapon vesiliuoksella n. 80-100°C:n lämpötilassa n. 1-4 tunnin ajan saadaan 15 kaavan (IX) aminohappo. Mainittua aminohappoa ei edullisesti eroteta, vaan se asyloidaan samassa reaktiovällaineessa kuin aikaisemmin on jo selitetty käyttämällä sopivaa kaavan R3-COX (XV) asylointiainetta, jossa R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja näin saadaan kaavan (X) yhdisteet.
20
Kaavan (IX) aminohappo voidaan saada myös suoraan kaavan (XI) aminonitriilistä eristämättä kaavan (XII) välituoteami-dia toimimalla 80-100°C:n lämpötilassa n. 2-8 tunnin ajan.
i - 25 Kaavion 3 mukainen menetelmä tarkastelee kaavan (XI) amino- nitriilin hydrokloridin asylointia kaavan R3-COX (XV) asy-lointiaineella, jossa R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä kaavan (XIII) yhdisteiden saamiseksi.
'1 30 Asylointireaktio suoritetaan edullisesti jostain aromaatti sesta hiilivedystä ja 1-4 hiiliatomia sisältävästä alkyyli-j halogenidista valitussa orgaanisessa liuottimessa jonkin or gaanisen tertiaarisen emäksen, edullisesti trietyyliamiinin, ollessa läsnä, n. 1-6 tunnin ajan 0°C:n ja huonelämpötilan 35 välisessä lämpötilassa. Reaktioseos pestään sen jälkeen hap-pamalla ja emäksisellä vesiliuoksella ja sitten kaavan (XIII) yhdisteet eristetään haihduttamalla pois tyhjiössä orgaaninen liuotin.
ϋ 15 104423
Kaavan (XIV) yhdisteet saadaan käsittelemällä kaavan (XIII) yhdisteitä suolahapon vesiliuoksella n. 0-30°C:n lämpötilassa n. 0,5-4 tunnin ajan ja suodattamalla reaktioseos.
5 Kaavojen (XIII) ja (XIV) yhdisteet tuottavat kaavan (X) yhdisteet käsittelemällä niitä suolahapon vesiliuoksilla 40-70°C lämpötilassa n. 4-12 tunnin ajan.
Seuraavat esimerkit ovat esillä olevan keksinnön menetelmän 10 lisäselostuksia, mutta niitä ei pidä pitää keksinnön rajoituksena .
Esimerkki 1 5-(3.4-dimetoksibentsyyli)hydantoiini 15
Seosta, jossa on 215 ml vettä, 215 ml ammoniumhydroksidin 27 % (paino/til.) vesiliuosta, 35,3 g natriumsyanidia, 113,3 g ammoniumbikarbonaattia, 47,5 g ammoniumsulfaattia ja liuosta, jossa on 129,6 g 3,4-dimetoksifenyyliasetaldehydia 900 20 millilitrassa trikloorietaania, kuumennetaan 90°C lämpöti- _ lassa 6 tunnin ajan autoklaavissa ja sitten jäähdytetään ja suodatetaan.
Orgaaninen kerros poistetaan, kun sen sijaan vesikerros kon- : 25 sentroidaan tyhjiössä, kunnes ammoniumhydroksidi on poistettu kokonaan, ja sitten se jäähdytetään. 5-(3,4-dimetoksibentsyyli) hydantoiini kiteytyy ja sitten se suodatetaan, pestään kylmällä vedellä ja kuivataan tyhjiössä ja näin saadaan 122,8 g tuotetta saannolla 69 %. Näyte kiteytetään ase-30 tonista ja sen sulamispiste on 162-163°C.
Esimerkki 2 - , d.1-N-asetyyli-3,4-dimetoksifenvylialaniinimonohydraatti 35 Seosta, jossa on 10 g 5-(3,4-dimetoksibentsyyli)hydantoiinia ja 20 ml natriumhydroksidin 30 % (paino/til.) vesiliuosta, kuumennetaan kiehumapisteeseen 7 tunnin ajan ja sitten se j_ jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään 25 millilitraan 16 104423 vettä ja 8 millilitraan suolahapon 32 % (paino/til.) vesi-liuosta. 4,5 ml etikkahapon anhydridiä lisätään reaktioseok-seen n. tunnin ajan pitämällä lämpötilaa n. 10°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos viedään pH-arvoon 7 lisäämällä suolaha-5 pon 32 % (paino/til.) vesiliuosta, sitten se suodatetaan ja suodate hapotetaan pH-arvoon 1. Suspensiota jäähdytetään 2°C:een ja sitten se suodatetaan. Kiinteä aine pestään 50°C:ssa ja saadaan 10,5 g tuotetta saannolla 92 %.
10 Esimerkki 3 d.1-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionitrlilihvdroklo- j
Liuos, jossa on 63,4 g 3,4-dimetoksifenyyliasetaldehydiä 50 15 millilitrassa metyleenikloridia, lisätään 30 minuutin ajan pidettäessä lämpötilaa n. 40°C:ssa liuokseen, jossa on 110 ml vettä, 220 ml ammoniumhydroksidin 27 % (paino/til.) vesi-liuosta, 20,9 g natriumsyanidia ja 35,5 g ammoniumkloridia. Reaktioseosta pidetään 2 tunnin ajan lämpötilassa 45-50°C, 20 sitten se jäähdytetään n. 25°C:een ja molemmat kaksi kerrosta erotetaan toisistaan. Vesikerros uutetaan kahdesti 100 millilitralla metyleenikloridia ja sitten se poistetaan, kun | sen sijaan orgaaninen kerros, jossa nitriili on, uutetaan seoksella, jossa on 270 ml vettä ja 37 ml 32 % (paino-til.) ~ 25 vesipitoista suolahappoa. Aminonitriilin suolahappoa sisäl tävä vesiliuosta hämmennetään 12 tunnin ajan tuotteen ki-teyttämiseksi. Suspensio kyllästetään sitten kaasumaisella suolahapolla, sitä hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja vielä 2 tuntia lämpötilassa 10°C ja lopuksi se suoda-30 tetaan. Tyhjiökuivauksen jälkeen saadaan hydrokloridia 67 g saannon ollessa 78,6 %. Tuotteen sulamispiste on 191°C ha-joamisineen.
17 104423
Esimerkki 4 d.1-2-amino-3 -(3.4-dimetoksifenyyli)propionamidihvdrokloridi 100 a d.1-2-amino-3-(3.4-dimetoksifenyyli)proprionitriili-. 5 hydrokloridia suspendoidaan 400 millilitrassa suolahapon 32 , % (paino/til.) vesiliuosta ja pidetään huoneen lämpötilassa , 16 tuntia ja 45°C lämpötilassa 30 minuutin ajan. Suspensio suodatetaan jäähdyttämisen jälkeen 2°C:n lämpötilaan ja ) kiinteää ainetta pestään ensin 80 millilitrassa suolahapon 10 32 % (paino/til.) kylmässä vesiliuoksessa ja sitten aseto nilla; sen jälkeen se kuivataan tyhjiössä 40°C lämpötilassa ja saadaan 98,7 g tuotetta saannon ollessa 92 %.
Esimerkki 5 : 15 d.l-N-asetyyli-3-(3.4-dimetoksifenyyli)alaniinimonohydraatti 26 g d.1-2-amino-3-(3.4-dimetoksifenvyli)propionamidihyd-rokloridia suspendoidaan 100 millilitraan suolahapon 32 % (paino/til.) vesiliuoksessa ja reaktioseosta kuumennetaan 20 90°C:n lämpötilassa kahden tunnin ajan, minkä jälkeen se
jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja haihdutetaan kuivaksi I
tyhjiössä. Jäännöstä käsitellään 250 millilitralla vettä, joka on alkalisoitu pH-arvoon 9,5 natriumhydroksidin 15 % (paino/til.) vesiliuoksella ja ammoniakki haihdutetaan pois.
25 Sen jälkeen lisätään 20 g etikkahapon anhydridia n. l tunnin ajan pitäen pH:n arvoissa 7-8,5 käyttämällä natriumhydroksi- ϋ din 15 % vesiliuosta. Reaktioseoksen pH saatetaan arvoon 2 etikkahapon anhydridin lisäämisen jälkeen 30 minuuttia myö- ^ hemmin, ja kun on jäähdytetty 0°C lämpötilaan, suspensio 30 suodatetaan. Kiinteä aine pestään kylmällä vedellä suodatti-. messa ja kuivataan tyhjiössä ja saadaan 24,5 g tuotetta saannon ollessa 86 %.
Esimerkki 6 S
35 d.l-2-asetamidi-3-(3.4-dimetoksifenyvli)propionitriili ·· 121,4 grammaa d,l-2-amiini-3-(3.4-dimetoksifenyyli)propio- nitriilihydrokloridia suspendoidaan seoksessa, jossa on 300 18 104423 ml vettä ja 300 ml metyleenikloridia, ja pH saatetaan arvoon 6,5 ammoniumhydroksidin 27 % (paino/til.) vesiliuoksella. Kerrokset erotetaan toisistaan, vesifaasi poistetaan, kun sen sijaan orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natrium-5 sulfaatilla, suodatetaan ja lisätään 70 millilitraan tri-etyyliamiinia. Liuos jäähdytetään n. 10°C lämpötilaan ja n.
1 tunnin ajan lisätään joukkoon 52,5 ml etikkahapon anhydri-diä ja sitten 200 ml vettä ja 50 ml suolahapon 32 % (paino/-til.) vesiliuosta. Kerrosten erottamisen jälkeen vesifaasi 10 poistetaan, kun sen sijaan orgaaniseen faasiin lisätään vie-' lä 200 ml vettä ja pH saatetaan arvoon 9 käyttämällä natriu- mhydroksidin 30 % (paino/til.) vesiliuosta. Kerrokset erotetaan toisistaan, vesifaasi poistetaan, kun sen sijaan orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suo-I 15 datetaan ja haihdutetaan kuivaksi. Näin saatu tuote kuiva taan tyhjiössä 40°C lämpötilassa ja sen sulamispiste on 134-135°C. Saadaan 121 g cUJL-2-asetamidi-3-(3,4-dimetoksifenyy-li) propionitriiliä saannon ollessa 97,5 %.
20 Esimerkki_2 d,l-N-asetyyli-3,4-dimetoksifenyylialarn inimonohydraatti 62 g ii*_l-2-asetamido-3-(3,4-dimetoksifenyyli) propionitriiliä lisätään sekoittaen voimakkaasti suolahapon 32 % (paino/-25 til.) vesiliuokseen. Reaktioseoksen lämpötila nostetaan 55°C:een ja suspensio liukenee kokonaan. Reaktioseosta pidetään tässä lämpötilassa vielä 5 tuntia hämmentäen koko ajan, sitten se jäähdytetään n. 5°C:n lämpötilaan ja laimennetaan 200 millilitralla vettä. Sitten lisätään 70 ml natriumhyd-30 roksidin 30 % (paino/til.) vesiliuosta pitäen lämpötilan n.
- 40°C:n lämpötilassa. Tuote kiteytyy jäähdyttämällä 2°C:n lämpötilaan ja se suodatetaan, pestään vedellä suodattamalla ja kuivataan tyhjiössä. Saadaan 64 g d,l-N-asetyyli-3,4-di-i metoksifenyylialaniinimonohydraattia saannon ollessa 90 %.
, 35
J
Ί • .
104423 19 ί
Esimerkki 8 d, 1 - 2 -asetamidi- 3 -(3,4-djTnet-.oksifenyyl ilprnpi onamidi 62 g d, 1-2-asetamidi-3- (3,4-dimet-nksi fenyyl i )propir>m tri i -5 liä lisätään 100 millilitraan suolahapon 32 % (paino/til.) vesiliuosta pitäen lämpötila n. 1 tunnin ajan 25°C:n lämpötilassa, sitten lisätään joukkoon 150 ml vettä ja 100 ml natriumhydroksidin 30 % (paino/til.) vesiliuosta pitäen lämpötila 25°C:n lämpötilassa. Sitten suspensio jäähdytetään 10 2°C:n lämpötilaan ja suodatetaan. Kiinteä aine pestään suo dattamalla kylmällä vedellä ja sitten kuivataan tyhjiössä ja saadaan 63 g tuotetta saannon ollessa 94,7 %. N,N-dimetyyli-formamidista uudelleenkiteytetyn tuotenäytteen sulamispiste on 206-207°C.
15
Esimerkki _ä dfl-N-asetyyli-3,4-dimetnksifenyylnai ani injmnnnhydraatti 2,6 g d, l-2-asetamidi-3 - (3,4-dimetoksifenyyli) propionamidia I!
20 lisätään voimakkaasti hämmentäen 50 millilitraan suolahapon I
32 % (paino/til.) vesiliuosta. Reaktioseoksen lämpötila kohoaa n. 55°C:een ja tämä lämpötila säilytetään vielä 5 tun- I
nin ajan voimakkaasti hämmentäen. Sitten reaktioseos laimen- r netaan 100 millilitralla vettä ja siihen lisätään 35 ml nat-' ; 25 riumhydroksidin 30 % (paino/til.) vesiliuosta. Jäähdytys 2°C:n lämpötilaan, tuote kiteytyy ja suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä ja saadaan 26,2 g d,1-N-aae- t tyyli-3,4-dimetoksifenyylialaniinimonohydraattia saannon ollessa 92 %.
3 0 . ,, Esimerkki 10 d,1-N-prnpionyyli- 3,4-dimatoksi fenyyljalaniί nn
Suspensio, jossa on 45,04 g 3,4-dimetoksifenyylialaniinia 35 340 millilitrassa vettä, liuotetaan lisäämällä natriumhyd- ^ roksidin 30 % (paino/til.) vesiliuosta pH-arvoon 12. Lisä-; tään 29,2 ml propionihapon anhydridia n. yhden tunnin ajan
pitäen pH-arvo n. 8:ssa käyttämällä natriumhydroksidin 30 % I
20 104423 (paino/til.) vesiliuosta. Jälkeenpäin lisätään 24 ml suolahapon 32 % (paino/til.) vesiliuosta ja vesifaasi käsitellään kahdesti 100 millilitralla trikloorietaania. Trikloorietaa-nipesut kerätään ja uutetaan 80 millilitralla vettä. Vesiuu-5 te pestään 50 millilitralla trikloorietaania ja sitten kerätään vesifaasiin. Vesiliuos hapotetaan sitten pH-arvoon 3 käyttämällä suolahapon 32 % (paino/til.) vesiliuosta ja tuote alkaa kiteytyä. N. 30 minuutin kuluttua seosta hapotetaan edelleen pH-arvoon 2 ja jäähdytetään n. 2°C:n lämpötilaan.
10 Kiteytynyt kiinteä aine suodatetaan, pestään suodatuksen jälkeen ensin vedellä, sitten tolueenilla ja viimeksi petro-lieetterillä ja tyhjiökuivatuksen jälkeen saadaan 44,1 g tuotetta saannon ollessa 78,3 %. Tuotenäytteen, kun on käytetty kiteyttämällä lisäpuhdistusta n-butyyliasetaatista, 15 sulamispiste on 142°C-143°C.
Esimerkki_H
d^l-N-metyylioksikarbonyyli-3,4-dimetoksifenyylialaniini 20 Seos, jossa on 45 g 3,4-dimetoksifenyylialaniinia ja 20 ml natriumhydroksidin 30 % (paino/til.) vesiliuosta 200 milli-litrassa vettä, lisätään 17 millilitraan metyylikloroformia n. 1 tunnin ajan pitäen pH-arvo 7 ja 8 välillä natriumhydroksidin vesiliuoksella ja lämpötila 10-15°C:ssa. Sen jälkeen ,· 25 reaktioseos pestään kahdesti 50 millilitralla metyleeniklo- ridia ja sitten väri poistetaan käyttämällä 2,5 g aktiivi-hiiltä ja suodatetaan dikaliitin yli. Suodate hapotetaan pH-arvoon 2 käyttäen suolahapon 32 % (paino/til.) vesiliuosta ja tuote uutetaan kerran 200 millilitralla ja kahdesti 75 30 millilitralla metyyliketonia. Kerätyt orgaaniset uutteet pestään 100 millilitralla natriumsulfaatin 10 % (paino/til.) vesiliuosta ja kuivataan sitten vedettömällä natriumsulfaa-tilla, väri poistetaan värinpoistometallioksideilla ja haihdutetaan kuivaksi tyhjiössä. Jäännös murustetaan ensin ja 35 kiteytetään sitten tolueenista. Suodatuksen jälkeen pesu tolueenilla ja tyhjiökuivaus, jolloin saadaan 45,8 g puhdasta •mm tuotetta, jonka sulamispiste on 116-117°C saannon ollessa 81 %.
21 104423
Esimerkki 12 d,1-N-asetyyl i- 3,4-dimetoksifenyylialanlini-1-mentyyl iesteri i 5 Seosta, jossa on 20,3 g 1-mentolia ja 24,82 g d,1-2-asetami- do-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionitriiliä 100 millilitrassa 1 tolueenia, kuumennetaan 70°C lämpötilassa ja siihen lisätään 30 minuutin aikana seosta, jossa on 5,2 ml metaanisulfoni- - happoa ja 3,6 ml rikkihapon 57 % (paino/til.) vesiliuosta.
10 Reaktioseosta kuumennetaan kiehumapisteeseen 5 tuntia ja sitten poistetaan vesi tolueenista käyttäen sopivaa erotus-ainetta keittämällä vielä 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään sitten n. 85°C lämpötilaan ja siihen lisätään 50 ml vettä.
Kerrokset erotetaan toisistaan, vesifaasi uutetaan 20 milli -15 litralla tolueenia ja poistetaan sitten, kun sen sijaan to-lueenifaasi kerätään ja haihdutetaan kuivaksi, jolloin saadaan öljyinen jäännös, jossa on raseeminen seos d,l- ja 1,1-N-asetyyli-3,4-dimetoksifenyylialaniinimentyyliestereitä.
Saanto, joka on laskettu d^_l-asetyyli-3-(3,4-dimetoksifenyy-20 li)proprionitriilistä, on n. 95 %.
Esimerkki_13.
d,1-N-asetyyl1-3,4 -dimetoksifenyyljalaniini-1-mentyyliesteri | 25
Seosta, jossa on 100 g d,1-N-asetyyli-3,4-dimetoksifenyyli- s alaniinimonohydraattia, 71,2 g 1-mentolia ja 5,2 g p-tolu- 1 eenisulfonihappoa 350 millilitrassa tolueenia, keitetään hämmentäen 5 tunnin ajan samalla poistaen reaktiosta syntyvä 30 vesi atseotrooppisella tislauksella käyttäen sopivaa erotin- “ ... ta. Saadun tuotteen määrä määritetään HPLC:llä ja tuloksena saadaan 119,5 g esteröinnin saannon ollessa 84 %.
Esimerkki_14.
Reaktioseos, joka saadaan d-N-asetyyli-3,4-dimetoksifenyyli-alaniini-l-mentyyliesteristä (d,1) esimerkistä 13, jäähdytetään hitaasti typpiatmosfäärissä n. 65°C lämpötilaan ja täs- 35 22 104423 sä lämpötilassa kiteytystä ympätään lisäämällä pieni määrä d-N-asetyyli-3,4-dimetoksifenyylialaniinin-l-mentyyliesteriä. 7 g kaliumtertbutylaattia lisätään reaktioseokseen, jota hitaasti jäähdytetään hämmentäen 12 tunnin ajan. Sitten 5 lisätään 100 ml vettä ja 3,56 ml etikkahappoa reaktioseokseen, jota hämmennetään 1 tunti ja kuumennetaan 85°C lämpötilaan, kunnes se on liuennut täydellisesti. Liuos jäähdytetään hitaasti ja n. 75°C lämpötilassa kiteytystä ympätään lisäämällä pieni määrä d-N-asetyyli-3,4-dimetoksifenyyliala-! 10 niini-1-mentyyliesteriä. Suspensio suodatetaan n. 20°C:n lämpötilassa, kiinteä aine pestään suodatuksen jälkeen tolu-eenilla ja vedellä ja lopuksi kuivataan tyhjiössä. Saadaan 112,3 g d-N-asetyyli-3,4-dimetoksifenyylialaniini-1-mentyyliesteriä saannon ollessa 94 % d+JL-N-asetyyli-3,4-dimetoksi-15 fenyylialaniinin monohydraat ties terin ja 79 % d*_I-N-asetyy-li-3,4-dimetoksifenyylialaniinimonohydraatin raseemisesta seoksesta. Tuotteen sulamispiste on 152°C ja (a)D20 = -6,9°C (c - 1 % kloroformissa).
: 20 Esimerkki_LE
d,1-N-bentsnyyli- 3,4-dimfitoksifpnyyl iai aniini-1-mentyylieste- xi (d,1 + 1,1) 25 17,2 g 1-mentolia ja 1,8 g p-tolueenisulfonihappoa lisätään suspensioon, jossa on 32,93 g d+JL-N-bentsoyyli-3,4-dimetok-sifenyylialaniinia 300 millilitrassa tolueenia, ja reaktio-seosta kuumennetaan kiehuvaksi n. 5 tunnin ajan poistaen reaktiovesi atseotrooppisella tislauksella käyttäen sopivaa 30 erotinta. Reaktioseos jäähdytetään sitten n. 50°C lämpötilaan, pestään kerran 50 millilitralla vettä p-tolueenisul-fonihapon poistamiseksi ja haihdutetaan kuivaksi, jolloin ! saadaan öljymäinen jäänne, jossa on 44,6 g tuotetta, HPLC:1- lä määritettynä, saannon ollessa 95 %.
• · 1 ..
•i i 35 23 104423
Esimerkki 16 1-N-bentsnyyli- 3 f 4-riimetoksifenyyliajeniini-1-mentyyliesteri
XUH
5 Esimerkistä 15 saatua d*_l-N-bentsoyyli-3,4-dimetoksifenyyli-alaniini-l-mentyyliesteriä laimennetaan 300 millilitralla tolueenia ja seosta kuumennetaan kiehumapisteeseen ja kuivataan tislaamalla pois 50 ml liuotinta. Sitten reaktioseos jäähdytetään n. 65°C:n lämpötilaan ja lisätään typpiatmos-10 fäärissä 2 g kaliumtertbutylaattia ja 500 mg d-N-bentsoyyli-3,4-dimetoksifenyylialaniini-l-mentyyliesteriä. Reaktioseos-ta hämmennetään 8 tunnin ajan alentaen lämpötilaa ensin huoneen lämpötilaan ja sitten n. 10°C lämpötilaan. Suspensio suodatetaan sitten ja saatu kiintoaine pestään suodatuksella 15 ensin vedellä ja sitten tolueenilla, ja näin saadaan tyhjiö-kuivauksen jälkeen 40,3 g puhdasta tuotetta saannon ollessa 90 % laskettuna diastereoisomeeriestereiden alkuseoksesta. Näytteen, jossa l-N-bentsoyyli-3,4-dimetoksifenyylialaniini-1-mentyyliesteriä on uudelleenkiteytetty etyylialkoholilla, 20 sulamispiste on 146°C ja (cO^O - + 11,3° (c - 1 % kloroformissa) .
Esimerkki Ί7 d-N-propionyyli-3 f 4-dimetoks-i fenyyl ialaniini-1 -mentyyliesteri 25 (d*l)
Seos, jossa on 42,2 g d*_l-N-propionyyli-3,4-dimetoksifenyy-lialaniinia, 26,95 g 1-mentolia ja 2,85 g p-tolueenisulfoni-happoa 180 millilitrassa tolueenia, kuumennetaan kiehumapis-30 teeseen hämmentäen n. 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään • . sitten, pestään kolme kertaa 50 millilitralla vettä ja kui vataan atseotrooppisella tislauksella erottamalla vesi sopivalla separaattorilla. Kuvattu tolueeniliuos jäähdytetään 60°C lämpötilaan, siihen lisätään 0,84 g natriumtertbuty-35 laattia ja sitten sitä säilytetään 12 tunnin ajan hämmentäen jäähdytettäessä huonelämpötilaan. Tulokseksi saatu sus-pensio suodatetaan ja näin saatu kiinteä aine kiteytetään uudelleen tolueenista, jolloin saadaan 38,7 g tuotetta saan- 24 1 0 4 4 2 3 non ollessa 61,4 %. Kiteytetyn tuotteen sulamispiste on 129-130°C ja (oi)d20 - -5,4° (c = 1 % kloroformissa).
Egimp-rkki IB
5 d-N-metyylinksikarbonyyli-3 f4-dimetoksifenyylialaniini-l-men-tyyliesteri (d^L)
Seosta, jossa on 43,2 g d,1-N-metyylioksikarbonyyli-3f4-di-10 metoksifenyylialaniinia, 27 g 1-mentolia ja 3 g p-tolueeni-sulfonihappoa 200 millilitrassa tolueenia, kuumennetaan kie-humapisteeseen 4 tunnin ajan samalla poistaen reaktiosta syntyvä vesi sopivan separaattorin avulla. Reaktioseosta jäähdytetään n. 50°C lämpötilaan, pestään kolme kertaa 50 15 millitralla vettä ja sitten se kuumennetaan jälleen kiehuma-pisteeseen, poistetaan tislaamalla kaikki vesi sopivaa separaattoria käyttäen. Sitten reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan typpiatmosfäärissä, lisätään 1,6 g natriumtert-butylaattia ja säilytetään sekoittaen 24 tuntia. Suspensio 20 jäähdytetään 0°C:n lämpötilaan ja suodatetaan. Kiinteä aine kuivataan ja kiteytetään metyylialkoholista ja näin saadaan 45 g tuotetta saannon ollessa 71 %. Tuotteen sulamispiste on 114-115°C ja (a)D20 - -18,6° (c = 1 % kloroformissa).
25 Esimerkki 19 L- (-) -2-anrinn-3- (3,4-dihydroksifenyyli) propionihappo
Seosta, jossa on 40,5 g d-N-asetyyli-3,4-dimetoksifenyyli-alaniini-l-mentyyliesteriä, 20 ml vettä, 20 ml etikkahappoa 30 ja 35 ml bromivetyhapon 48 % (paino)til.) vesiliuosta, kuu-mennetaan kiehumapisteeseen hämmentäen 5 tuntia samalla tislaten pois öljyfaasi höyryvirralla ja kierrättämällä tiivistetty vesifaasi. Vielä 6 ml bromivetyhapon 40 % (paino/til.) vesiliuosta lisätään reaktioseokseen, jota kuumennetaan kie-35 humapisteeseen samalla tislaten pois höyry, kunnes reaktio-seoksen kiehumapiste kohoaa H8°C:een, sitten reaktioseosta kuumennetaan tässä lämpötilassa vielä 6 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan 100 millilitralla vettä, 25 104423
väri poistetaan aktiivihiilellä ja suodatetaan dikaliitin yli. Suodate saatetaan pH-arvoon 4,5 käyttämällä ammonium-- hydroksidin 27 % (paino/ti.) vesiliuosta ja jäähdytetään 5°C
lämpötilaan, jolloin saadaan runsas sakka, joka suodatetaan 5 ja pestään suodattimena ensin vedellä ja sitten asetonilla.
Tyhjiökuivauksen, 40°C:ssa, jälkeen 17,7 g puhdasta tuotetta : saadaan saannon ollessa 89,8 %. Tämä tuote saa arvot (a)D13 - -12,9° (c = 5,12 %/l N suolahapossa).
10 Esimerkki 20 L-(-)-2-amlno-3-(3f4-dihydroksifenyyli)prnpionihappo
Seosta, jossa on 8,6 g d-N-propionyyli-3,4-dimetoksifenyyli-alaniini-l-mentyyliesteriä, 8 ml suolahapon 32 % (paino/-15 til.) vesiliuosta ja 8 ml bromivedyn 50 % (paino/til.) vesi- liuosta, kuumennetaan kiehumapisteeseen 1,5 tuntia ja sitten ’ öljyfaasi tislataan pois samalla kierrättäen vesifaasi uu- ΐ delleen. Tislaus pysäytetään sen jälkeen, kun lämpötila nousee 118°C:een ja kuumennusta jatketaan vielä 5 tuntia tässä " 20 lämpötilassa. Sitten reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan : 12,5 millilitralla vettä, väri poistetaan aktiivihiilellä ja ^ suodatus tapahtuu dikaliitin yli. Suodate kohotetaan pH-ar- l voon 4 käyttämällä ammoniumhydroksidin 27 % (paino/til.) vesiliuosta ja suspensiota, joka muodostuu, kun sitä jäähdy-25 tetään 5°C:n lämpötilaan yhden tunnin ajan. Saostunut kiin- r teä aine suodatetaan, pestään suodattamalla vedellä ja ase- = tonilla ja kuivataan tyhjiössä, jolloin saadaan 3,6 g puh-das ta levodopaa, jonka (oOp13 »-12,9° (c = 5,12 IIN suolahapossa) saannon ollessa 89 %.
30 • . Efiimprkki 21 L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksifenyyli)propionihappo Γ
Seosta, jossa on 11,7 g l-N-bentsoyyli-3,4-dimetoksifenyyli- ~
35 alaniini-l-mentyyliesteriä ja 48 ml bromivetyhapon 48 % I
(paino/til.) vesiliuosta, kuumennetaan kiehumapisteeseen 4 tunnin ajan ja sitten jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja “ laimennetaan 50 millilitralla vettä. Reaktioseosta uutetaan Ϊ 26 104423 kolme kertaa 30 millilitralla metyleenikloridia ja sitten konsentroidaan tyhjiössä. Jäännös laimennetaan 60 millilitralla vettä ja kohotetaan pH-arvoon 4,5 lisäämällä ammonium-hydroksidin 27 % (paino/til.) vesiliuosta. Saatua suspensio-5 ta pidetään 5°C:n lämpötilassa n. 1 tunti ja sitten se suodatetaan ja kiinteä aine pestään suodattamalla vedellä ja asetonilla ja kuivataan tyhjiössä, jolloin saadaan 3,7 g tuotetta, jolla on (a)D20 - -12,1° (c = 5,12 % 1 N suolahapossa) . Saanto = 75 %.
10
Analogisesti menettelyllä saadaan L-(-)-2-amino-3 -(3,4-di-hydroksifenyyli)propionihappoa aloittamalla d-N-karbometok-si-3,4-dimetoksifenyylialaniini-l-mentyyliesteristä.
| - · m • ·
Claims (20)
1 C0R3 ( jy) ! 10 (d. d + 1.d) tai (d, 1 + 1,1) jossa R, Ri, R3 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään vedettömässä orgaanisessa liuottimessa vahvalla emäksellä, kuten 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkalimetal-15 lialkoholaatilla tai alkalimetalliamidilla tai -hydridillä, edullisesti inertin kaasun atmosfäärissä, jolloin kiteyttä-i mistä mahdollisesti ympätään halutun yksittäisen diastere- oisomeeriesterin kiteiden avulla; i 20 c) saatua yksittäistä diastereoisomeeriesteriä, jolla on . . kaava RO R,0-ft ^-CH2 - CH-COORg \z-—NH COR3 (v) 25 (d. d) tai (1.d) tai (d. 1) tai (1.11 i jossa R, R^, R3 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään vesipitoisessa happamassa väliaineessa, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen optisesti aktiivinen amino-'! 3 0 happo. 29 104423
1. Menetelmä optisesti aktiivisten aminohappojen synteti-soimiseksi, joilla on kaava r,o-ft y—ch2-ch-cooh 5 \==/ nh2 (I) d tai 1 jossa R ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, 10 tarkoittavat vetyatomia tai 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraa tai haarautunutta alkyyliradikaalia, tunnettu siitä, että a) yhdisteet, joilla on kaava 15 R0\^ R-|0-V V-CH2-CH-R2 \=/ L C0R3 (II) <L_l » • · 20 jossa R ja Ri tarkoittavat samaa kuin edellä, R2 tarkoittaa COOH-ryhmää ja R3 tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraa tai haarautunutta alkyyli- tai alkoksiradikaalia tai aryyli- tai aralkyyliradikaalia, saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen alkoholin kanssa, jolla on kaava 25 Rg-OH (III) ä tai 1 30 jossa Rg tarkoittaa 3-12 hiiliatomia sisältävää, substituoi-tua tai substituoimatonta alkyyli- tai sykloalkyyliradikaa- 28 104423 lia, veden kanssa sekoittamattomassa orgaanisessa liuotti -messa, joka on valittu 1-4 hiiliatomia sisältävien alkyyli-halogenidien ja aromaattisten hiilivetyjen joukosta, mahdollisesti happojen tai emästen läsnäollessa; 5 b) saatua diastereoisomeeriesteriparia, jolla on kaava R0\ R,0-ft V-CH2 - CH-COORg \=/ L ; i
2. Förfarande för syntes av optiskt aktiva aminosyror med 10 formeln R-|0-ft ^-CH2-CH-COOH \=/ NH2 {i) £ eller 1 15 där R och Rlf samma eller olika, betecknar en vateatom eller en alkylradikal, rak eller grenad, innehällande 1-6 kolato-mer, kannetecknat av att man t 20 ai) omsätter en molekvivalent aldehyd med formeln RO. R10 >a_CH!.CH0 • # \=J (VII) med 1-3 molekvivalenter alkalimetallcyanid och ammoniumklo- | 25 rid i närvaro av 3-10 molekvivalenter ammoniumhydroxid i s vattenlösning i närvaro av ett med vatten ej blandbart orga-niskt lösningsmedel, valt bland de aromatiska kolvätena och r > · 38 1 0 4 4 2 3 alkylhalogeniderna innehällande 1-4 kolatomer vid en tempe-ratur av 30-70°C under en tidsperiod av 1-8 timmar; bl) isolerar reaktionsprodukten med formeln 5 R\ RiO-ft ^-CH2-CH-CN ' ' NH2 HCI (XI) sL—i ; 10 genom extraktion med hjälp av en utspädd vattenlösning av ; klorvätesyra med efterfδΐjande kristallisation genom till- sats av gasformig klorvätesyra eller en alkalimetallklorid eller ammoniumklorid; 15 cl) acylerar foreningen med formeln XI med ett acyleringsme-del med formeln R3 - COX (XV) 20 där R3 betecknar en alkyl- eller alkoxiradikal, rak eller gre-nad, innehällande 1-6 kolatomer, eller en aryl- eller aral-kylradikal, och X betecknar en halogenatom eller en OCOR7-grupp, där R7 betecknar en rak eller grenad alkylradikal in-25 nehdllande 1-6 kolatomer, i ett organiskt lösningsmedel, valt bland de aromatiska kolvätena och alkylhalogeniderna innehällande 1-4 kolatomer i närvaro av en tertiär organisk bas under en tidsperiod av 1-6 timmar vid en temperatur av mellan 0°C och rumstemperatur, vilket ger foreningarna med 30 formeln 39 104423 r°Va R,0-V V— CH2-CH-R2 \=/ in COR3 (XX) df 1 5 där R, Ri, och R3 har de ovan angivna betydelserna, och R2 betecknar en nitrilgrupp; dl) omsätter de ovannämnda föreningarna med formeln II med en optiskt aktiv alkohol med formeln 10 R6-OH (III) d eller 1 15 där Rg betecknar en alkyl- eller cykloalkylradikal, substi-tuerad eller osubstituerad, innehällande 3-12 kolatomer, i ett med vatten ej blandbart organiskt lösningsmedel, valt bland alkylhalogeniderna innehällande 1-4 kolatomer och de aromatiska kolvätena, eventuellt i närvaro av syror eller 20 baser; • el) behandlar det bildade paret av diastereomera estrar med formeln % : R1O-V 'S-CH2-CH-COOR6 \ / I \-/ NH
25 C0R3 (IV) id*, d + l*_d) eller (d, 1 + lf 1) I - där R, Rx, R3 och Rg har de ovan angivna betydelserna, i ett 30 vattenfritt organiskt lösningsmedel med en stark bas, säsom 40 1 0 4 4 2 3 ett alkalimetallalkoholat innehällande 1-6 kolatomer, eller en amid eller hydrid av en alkalimetall, företrädesvis under inertgasatmosfär, eventuellt med ympning av kristallisatio-nen med hjälp av kristaller av den önskade separata diaste-5 reomera estern; fl) behandlar den bildade separata diastereomera estern med formeln RiO fl 'S-CH2-CH-COOR6 I \=/ L ! I
2. Menetelmä optisesti aktiivisten aminohappojen synteti-soimiseksi, joilla on kaava R0\ R,0-^-CH2-CH-C00H \=/ NH2 (i) 5 d tai 1 jossa R ja Rlf jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai 1-6 hiiliatomia sisältävää, suo-10 raa tai haarautunutta alkyyliradikaalia, tunnettu siitä, että ai) 1 mooliekvivalentti aldehydiä, jolla on kaava R1O ^ -CH2-CH0 15 \=J (VII) saatetaan reagoimaan 1-3 mooliekvivalentin kanssa alkalime- : tallisyanidia ja ammoniumkloridia, kun läsnä on 3-10 mooli- r ekvivalenttia ammoniumhydroksidia, vesipitoisessa liuoksessa I 20 veden kanssa sekoittumattoman orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka on valittu aromaattisten hiilivetyjen ja 1-4 = hiiliatomia sisältävien alkyylihalogenidien joukosta, lämpö- " tilassa 30-70°C 1-8 tunnin ajan; 25 bl) reaktiotuote, jolla on kaava RO. R^-$ y-CH2 - CH-CN ' NH2 HCI (XI) dj_l • · 30 104423 eristetään uuttamalla kloorivetyhapon laimealla vesiliuoksella ja kiteyttämällä sen jälkeen lisäämällä kaasumaista kloorivetyhappoa tai alkalimetallikloridia tai ammoniumklo-ridia; 5 cl) kaavan XI mukainen yhdiste asyloidaan asylointiaineella, jolla on kaava R3 - COX (XV) 10 jossa R3 tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraa tai haarautunutta alkyyli- tai alkoksiradikaalia tai aryyli- tai aralkyyliradikaalia, ja X tarkoittaa halogeeniatomia tai OCOR7-ryhmää, jossa R7 tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältä-15 vää, suoraa tai haarautunutta alkyyliradikaalia, orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu aromaattisten hiilivetyjen ja 1-4 hiiliatomia sisältävien alkyylihalogenidien joukosta ; tertiaarisen orgaanisen emäksen läsnäollessa 1-6 tunnin ajan lämpötilassa, joka on 0°C:n ja huoneenlämpötilan välillä, 20 jolloin saadaan yhdisteitä, joilla on kaava s r,o-y—ch2-ch-r2 \-/ NH C°R3 (JJ) d^_l 25 jossa R, Ri ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 tar-1 koittaa nitriiliryhmää; dl) yllä esitetyt kaavan II mukaiset yhdisteet saatetaan - 30 reagoimaan optisesti aktiivisen alkoholin kanssa, jolla on kaava R6-0H (III) d tai 1 -s • 1 31 104423 jossa Rg tarkoittaa 3-12 hiiliatomia sisältävää, substituoi-tua tai substituoimatonta alkyyli- tai sykioalkyyliradikaalia, veden kanssa sekoittamattomassa orgaanisessa liuotti-messa, joka on valittu 1-4 hiiliatomia sisältävien alkyyli-5 halogenidien ja aromaattisten hiilivetyjen joukosta, mahdollisesti happojen tai emästen läsnäollessa; el) saatua diastereoisomeeriesteriparia, jolla on kaava r°Va R,0 -ft y-CH2 - CH-COORe \-/ NH 10 cor3 (IV) (d.d + l^d) tai (d^l + 1^1) jossa R, Ri, R3 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, käsi-15 tellään vedettömässä orgaanisessa liuottimessa vahvalla emäksellä, kuten 1-6 hiiliatomia sisältävällä aikaiimetal-lialkoholaatilla tai alkalimetalliamidilla tai -hydridillä, edullisesti inertin kaasun atmosfäärissä, jolloin kiteyttämistä mahdollisesti ympätään halutun yksittäisen diastereo-20 isomeeriesterin kiteiden avulla; » ♦ — fl) saatua yksittäistä diastereoisomeeriesteriä, jolla on kaava R,0-V V-CH2 - CH-COORe \=/ L
25 COR3 (V) (d.d) tai (l.d) tai (d,1) tai (1.1) jossa R, Ri, R3 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, käsi-30 tellään vesipitoisessa happamassa väliaineessa, jolloin saa- 104423 32 daan haluttu kaavan I mukainen optisesti aktiivinen aminohappo .
3. Förfarande enligt patentkrav l eller 2, kännetecknat av att da den ena eller bdda av grupperna R och R^ betecknar en 20 alkylradikal, rak eller grenad, innehällande 1-6 kolatomer, behandlingen i vattenbaserat surt medium förlängs upp till fullständig dealkylering av föreningen med formeln (V), vilket ger den optiskt aktiva aminosyran med formeln (I), där R = Ri = väte. 25
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-5 tu siitä, että kun toinen tai molemmat ryhmistä R ja tarkoittavat 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraa tai haarautunutta alkyyliradikaalia, niin vesipitoisessa happamassa väliaineessa tapahtuvaa käsittelyä pidetään täydelliseen kaavan (V) mukaisen yhdisteen dealkylointiin asti kaavan (I) 10 mukaisen optisesti aktiivisen aminohapon saamiseksi, jossa R = = vety.
4. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att den optiskt aktiva alkoholen med formeln (III) är 1-men-tol. 30 5. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att omsättningen mellan föreningar med formlerna (II) och i (III) genomförs i närvaro av syror. 104423 41 :
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-tu siitä, että kaavan (III) mukainen optisesti aktiivinen 15 alkoholi on 1-mentoli.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-tu siitä, että kaavojen (II) ja (III) yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan happojen ollessa läsnä. 20
6. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att omsättningen mellan föreningar med formlerna (II) och . (III) genomförs i toluen. 5 7. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att transformationen av paret av diastereomera estrar med formeln (IV) till de separata diastereomera estrarna med formeln (V) genomförs i ett organiskt lösningsmedel, valt bland alkylhalogeniderna innehällande 1-4 kolatomer och de 10 aromatiska kolvätena med användning av 0,05-0,25 molekviva-lenter stark bas vid en temperatur av mellan rumstemperatur och 85°C under en tidsperiod av 4-24 timmar.
6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavojen (II) ja (III) yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan tolueenissa.
7. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet- tu siitä, että kaavan (IV) diastereoisomeeriesteriparin muuttaminen kaavan (V) yksittäisiksi diastereoisomeerieste-reiksi suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkyylihalogenideista ja 30 aromaattisista hiilivedyistä käyttäen 0,05-0,25 mooliekvi-valenttia vahvaa emästä lämpötilassa, joka on huoneenlämpö-tilan ja 85°C lämpötilan välillä, 4-24 tunnin ajan.
8. Förfarande enligt patentkrav 7, kännetecknat av att det 15 organiska lösningsmedlet är toluen, och den starka basen är kalium-tert-butylat.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu sii-35 tä, että orgaaninen liuotin on tolueeni ja vahva emäs on ka-liumtertbutylaatti. * 33 104423
9. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-3, kännetecknat av att behandlingen i ett vattenbaserat surt medium i 20 steg c) eller steg fl) genomförs med vattenlösningar av klorvätesyra eller bromvätesyra eller blandningar därav vid reaktionsblandningens kokpunkt under en tidsperiod av 4-24 timmar. . 25 10. Föreningar med formeln R,0-ft -CH2 - CH-R2 \=/ L C0R3 (H) d. 1 30 där R och Rlf betecknar en alkylradikal, rak eller grenad, innehällande 1-6 kolatomer, R2 betecknar en nitrilgrupp, och R3 betecknar en alkylradikal, rak eller grenad, innehällande - 1-6 kolatomer. 42 104423
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen c) tai vaiheen fl) mukainen käsittely vesipitoisessa happamassa väliaineessa suoritetaan käyttämällä kloorivetyhapon tai bromivetyhapon vesiliuoksia 5 tai niiden seoksia reaktioseoksen kiehumalämpotilassa 4-24 tunnin ajan.
10 C0Rs (V) (d. dl eller (1. d) eller (d, H eller (1. 1) där R, Ri, R3 och Rg har de ovan angivna betydelserna, i ett 15 vattenbaserat surt medium, vilket ger den önskade optiskt aktiva aminosyran med formeln (I). !
10. Yhdisteet, joilla on kaava R,0-V V-CH2 - CH-R2 \=/ Ah i 10 cor3 (II) ä«_l jossa R ja tarkoittavat 1-6 hiiliatomia sisältävää, suo- l' 15 raa tai haarautunutta alkyyliradikaalia, R2 tarkoittaa nit- " riiliryhmää ja R3 tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraa tai haarautunutta alkyyliradikaalia. =
11. Förening enligt patentkrav 10, kännetecknad av att den är d*J.-2-acetamido-3-(3,4-dimetoxifenyl)propionitril.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen yhdiste, tunnettu sii-20 tä, että se on d.l-2-asetamido-3-(3.4-dimetoksifenyyli)pro- . pionitriili.
12. Föreningar med formeln 5 RiO-V-CH2-CH-COOR6 \=/ L COR3 (IV) Id*. d + 1, d) eller (d, 1 + lf li 10 där R och har de ovan angivna betydelserna R3 betecknar en alkylradikal, rak eller grenad, innehällande 1-6 kolato-mer, eller en arylradikal, och Rg betecknar 1-menty1.
12. Yhdisteet, joilla on kaava RO\ ; R,0-V ^-CH2-CH-COOR6 . \—=/ NH 25 cor3_______ (IV) (d,d + 1.d) tai (d,1 + 1.1) jossa R ja R]_ tarkoittavat samaa kuin edellä, R3 tarkoittaa 30 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraa tai haarautunutta alkyy- 34 104423 liradikaalia tai aryyliradikaalia ja Rg tarkoittaa 1-mentyy-liä.
13. Förening enligt patentkrav 12, kännetecknad av att den 15 är d,1-N-acetyl-3,4-dimetoxifenylalanin-1-mentylester.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen yhdiste, tunnettu sii-5 tä, että se on d.l-N-asetyyli-3.4-dimetoksifenyylialaniinin X-mentyyliesteri.
14. Förening enligt patentkrav 12, kännetecknad av att den är d,1-N-bensoyl-3,4-dimetoxifenylalanin-1-mentylester. 20 15. Föreningar med formeln R0\ R,0-v-CH2-CH-COOR6 \=/ L COR3 (v) ’ · « (d, dl eller (1f d) eller (d, 11 eller (lf 1) 25 där R och R]_ har de ovan angivna betydelserna, R3 betecknar en alkylradikal, rak eller grenad, innehällande 1-6 kolato-a mer, en alkoxiradikal, rak eller grenad, innehällande 1-6 „ kolatomer eller en arylradikal, och Rg betecknar 1-mentyl. 30 Tfl 43 - 104423
14. Patenttivaatimuksen 12 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on d,l-N-bentsoyyli-3.4-dimetoksifenyylialanii- 10 nin X-mentyyliesteri.
15 C0R3 (IV) (d. a + 1. d) eller (d, 1 + 1. 1) där R, R]_, R3 och Rg har de ovan angivna betydelserna, i ett 20 vattenfritt organiskt lösningsmedel med en stark bas, säsom ett aikaiimetallalkoholat innehällande 1-6 kolatomer, eller en amid eller hydrid av en alkalimetall, foreträdesvis under inertgasatmosfär, eventuellt med ympning av kristallisatio-nen med hjälp av kristaller av den önskade separata diaste-25 reomera estern; c) behandlar den bildade separata diastereomera estern med formeln Ϊ 104423 COR3 (V) (d. d) eller (1. d) eller (d, Ul eller (lj_1) 5 där R, R1# R3 och Rg har de ovan angivna betydelserna i ett vattenbaserat surt medium, vilket ger den optiskt aktiva aminosyran med formeln I.
15. Yhdisteet, joilla on kaava : R<0 -U \S-CH2-CH-COOR6 \=/ L COR3 (V) 15 (d.d) tai (1.d) tai (d. 1) tai (1.1) jossa R ja tarkoittavat samaa kuin edellä, R3 tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraa tai haarautunutta alkyy-20 liradikaalia, 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraa tai haarautunutta alkoksiradikaalia tai aryyliradikaalia ja Rg tarkoittaa 1-mentyyliä.
16. Förening enligt patentkrav 15, kännetecknad av att den är ä-N-acetyl-3,4-dimetoxifenylalanin-l.-mentylester.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen yhdiste, tunnettu sii-25 tä, että se on ä-N-asetyyli-3,4-dimetoksifenyylialaniinin X- mentyyliesteri.
17. Förening enligt patentkrav 15, kännetecknad av att den 5 är £-N-propionyl-3,4-dimetoxifenylalanin-l-mentylester.
17. Patenttivaatimuksen 15 mukainen yhdiste, tunnettu sii- s tä, että se on ä-N-propionyyli-3,4-dimetoksifenyylialaniinin
30 X-mentyyliesteri.
18. Förening enligt patentkrav 15, kännetecknad av att den är d-N-karbometoxi-3,4-dimetoxifenylalanin-JL-mentylester. 10 19. Förening enligt patentkrav 15, kännetecknad av att den är l-N-bensoyl-3,4-dimetoxifenylalanin-l-mentylester.
18. Patenttivaatimuksen 15 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on d-N-karbometoksi-3,4-dimetoksifenyylialaniinin X-mentyyliesteri. 35 104423
19. Patenttivaatimuksen 15 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on i-N-bentsoyyli-3,4-dimetoksifenyylialaniinin i-mentyyliesteri.
20. Jonkin patenttivaatimuksista 10-19 mukaisten yhdistei den käyttö L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksifenyyli)propioni-hapon synteesissä. 10 l. Förfarande för syntes av optiskt aktiva aminosyror med formeln RO. F^O-ft y CH2 - CH-C00H \=/ NH2 (i) 15. eller 1. där R och R^, samma eller olika, betecknar en väteatom eller : en alkylradikal, rak eller grenad, innehällande 1-6 kolato-mer, kännetecknat av att man 20 a) omsätter föreningar med formeln RV\ R,0-^ ^-CH2-CH-R2 \==J NH COR3 (II) * 25 d. 1 där R och Rlf har de ovan angivna betydelserna, R2 betecknar I en COOH-grupp, och R3 betecknar en alkyl- eller en alkoxira- ΐ dikal, rak eller grenad, innehällande 1-6 kolatomer, eller z 30 en aryl- eller en aralkylradikal, med en optiskt aktiv alko- hoi med formeln • · · 36 104423 R6-OH (III) £ eller 1 5 där Rg betecknar en alkyl- eller en cykloalkylradikal, sub-stituerad eller osubstituerad, innehällande 3-12 kolatomer, i ett med vatten ej blandbart organiskt losningsmedel, valt bland alkylhalogeniderna innehällande 1-4 kolatomer och de aromatiska kolvätena, eventuellt i närvaro av syror eller 10 baser; b) behandlar det bildade paret av diastereomera estrar med 1 formeln R,0-V V-CH2-CH-COOR<5 \=/ L
20. Användning av föreningarna enligt nägot av patentkraven 10-19 vid syntes av L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroxifenyl)pro-15 pionsyra. i i 9 = e
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8821323A IT1226903B (it) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Processo per la sintesi di aminoacidi otticamente attivi |
| IT2132388 | 1988-07-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893369A0 FI893369A0 (fi) | 1989-07-11 |
| FI893369A FI893369A (fi) | 1990-01-13 |
| FI104423B true FI104423B (fi) | 2000-01-31 |
Family
ID=11180108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893369A FI104423B (fi) | 1988-07-12 | 1989-07-11 | Menetelmä optisesti aktiivisten aminohappojen syntetisoimiseksi ja välituotteet |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5041637A (fi) |
| EP (1) | EP0351382B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0776199B2 (fi) |
| KR (1) | KR960005515B1 (fi) |
| AT (1) | ATE111888T1 (fi) |
| AU (1) | AU617197B2 (fi) |
| DD (1) | DD283997A5 (fi) |
| DE (1) | DE68918357T2 (fi) |
| DK (1) | DK172006B1 (fi) |
| ES (1) | ES2066880T3 (fi) |
| FI (1) | FI104423B (fi) |
| HU (1) | HU203716B (fi) |
| IE (1) | IE65530B1 (fi) |
| IL (1) | IL90845A0 (fi) |
| IT (1) | IT1226903B (fi) |
| NO (1) | NO174885C (fi) |
| NZ (1) | NZ229909A (fi) |
| PL (1) | PL160887B1 (fi) |
| PT (1) | PT91145B (fi) |
| YU (1) | YU47906B (fi) |
| ZA (1) | ZA895254B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2672598A1 (fr) * | 1991-02-11 | 1992-08-14 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9215354D0 (en) * | 1992-07-20 | 1992-09-02 | Unilever Plc | Cosmetic composition |
| NL1009814C2 (nl) * | 1998-08-06 | 2000-02-08 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een N-geacyleerd aminonitril. |
| US20040002615A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Allen David Robert | Preparation of chiral amino-nitriles |
| WO2004069146A2 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | L-dopa amide derivatives and uses thereof |
| CN104945270B (zh) * | 2015-05-01 | 2017-08-15 | 李玉山 | 一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2388688A (en) * | 1941-07-18 | 1945-11-13 | Purdue Research Foundation | Resolution of enantiomorphs |
| GB1051045A (fi) * | 1963-04-23 | |||
| US3923833A (en) * | 1968-05-01 | 1975-12-02 | Hoffmann La Roche | N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates |
| DE2735834A1 (de) * | 1977-08-09 | 1979-02-22 | Hoechst Ag | Trennung von aminosaeuren in optische antipoden |
| US4379941A (en) * | 1982-01-08 | 1983-04-12 | Uop Inc. | Resolution of racemic amino acids |
| EP0174358A1 (en) * | 1984-03-01 | 1986-03-19 | ALKALOIDA VEGYéSZETI GYáR | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof |
| JPS60215657A (ja) * | 1984-04-10 | 1985-10-29 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法 |
| US4749811A (en) * | 1985-10-29 | 1988-06-07 | The Standard Oil Company | Method of making a diastereomeric mixture containing two diastereomeric α-acyloxy acid esters |
| IT1226902B (it) * | 1988-07-12 | 1991-02-21 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Processo per la sintesi del levodopa |
-
1988
- 1988-07-12 IT IT8821323A patent/IT1226903B/it active
-
1989
- 1989-07-03 IL IL90845A patent/IL90845A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-03 US US07/374,769 patent/US5041637A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 AT AT89830317T patent/ATE111888T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 EP EP89830317A patent/EP0351382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 ES ES89830317T patent/ES2066880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 DE DE68918357T patent/DE68918357T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-11 DD DD89330689A patent/DD283997A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 FI FI893369A patent/FI104423B/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 NO NO892862A patent/NO174885C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 DK DK342389A patent/DK172006B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 NZ NZ229909A patent/NZ229909A/en unknown
- 1989-07-11 IE IE222889A patent/IE65530B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 HU HU893484A patent/HU203716B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 ZA ZA895254A patent/ZA895254B/xx unknown
- 1989-07-11 PL PL89280529A patent/PL160887B1/pl unknown
- 1989-07-12 YU YU139889A patent/YU47906B/sh unknown
- 1989-07-12 KR KR1019890009906A patent/KR960005515B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-12 JP JP1180151A patent/JPH0776199B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-12 PT PT91145A patent/PT91145B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-12 AU AU38058/89A patent/AU617197B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Erhardt et al. | Ultra-short-acting. beta.-adrenergic receptor blocking agents. 1.(Aryloxy) propanolamines containing esters in the nitrogen substituent | |
| JP5503546B2 (ja) | ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離 | |
| SU865125A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей | |
| FI101534B (fi) | Uusi menetelmä levodopan syntetisoimiseksi | |
| JPH05125051A (ja) | 立体構造の均一な置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル酢酸の合成方法 | |
| FI104423B (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten aminohappojen syntetisoimiseksi ja välituotteet | |
| GB2126224A (en) | Derivatives of ???-amino alkanoic acids | |
| US5001251A (en) | Optical resolution of DL-3-acylthio-2-methylpropanoic acid | |
| FI78455C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra. | |
| BG107234A (bg) | Нов метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл | |
| CA2942280C (en) | An improved process for the preparation of exametazime | |
| US11905250B2 (en) | Methods for preparation of jasmonate compounds | |
| CZ282068B6 (cs) | 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující | |
| US3422135A (en) | Dl-alpha-alkyl-alpha-amino acid and intermediates therefor | |
| JP2007191470A (ja) | 光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩の製造方法 | |
| JP2825608B2 (ja) | 光学活性トレオ―３―アミノ―２―ヒドロキシペンタン酸及びその製造法 | |
| TWI280232B (en) | Process for preparing trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acids | |
| KR900002050B1 (ko) | 프롤린 화합물의 제조방법 | |
| EP4284778A1 (en) | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof | |
| HU215926B (hu) | Eljárás optikailag aktív norbornil-amin-származékok előállítására | |
| KR100413172B1 (ko) | 퀴놀리논 유도체의 제조방법 | |
| US5097043A (en) | Process of preparing captopril | |
| US20220324801A1 (en) | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof | |
| CA2201779C (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine | |
| CH403791A (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxylamin-Derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MINISTERO DELL UNIVERSITA E DELLA RICERCA SCIENTIF |