JPS60215657A - Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法 - Google Patents
Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法Info
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- JPS60215657A JPS60215657A JP59069999A JP6999984A JPS60215657A JP S60215657 A JPS60215657 A JP S60215657A JP 59069999 A JP59069999 A JP 59069999A JP 6999984 A JP6999984 A JP 6999984A JP S60215657 A JPS60215657 A JP S60215657A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は置換または無置換のＮ−アシルフェニルアラニ
ンの製造法に関する。
ンの製造法に関する。
Ｎ−アシルフェニルアラニン類はフェニルアラニン類の
前駆体として重要な化合物である。とくに、無置換のＮ
−アシルフェニルアラニンは、必須アミノ酸の一種であ
り、近年人工甘味剤アスパルテームの原料として伸長著
しいＬ−フェニルアラニンの前駆体として重要な化合物
で、ある。例えば、Ｎ−アセチルフェニルアラニンは酵
素アシラーゼの作用により容易に不楯加水分解されてＬ
−フェニルアラニンが生成する。
前駆体として重要な化合物である。とくに、無置換のＮ
−アシルフェニルアラニンは、必須アミノ酸の一種であ
り、近年人工甘味剤アスパルテームの原料として伸長著
しいＬ−フェニルアラニンの前駆体として重要な化合物
で、ある。例えば、Ｎ−アセチルフェニルアラニンは酵
素アシラーゼの作用により容易に不楯加水分解されてＬ
−フェニルアラニンが生成する。
従来、Ｎ−アシルフェニルアラニン類は、一般に、Ｎ−
アシルグリシンとベンズアルデヒド類との縮合反応によ
って比較的容易に製造される２−Ｉｆｆ換−４−（置換
）ベンジリデン−５−オキサシロンまたはその加水分解
生成物であるα−アシルアミノ桂皮酸を還元して製造さ
れている。還元方法としては種々の方法が提案されてい
るが、工業的には不均一系の還元触媒の存在下に接触還
元する方法が実ｌ祭的である。例えは、Ｔ、 ０ｋｕｄ
ａ ａｎｄ Ｙ。
アシルグリシンとベンズアルデヒド類との縮合反応によ
って比較的容易に製造される２−Ｉｆｆ換−４−（置換
）ベンジリデン−５−オキサシロンまたはその加水分解
生成物であるα−アシルアミノ桂皮酸を還元して製造さ
れている。還元方法としては種々の方法が提案されてい
るが、工業的には不均一系の還元触媒の存在下に接触還
元する方法が実ｌ祭的である。例えは、Ｔ、 ０ｋｕｄ
ａ ａｎｄ Ｙ。
Ｆｕｊｉｉ、 Ｂｕｌｌ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 （
Ｊａｐａｎ）、 ３０．６９８ （１９５７）によれば
宜侠または無置換の２−メチル−４−ベンジリデン−５
−オキサシロンをアルカリ中ラネーニッケルを触媒とし
て４０〜７ Ｄ Ｋｇ／ｃｒｌの圧力下に接触還元して
Ｎ−アセチルフェニルアラニン類を製造している。また
、貴金属系の不均一触媒を使用した例としてはＲＭ Ｈ
ｅｒｂｓｔ ａｎｄ Ｄ、 Ｓｈｅｍｉｎ、Ｏｒｇａｎ
ｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、 Ｃｏ１１． Ｖｏｌ、 ２
．４９１頁の方法、すなわち、酸化白金を触媒としてα
−アセチルアミノ桂皮酸を酢酸中、常圧下に接触還元し
てＮ−アセチルフェニルアラニンを製造する方法がある
。
Ｊａｐａｎ）、 ３０．６９８ （１９５７）によれば
宜侠または無置換の２−メチル−４−ベンジリデン−５
−オキサシロンをアルカリ中ラネーニッケルを触媒とし
て４０〜７ Ｄ Ｋｇ／ｃｒｌの圧力下に接触還元して
Ｎ−アセチルフェニルアラニン類を製造している。また
、貴金属系の不均一触媒を使用した例としてはＲＭ Ｈ
ｅｒｂｓｔ ａｎｄ Ｄ、 Ｓｈｅｍｉｎ、Ｏｒｇａｎ
ｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、 Ｃｏ１１． Ｖｏｌ、 ２
．４９１頁の方法、すなわち、酸化白金を触媒としてα
−アセチルアミノ桂皮酸を酢酸中、常圧下に接触還元し
てＮ−アセチルフェニルアラニンを製造する方法がある
。
しかしながら、前者の方法は高圧下で還元するので、工
業的には装置上の制約があり、しかも触媒のう坏−ニッ
ケルを比較的多量に使用するので、その廃棄に際して公
害問題を生じる方法である。
業的には装置上の制約があり、しかも触媒のう坏−ニッ
ケルを比較的多量に使用するので、その廃棄に際して公
害問題を生じる方法である。
また、後者の方法は溶媒として酢酸を使用しているので
、還元後生成物を単離するに際して溶媒を凝縮または留
去しなければならず操作が繁雑になる欠点を有する方法
である。
、還元後生成物を単離するに際して溶媒を凝縮または留
去しなければならず操作が繁雑になる欠点を有する方法
である。
ところで、接触還元に使用する触媒として、近年、パラ
ジウムまたは白金系などの貴金属触媒が工業的にも頻繁
に使用されるようになった。これはこれらの触媒が大変
高価な触媒ではあるものの、その使用量が少な（て済み
、各イ重の溶剤に対して不均一となるので、触媒の回収
が容易であり、しかも再生できることから廃棄問題がな
くなる利点があることによる。これらの貴金属系の触媒
は、高価であるため、工業的には、通常、反応後回収し
て循環使用される。
ジウムまたは白金系などの貴金属触媒が工業的にも頻繁
に使用されるようになった。これはこれらの触媒が大変
高価な触媒ではあるものの、その使用量が少な（て済み
、各イ重の溶剤に対して不均一となるので、触媒の回収
が容易であり、しかも再生できることから廃棄問題がな
くなる利点があることによる。これらの貴金属系の触媒
は、高価であるため、工業的には、通常、反応後回収し
て循環使用される。
本発明者らは、２−メチル−４−ベンジリデン−５−オ
キサシロンを水中、アルカリで加水分解し、生成したα
−アセチルアミノ桂皮酸を単離することなく、反応溶液
中に）（ラジウムまたは白金系の還元触媒を添加して接
触還元してＮ−アセチルフェニルアラニンの製造を行っ
たところ、還元後濾過操作により回収した触媒は、循環
使用すると触媒の活性か低下しており、新触媒での反応
に比較して還元に要する時間が者しく長（なり、また循
環使用、数回目でほとんど失活してしまうことがわかっ
た。このことはその他の２−置換−４−（置換）ベンジ
リデン−５−オキサシロン類を用いた場合も同様であっ
た。また、活性の低下ないしは失活した触媒はアルコー
ル等の有機溶媒での洗浄、あるいは希塩酸等の酸による
洗浄操作を施しても触媒活性は俊元せず、不可逆的なも
のであることもわかった。
キサシロンを水中、アルカリで加水分解し、生成したα
−アセチルアミノ桂皮酸を単離することなく、反応溶液
中に）（ラジウムまたは白金系の還元触媒を添加して接
触還元してＮ−アセチルフェニルアラニンの製造を行っ
たところ、還元後濾過操作により回収した触媒は、循環
使用すると触媒の活性か低下しており、新触媒での反応
に比較して還元に要する時間が者しく長（なり、また循
環使用、数回目でほとんど失活してしまうことがわかっ
た。このことはその他の２−置換−４−（置換）ベンジ
リデン−５−オキサシロン類を用いた場合も同様であっ
た。また、活性の低下ないしは失活した触媒はアルコー
ル等の有機溶媒での洗浄、あるいは希塩酸等の酸による
洗浄操作を施しても触媒活性は俊元せず、不可逆的なも
のであることもわかった。
このような実験事実にもとづいて、本発明者らは２−置
換−４−（置換）ベンジリデン−５−オキサシロン類か
らＮ−アシルフェニルアラニン類を製造するに際して、
還元反応時に触媒の活性を低下または失活させることな
く、触媒を効率良（循環使用できる方法を鋭意検討した
結果、還元時の反応液のＰＨが触媒の活性ならびに回収
触媒の不可逆的活性低下の原因であることを見出し、本
発明を完成するに至った。
換−４−（置換）ベンジリデン−５−オキサシロン類か
らＮ−アシルフェニルアラニン類を製造するに際して、
還元反応時に触媒の活性を低下または失活させることな
く、触媒を効率良（循環使用できる方法を鋭意検討した
結果、還元時の反応液のＰＨが触媒の活性ならびに回収
触媒の不可逆的活性低下の原因であることを見出し、本
発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（１１
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、］・ロゲン原子、
アシルオキシ基、アリールオキシ基または互いに隣接し
てメチレンジオキシ基を示し、またＲ３はメチル基また
はフェニル基を示ｆ）で表わされる２−置換−４−（置
換）ベンジリデン−５−オキサシロン類をアルカリ加水
分解し、ついで加水分解生成物を含有する反応液のＰＨ
を：胃で５〜９として、パラジウムまたは白金系の債元
触媒の存在下に接触還元することを特徴とする一般式（
［１（Ｉｌｌ （式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、）・ロゲン原子、
水酸基、アリールオキシ基または互いに隣接してメチレ
ンジオキシ基を示し、またＲ８はメチル基またはフェニ
ル基を示す）で表わされるＮ−アシルフェニルアラニン
類の製造法である。
低級アルキル基、低級アルコキシ基、］・ロゲン原子、
アシルオキシ基、アリールオキシ基または互いに隣接し
てメチレンジオキシ基を示し、またＲ３はメチル基また
はフェニル基を示ｆ）で表わされる２−置換−４−（置
換）ベンジリデン−５−オキサシロン類をアルカリ加水
分解し、ついで加水分解生成物を含有する反応液のＰＨ
を：胃で５〜９として、パラジウムまたは白金系の債元
触媒の存在下に接触還元することを特徴とする一般式（
［１（Ｉｌｌ （式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、）・ロゲン原子、
水酸基、アリールオキシ基または互いに隣接してメチレ
ンジオキシ基を示し、またＲ８はメチル基またはフェニ
ル基を示す）で表わされるＮ−アシルフェニルアラニン
類の製造法である。
本発明の方法によれば、強アルカリ性水溶液中での還元
反応に比較して還元に要する時間が著しく短縮でき、し
かも、還元後濾過操作によって回収した触媒をそのまま
循環使用しても活性の低下が認められず、新触媒を使用
した場合とほぼ同一の時間で還元反応が進行するという
大きな特徴がある。また、本発明の方法は２−置換−４
−（置換）ベンジリデン−５−オキサシロンを原料にし
て、そのアルカリ加水分解生成物である置換または無置
換のＮ−アシルアミノ桂皮酸を反応混合物より単離する
ことな（引きつづいて還元反応を行うので、Ｎ−アシル
アミノ桂皮「ｊ９を単離して還元する方法に比較して、
製造工程のＩ煩略化ならびに通算収率の向上などの利点
を有するものである。
反応に比較して還元に要する時間が著しく短縮でき、し
かも、還元後濾過操作によって回収した触媒をそのまま
循環使用しても活性の低下が認められず、新触媒を使用
した場合とほぼ同一の時間で還元反応が進行するという
大きな特徴がある。また、本発明の方法は２−置換−４
−（置換）ベンジリデン−５−オキサシロンを原料にし
て、そのアルカリ加水分解生成物である置換または無置
換のＮ−アシルアミノ桂皮酸を反応混合物より単離する
ことな（引きつづいて還元反応を行うので、Ｎ−アシル
アミノ桂皮「ｊ９を単離して還元する方法に比較して、
製造工程のＩ煩略化ならびに通算収率の向上などの利点
を有するものである。
本発明の方法は一般式（Ｉｌで表わされる２−置換−４
−ＣＭ換）ベンジリデン−５−オキサシロンをアルカリ
で処理して置換または無置換のα−アシルアミノ桂皮酸
を生成する工程、ならびに該反応によって生成したα−
アシルアミノ桂皮酸を単離することな（接触還元を行う
工程の２つの工程から成るものである。
−ＣＭ換）ベンジリデン−５−オキサシロンをアルカリ
で処理して置換または無置換のα−アシルアミノ桂皮酸
を生成する工程、ならびに該反応によって生成したα−
アシルアミノ桂皮酸を単離することな（接触還元を行う
工程の２つの工程から成るものである。
本発明の方法で原料として用いる一役式（Ｉ）の２−（
ｉｔ換−４−（置換）ベンジリデン−５−オキサシロン
としては、２−メチル−４〜ベンジリデン−５−オキサ
ソロン、２−フェニル−４−ベンジリデン−５−オキサ
シロン、２−メチル−４−（ｐ−メチルベンジリデン）
−５−オキサシロン、２−フェニル−４−（ｐ−メチル
ベンジリデン）−５−オキサシロン、２−メチル−４−
（ｐ−メトキシベンジリデン）−５−オキサシロン、２
−フェニル−４−（１）−メ）キシベンジＩＪ ７’ン
）−５−，１−キ？ ソロン、２−メチル−４−（ｐ−
クロルベンシリテン）−５−オキサシロン、２−フェニ
ル−４−（ｐ−クロルベンジリデン）−５−オキサソロ
ン、２−メチル−４−（ろ、４−ジクロルベンジリチン
）−５−オキサシロン、２−フェニル−４−（３，４−
ジクロルベンジリデン）−５−オキサシロン、２−メチ
ル−４−（ｍ−フェノキシベンジリデン）−５−オキサ
シロン、２−フェニル−４−（ｍ−フェノキシベンジリ
デン）−５−オキサシロン、２−メチル−４−（ｐ−ア
セトキシベンジリチン１−５−オキサシロン、２−フエ
ニ／１／−４−（＋）−アセトキシベンジリチン）−５
−オキサシロン、２−メチル−４−（３，４−ジアセト
キシベンジリデン）−５−オキサシロン、２−フェニル
−４−（３，４−ジアセトキシベンジリデン）−５−オ
キサシロン、２−メチル−４−（５゜４−メチジ／ジオ
キシベンジリデン）−５−オキサシロンまたは２−フェ
ニル−４−（３，４−メチレンジオキシベンジリブ／）
−５−オキサシロンなどを挙げることができる。これら
の原料はＮ−アセチルグリシンまたはＮ−ベンゾイルグ
リシン（馬尿酸）と置換または無置換のベンズアルデヒ
ド類とを無水酢酸中、無水酢酸ナトＩＪウムの存在下に
縮合するＥｌｙ’ｅｎｍｅｙｅｒの方法またはβ−フェ
ニルセリン類を無水酢酸中塩基の存在下に処理する方法
（％願昭５８−１３９４５５ ）等で容易に製造するこ
とができる。
ｉｔ換−４−（置換）ベンジリデン−５−オキサシロン
としては、２−メチル−４〜ベンジリデン−５−オキサ
ソロン、２−フェニル−４−ベンジリデン−５−オキサ
シロン、２−メチル−４−（ｐ−メチルベンジリデン）
−５−オキサシロン、２−フェニル−４−（ｐ−メチル
ベンジリデン）−５−オキサシロン、２−メチル−４−
（ｐ−メトキシベンジリデン）−５−オキサシロン、２
−フェニル−４−（１）−メ）キシベンジＩＪ ７’ン
）−５−，１−キ？ ソロン、２−メチル−４−（ｐ−
クロルベンシリテン）−５−オキサシロン、２−フェニ
ル−４−（ｐ−クロルベンジリデン）−５−オキサソロ
ン、２−メチル−４−（ろ、４−ジクロルベンジリチン
）−５−オキサシロン、２−フェニル−４−（３，４−
ジクロルベンジリデン）−５−オキサシロン、２−メチ
ル−４−（ｍ−フェノキシベンジリデン）−５−オキサ
シロン、２−フェニル−４−（ｍ−フェノキシベンジリ
デン）−５−オキサシロン、２−メチル−４−（ｐ−ア
セトキシベンジリチン１−５−オキサシロン、２−フエ
ニ／１／−４−（＋）−アセトキシベンジリチン）−５
−オキサシロン、２−メチル−４−（３，４−ジアセト
キシベンジリデン）−５−オキサシロン、２−フェニル
−４−（３，４−ジアセトキシベンジリデン）−５−オ
キサシロン、２−メチル−４−（５゜４−メチジ／ジオ
キシベンジリデン）−５−オキサシロンまたは２−フェ
ニル−４−（３，４−メチレンジオキシベンジリブ／）
−５−オキサシロンなどを挙げることができる。これら
の原料はＮ−アセチルグリシンまたはＮ−ベンゾイルグ
リシン（馬尿酸）と置換または無置換のベンズアルデヒ
ド類とを無水酢酸中、無水酢酸ナトＩＪウムの存在下に
縮合するＥｌｙ’ｅｎｍｅｙｅｒの方法またはβ−フェ
ニルセリン類を無水酢酸中塩基の存在下に処理する方法
（％願昭５８−１３９４５５ ）等で容易に製造するこ
とができる。
本発明の方法の第一の工程である２−置換−４−（ｆｉ
ｌｌ）ヘンジリデンー５−オキサシロンの加水分解によ
るα−アシルアミノ桂皮酸を製造する工程は水性媒体中
、懸濁ないしは溶解状態で理論量以上のアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物、または炭酸
塩等のアルカリを添加して処理することによりなるもの
で、この工程で容易に対応するα−アシルアミノ桂皮酸
が生成する。この際、使用する水の童は原料の２−置換
−４−（置換）ベンジリデン−５−オキサシロンに対し
て１重量倍以上、反応操作上好ましくは２重量倍以上で
ある。加水分解の温度時間は０〜１００℃、０．５〜２
０時間、好ましくは２０〜８０℃、１〜１５時間である
。このようにしてα−アシルアミノ桂皮酸のアルカリ金
属塩またはアルカリ土類金属塩の水溶液が得られるが、
原料としてアシルオキシ基置換のオキサシロンを用いた
場合にはアシルオキシ基も加水分解されて水酸基置換の
α−アシルアミノ桂皮酸になる。この２−置換−４−（
置換）ベンジリデン−５−オキサシロンの加水分解に際
しては、水と混和する種々の有機溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、インプロパツール、アセトン、ジオキ
サン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を併用しても
何ら問題はないが、水中でも加水分解反応が温和な条件
下に進行すること、また次の還元反応後の目的化合物の
Ｎ−アシルフェニルアラニン類の単離に際して有機溶媒
を貿去したりする操作が場合によっては必要となり、反
応後の後処理操作が繁雑化するなどの点がら較えて有機
溶媒を併用する必要はない。
ｌｌ）ヘンジリデンー５−オキサシロンの加水分解によ
るα−アシルアミノ桂皮酸を製造する工程は水性媒体中
、懸濁ないしは溶解状態で理論量以上のアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物、または炭酸
塩等のアルカリを添加して処理することによりなるもの
で、この工程で容易に対応するα−アシルアミノ桂皮酸
が生成する。この際、使用する水の童は原料の２−置換
−４−（置換）ベンジリデン−５−オキサシロンに対し
て１重量倍以上、反応操作上好ましくは２重量倍以上で
ある。加水分解の温度時間は０〜１００℃、０．５〜２
０時間、好ましくは２０〜８０℃、１〜１５時間である
。このようにしてα−アシルアミノ桂皮酸のアルカリ金
属塩またはアルカリ土類金属塩の水溶液が得られるが、
原料としてアシルオキシ基置換のオキサシロンを用いた
場合にはアシルオキシ基も加水分解されて水酸基置換の
α−アシルアミノ桂皮酸になる。この２−置換−４−（
置換）ベンジリデン−５−オキサシロンの加水分解に際
しては、水と混和する種々の有機溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、インプロパツール、アセトン、ジオキ
サン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を併用しても
何ら問題はないが、水中でも加水分解反応が温和な条件
下に進行すること、また次の還元反応後の目的化合物の
Ｎ−アシルフェニルアラニン類の単離に際して有機溶媒
を貿去したりする操作が場合によっては必要となり、反
応後の後処理操作が繁雑化するなどの点がら較えて有機
溶媒を併用する必要はない。
本発明の方法の第二の工程は前記第一の工程で得られた
α−アシルアミノ桂皮酸類のアルカリ塩を含有する反応
液のＰＨを５〜９に調整したのち、パラジウムまたは白
金系の還元触媒の存在下に接触還元してＮ−アシルフェ
ニルアラニン類ヲ製造する工程である。
α−アシルアミノ桂皮酸類のアルカリ塩を含有する反応
液のＰＨを５〜９に調整したのち、パラジウムまたは白
金系の還元触媒の存在下に接触還元してＮ−アシルフェ
ニルアラニン類ヲ製造する工程である。
この工程の還元反応に際して２−置換−４−（置換）ベ
ンジリデン−５−オキサシロンをアルカリ加水分解して
得られたα−アシルアミノ桂皮酸類のアルカリ塩を含有
する反応液を酸で中和し、ＰＨを５〜９、好ましくは５
．５〜８５０間に調整して、つづいて還元触媒を添加し
、接触還元反応を行う。
ンジリデン−５−オキサシロンをアルカリ加水分解して
得られたα−アシルアミノ桂皮酸類のアルカリ塩を含有
する反応液を酸で中和し、ＰＨを５〜９、好ましくは５
．５〜８５０間に調整して、つづいて還元触媒を添加し
、接触還元反応を行う。
ＰＨ調整に用いる酸としては、通常、塩酸、硫酸が多用
されるが勿論その他の鉱酸または酢＃またはｐ−）ルエ
ンスルホント俊なとの有機酸を用いても良い。還元時の
反応液のＰＨが９を越えると前記したように回収触媒の
循環使用に際して活性の低下または失活をきたすだけで
なく、新触媒使用時でも本発明のＰＨ範囲での還元反応
に比較して反応時間が長くなる１頃向がある。またＰＨ
が５に悶たない低いところではＮ−アシルアミノ桂皮酸
類の溶解度が小さくなり、そのため、還元反応を懸濁状
態で実施することになるので、反応を完結するに要する
時間が長（なり好ましくない。
されるが勿論その他の鉱酸または酢＃またはｐ−）ルエ
ンスルホント俊なとの有機酸を用いても良い。還元時の
反応液のＰＨが９を越えると前記したように回収触媒の
循環使用に際して活性の低下または失活をきたすだけで
なく、新触媒使用時でも本発明のＰＨ範囲での還元反応
に比較して反応時間が長くなる１頃向がある。またＰＨ
が５に悶たない低いところではＮ−アシルアミノ桂皮酸
類の溶解度が小さくなり、そのため、還元反応を懸濁状
態で実施することになるので、反応を完結するに要する
時間が長（なり好ましくない。
還元触媒としてのパラジウムまたは白金系の貴金属触媒
は不均一系を形成する触媒であれば特に制限はな（、具
体的な例としてはパラジウム要素、パラジウムブラック
、コロイドパラジウム、〕くラジウム値硫酸リウム、パ
ラジウムアルミナ、酸化白金、白金炭素または白金シリ
カゲルなどを挙げることができるが、勿論これらに限定
されるものではない。これらの触媒の使用量は通常原料
の２−置換−４−（置ｉ！ｌ！りベンジリデン−５−オ
キサシロンに対して０．１Ｎ量％以上であり、使用量が
多い程還元反応の時間は短縮されるが、経済的な面、な
らびに反応操作上３０重号％以下で使用するのが良い。
は不均一系を形成する触媒であれば特に制限はな（、具
体的な例としてはパラジウム要素、パラジウムブラック
、コロイドパラジウム、〕くラジウム値硫酸リウム、パ
ラジウムアルミナ、酸化白金、白金炭素または白金シリ
カゲルなどを挙げることができるが、勿論これらに限定
されるものではない。これらの触媒の使用量は通常原料
の２−置換−４−（置ｉ！ｌ！りベンジリデン−５−オ
キサシロンに対して０．１Ｎ量％以上であり、使用量が
多い程還元反応の時間は短縮されるが、経済的な面、な
らびに反応操作上３０重号％以下で使用するのが良い。
好適には０５〜１０重量％の範囲で使用するのか良い。
還元反応の温度、時間は触媒め使用量により多少変化す
るが、通常Ｏ〜１００℃、０．５〜３０時間である。ま
た還元反応は常圧下または加圧下のいずれでもよい。
るが、通常Ｏ〜１００℃、０．５〜３０時間である。ま
た還元反応は常圧下または加圧下のいずれでもよい。
反応終了後、Ｎ−アシルフェニルアラニン類は一般に反
応液中に溶解しているので、必要に応じて熱時触媒をＥ
別除去したのち、Ｅ液を塩酸などの酸を用いて酸析する
ことによりＮ−アシルフェニルアラニン類を単離できる
。回収した触媒は何ら処理操作を施す必要はなく、その
まま循環使用するだけで何ら活性の低下はなく、還元反
応を進行させることができる。
応液中に溶解しているので、必要に応じて熱時触媒をＥ
別除去したのち、Ｅ液を塩酸などの酸を用いて酸析する
ことによりＮ−アシルフェニルアラニン類を単離できる
。回収した触媒は何ら処理操作を施す必要はなく、その
まま循環使用するだけで何ら活性の低下はなく、還元反
応を進行させることができる。
以下、実施例によって本発明の詳細な説明する。
実施例１
１００ゴのガラス製密閉容器に２−メチル−４＝ベンジ
リデン−５−オキサシロン９３６２と水３〇−を仕込み
、次に４５％水酸化ナトリウム５．ろグを添加し４０〜
４５℃で２時間かきまぜた。２−メチル−４−ベンジリ
デン−５−オキサシロンは加水分解され、α−アセチル
アミノ桂皮酸ナトリウムの均一水溶液となった。ついで
濃塩酸を添加してＰＨを１２に調整しさらに５％パラジ
ウム炭素０．２ｉｉ’を添加した。容器内を窒素置換し
、つづいて水素で置換してから常圧下４０〜４５′Ｇで
接触還元を行った。反応時間は水素の吸収が停止するま
でおよそ９０分であり、この間１モル比（対２−メチル
−４−ベンジリデン−５−オキサシロン）の水素吸収量
が認められた。
リデン−５−オキサシロン９３６２と水３〇−を仕込み
、次に４５％水酸化ナトリウム５．ろグを添加し４０〜
４５℃で２時間かきまぜた。２−メチル−４−ベンジリ
デン−５−オキサシロンは加水分解され、α−アセチル
アミノ桂皮酸ナトリウムの均一水溶液となった。ついで
濃塩酸を添加してＰＨを１２に調整しさらに５％パラジ
ウム炭素０．２ｉｉ’を添加した。容器内を窒素置換し
、つづいて水素で置換してから常圧下４０〜４５′Ｇで
接触還元を行った。反応時間は水素の吸収が停止するま
でおよそ９０分であり、この間１モル比（対２−メチル
−４−ベンジリデン−５−オキサシロン）の水素吸収量
が認められた。
反応後容器内を窒素置換してから触媒を濾過し、歩測−
の水で洗浄した。戸洗液は一緒にしてろ０〜６５℃で濃
塩酸を添加しＰＨを１にした。０〜５°Ｃに冷却ののち
析出している結晶を濾過し、冷水で洗浄後乾燥ずろこと
によりＮ−アセチルフェニルアラニンの白色結晶を得た
。収量９．９６ ｒ （収率９６１％／対２−メチルー
４−ベンジリデン−５−オキサシロン） 融点１５０．
５〜１５１℃ 実施例２ 実施例１において回収したパラジウム炭素触媒をそのま
ま使用し、実施例１と同様にして２−メチル−４−ベン
ジリデン−５−オキサシロンをアルカリで処理して得ら
れたＮ−アセチルアミノ桂皮酸す） ＩＪウムの水溶液
（ａ塩酸でＰＨを調整）の還元反応を行い、触媒の循環
使用を５回実施した。結果を衣−１に示す。いずれの場
合も還元反応は９５〜１０５分で終了し、実施例１とほ
とんど変わらなかった。
の水で洗浄した。戸洗液は一緒にしてろ０〜６５℃で濃
塩酸を添加しＰＨを１にした。０〜５°Ｃに冷却ののち
析出している結晶を濾過し、冷水で洗浄後乾燥ずろこと
によりＮ−アセチルフェニルアラニンの白色結晶を得た
。収量９．９６ ｒ （収率９６１％／対２−メチルー
４−ベンジリデン−５−オキサシロン） 融点１５０．
５〜１５１℃ 実施例２ 実施例１において回収したパラジウム炭素触媒をそのま
ま使用し、実施例１と同様にして２−メチル−４−ベン
ジリデン−５−オキサシロンをアルカリで処理して得ら
れたＮ−アセチルアミノ桂皮酸す） ＩＪウムの水溶液
（ａ塩酸でＰＨを調整）の還元反応を行い、触媒の循環
使用を５回実施した。結果を衣−１に示す。いずれの場
合も還元反応は９５〜１０５分で終了し、実施例１とほ
とんど変わらなかった。
表−１触媒循環使用の結果
比較例１
１００ｄのガラス製密閉容器に２−メチル−４−ベンジ
リデン−５−オキサシロン９３６１と水３０−を仕込み
次に４５％水酸化す） ＩＪウム５３２を添加し４０〜
４５℃で２時間かきまぜた。２−メチル−４−ベンジリ
デン−５−オキサシロンは加水分解されα−アセチルア
ミノ桂皮酸ナトリウムの均一水溶液となった。ＰＨは１
２以上を示した。この溶液に５％パラジウム炭素０．２
２を添加し容器内を窒素置換しつづいて水素で置換して
から常圧下４０〜４５°Ｃで接触眞元を行った。還元時
間はおよそ４時間を要した。還元後、反応混合物を実施
例１と同機に処理することによってＮ−アセチルフェニ
ルアラニンの白色結晶９９１グを得た。融点１４９５〜
１５０５°Ｃ 比較例２ 比較例１で回収された触媒を循環使用する以外は比較例
１と全く同様に反応を行った結果、還元に要した時間は
循環使用１回目が６５時間、２回目が１０時間であった
。また循環使用３回目は還元の途中で水素の吸収が停ｔ
Ｌだ。
リデン−５−オキサシロン９３６１と水３０−を仕込み
次に４５％水酸化す） ＩＪウム５３２を添加し４０〜
４５℃で２時間かきまぜた。２−メチル−４−ベンジリ
デン−５−オキサシロンは加水分解されα−アセチルア
ミノ桂皮酸ナトリウムの均一水溶液となった。ＰＨは１
２以上を示した。この溶液に５％パラジウム炭素０．２
２を添加し容器内を窒素置換しつづいて水素で置換して
から常圧下４０〜４５°Ｃで接触眞元を行った。還元時
間はおよそ４時間を要した。還元後、反応混合物を実施
例１と同機に処理することによってＮ−アセチルフェニ
ルアラニンの白色結晶９９１グを得た。融点１４９５〜
１５０５°Ｃ 比較例２ 比較例１で回収された触媒を循環使用する以外は比較例
１と全く同様に反応を行った結果、還元に要した時間は
循環使用１回目が６５時間、２回目が１０時間であった
。また循環使用３回目は還元の途中で水素の吸収が停ｔ
Ｌだ。
実施例３〜４
実施例１において還元時のＰＨを変える以外は実施例１
と同様に反応を行った結果を表−２に示す。またこれら
の実験で回収した触媒を同じ条件下に循環使用６回まで
実施した結果、還元に要した時間は新触媒を用いた時と
ほとんど変わらなかった。
と同様に反応を行った結果を表−２に示す。またこれら
の実験で回収した触媒を同じ条件下に循環使用６回まで
実施した結果、還元に要した時間は新触媒を用いた時と
ほとんど変わらなかった。
表−２
実施例５
１００−のガラス製密閉容器に２−メチル−４−ベンジ
リデン−５−オキサシロン９６６２と水４０−を仕込み
、次に炭酸カリウム４．１５Ｆを加え、４０〜４５℃で
２時間かきまぜた。得られた溶液に濃塩酸を添加しＰＨ
を６．８としさらに５％パラジウム炭素０．２５’を添
加した。容器内を窒素置換し、つづい ′て水素で置換
してから常圧下に４０〜４５℃で接触置元を行った。反
応時間は水素の吸収が停市するまで１時間４０分であり
、この間１モル比 （対２−メチル−４−ベンジリデン
〜５−オキサシロン）の水素吸収が認められた。反応後
容器内を窒素置換してから触媒を濾過し、少量の水で洗
浄した。
リデン−５−オキサシロン９６６２と水４０−を仕込み
、次に炭酸カリウム４．１５Ｆを加え、４０〜４５℃で
２時間かきまぜた。得られた溶液に濃塩酸を添加しＰＨ
を６．８としさらに５％パラジウム炭素０．２５’を添
加した。容器内を窒素置換し、つづい ′て水素で置換
してから常圧下に４０〜４５℃で接触置元を行った。反
応時間は水素の吸収が停市するまで１時間４０分であり
、この間１モル比 （対２−メチル−４−ベンジリデン
〜５−オキサシロン）の水素吸収が認められた。反応後
容器内を窒素置換してから触媒を濾過し、少量の水で洗
浄した。
ｅ液と洗液は一諸にして３０℃以下で濃塩酸を添加しＰ
Ｈを１にした。０〜５℃に冷却し析出している結晶を濾
過し、冷水で洗浄後乾燥することにより融点１５０〜１
５１℃のＮ−アセチルフェニルアラニンの白色結晶を得
た。収量９．８１ ｆ （収率９４．７％）ここで回収
した触媒を用いて上記と同様の条件下に触媒の千ノｕ環
使用を３回まで行った結果、還元に要した時間は９５〜
１１０分で、新触媒の場合とほとんど変わらなかった。
Ｈを１にした。０〜５℃に冷却し析出している結晶を濾
過し、冷水で洗浄後乾燥することにより融点１５０〜１
５１℃のＮ−アセチルフェニルアラニンの白色結晶を得
た。収量９．８１ ｆ （収率９４．７％）ここで回収
した触媒を用いて上記と同様の条件下に触媒の千ノｕ環
使用を３回まで行った結果、還元に要した時間は９５〜
１１０分で、新触媒の場合とほとんど変わらなかった。
実施例６〜１２
種々の２−置換−４−（置換）ベンジリデン−５−オキ
サシロン００５モルを水４０〜１００ｒｎＩ！に懸濁さ
せ、これに４５％水酸化ナトリウム５ろ２を加え、４０
〜８０’Ｃで１〜６時間加水分解し、対応するα−アシ
ルアミノ桂皮酸を生成させた。次に得られた水浴液に製
塩ｊ！Ｊを添加しＰＨを５，５〜８．５に調整し、ガラ
ス製密閉容器に装入した。５％パラジウム炭素を加え容
器内を望素置喚し、つづいて水素で置換してから常圧下
にて接触還元反応を行った。反応後のＮ−アシルフェニ
ルアラニン類の単離は実施例１と同様に行った。結果を
表−６に示す０
サシロン００５モルを水４０〜１００ｒｎＩ！に懸濁さ
せ、これに４５％水酸化ナトリウム５ろ２を加え、４０
〜８０’Ｃで１〜６時間加水分解し、対応するα−アシ
ルアミノ桂皮酸を生成させた。次に得られた水浴液に製
塩ｊ！Ｊを添加しＰＨを５，５〜８．５に調整し、ガラ
ス製密閉容器に装入した。５％パラジウム炭素を加え容
器内を望素置喚し、つづいて水素で置換してから常圧下
にて接触還元反応を行った。反応後のＮ−アシルフェニ
ルアラニン類の単離は実施例１と同様に行った。結果を
表−６に示す０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式（１１ ３ （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ア
シルオキシ基、アリールオキシ基または互いに隣接して
メチレンジオキシ基を示し、またＲ８はメチル基または
フェニル基を示す）で表わされる２−置換−４−（置換
）ベンジリデン−５−オキサシロン類をアルカリ加水分
解し、ついで加水分解生成物を含有する反応液のＰＨを
酸で５〜９として、パラジウムまたは白金系の還元力虫
媒の存在下に接触還元することを特徴とする一般式（Ｉ
］）（式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
、水酸基、アリールオキシ基または互いに隣接してメチ
レンジオキシ基を示し、またＲ８はメチル基またはフェ
ニル基を示す）で表わされるＮ−アシルフェニルアラニ
ン類の製造法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59069999A JPS60215657A (ja) | 1984-04-10 | 1984-04-10 | Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法 |
| US06/719,300 US4612388A (en) | 1984-04-10 | 1985-04-03 | Process for producing N-acylphenylalanines |
| AU40787/85A AU558388B2 (en) | 1984-04-10 | 1985-04-03 | Production of n-acylphenylalanines |
| MX204875A MX162421A (es) | 1984-04-10 | 1985-04-08 | Procedimiento para la preparacion de n-acilfenilalaninas |
| ES542019A ES542019A0 (es) | 1984-04-10 | 1985-04-08 | Procedimiento para producir una n-acilfenilalanina |
| DE8585302503T DE3568573D1 (en) | 1984-04-10 | 1985-04-09 | Process for producing n-acylphenylalanines |
| CA000478605A CA1228364A (en) | 1984-04-10 | 1985-04-09 | Process for producing n-acylphenylalanines |
| EP85302503A EP0161796B1 (en) | 1984-04-10 | 1985-04-09 | Process for producing n-acylphenylalanines |
| KR1019850002413A KR870000368B1 (ko) | 1984-04-10 | 1985-04-10 | N-아실페닐 알라닌류의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59069999A JPS60215657A (ja) | 1984-04-10 | 1984-04-10 | Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60215657A true JPS60215657A (ja) | 1985-10-29 |
| JPH0542422B2 JPH0542422B2 (ja) | 1993-06-28 |
Family
ID=13418875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59069999A Granted JPS60215657A (ja) | 1984-04-10 | 1984-04-10 | Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4612388A (ja) |
| EP (1) | EP0161796B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60215657A (ja) |
| KR (1) | KR870000368B1 (ja) |
| AU (1) | AU558388B2 (ja) |
| CA (1) | CA1228364A (ja) |
| DE (1) | DE3568573D1 (ja) |
| ES (1) | ES542019A0 (ja) |
| MX (1) | MX162421A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013505273A (ja) * | 2009-09-23 | 2013-02-14 | ジャージャン ジュウジョウ ファーマシューティカル シーオー．，エルティーディー． | Ｎ−アシルビフェニルアラニンを製造するための方法 |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194485B (en) * | 1985-12-06 | 1988-02-29 | Budapesti Vegyimuevek | Herbicides and fungicides containing as active substance derivatives of new phenoxi-benziliden-oxazolinon and process for production of the active substances |
| US5075108A (en) * | 1986-01-03 | 1991-12-24 | Consolidated Pharmaceuticals, Limited | Melphalan derivatives |
| JPS62205095A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Toyo Jozo Co Ltd | 新生理活性物質アルドスタチンおよびその製造法 |
| DE3736861A1 (de) * | 1987-10-30 | 1989-05-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von n-acetylphenylalanin |
| IT1226903B (it) * | 1988-07-12 | 1991-02-21 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Processo per la sintesi di aminoacidi otticamente attivi |
| JPH08500576A (ja) * | 1992-06-30 | 1996-01-23 | レゴマー パートナーズ，エル．ピー． | オキサゾロンから誘導される物質 |
| US5670480A (en) * | 1994-01-05 | 1997-09-23 | Arqule, Inc. | Method of making polymers having specific properties |
| TW200624151A (en) * | 2004-11-12 | 2006-07-16 | Monsanto Technology Llc | Recovery of noble metals from aqueous process streams |
| CN101684077B (zh) | 2008-09-24 | 2013-01-02 | 浙江九洲药业股份有限公司 | N-酰基联苯丙氨酸的制备方法 |
| CN111518049B (zh) * | 2019-02-01 | 2024-05-03 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Magl抑制剂、制备方法及用途 |
| CN111518047B (zh) * | 2019-02-01 | 2024-05-24 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Magl抑制剂及制备方法和用途 |
| CN111518048B (zh) * | 2019-02-01 | 2024-04-30 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Magl抑制剂、制备方法和用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2678313A (en) * | 1954-05-11 | Stable molecular compounds of | ||
| US3085111A (en) * | 1957-03-19 | 1963-04-09 | Warner Lambert Pharmaceutical | Process for preparing 3-nitrobenzaldehyde ethers |
| CH441362A (de) * | 1963-12-24 | 1967-08-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten |
| US3544623A (en) * | 1966-05-18 | 1970-12-01 | Warner Lambert Pharmaceutical | 3-isopropyltyrosine |
| US4261919A (en) * | 1968-09-09 | 1981-04-14 | Monsanto Company | Catalytic asymmetric hydrogenation |
| AT313224B (de) * | 1970-01-19 | 1974-01-15 | Astra Laekemedel Ab | Verfahren zur herstellung von l(-)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin undl (-)-3-(3-hydroxyphenyl)-alanin und den entsprechenden veraetherten derivaten |
| US4508921A (en) * | 1984-06-28 | 1985-04-02 | Merck & Co., Inc. | Process for preparation of alpha-alkyl amino acids |
-
1984
- 1984-04-10 JP JP59069999A patent/JPS60215657A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-03 AU AU40787/85A patent/AU558388B2/en not_active Ceased
- 1985-04-03 US US06/719,300 patent/US4612388A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-08 MX MX204875A patent/MX162421A/es unknown
- 1985-04-08 ES ES542019A patent/ES542019A0/es active Granted
- 1985-04-09 CA CA000478605A patent/CA1228364A/en not_active Expired
- 1985-04-09 DE DE8585302503T patent/DE3568573D1/de not_active Expired
- 1985-04-09 EP EP85302503A patent/EP0161796B1/en not_active Expired
- 1985-04-10 KR KR1019850002413A patent/KR870000368B1/ko not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013505273A (ja) * | 2009-09-23 | 2013-02-14 | ジャージャン ジュウジョウ ファーマシューティカル シーオー．，エルティーディー． | Ｎ−アシルビフェニルアラニンを製造するための方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8601855A1 (es) | 1985-12-01 |
| KR850007795A (ko) | 1985-12-09 |
| EP0161796A1 (en) | 1985-11-21 |
| AU4078785A (en) | 1985-10-17 |
| US4612388A (en) | 1986-09-16 |
| AU558388B2 (en) | 1987-01-29 |
| MX162421A (es) | 1991-05-09 |
| CA1228364A (en) | 1987-10-20 |
| EP0161796B1 (en) | 1989-03-08 |
| KR870000368B1 (ko) | 1987-03-06 |
| JPH0542422B2 (ja) | 1993-06-28 |
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| DE3568573D1 (en) | 1989-04-13 |
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