JP2013505273A - Ｎ−アシルビフェニルアラニンを製造するための方法 - Google Patents

Ｎ−アシルビフェニルアラニンを製造するための方法 Download PDF

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Abstract

薬学的に活性な化合物、特に、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビターの合成に有用な新規な方法、新規なプロセスステップおよび新規な中間体。

Description

発明の分野
本発明は、薬学的に活性な化合物、特に、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビターの合成に有用な新規な方法、新規なプロセスステップおよび新規な中間体に関する。
発明の背景
本発明は、ビフェニルアラニンのＮ−アシル誘導体を調製する方法に関する。ビフェニルアラニンのＮ−アシル誘導体は、薬学的に活性な化合物、特に、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビターの合成に重要な中間体であり、米国特許第４，７２２，８１０号、米国特許第５，２２３，５１６号、米国特許第４，６１０，８１６号、米国特許第４，９２９，６４１号、南アフリカ特許出願第８４／０６７０号、ＵＫ６９５７８、米国特許第５，２１７，９９６号、ＥＰ００３４２８５０、ＧＢ０２２１８９８３、ＷＯ９２／１４７０６、ＥＰ００３４３９１１、ＪＰ０６２３４７５４、ＥＰ００３６１３６５、ＷＯ９０／０９３７４、ＪＰ０７１５７４５９、ＷＯ９４／１５９０８、米国特許第５，２７３，９９０号、米国特許第５，２９４，６３２号、米国特許第５，２５０，５２２号、ＥＰ００６３６６２１、ＷＯ９３／０９１０１、ＥＰ００５９０４４２、ＷＯ９３／１０７７３、ＷＯ２００８／０３１５６７および米国特許第５，２１７，９９６号に記載されているものなどがある。
一般に、ビフェニルアラニン誘導体を調製する合成方法は、非天然Ｄ−チロシンなどの高価な出発材料を使用する。さらに、前記方法は、所望のビフェニル構造をもたらすアリールカップリング反応を実施するために、これもまた高価なトリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用してフェノール性ヒドロキシルを活性化する必要がある。そのような合成アプローチの一例についてJournal of Medicinal Chemistry、1995年、第38巻、10号に記載されている。スキーム１は、こうした方法の１つを示す：
Figure 2013505273
したがって、ビフェニルアラニン誘導体を調製する安価な方法の開発が強く求められている。本発明は、この目的に対処し、それにより工業的に有利な方法を提供することがわかる。
発明の概要
本発明は、本明細書中で定義された通りの式（３）のＮ−アシルビフェニルアラニンを調製する方法を提供する。式（３）による化合物を製造するための本発明による新しい方法の概要がスキーム２に示される。アルカリ性条件下において本明細書中で定義された通りのビフェニルホルムアルデヒドと、本明細書中で定義された通りのＮ−アシルグリシン（Ａ）と、本明細書中で定義された通りの無水物（Ｂ）とを反応させることによって、本明細書中で定義された通りの式（１）の化合物が得られる。式（１）の前記化合物は、次に、本明細書中で定義された通りの式（２）の化合物に変換され、これが順次、例えば、水素および木炭上パラジウムにより水素化されて式（３）の化合物を得る。式（３）の化合物は、例えば、それぞれの開示が参照により援用されるJournal of Medicinal Chemistry、1995年、第38巻、10号、1691ページ、および本明細書の前で引用した特許文献に記載されるように、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビターに変換することができる。
スキーム２で概要が示される合成プロセスは、安価な出発材料および試薬を使用するため、工業生産に適している。
Figure 2013505273
発明の詳細な説明
ステップａ：
第１の実施形態において、本発明は、式（１−ａ）の化合物またはその塩を調製する方法に関し、
Figure 2013505273
 好ましくは、式（１−ａ）の化合物は、式（１）を有し、
Figure 2013505273
 ［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、好ましくはメチルもしくはＣ６〜１０アリール、好ましくはフェニルである］、該方法は、
Figure 2013505273
 またはその塩を、アルカリ性条件下において、
式（Ａ）の化合物またはその塩
Figure 2013505273
 ［式中、Ｒ１は、式（１−ａ）の化合物について定義された通りのもの
および（Ｒ２ＣＯ）２Ｏであり、Ｒ２は、Ｃ１〜７アルキル、好ましくはメチルもしくはプロピル、最も好ましくはメチルもしくはエチルである］
と反応させて式（１−ａ）の化合物を得ることを含む。
上記の反応は、一般に当技術分野において既知の溶媒中、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ヘプタン、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ｎ−酪酸、無水酢酸またはプロピオン酸無水物から選択される溶媒（溶媒Ｉと呼ぶ）の存在下で行うことができる。
好ましくは、無水物（Ｂ）は、無水酢酸またはプロピオン酸無水物である。
「アルカリ性条件下」という用語は、ステップが塩基を必要とすることを意味する。好ましくは、前記塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウムまたはプロピオン酸カリウムから選択される。
好ましくは、ステップａは、８０℃から還流までの反応温度で、好ましくは、０．５から４８時間の反応時間で行われる。
好ましくは、ステップａでは、前記ビフェニルホルムアルデヒド：前記Ｎ−アシルグリシン（Ａ）：前記無水物（Ｂ）：前記塩基のモル比が１．０：（０．７から５．０）：（１．０から６．０）：（０．０５から２．００）であり；前記溶媒Ｉの量が前記ビフェニルホルムアルデヒドの供給量の重量の０から２０倍である。
ステップｂ：
別の実施形態において、本発明は、式（２−ａ）の化合物またはその塩を調製する方法に関し、
Figure 2013505273
 好ましくは、式（２−ａ）の化合物は、式（２）を有し、
Figure 2013505273
 ［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、好ましくはメチルもしくはＣ６〜１０アリール、好ましくはフェニルである］、該方法は、
式（１−ａ）の化合物またはその塩であって、
Figure 2013505273
 好ましくは、式（１）を有する式（１−ａ）の化合物
Figure 2013505273
 ［式中、Ｒ１は、式（２−ａ）の化合物について定義された通りのものである］
を水と反応させて
式（２−ａ）の化合物を得ることを含む。
上記の反応は、一般に当技術分野において既知の溶媒中、例えば、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸エチル、アセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロールから選択される溶媒（溶媒ＩＩと呼ぶ）の存在下で行うことができる。好ましくは、前記溶媒ＩＩの供給量の重量がステップａにおける式（１）の化合物［生成物１と呼ぶ］の量の２から５０倍であり；水の供給量の重量がステップａにおける生成物１の量の０．５から２０倍である。
好ましくは、ステップｂは、室温から還流までの反応温度で行われる。
ステップｃ：
別の実施形態において、本発明は、式（３）の化合物またはその塩を調製する方法に関し、
Figure 2013505273
 好ましくは、式（３）の化合物は、式（３−ａ）を有し、
Figure 2013505273
 ［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、好ましくはメチルもしくはＣ６〜１０アリール、好ましくはフェニルである］、該方法は、
式（２−ａ）の化合物またはその塩であって、
Figure 2013505273
 好ましくは、式（２）を有する式（２−ａ）の化合物
Figure 2013505273
 ［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、好ましくはメチルもしくはＣ６〜１０アリール、好ましくはフェニルである］
を水素化条件下において処理して
式（３）の化合物を得ることを含む。
水素化条件は、当技術分野において周知であり、したがって、例えば、参照により本明細書に援用するＷＯ２００９／０９０２５１のセクションＢ．３．３に記載されているような水素および遷移金属触媒の使用を指す。遷移金属触媒はパラジウムであることが好ましく、好ましくはパラジウムを１重量％から２０重量％含有する木炭上パラジウムであることが好ましい。
別の実施形態において、例えば、参照により本明細書に援用するＷＯ２００９／０９０２５１のセクションＣ．２に記載されるように、有機金属複合体およびキラルリガンドを含む遷移金属触媒の存在下で水素により水素化が起こる。
上記の反応は、一般に当技術分野において既知の溶媒中、例えば、エタノール、メタノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロールおよびテトラヒドロフランから選択される溶媒（溶媒ＩＩＩと呼ぶ）の存在下で行うことができる。
好ましくは、ステップｃでは、前記溶媒ＩＩＩの供給量の重量は、ステップａにおける式（１）の化合物［生成物１と呼ぶ］の量の５から５０倍である。好ましくは、木炭上パラジウムの量は、重量でステップｂにおける式（２）の化合物［生成物２と呼ぶ］の０．１％から２０％である。
好ましくは、ステップｃでは、酸性条件を維持するために氷酢酸も添加される。
好ましくは、反応温度は、２０℃から１５０℃の温度である。
好ましくは、水素圧力は、０．２ＭＰａから１０．０ＭＰａである。
別の実施形態：
別の態様において、本発明は、本明細書中で定義された通りの式（３）の化合物またはその塩を調製する方法に関し、該方法は、
ｉ）上記の通りのステップａ）；
ｉｉ）上記の通りのステップｂ）；および
ｉｉｉ）上記の通りのステップｃ）
を含む。
さらに別の態様において、本発明は、本明細書中で定義された通りの式（３）の化合物またはその塩を調製する方法に関し、該方法は、
ｉｖ）上記の通りのステップｂ）；および
ｖ）上記の通りのステップｃ）
を含む。
好適な実施形態：
実施形態［１］：以下のステップを特徴とするＮ−アシルビフェニルアラニンを調製する方法。
Figure 2013505273
 式中、Ｒ１は、直鎖または分岐鎖のアルキルまたはアリールであり、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。
実施形態［２］：ステップａについて、前記ビフェニルホルムアルデヒド：前記Ｎ−アシルグリシン：前記無水物：前記塩基のモル比が１．０：（０．７から５．０）：（１．０から６．０）：（０．０５から２．００）であり、前記溶媒Ｉの量が前記ビフェニルホルムアルデヒドの供給量の重量の０から２０倍であることを特徴とする、実施形態［１］によるＮ−アシルビフェニルアラニンを調製する方法。
実施形態［３］：ステップａについて、前記溶媒Ｉがベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ヘプタン、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ｎ−酪酸、無水酢酸またはプロピオン酸無水物から選択され；前記無水物が無水酢酸またはプロピオン酸無水物であり；前記塩基がトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウムまたはプロピオン酸カリウムから選択されることを特徴とする、実施形態［１］によるＮ−アシルビフェニルアラニンを調製する方法。
実施形態［４］：ステップａが８０℃から還流までの反応温度で０．５から４８時間の反応時間で行われることを特徴とする、実施形態［１］によるＮ−アシルビフェニルアラニンを調製する方法。
実施形態［５］：ステップｂについて、前記溶媒ＩＩが水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸エチル、アセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロールから選択されることを特徴とする、実施形態［１］によるＮ−アシルビフェニルアラニンを調製する方法。
実施形態［６］：ステップｂについて、前記溶媒ＩＩの供給量の重量がステップａにおける生成物１の量の２から５０倍であり；前記水の供給量がステップａにおける生成物１の量の０．５から２０倍であることを特徴とする、実施形態［１］によるＮ−アシルビフェニルアラニンを調製する方法。
実施形態［７］：ステップｂが室温から還流までの反応温度で行われることを特徴とする、実施形態［１］によるＮ−アシルビフェニルアラニンを調製する方法。
実施形態［８］：ステップｃについて、前記溶媒ＩＩＩがエタノール、メタノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロールまたはテトラヒドロフランから選択され；前記木炭上パラジウムがパラジウムを１重量％から２０重量％を含有することを特徴とする、実施形態［１］によるＮ−アシルビフェニルアラニンを調製する方法。
実施形態［９］：ステップｃについて、前記溶媒ＩＩＩの供給量の重量がステップａにおける生成物１の量の５から５０倍であり、前記木炭上パラジウムの量が重量でステップｂにおける生成物２の０．１％から２０％であることを特徴とする、実施形態［１］によるＮ−アシルビフェニルアラニンを調製する方法。
実施形態［１０］：ステップｃが行われる間、ｐＨを調節し、酸性条件を維持するために氷酢酸も添加され、反応温度の範囲が２０℃から１５０℃であり、前記水素圧力が０．２ＭＰａから１０．０ＭＰａであることを特徴とする、実施形態［１］によるＮ−アシルビフェニルアラニンを調製する方法。
一般用語：
本発明を記載するために使用される各種用語の定義が以下に列挙される。本開示において使用される１つ、２つ以上またはすべての一般表現または記号を置き換えることによって本発明の好適な実施形態が得られるこうした定義は、個々にまたは大きな群のうちの一部として、特定の場合において別の制限がない限り、本明細書を通して使用されるような用語に好ましくは適用される。
基または基の一部であるアルキルは、直鎖または分岐（１回または、必要に応じて可能なら、複数回）の炭素鎖であり、特に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルなどのＣ１〜Ｃ７−アルキル、特に、イソプロピルなどの分岐のＣ１〜Ｃ４−アルキルである。「低級」または「Ｃ１〜Ｃ７−」という用語は、最大限７個までの炭素原子を含む、特に、最大限４個までの炭素原子を含む部分を定義し、前記部分が分岐（１回または複数回）または直鎖であり、末端もしくは非末端炭素を介して結合されている。低級またはＣ１〜Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチルであり、または好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特に、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。メチルまたはエチルが極めて好適である。
基または基の一部としてのアリールは、例えば、６から２２個の炭素原子を含む、フェニル、インデニル、インダニルまたはナフチル、特に、フェニルなどの単環式または二環式アリールである。
上記および下記式において、
Figure 2013505273
 という用語は、共有結合を表し、これは（Ｅ）立体異性体ならびに（Ｚ）立体異性体を含む。
「還流」という用語は、反応混合物が沸騰する温度を指し、好ましくは最大１８０℃、好ましくは最大１４０℃の温度である。
本明細書中で使用されるように、「室温」または「周囲温度」という用語は、２０から２５℃などの２０から３５℃の温度を意味する。
「遷移金属触媒」、「有機金属複合体」および「キラルリガンド」という用語は、ＷＯ２００９／０９０２５１に記載された通りのものであり、前記定義を参照により本明細書に引用したものとする。
本出願の式において「Ｐｈ」という用語は、フェニルを意味する。
遊離型および、例えば、化合物またはその塩の精製または同定において中間体として使用できる塩を含む塩の形態の化合物と中間体との密接な関係を考慮して、本明細書の前および後における「化合物」、「出発材料」および「中間体」についてのいかなる言及も、１つまたは複数のその塩または対応する遊離化合物、中間体もしくは出発材料と１つまたは複数のその塩との混合物も指すものとして理解されるべきであり、適切で好都合であり、明確に別の言及がない場合、そのそれぞれは、あらゆる溶媒和物、エステルもしくはアミドなどの代謝前駆体またはこれらの任意の１つまたは複数の塩も含むことが意図される。さまざまな結晶形を得ることができる場合もあり、その場合にはそれも含まれる。塩基性または酸性基などの塩形成基が存在する場合、例えば、水溶液中において４から１０のｐＨ範囲で少なくとも部分的に解離した形態で存在できる、または特に、固体形態、特に、結晶形態で単離できる塩が形成され得る。塩基性基（例えば、イミノまたはアミノ）の存在下で、塩は、好ましくは、有機または無機酸により生成されてもよい。適切な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などのハロゲン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。カルボキシまたはスルホなどのマイナスに帯電した基の存在下で、塩基またはＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンなど複素環式塩基により、塩が生成されてもよく、この塩は、例えば、金属塩またはアンモニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、あるいはアンモニアまたは三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの適切な有機アミンとのアンモニウム塩である。同じ分子中に塩基性基および酸基が存在する場合、分子内塩が生成されることもある。特に有用な塩としては、上記試薬との反応から生成される式（１）、（１−ａ）、（２）、（２−ａ）、（３）、（３−ａ）の化合物などの塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、トリル酒石酸、ベンゾイル酒石酸、オロチン酸、ニコチン酸、メタン−スルホン酸または４−メチルベンゼンスルホン酸の塩が挙げられる。文献、例えば、「CRC Handbook of Optical Resolutions via Diasteromeric Salt Formation」、D. Kozma、CRC Press 2002年の関連のある章、Acta Cryst、2006年、B62、498〜505ページおよびSynthesis、2003年、13、1965〜1967ページに酸付加塩を調製するための方法について記載されている。
化合物、出発材料、中間体、塩、医薬調製物、疾患、障害および同種のものに対して複数形が使用される場合、これは、１つ（好適な）または複数の単一の化合物（複数可）、塩（複数可）、医薬調製物（複数可）、疾患（複数可）、障害（複数可）または同種のものを意味することが意図され、単数または不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）が使用される場合、これは、複数を除外することは意図されず、「１つ（ｏｎｅ）」を意味することが好ましいに過ぎない。
本発明の詳細な実施形態が以下の実施例で提供される。こうした実施例は、本発明をその範囲を限定することなく例示するのに役立つ一方、本発明の反応ステップ、中間体および／または方法の好適な実施形態を表す。
４−（４−ビフェニルメチレン）−２−メチル−オキサゾール−５（４Ｈ）−ケトン（１、Ｒ１＝Ｍｅ）の合成
Figure 2013505273
３６．４ｇのビフェニルホルムアルデヒド（日本、三菱化学株式会社、工業用、含有率＞９８％）、２８ｇのアセチルグリシン、５６ｇの無水酢酸および６ｇの酢酸ナトリウム無水物を乾燥したきれいな反応瓶に加える。０．５時間加熱還流する。加熱の維持を止め、８０℃に冷却する。２００ｍｌの水を加え、３０分間撹拌する。ろ過し、１００ｍｌの水を使用してろ過ケークを２回洗浄する。湿った生成物を３０から４０℃で真空乾燥して表題の生成物を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.43 (s, 3H). M=263.
２−アセトアミド−３−ビフェニルプロペン酸（２、Ｒ１＝Ｍｅ）の合成
Figure 2013505273
４０ｇの４−（４−ビフェニルメチレン）−２−メチル−オキサゾール−５（４Ｈ）−ケトン（１、Ｒ１＝Ｍｅ）、４５０ｍｌのアセトンおよび６０ｍｌの水道水を１０００ｍｌの反応瓶に加える。８時間加熱還流する。加熱の維持を止める。活性炭を３ｇ加え、１時間脱色する。ろ過し、５０ｍｌのアセトンで洗浄する。アセトン約３００ｍｌを水蒸気蒸留し、その後、２００ｍｌの水を加える。２０℃に冷却する。ろ過し、湿った生成物を６０℃で乾燥して表題の生成物を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ12.69 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.81-7.64 (m, 6H), 7.49 (dd, J = 10.4, 4.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.01 (s, 3H). M=281,M+=280.
３−ビフェニル−２−アセトアミドアラニン酸（３、Ｒ１＝Ｍｅ）の合成
Figure 2013505273
２０ｇの２−アセトアミド−３−ビフェニルプロペン酸（２、Ｒ１＝Ｍｅ）、３００ｍｌの無水エタノール、２ｍｌの氷酢酸およびパラジウムを５％含有する１ｇの木炭上パラジウムを１Ｌの高圧オートクレーブに加える。反応オートクレーブを閉め、窒素を使用して空気を追い出す。内部温度７０から８０℃まで加熱する。水素圧力を６ＭＰａに調節する。加熱を維持しながら２０時間反応させる。反応オートクレーブを６０℃に冷却する。ガスを放出する。それをろ過する。１０ｍｌのエタノールで洗浄する。ろ液を約６０ｍｌまで濃縮する。０から５℃に冷却する。ろ過し、湿った生成物を６０℃で乾燥して表題の生成物を得る。
1H NMR (500MHz,DMSO-d6):1.82, 2.89-2.93, 3.08-3.12, 4.45-4.50, 7.33-7.37, 7.44-7.47, 7.58-7.60, 7.64-7.66, 8.26〜8.28, 12.75; MS(m/z):224.07(100),167.14(56),165.16(26),282.94([MH+],1).
４−（４−ビフェニルメチレン）−２−フェニル−オキサゾール−５（４Ｈ）−ケトン（１、Ｒ１＝Ｐｈ）の合成
Figure 2013505273
３６．４ｇのビフェニルホルムアルデヒド（日本、三菱化学株式会社、工業用、含有率＞９８％）、３３ｇのＮ−ベンゾイルグリシン、５２ｇのプロピオン酸無水物および２０ｇのＮ−メチルモルホリンおよび１８２ｇのクロロベンゼンを乾燥したきれいな反応瓶に加える。１００℃まで加熱する。２４時間加熱を維持する。８０℃に冷却する。２００ｍｌの水を加え、３０分間撹拌する。ろ過し、１００ｍｌの水を使用してろ過ケークを２回洗浄する。湿った生成物を真空乾燥して表題の生成物を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.24-8.17 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.29 (s, 1H).M=325.
２−ベンズアミド−３−ビフェニルプロペン酸（２、Ｒ１＝Ｐｈ）の合成
Figure 2013505273
６０ｇの４−（４−ビフェニルメチレン）−２−フェニル−オキサゾール−５（４Ｈ）−ケトン（１、Ｒ１＝Ｐｈ）、１０００ｍｌのテトラヒドロフランおよび１５０ｍｌの水道水を１０００ｍｌの反応瓶に加える。室温まで加熱する。２４時間加熱を維持する。活性炭を３ｇ加え、１時間脱色する。ろ過し、５０ｍｌのテトラヒドロフランで洗浄する。約６００ｍｌのテトラヒドロフランを水蒸気蒸留した後、２０℃に冷却する。ろ過し、湿った生成物を６０℃で乾燥して表題の生成物を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.61 (s, 1H), 8.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82-7.36 (m, 13H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H). M=343, M+=342.
３−ビフェニル−２−ベンズアミドアラニン（３、Ｒ１＝Ｐｈ）の合成
Figure 2013505273
１０ｇの２−ベンズアミド−３−ビフェニルプロペン酸（２、Ｒ１＝Ｐｈ）、３５０ｍｌのメタノール、１ｍｌの氷酢酸およびパラジウムを５％含有する２ｇの木炭上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を１Ｌの高圧オートクレーブに加える。反応オートクレーブを閉め、窒素により空気を追い出す。内部温度１４０から１５０℃まで加熱する。窒素圧力を０．２ＭＰａに調節する。加熱を維持しながら２０時間反応させる。反応オートクレーブを６０℃に冷却する。ガスを放出する。ろ過し、約１０ｍｌのエタノールで洗浄する。ろ液を約６０ｍｌまで濃縮する。０から５℃に冷却する。ろ過し、湿った生成物を６０℃で乾燥して表題の生成物を得る。
1H NMR (500MHz,DMSO-d6): 3.12-3.17, 3.23-3.27, 4.65-4.70, 7.31-7.33, 7.34-7.45, 7.46-7.48, 7.58-7.60, 7.62-7.64, 7.83-7.84, 8.77-8.79, 12.85; MS(m/z):224.0(100),167.1(34),165.1(15),105.1(10),77.2(18),344.8([MH+],1).
４−（４−ビフェニルメチレン）−２−フェニル−オキサゾール−５（４Ｈ）−ケトン（１、Ｒ１＝Ｐｈ）の合成
Figure 2013505273
３６．４ｇのビフェニルホルムアルデヒド（日本、三菱化学株式会社、工業用、含有率＞９８％）、３３ｇのＮ−ベンゾイルグリシン、５２ｇのプロピオン酸無水物および１０ｇのプロピオン酸ナトリウム無水物および２００ｇのジクロロベンゼンを乾燥したきれいな反応瓶に加える。８０℃まで加熱する。４８時間加熱を維持する。８０℃に冷却する。２００ｍｌの水を加え、３０分間撹拌する。ろ過し、１００ｍｌの水を使用してろ過ケークを２回洗浄する。湿った生成物を３０から４０℃で真空乾燥して表題の生成物を得る。
実施例４と同様の分光データ。
２−ベンズアミド−３−ビフェニルプロペン酸（２、Ｒ１＝Ｐｈ）の合成
Figure 2013505273
５０ｇの４−（４−ビフェニルメチレン）−２−フェニル−オキサゾール−５（４Ｈ）−ケトン（１、Ｒ１＝Ｐｈ）、５５０ｍｌのブタノンおよび１２０ｍｌの水道水を１０００ｍｌの反応瓶に加える。４０℃まで加熱する。２４時間加熱を維持する。活性炭を３ｇ加え、１時間脱色する。ろ過し、５０ｍｌのテトラヒドロフランで洗浄する。約６００ｍｌのテトラヒドロフランを水蒸気蒸留した後、２０℃に冷却する。ろ過し、湿った生成物を６０℃で乾燥して表題の生成物を得る。
実施例５と同様の分光データ。
３−ビフェニル−２−ベンズアミドアラニン（３、Ｒ１＝Ｐｈ）の合成
Figure 2013505273
１５ｇの２−ベンズアミド−３−ビフェニルプロペン酸（２、Ｒ１＝Ｐｈ）、３００ｍｌのテトラヒドロフラン、１．５ｍｌの氷酢酸およびパラジウムを５％含有する４ｇの木炭上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を１Ｌの高圧オートクレーブに加える。反応オートクレーブを閉め、窒素により空気を追い出す。内部温度１００から１１０℃まで加熱する。水素圧力を１０．０ＭＰａに調節する。加熱を維持しながら２０時間反応させる。反応オートクレーブを６０℃に冷却する。ガスを放出する。ろ過し、約１０ｍｌのエタノールで洗浄する。ろ液を約６０ｍｌまで濃縮する。０から５℃に冷却する。ろ過し、湿った生成物を６０℃で乾燥して表題の生成物を得る。
実施例６と同様の分光データ。

Claims (12)

  1. 式（１−ａ）の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    Figure 2013505273
     好ましくは、式（１−ａ）の化合物は、式（１）を有し
    Figure 2013505273
     ［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、好ましくはメチルもしくはＣ６〜１０アリール、好ましくはフェニルである］、前記方法は、
    Figure 2013505273
     またはその塩を、アルカリ性条件下において、
    式（Ａ）の化合物またはその塩
    Figure 2013505273
     ［式中、Ｒ１は、式（１−ａ）の化合物について定義された通りのもの
    および
    （Ｒ２ＣＯ）２Ｏであり、Ｒ２は、Ｃ１〜７アルキル、好ましくはメチルもしくはプロピルである］
    と反応させて式（１−ａ）の化合物を得ることを含む方法。
  2. 前記アルカリ性条件が、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびプロピオン酸カリウムから選択される塩基の使用を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記反応が、８０℃から還流までの温度で行われる、請求項１または２に記載の方法。
  4. 式（２−ａ）の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    Figure 2013505273
     好ましくは、式（２−ａ）の化合物は、式（２）を有し
    Figure 2013505273
     ［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、好ましくはメチルもしくはＣ６〜１０アリール、好ましくはフェニルである］、前記方法は、
    式（１−ａ）の化合物またはその塩であって、
    Figure 2013505273
     好ましくは、式（１）を有する式（１−ａ）の化合物
    Figure 2013505273
     ［式中、Ｒ１は、式（２−ａ）の化合物について定義された通りのものである］
    を水と反応させて
    式（２−ａ）の化合物を得ることを含む方法。
  5. 前記反応が、室温から還流までの温度で行われる、請求項４に記載の方法。
  6. 式（３）の化合物またはその塩を調製する方法であって、
    Figure 2013505273
     好ましくは、式（３）の化合物は、式（３−ａ）を有し
    Figure 2013505273
     ［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、好ましくはメチルもしくはＣ６〜１０アリール、好ましくはフェニルである］、前記方法は、
    式（２−ａ）の化合物またはその塩であって、
    Figure 2013505273
     好ましくは、式（２）を有する式（２−ａ）の化合物
    Figure 2013505273
     ［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、好ましくはメチルもしくはＣ６〜１０アリール、好ましくはフェニルである］
    を水素化条件下において処理して
    式（３）の化合物を得ることを含む方法。
  7. 前記水素化条件が、水素およびパラジウム、好ましくは木炭上パラジウムの使用を含む、請求項６に記載の方法。
  8. ｉ）請求項１から３に記載の方法の任意の１つにより、好ましくは、請求項１に記載の方法により、請求項１に記載の式（１−ａ）の化合物を調製するステップ；
    ｉｉ）請求項４または５に記載の方法により、好ましくは、請求項４に記載の方法により、請求項４に記載の式（２−ａ）の化合物を調製するステップ；および
    ｉｉｉ）請求項６または７に記載の方法により、式（３）の化合物を得るステップ
    を含む、請求項６に記載の式（３）の化合物を調製する方法。
  9. ｉｉ）請求項４または５に記載の方法により、好ましくは、請求項４に記載の方法により、請求項４に記載の式（２−ａ）の化合物を調製するステップ；および
    ｉｉｉ）請求項６または７に記載の方法により、式（３）の化合物を得るステップ
    を含む、請求項６に記載の式（３）の化合物を調製する方法。
  10. 式（１−ａ）の化合物またはその塩であって、
    Figure 2013505273
     好ましくは、式（１）を有する式（１−ａ）の化合物
    Figure 2013505273
     ［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、好ましくはメチルもしくはＣ６〜１０アリール、好ましくはフェニルである］。
  11. 式（２−ａ）の化合物またはその塩であって、
    Figure 2013505273
     好ましくは、式（２）を有する式（２−ａ）の化合物
    Figure 2013505273
     ［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、好ましくはメチルもしくはＣ６〜１０アリール、好ましくはフェニルである］。
  12. 式（３）の化合物またはその塩であって、
    Figure 2013505273
     好ましくは、式（３−ａ）を有する式（３）の化合物
    Figure 2013505273
     ［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル、好ましくはメチルもしくはＣ６〜１０アリール、好ましくはフェニルである］。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
CA2900226A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as nep inhibitors with improved in vivo efficacy
JP6295277B2 (ja) 2013-02-14 2018-03-14 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸ホスホン酸誘導体
TW201632493A (zh) 2015-02-13 2016-09-16 諾華公司 新穎方法
WO2017051326A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Novartis Ag New processes and intermediates useful in synthesis of nep inhibitors
US10377697B2 (en) 2015-12-10 2019-08-13 Novartis Ag Process and intermediates
WO2018007919A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Novartis Ag New process for early sacubitril intermediates
CN109563019A (zh) 2016-08-17 2019-04-02 诺华股份有限公司 Nep抑制剂合成的新方法和中间体
CN107778192A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 浙江九洲药业股份有限公司 一种n‑烷氧或苄氧羰基手性氨酸的制备方法
JP7138106B2 (ja) 2016-12-23 2022-09-15 ノバルティス アーゲー 初期サクビトリル中間体のための新規な方法
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60185752A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Mitsui Toatsu Chem Inc α−アセトアミド桂皮酸類の製造法
JPS60215657A (ja) * 1984-04-10 1985-10-29 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法
JPS6245554A (ja) * 1985-08-23 1987-02-27 Nippon Redarii Kk ４−ビフエニリル酢酸の簡易製造法
GB2354440A (en) * 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
JP2001523240A (ja) * 1997-04-24 2001-11-20 アクゾ・ノベル・エヌ・ベー ヘテロ環誘導体および抗血栓剤としてのその使用
JP2003261522A (ja) * 2002-03-08 2003-09-19 Daiichi Fine Chemical Co Ltd 光学活性フェニルアラニン誘導体の製造方法
JP2006504643A (ja) * 2002-07-01 2006-02-09 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー Ｈｃｖｎｓ５ｂポリメラーゼ阻害剤
CN101555211A (zh) * 2009-05-13 2009-10-14 浙江九洲药业股份有限公司 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的化学合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1325222C (en) * 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
FR2662440B1 (fr) * 1990-05-22 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine.
US20040180943A1 (en) * 2002-07-23 2004-09-16 Augelli-Szafran Corinne Elizabeth Oxazolone analogs as amyloid aggregation inhibitors and for the treatment of alzheimer's disease and disorders related to amyloidosis
PE20091364A1 (es) 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
CN101684077B (zh) * 2008-09-24 2013-01-02 浙江九洲药业股份有限公司 N-酰基联苯丙氨酸的制备方法
CN101774941A (zh) * 2009-01-13 2010-07-14 浙江九洲药业股份有限公司 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60185752A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Mitsui Toatsu Chem Inc α−アセトアミド桂皮酸類の製造法
JPS60215657A (ja) * 1984-04-10 1985-10-29 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法
JPS6245554A (ja) * 1985-08-23 1987-02-27 Nippon Redarii Kk ４−ビフエニリル酢酸の簡易製造法
JP2001523240A (ja) * 1997-04-24 2001-11-20 アクゾ・ノベル・エヌ・ベー ヘテロ環誘導体および抗血栓剤としてのその使用
GB2354440A (en) * 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
JP2003261522A (ja) * 2002-03-08 2003-09-19 Daiichi Fine Chemical Co Ltd 光学活性フェニルアラニン誘導体の製造方法
JP2006504643A (ja) * 2002-07-01 2006-02-09 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー Ｈｃｖｎｓ５ｂポリメラーゼ阻害剤
CN101555211A (zh) * 2009-05-13 2009-10-14 浙江九洲药业股份有限公司 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的化学合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6014011560; Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｅｒｍ．　Ｂｕｌｌ． Ｖｏｌ．２４，　Ｎｏ．１２, 1976, ｐ．３１４９-３１５７ *

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