RU2534619C2 - Способ получения n-ацилбифенилаланина - Google Patents

Способ получения n-ацилбифенилаланина Download PDF

Info

Publication number
RU2534619C2
RU2534619C2 RU2012116208/04A RU2012116208A RU2534619C2 RU 2534619 C2 RU2534619 C2 RU 2534619C2 RU 2012116208/04 A RU2012116208/04 A RU 2012116208/04A RU 2012116208 A RU2012116208 A RU 2012116208A RU 2534619 C2 RU2534619 C2 RU 2534619C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
aryl
temperature
Prior art date
Application number
RU2012116208/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012116208A (ru
Inventor
ЧЖУ Гуолян
ШИ Дэсун
ВЭЙ Юньсюй
ТАО Фэнфэн
Original Assignee
Чжэцзян Цзючжоу Фармасьютикл Ко., Лтд.
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/CN2009/074125 external-priority patent/WO2010034236A1/en
Application filed by Чжэцзян Цзючжоу Фармасьютикл Ко., Лтд., Новартис Аг filed Critical Чжэцзян Цзючжоу Фармасьютикл Ко., Лтд.
Publication of RU2012116208A publication Critical patent/RU2012116208A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2534619C2 publication Critical patent/RU2534619C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (2-а), где соединение формулы (2-а) предпочтительно отвечает формуле (2),и где R1 представляет собой (C-C)алкил, предпочтительно, метил, или (C-C)арил, предпочтительно, фенил, включающий взаимодействие соединения формулы (1-а), где соединение формулы (1-а) предпочтительно отвечает формуле (1), и где R1 отвечает определению для соединения формулы (2-а), с водой с целью получения соединения формулы (2-а). Взаимодействие осуществляют при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (3) или его соли, где соединение формулы (3) предпочтительно отвечает формуле (3-а), и где R1 представляет собой (C-C)алкил, предпочтительно, метил, или (C-C)арил, предпочтительно, фенил, включающий обработку соединения формулы (2-а) или его соли, где соединение формулы (2-а) предпочтительно является соединением формулы (2), где R1 представляет собой (C-C)алкил, предпочтительно, метил, или (C-C)арил, предпочтительно, фенил, в условиях гидрирования с целью получения соединения формулы (3). При этом условия гидрирования включают применение водорода и палладия, предпочтительно, палладия на активированном угле. Изобретение также относится к соединению формулы (2-а) или его соли, где соединение формулы (2-а) предпочтительно отвечает формуле (2), где R1 представляет собой (C-C)алкил, предпочтительно, метил. Технический результат - способ получения производных бифенилаланина, обеспечивающий преимущества в промышленном отношении. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 9 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу, новым стадиям способа и новым промежуточным соединениям, применимым в синтезе фармацевтически активных соединений, в частности ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП).
Предпосылки к созданию изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения N-ацильных производных бифенилаланина. N-ацильные производные бифенилаланина являются ключевыми промежуточными соединениями в синтезе фармацевтически активных соединений, в частности, ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП), таких как описанные в патенте США US 4722810, патенте США US 5223516, патенте США US 4610816, патенте США US 4929641, Южно-Африканской заявке на изобретение 84/0670, как соединение UK. 69578, как описанные в патенте США US 5217996, Европейском патенте EP 00342850, патенте Великобритании GB 02218983, международной заявке на изобретение WO 92/14706, Европейском патенте EP 00343911, патенте Японии JP 06234754, EP 00361365, международной заявке на изобретение WO 90/09374, патенте Японии JP 07157459, международной заявке на изобретение WO 94/15908, патенте США US 5273990, патенте США US 5294632, патенте США US 5250522, Европейском патенте ЕР 00636621, международной заявке на изобретение WO 93/09101, Европейском патенте ЕР 00590442, международной заявке на изобретение WO 93/10773, международной заявке на изобретение WO 2008/031567 и патенте США US 5217996.
Как правило, способы синтеза для получения производных бифенилаланина используют дорогие исходные вещества, такие как неприродный D-тирозин. Более того, подобные способы требуют применения ангидрида трифторметансульфокислоты, который также дорог, для активации фенольного гидроксила, с целью осуществления реакции сочетания с арилом, приводящей к искомой бифенильной структуре. Один из примеров подобного синтетического подхода описан в Journal of Medicinal Chemistry 1995, т.38 №. 10. На схеме 1 проиллюстрирован один из таких способов:
Схема 1
Figure 00000001
Таким образом, имеется большая нужда в разработке недорогих способов получения производных бифенилаланина. Было обнаружено, что настоящее изобретение удовлетворяет данной цели и, как следствие, предлагает способ, обеспечивающий преимущества в промышленном отношении.
Краткое описание изобретения
Объектом настоящего изобретения является способ получения N-ацилбифенилаланина формулы (3), как он определен в контексте. Новый способ получения соединений формулы (3) согласно настоящему изобретению представлен в целом на схеме 2. Посредством взаимодействия бифенилформальдегида, как он определен в контексте, N-ацилглицина (А), как он определен в контексте, и ангидрида (В), как он определен в контексте, в щелочных условиях получают соединение формулы (1), как оно определено в контексте. После этого таковое соединение формулы (1) преобразуют в соединение формулы (2), как оно определено в контексте, которое, в свою очередь, гидрируют с помощью, например, водорода и палладия на активированном угле с целью получения соединения формулы (3). Соединение формулы (3) может быть преобразовано в ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП), например, как это описано в Journal of Medicinal Chemistry, 1995, т.38, №10, 1691, а также патентных публикациях, процитированных здесь выше, каждая из которых включена в настоящую заявку в качестве ссылки во всей своей полноте и составляет ее часть.
Способ синтеза, представленный в целом на схеме 2, использует недорогие исходные вещества и реагенты и, вследствие этого, подходит для промышленного производства.
Схема 2
Figure 00000002
Подробное описание изобретения
Стадия а)
В первом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединения формулы (1-а) или его соли
Figure 00000003
,
где соединение формулы (1-а) предпочтительно отвечает формуле (1),
Figure 00000004
,
и где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил, или (C6-C10)арил, предпочтительно, фенил, включающий взаимодействие
Figure 00000005
или его соли с соединением формулы (А),
Figure 00000006
,
или его солью, в котором R1 отвечает определению для соединения формулы (1-а),
и (R2CO)2O, в котором R2 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил или пропил, наиболее предпочтительно, метил или этил, в щелочных условиях с целью получения соединения формулы (1-а).
Вышеописанные взаимодействия могут быть осуществлены в растворителях, общеизвестных в соответствующей области, например, в присутствии растворителя (именуемого растворителем I), выбранного из бензола, толуола, ксилола, хлорбензола, дихлорбензола, нитробензола, гептана, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, изомасляной кислоты, н-масляной кислоты, уксусного ангидрида или пропионового ангидрида.
Предпочтительно, ангидрид (В) представляет собой уксусный ангидрид или пропионовый ангидрид.
Термин «в щелочных условиях» означает, что стадия требует присутствия основания. Предпочтительно, данное основание выбрано из триэтиламина, пиридина, N-метилпиррола, N-метилморфолина, гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, гидрокарбоната калия, карбоната калия, ацетата натрия, ацетата калия, пропионата натрия или пропионата калия.
Предпочтительно, стадию а) осуществляют при температуре взаимодействия от 80°C до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно, при времени взаимодействия от 0,5 до 48 часов.
Предпочтительно, на стадии а) мольное соотношение упомянутого бифенилформальдегида, упомянутого N-ацилглицина (А), упомянутого ангидрида (В) и упомянутого основания составляет 1,0: (от 0,7 до 5,0): (от 1,0 до 6,0): (от 0,05 до 2,00), а количество упомянутого растворителя I составляет от 0- до 20-кратного по массе по отношению к загружаемому количеству упомянутого бифенилформальдегида.
Стадия б)
В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединения формулы (2-а) или его соли,
Figure 00000007
,
где соединение формулы (2-а) предпочтительно отвечает формуле (2),
Figure 00000008
,
и где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил, или (C6-C10)арил, предпочтительно, фенил, включающий взаимодействие соединения формулы (1-а) или его соли,
Figure 00000009
,
где соединение формулы (1-а) предпочтительно отвечает формуле (1),
Figure 00000010
,
и где R1 отвечает определению для соединения формулы (2-а), с водой с целью получения соединения формулы (2-а).
Вышеописанные взаимодействия могут быть осуществлены в растворителях, общеизвестных в соответствующей области, например, в присутствии растворителя (именуемого растворителем II), выбранного из воды, этанола, метанола, изопропанола, пропанола, этилацетата, изопропилацетата, этилпропионата, ацетона, бутанона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, N,N-диметилформамида или N-метилпиррола. Предпочтительно, масса загружаемого количества упомянутого растворителя II составляет от 2- до 50-кратной по отношению к количеству соединения формулы (1) [именуемого продуктом 1] на стадии а), а масса загружаемого количества воды составляет от 0,5- до 20-кратной по отношению к количеству продукта 1 на стадии а).
Предпочтительно, стадию б) осуществляют при температуре взаимодействия от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.
Стадия в)
Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединения формулы (3) или его соли,
Figure 00000011
,
где соединение формулы (3) предпочтительно отвечает формуле (3-а),
Figure 00000012
,
и где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил, или (C6-C10)арил, предпочтительно, фенил, включающий обработку соединения формулы (2-а) или его соли,
Figure 00000013
,
где соединение формулы (2-а) предпочтительно является соединением формулы (2).
Figure 00000014
,
и где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил, или (C6-C10)арил, предпочтительно, фенил, в условиях гидрирования с целью получения соединения формулы (3).
Условия гидрирования хорошо известны в соответствующей области и, соответственно, относятся к применению водорода и катализатора на основе переходного металла, например, как это описано в разделе В.3.3 международной заявки на изобретение WO 2009/090251, которая включена в настоящую заявку в качестве ссылки во всей своей полноте и составляет ее часть. Предпочтительно, катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий, предпочтительно, палладий на активированном угле, предпочтительно, содержащий от 1% до 20% палладия по массе.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения гидрирование происходит в присутствии катализатора на основе переходного металла, включающего металлоорганический комплекс и хиральный лиганд, например, как это описано в разделе С.2 международной заявки на изобретение WO 2009/090251, которая включена в настоящую заявку в качестве ссылки во всей своей полноте и составляет ее часть.
Вышеописанные взаимодействия могут быть осуществлены в растворителях, общеизвестных в соответствующей области, например, в присутствии растворителя (именуемого растворителем III), выбранного из этанола, метанола, этилацетата, N,N-диметилформамида, N-метилпиррола и тетрагидрофурана.
Предпочтительно на стадии в) масса загружаемого количества упомянутого растворителя III составляет от 5- до 50-кратной по отношению к количеству соединения формулы (1) [именуемого продуктом 1] на стадии а). Предпочтительно, количество палладия на активированном угле составляет от 0,1% до 20% по массе по отношению к соединению формулы(2) [именуемому продуктом 2] на стадии б).
Предпочтительно, на стадии в) также добавляют ледяную уксусную кислоту с целью поддержания кислотных условий.
Предпочтительно, температура взаимодействия лежит в пределах от 20°C до 150°C.
Предпочтительно, давление водорода составляет от 0,2 МПа до 10,0 МПа.
Дальнейшие варианты осуществления изобретения
Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединения формулы (3), как оно определено в контексте, или его соли, включающий
1) стадию а), как она описана выше,
2) стадию б), как она описана выше, и
3) стадию в) как она описана выше.
Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединения формулы (3), как оно определено в контексте, или его соли, включающий
1) стадию б), как она описана выше, и
2) стадию в) как она описана выше.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Вариант осуществления [1]: Способ получения N-ацилбифенилаланина,
отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
a.
Figure 00000015
б.
Figure 00000016
в.
Figure 00000017
Здесь R1 представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил или арил, a R2 представляет собой метил или этил.
Вариант осуществления [2]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что на стадии а) мольное соотношение упомянутого бифенилформальдегида, упомянутого N-ацилглицина, упомянутого ангидрида и упомянутого основания составляет 1,0:(от 0,7 до 5,0): (от 1,0 до 6,0):(от 0,05 до 2,00), а количество упомянутого растворителя I составляет от 0- до 20-кратного по массе по отношению к загружаемому количеству упомянутого бифенилформальдегида.
Вариант осуществления [3]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что на стадии а) упомянутый растворитель I выбран из бензола, толуола, ксилола, хлорбензола, дихлорбензола, нитробензола, гептана, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, изомасляной кислоты, н-масляной кислоты, уксусного ангидрида или пропионового ангидрида, упомянутый ангидрид представляет собой уксусный ангидрид или пропионовый ангидрид, а упомянутое основание выбрано из триэтиламина, пиридина, N-метилпиррола, N-метилморфолина, гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, гидрокарбоната калия, карбоната калия, ацетата натрия, ацетата калия, пропионата натрия или пропионата калия.
Вариант осуществления [4]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что стадию а) осуществляют при температуре взаимодействия от 80°С до температуры кипения с обратным холодильником при времени взаимодействия от 0,5 до 48 часов.
Вариант осуществления [5]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что на стадии б) упомянутый растворитель II выбирают из воды, этанола, метанола, изопропанола, пропанола, этилацетата, изопропилацетата, этилпропионата, ацетона, бутанона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, N,N-диметилформамида или N-метилпиррола.
Вариант осуществления [6]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что на стадии б) масса загружаемого количества упомянутого растворителя II составляет от 2- до 50-кратной по отношению к количеству продукта (1) на стадии а), а масса загружаемого количества воды составляет от 0,5- до 20-кратной по отношению к количеству продукта 1 на стадии а).
Вариант осуществления [7]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что стадию б) осуществляют при температуре взаимодействия от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.
Вариант осуществления [8]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что на стадии в) упомянутый растворитель III выбран из этанола, метанола, этилацетата, N,N-диметилформамида, N-метилпиррола или тетрагидрофурана, а упомянутый палладий на активированном угле содержит от 1% до 20% палладия по массе.
Вариант осуществления [9]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что на стадии в) масса загружаемого количества упомянутого растворителя III составляет от 5- до 50-кратной по отношению к количеству продукта (1) на стадии а), количество упомянутого палладия на активированном угле составляет от 0,1% до 20% по массе по отношению продукту (2) на стадии б).
Вариант осуществления [10]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что в процессе осуществления стадии в) также добавляют ледяную уксусную кислоту с целью регулировки pH и поддержания кислотных условий, диапазон температур взаимодействия составляет от 20°C до 150°C, а упомянутое давление водорода составляет от 0,2 МПа до 10,0 МПа.
Общие термины
Ниже перечислены определения различных терминов, употребляемых для описания настоящего изобретения. Данные определения, заменяя одно, более одного или же все общие выражения или символы, употребляемые в настоящем описании, и формируя таким образом предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, предпочтительно применяются к терминам, как они употребляются на протяжении настоящего описания, если только последние не ограничены иным образом в конкретных случаях, либо по отдельности, либо как часть большей группы.
Термин «алкил», относящийся к радикалу или части радикала, означает неразветвленную или разветвленную (один или, если то требуется и возможно, более раз) углеродную цепь и, в особенности, (C1-C7)алкил, такой как (C1-C4)алкил, в частности, разветвленный (C1-C4)алкил, такой как изопропил. Термин «низший» или «C1-C7» означает остаток, содержащий до, как максимум, 7 атомов углерода, включительно, в особенности, до, как максимум, 4 атомов углерода, включительно, причем таковой остаток может быть разветвленным (один или более раз) или неразветвленным и связанным через концевой или неконцевой атом углерода. Низший или (C1-C7) алкил может, например, являться, н-пентилом, н-гексилом или н-гептилом, или же, предпочтительно, (С1-С4)алкилом, таким как, в особенности, метил, этил, н-пропил, втор-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, в частности, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил. Весьма предпочтительным является метил или этил.
Арил, в качестве радикала или части радикала, представляет собой, например, моно- или бициклический арил, содержащий от 6 до 22 атомов углерода, такой как фенил, инденил, инданил или нафтил, в частности, фенил.
В выше- и нижеприведенных формулах обозначение "
Figure 00000018
" означает ковалентную связь и включает (E)-стереоизомер, равно как и (Z)-стереоизомер.
Термин «кипение с обратным холодильником» относится к температуре, при которой реакционная смесь кипит, предпочтительно, при температуре до 180°C, предпочтительно, до 140°C.
Термин «комнатная температура» или «температура внешней среды», как он употребляется в контексте, означает температуру от 20 до 35°C, такую как от 20 до 25°C.
Термины «катализатор на основе переходного металла», «металлоорганический комплекс» и «хиральный лиганд» соответствуют описанию в международной заявке на изобретение WO 2009/090251, причем таковые определения включены в настоящую заявку в качестве ссылки и составляют ее часть.
В формулах настоящей заявки обозначение «Ph» означает фенил.
Ввиду тесной связи между соединениями и промежуточными соединениями в свободной форме и в форме их солей, включая такие соли, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений, например, в очистке или идентификации соединений или их солей, всякую ссылку на «соединения», «исходные вещества» и «промежуточные соединения», присутствующую в контексте выше и далее, следует понимать как относящуюся также к одной или более их солям или смеси соответствующего соединения, промежуточного соединения или исходного вещества в свободной форме и одной или более их солей, где подразумевается, что каждое из перечисленного также включает любой сольват, метаболический предшественник, такой как сложный эфир или амид, или соль любого одного или нескольких из перечисленных веществ, как то будет уместно и целесообразно, если иное не оговорено специально. Могут быть получены различные кристаллические формы, которые, таким образом, тоже включены. Соли могут быть образованы в тех случаях, когда присутствуют солеобразующие группы, такие как основные или кислотные группы, которые могут, по крайней мере, частично, существовать в диссоциированном состоянии, например, в диапазоне pH от 4 до 10 в водных растворах, или могут быть выделены, в особенности, в твердом, в особенности, кристаллическом, виде. В присутствии основных групп (например, иминогрупп или аминогрупп) соли могут быть образованы, предпочтительно, с органическими или неорганическими кислотами. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галоидводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые кислоты, фосфокислоты, сульфокислоты или сульфаминовые кислоты, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, бензойная кислота, метан- или этансульфокислота, этан-1,2-дисульфокислота, бензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 1,5-нафталиндисульфокислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, N-метил-, N-этил- или N-пропилсульфаминовая кислота, или же другие протонные органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота. В присутствии отрицательно заряженных радикалов, таких как карбоксильные или сульфогруппы, соли могут быть образованы с основаниями, как, например, соли металлов или аммония, такие как соли щелочных или щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия, магния или кальция, или же соли аммония с аммиаком или подходящими органическими аминами, такими как третичные моноамины, например, триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или гетероциклические основания, например, N-этилпиперидин или N,N'-диметилпиперазин. Когда в одной и той же молекуле присутствуют основная группа и кислотная группа, могут быть образованы внутренние соли. Особенно полезные соли включают соли соединений формулы (1), (1-а), (2), (2-а), (3), (3-а) с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, молочной кислотой, фумаровой кислотой, янтарной кислотой, щавелевой кислотой, яблочной кислотой, малоновой кислотой, винной кислотой, толиливинной кислотой, бензоилвинной кислотой, оротовой кислотой, никотиновой кислотой, метансульфокислотой или 4-метилбензолсульфокислотой и им подобные, полученные в результате взаимодействия с вышеуказанными реагентами. Способы получения кислотно-аддитивных солей описаны в литературе, например, в соответствующих главах справочника "CRC Handbook of Optical Resolutions via Diasteromeric Salt Formation" (Справочник CRC по оптическому разделению через посредство образования диастереомерных солей), D. Kozma, CRC Press 2002, в журнале Acta Cryst, 2006, B62, 498-505 и в журнале Synthesis, 2003, 13, 1965-1967.
В тех случаях, когда для соединений, исходных веществ, промежуточных соединений, солей, фармацевтических препаратов, заболеваний, расстройств и им подобных употребляется форма множественного числа, подразумевается, что это означает одно (предпочтительное) или несколько отдельных соединений, солей фармацевтических препаратов, заболеваний, расстройств и тому подобного, когда же употребляется форма единственного числа, это не подразумевает исключения множественного числа, однако предпочтительно означает «одно».
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения даны в нижеследующих примерах. Данные примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивая его объем, однако, с другой стороны, они представляют собой предпочтительные варианты осуществления стадий взаимодействия, промежуточных веществ и/или способов по настоящему изобретению.
Пример 1: Синтез 4-(4-бифенилметилен)-2-метилоксазол-5(4Н)-кетона (1, R1=Me)
Figure 00000019
В сухой и чистый реакционный сосуд добавляют 36,4 г бифенилформальдегида (Japan, Mitsubishi Chemical Co, Ltd, промышленной чистоты, содержание >98%), 28 г ацетилглицина, 56 г уксусного ангидрида и 6 г безводного ацетата натрия. Нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 0,5 часов. Затем прекращают поддерживать нагревание и охлаждают до температуры 80°C. Добавляют 200 мл воды и перемешивают в течение 30 минут. После этого фильтруют и используют 100 мл воды для двукратного промывания осадка на фильтре. Сушат сырой продукт под вакуумом при температуре от 30 до 40°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.
1Н ЯМР (протонный ядерный магнитный резонанс) (400 МГц, CDCl3) δ 8,16 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 1Н), 7,19 (s, 1Н), 2,43 (s, 3H). M=263.
Пример 2: Синтез 2-ацетамидо-3-бифенилпропеновой кислоты (2, R1=Me)
Figure 00000020
В реакционный сосуд объемом 1000 мл добавляют 40 г 4-(4-бифенилметилен)-2-метилоксазол-5(4Н)-кетона (1, R1=Me), 450 мл ацетона и 60 мл водопроводной воды. Нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. Затем прекращают поддерживать нагревание. Добавляют 3 г активированного угля и обесцвечивают в течение 1 часа. После этого фильтруют и промывают 50 мл ацетона. Отгоняют с водяным паром около 300 мл ацетона, после чего добавляют 200 мл воды. Охлаждают до температуры 20°C. После этого фильтруют и сушат сырой продукт при температуре 60°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО (диметилсульфоксид)) δ 12,69 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,81-7,64 (m, 6H), 7,49 (dd, J=10,4, 4,7 Гц, 2Н), 7,39 (dd, J=8,2, 6,5 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 2,01 (s, 3H). М=281, М+=280.
Пример 3: Синтез 3-бифенил-2-ацетамидоаланина (3. R1=Me)
Figure 00000021
В автоклав высокого давления объемом 1 л добавляют 20 г 2-ацетамидо-3-бифенилпропеновой кислоты (2, R1=Me), 300 мл безводного этанола, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 1 г палладия на активированном угле, содержащего 5% палладия. Закупоривают реакционный автоклав и вытесняют воздух азотом. Нагревают до внутренней температуры от 70 до 80°C, затем доводят давление водорода до 6 МПа. Осуществляют взаимодействие в течение 20 часов, поддерживая нагревание. Затем охлаждают реакционный автоклав до температуры 60°C. Выпускают газ, фильтруют и промывают 10 мл этанола. После этого конденсируют фильтрат до объема примерно 60 мл. Охлаждают до температуры от 0 до 5°C. После этого фильтруют и сушат сырой продукт при температуре 60°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.
1Н ЯМР (500 МГц, DMCO-d6):1,82, 2,89-2,93, 3,08-3,12, 4,45-4,50, 7,33-7,37,7,44-7,47, 7,58-7,60, 7,64-7,66, 8,26~8,28, 12,75; Масс-спектр (МС) (m/z): 224,07 (100), 167,14 (56), 165,16 (26), 282,94 ([MH+], 1).
Пример 4: Синтез 4-(4-бифенилметилен)-2-фенилоксазол-5(4Н)-кетона (1, R1=Ph)
Figure 00000022
В сухой и чистый реакционный сосуд добавляют 36,4 г бифенилформальдегида (Japan, Mitsubishi Chemical Co, Ltd, промышленной чистоты, содержание >98%), 33 г N-бензоилглицина, 52 г пропионового ангидрида, 20 г N-метилморфолина и 182 г хлорбензола. Нагревают до температуры 100°C. Поддерживают нагревание в течение 24 часов, затем охлаждают до температуры 80°C. Добавляют 200 мл воды и перемешивают в течение 30 минут. После этого фильтруют и используют 100 мл воды для двукратного промывания осадка на фильтре. Сушат сырой продукт под вакуумом, что приводит к указанному в заглавии продукту.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 8,24-8,17 (m, 2H), 7,73 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,69-7,59 (m, 3H), 7,55 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,49 (dd, J=10,2, 4,8 Гц, 2H), 7,44-7,37 (m, 1Н), 7,29 (s, 1H). M=325.
Пример 5: Синтез 2-бензамидо-3-бифенилпропеновой кислоты (2, R1=Ph)
Figure 00000023
В реакционный сосуд объемом 1000 мл добавляют 60 г 4-(4-бифенилметилен)-2-фенилоксазол-5(4Н)-кетона (1, R1=Ph), 1000 мл тетрагидрофурана и 150 мл водопроводной воды. Нагревают до комнатной температуры и поддерживают нагревание в течение 24 часов. Затем добавляют 3 г активированного угля и обесцвечивают в течение 1 часа. Фильтруют и 20 промывают 50 мл тетрагидрофурана. После отгонки с водяным паром около 600 мл тетрагидрофурана охлаждают до температуры 20°C. После этого фильтруют и сушат сырой продукт при температуре 60°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,61 (s, 1H), 8,00 (t, J=8,6 Гц, 2H), 7,82-7,36 (m, 13H), 7,33 (t, J=7,2 Гц, 1H). М=343, М+=342.
Пример 6: Синтез 3-бифенил-2-бензамидоаланина (3, R1=Ph)
Figure 00000024
В автоклав высокого давления объемом 1 л добавляют 10 г 2-бензамидо-3-бифенилпропеновой кислоты (2, R1=Ph), 350 мл метанола, 1 мл ледяной уксусной кислоты и 2 г палладия на активированном угле (Pd/C), содержащего 5% палладия. Закупоривают реакционный автоклав и вытесняют воздух азотом. Нагревают до внутренней температуры от 140 до 150°C, затем доводят давление водорода до 0,2 МПа. Осуществляют взаимодействие в течение 20 часов, поддерживая нагревание. Затем охлаждают реакционный автоклав до температуры 60°C. Выпускают газ, фильтруют и промывают примерно 10 мл этанола. После этого конденсируют фильтрат до объема примерно 60 мл. Охлаждают до температуры от 0 до 5°C. После этого фильтруют и сушат сырой продукт при температуре 60°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 3,12-3.17, 3,23-3,27, 4,65-4,70, 7,31-7,33, 7,34-7,45, 7,46-7,48, 7,58-7,60, 7,62-7,64, 7,83-7,84, 8,77-8,79, 12,85; MC (m/z): 224,0 (100), 167,1 (34), 165,1 (15), 105,1 (10), 77,2 (18), 344,8 ([MH+], 1).
Пример 7: Синтез 4-(4-бифенилметилен)-2-фенилоксазол-5(4Н)-кетона (1, R1=Ph)
Figure 00000022
В сухой и чистый реакционный сосуд добавляют 36,4 г бифенилформальдегида (Japan, Mitsubishi Chemical Co, Ltd, промышленной чистоты, содержание >98%), 33 г N-бензоилглицина, 52 г пропионового ангидрида, 10 г безводного пропионата натрия и 200 г дихлорбензола. Нагревают до температуры 80°C. Поддерживают нагревание в течение 48 часов, затем охлаждают до температуры 80°C. Добавляют 200 мл воды и перемешивают в течение 30 минут. После этого фильтруют и используют 100 мл воды для двукратного промывания осадка на фильтре. Сушат сырой продукт под вакуумом продукт при температуре от 30 до 40°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.
Спектральные данные соответствуют примеру 4.
Пример 8: Синтез 2-бензамидо-3-бифенилпропеновой кислоты (2, R1=Ph)
Figure 00000025
В реакционный сосуд объемом 1000 мл добавляют 50 г 4-(4-бифенилметилен)-2-фенилоксазол-5 (4Н)-кетона (1, R1=Ph), 550 мл бутанона и 120 мл водопроводной воды. Нагревают до температуры 40°C и поддерживают нагревание в течение 24 часов. Затем добавляют 3 г активированного угля и обесцвечивают в течение 1 часа. Фильтруют и промывают 50 мл тетрагидрофурана. После отгонки с водяным паром около 600 мл тетрагидрофурана охлаждают до температуры 20°C. После этого фильтруют и сушат сырой продукт при температуре 60°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.
Спектральные данные соответствуют примеру 5.
Пример 9: Синтез 3-бифенил-2-бензамидоаланина (3, R1=Ph)
Figure 00000024
В автоклав высокого давления объемом 1 л добавляют 15 г 2-бензамидо-3-бифенилпропеновой кислоты (2, R1=Ph), 300 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл ледяной уксусной кислоты и 4 г палладия на активированном угле (Pd/C), содержащего 5% палладия. Закупоривают реакционный автоклав и вытесняют воздух азотом. Нагревают до внутренней температуры от 100 до 110°C, затем доводят давление водорода до 10,0 МПа. Осуществляют взаимодействие в течение 20 часов, поддерживая нагревание. Затем охлаждают реакционный автоклав до температуры 60°C. Выпускают газ, фильтруют и промывают примерно 10 мл этанола. После этого конденсируют фильтрат до объема примерно 60 мл. Охлаждают до температуры от 0 до 5°C. После этого фильтруют и сушат сырой продукт при температуре 60°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.
Спектральные данные соответствуют примеру 6.

Claims (14)

1. Способ получения соединения формулы (2-а),
Figure 00000026
,
где соединение формулы (2-а) предпочтительно отвечает формуле (2),
Figure 00000027
,
и где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил, или (C6-C10)арил, предпочтительно, фенил, включающий взаимодействие соединения формулы (1-а),
Figure 00000028
,
где соединение формулы (1-а) предпочтительно отвечает формуле (1),
Figure 00000029
,
и где R1 отвечает определению для соединения формулы (2-а), с водой с целью получения соединения формулы (2-а).
2. Способ по п.1, в котором взаимодействие осуществляют при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.
3. Способ по п.1, где соединение формулы (1-а)
Figure 00000030
,
предпочтительно, где соединение формулы (1-а) отвечает формуле (1)
Figure 00000031
,
где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил, или (C6-C10)арил, предпочтительно, фенил, получено взаимодействием
Figure 00000032

с соединением формулы (А), или его солью
Figure 00000033
,
в котором R1 отвечает определению для соединения формулы (1-а), и (R2CO)2O, в котором R2 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил или пропил, в щелочных условиях с целью получения соединения формулы (1-а).
4. Способ по п.3, в котором щелочные условия включают применение основания, выбранного из триэтиламина, пиридина, N-метилпиррола, N-метилморфолина, гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, гидрокарбоната калия, карбоната калия, ацетата натрия, ацетата калия, пропионата натрия и пропионата калия.
5. Способ по п.3 или 4, в котором взаимодействие с целью получения соединения формулы (1) осуществляют при температуре от 80°C до температуры кипения с обратным холодильником.
6. Способ получения соединения формулы (3) или его соли,
Figure 00000034
,
где соединение формулы (3) предпочтительно отвечает формуле (3-а),
Figure 00000035
,
и где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил, или (C6-C10)арил, предпочтительно, фенил,
включающий обработку соединения формулы (2-а) или его соли,
Figure 00000036
,
где соединение формулы (2-а) предпочтительно является соединением формулы (2)
Figure 00000037
,
где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил, или (C6-C10)арил, предпочтительно, фенил, в условиях гидрирования с целью получения соединения формулы (3).
7. Способ по п.6, в котором условия гидрирования включают применение водорода и палладия, предпочтительно, палладия на активированном угле.
8. Способ по п.6 или 7, в котором соединение формулы (2-а) или его соль
Figure 00000038
,
предпочтительно, где соединение формулы (2-а) отвечает формуле (2),
Figure 00000039
,
где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил, или (C6-C10)арил, предпочтительно, фенил,
получено согласно способу, определенному в п.п.1-5.
9. Способ по п.8, в котором взаимодействие осуществляют при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.
10. Способ по п.8, в котором соединение формулы (1-а)
Figure 00000040
,
предпочтительно, где соединение формулы (1-а) отвечает формуле (1),
Figure 00000041
,
где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил, или (C6-C10)арил, предпочтительно, фенил, получено взаимодействием
Figure 00000042

с соединением формулы (А), или его солью
Figure 00000043
,
в котором R1 отвечает определению для соединения формулы (1-а), и (R2CO)2O, в котором R2 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил или пропил, в щелочных условиях с целью получения соединения формулы (1-а).
11. Способ по п.10, в котором щелочные условия включают применение основания, выбранного из триэтиламина, пиридина, N-метилпиррола, N-метилморфолина, гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, гидрокарбоната калия, карбоната калия, ацетата натрия, ацетата калия, пропионата натрия и пропионата калия.
12. Способ по п.10, в котором взаимодействие с целью получения соединения формулы (1) осуществляют при температуре от 80°C до температуры кипения с обратным холодильником.
13. Способ получения соединения формулы (3), или его соли
Figure 00000044
,
где соединение формулы (3) предпочтительно отвечает формуле (3-а),
Figure 00000045
,
где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил, или (C6-C10)арил, предпочтительно, фенил, включающий стадии:
1) получения соединения формулы (2-а),
Figure 00000046
,
где соединение формулы (2-а) предпочтительно отвечает формуле (2),
Figure 00000047
,
где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил, или (C6-C10)арил, предпочтительно, фенил,
согласно способу, определенному в п.1 или 2, предпочтительно, согласно способу, определенному в п.1, и
2) взаимодействия полученного соединения формулы (2-а),, согласно способу, определенному в п.6 или 7, с целью получить соединение формулы (3).
14. Соединение формулы (2-а) или его соль,
Figure 00000048
,
где соединение формулы (2-а) предпочтительно отвечает формуле (2),
Figure 00000049
,
где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил.
RU2012116208/04A 2009-09-23 2010-03-23 Способ получения n-ацилбифенилаланина RU2534619C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2009/074125 2009-09-23
PCT/CN2009/074125 WO2010034236A1 (en) 2008-09-24 2009-09-23 Process for the manufacture of n-acylbiphenyl alanine
PCT/CN2010/071243 WO2011035569A1 (en) 2009-09-23 2010-03-23 Process for manufacture of n-acylbphenyl alanine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012116208A RU2012116208A (ru) 2013-11-10
RU2534619C2 true RU2534619C2 (ru) 2014-11-27

Family

ID=43796233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012116208/04A RU2534619C2 (ru) 2009-09-23 2010-03-23 Способ получения n-ацилбифенилаланина

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20160115118A1 (ru)
EP (1) EP2480523B1 (ru)
JP (1) JP5894531B2 (ru)
KR (2) KR20120093227A (ru)
CN (1) CN102639486B (ru)
AU (1) AU2010297892B2 (ru)
BR (1) BR112012006406A2 (ru)
CA (1) CA2772681C (ru)
IN (1) IN2012DN01968A (ru)
RU (1) RU2534619C2 (ru)
WO (1) WO2011035569A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2435402B1 (en) 2009-05-28 2016-04-13 Novartis AG Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
NZ596304A (en) 2009-05-28 2014-01-31 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
LT2956464T (lt) 2013-02-14 2018-07-10 Novartis Ag Pakeisti bisfenilbutanoinės fosfonrūgšties dariniai, kaip nep (neutralios endopeptidazės) inhibitoriai
EP2956445A1 (en) 2013-02-14 2015-12-23 Novartis AG Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as nep inhibitors with improved in vivo efficacy
TW201632493A (zh) 2015-02-13 2016-09-16 諾華公司 新穎方法
WO2017051326A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Novartis Ag New processes and intermediates useful in synthesis of nep inhibitors
JP7001597B2 (ja) 2015-12-10 2022-01-19 ノバルティス アーゲー 新規なプロセスおよび中間体
US20190256454A1 (en) 2016-07-05 2019-08-22 Novartis Ag New process for early sacubitril intermediates
WO2018033866A1 (en) 2016-08-17 2018-02-22 Novartis Ag New processes and intermediates for nep inhibitor synthesis
CN107778192A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 浙江九洲药业股份有限公司 一种n‑烷氧或苄氧羰基手性氨酸的制备方法
WO2018116203A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Novartis Ag New process for early sacubitril intermediates
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2091368C1 (ru) * 1990-05-22 1997-09-27 Рон-Пуленк Роре С.А. Способ стереоселективного получения производных син-фенилизосерина

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60185752A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Mitsui Toatsu Chem Inc α−アセトアミド桂皮酸類の製造法
JPS60215657A (ja) * 1984-04-10 1985-10-29 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法
CA1325222C (en) * 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
JPS6245554A (ja) * 1985-08-23 1987-02-27 Nippon Redarii Kk ４−ビフエニリル酢酸の簡易製造法
IL123986A (en) * 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds
GB2354440A (en) * 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
JP4270484B2 (ja) * 2002-03-08 2009-06-03 第一ファインケミカル株式会社 光学活性フェニルアラニン誘導体の製造方法
BR0305426A (pt) * 2002-07-01 2004-08-24 Upjohn Co Compostos inibidores de ns5b polimerase de hcv, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US20040180943A1 (en) * 2002-07-23 2004-09-16 Augelli-Szafran Corinne Elizabeth Oxazolone analogs as amyloid aggregation inhibitors and for the treatment of alzheimer's disease and disorders related to amyloidosis
AR070176A1 (es) 2008-01-17 2010-03-17 Novartis Ag Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis
CN101684077B (zh) * 2008-09-24 2013-01-02 浙江九洲药业股份有限公司 N-酰基联苯丙氨酸的制备方法
CN101774941A (zh) * 2009-01-13 2010-07-14 浙江九洲药业股份有限公司 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
CN101555211B (zh) * 2009-05-13 2012-01-25 浙江九洲药业股份有限公司 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的化学合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2091368C1 (ru) * 1990-05-22 1997-09-27 Рон-Пуленк Роре С.А. Способ стереоселективного получения производных син-фенилизосерина

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YUICHIRO YABE et al: "Analogues of luteinzing hormone-releasing hormone with modification in position 3", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 1976, vol.24, no.12, p.3149. GARY M.KSANDER et al.: "Dicarboxylic acid dipeptide neutral endopeptidase inhibitors", J.MED.CHEM., 1995, vol.38, no.10, p.1689-1700. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102639486B (zh) 2014-12-31
EP2480523A1 (en) 2012-08-01
BR112012006406A2 (pt) 2016-04-12
JP5894531B2 (ja) 2016-03-30
AU2010297892B2 (en) 2014-02-06
US20160115118A1 (en) 2016-04-28
JP2013505273A (ja) 2013-02-14
CN102639486A (zh) 2012-08-15
RU2012116208A (ru) 2013-11-10
EP2480523B1 (en) 2017-03-01
EP2480523A4 (en) 2013-06-26
KR20170002681A (ko) 2017-01-06
CA2772681C (en) 2017-01-03
KR20120093227A (ko) 2012-08-22
IN2012DN01968A (ru) 2015-08-21
KR101821090B1 (ko) 2018-01-22
AU2010297892A1 (en) 2012-03-22
WO2011035569A1 (en) 2011-03-31
CA2772681A1 (en) 2011-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2534619C2 (ru) Способ получения n-ацилбифенилаланина
RU2520215C2 (ru) Способ получения и выделения 2-ациламино-3-дифенилпропионовой кислоты
US9242927B2 (en) Process for the manufacture of N-acylbiphenyl alanine
HU218488B (hu) Új eljárás imidazo-piridin-származékok előállítására
KR20140013232A (ko) Ｎ-(2-히드록시에틸)니코틴아미드 및 니코란딜의 제조방법
CN112390725B (zh) 一种酰胺类化合物的制备方法
RU2631323C2 (ru) Способ получения 4-бензил-1-фенетил-пиперазин-2,6-диона, промежуточное соединение и способ его получения
HU215605B (hu) Új eljárás imidazo-piridin-származékok előállítására
CN107868033B (zh) 一种苯丙氨酸类化合物的制备方法
CN108586379B (zh) 一种3-氨基呋咱-4-甲酰胺的制备方法
KR100915175B1 (ko) 이미다프릴의 제조 방법
JP5963222B2 (ja) Ｄｆｍｂ誘導体の製造方法
KR100850558B1 (ko) 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
JP3851368B2 (ja) 置換キナゾリン− ２，４− ジオンの製法
RU2487869C2 (ru) НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,4-(1-МЕТИЛ-1,2-ЭТАНДИИЛ)-бис-(2,6,-ПИПЕРАЗИНДИОНА)
CN117285469A (zh) 恩赛特韦中间体的制备方法
JP2023526351A (ja) アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレートの製造方法
JP2001302611A (ja) ５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法
KR20100032320A (ko) 테트론산의 제조 방법
JP2004244417A (ja) ５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸及びそのエステルの製造方法、及びその製造中間体
CN102675320A (zh) 一种适合产业化生产的镇静催眠药茚地普隆的合成工艺
WO2011005028A2 (en) Method for preparing (s)-5-chloro-n-((3-(4-(5,6-dihydro-4h-1,2,4-oxadiazin-3-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamide derivatives
JPH083146A (ja) 環状アミド系化合物の製造方法
JP2001247549A (ja) １位置換ヒダントイン類の製造方法
IE904154A1 (en) New heterocyclic chemistry

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180324