CN117285469A - 恩赛特韦中间体的制备方法 - Google Patents

恩赛特韦中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种恩赛特韦中间体的制备方法，该方法包括：式V化合物经还原、环化反应，得到式VI化合物；式Ⅵ化合物经反应，得到式VII化合物6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺；其中，R为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、 本发明技术方案使用容易得到且更加廉价的3‑硝基‑4‑氯苯甲醛或2‑氯‑5‑甲基苯胺作为起始原料，采用更安全的反应操作，制备总收率更高的新冠口服药恩赛特韦的重要中间体6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺及其相应的盐；避免使用重氮化以提高反应的安全性，避免使用异构体分离纯化以提高中间体的产率，避免对异构体进行甲基化反应以提高中间体的产率，降低了制备和工业化生产的成本，更适于工业生产。

Description

恩赛特韦中间体的制备方法
[技术领域]
本发明涉及药物合成领域，具体涉及恩赛特韦中间体的制备方法。
[背景技术]
6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺及其相应的盐是新冠口服药物恩赛特韦(Ensitrelvir)的重要中间体。Ensitrelvir是由日本盐野义公司研制并用于新冠治疗。
现有报道的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺及其相应的盐的合成方法主要使用5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺作为起始物料，通过重氮化反应构建吲唑环，再经过甲基化反应和还原反应制备。
该合成路线存在重氮化安全隐患、甲基化反应区域选择性差、异构体分离纯化困难、总收率较低和工业生产成本较高等缺点。
[发明内容]
为了解决上述问题，本发明公开一种恩赛特韦中间体的制备方法，这种方法使用了简单易得的原料，成本低，操作安全，本发明的甲基化选择性高，总收率高，工业生产成本较低。
本发明的技术方案如下：
一种恩赛特韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)式V化合物经还原、环化反应，得到式VI化合物；
(2)式Ⅵ化合物经反应，得到式VII化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺；
其中，R为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、
进一步地，还包括：
(3)式II化合物经反应，得到式V化合物。
进一步地，所述步骤(3)包括：
(3-1)式II化合物经反应，得到式IV化合物；
(3-2)式IV化合物经反应，得到式V化合物；
其中，R1为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、
进一步地，所述步骤(3-2)式IV化合物溶于有机溶剂中，加入甲胺水溶液，反应。
进一步地，所述步骤(3-1)包括：
(3-1-1)式II化合物经反应，得到式III化合物；
(3-1-2)式III化合物经反应，得到式IV化合物。
进一步地，所述步骤(3-1-1)式II化合物溶于有机溶剂中，滴入催化剂，反应。优选的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
进一步地，所述步骤(3-1-2)式III化合物溶于有机溶剂中，加入溴化剂，反应。
进一步地，所述步骤(1)式V化合物溶于有机溶剂中，加入锌粉和甲酸铵，反应。
进一步地，所述步骤(2)将Ⅵ化合物溶于有机溶剂中，然后加入氢氧化钠，反应。
进一步地，式II化合物由式I化合物、浓硫酸和浓硝酸反应制备得到，
进一步地，式I化合物由式VIII化合物2-氯-5-甲基苯胺和反应制备得到，
进一步地，还包括：
(4)式III-1化合物经反应，得到式V化合物。
进一步地，所述步骤(4)包括：
(4-1)式III-1化合物经硝化反应，得到式IV-1化合物；
(4-2)式IV-1化合物经反应，得到式V化合物。
进一步地，所述步骤(4-1)式III-1化合物溶于浓硫酸中，冰浴降温，缓慢滴加浓硝酸，控温反应。
进一步地，所述步骤(4-2)式IV-1化合物溶于有机溶剂中，冰浴降温，加入甲胺水溶液，控温反应。
进一步地，式III-1化合物由式II-1化合物3-氨基-4-氯苯甲醛和反应制备得到，
进一步地，式II-1化合物由水中加入铁粉，再滴加式I-1化合物3-硝基-4-氯苯甲醛溶于乙酸乙酯和乙酸的溶液，控温反应制备得到，
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
使用容易得到且更加廉价的3-硝基-4-氯苯甲醛或2-氯-5-甲基苯胺作为起始原料，采用更安全的反应操作，制备总收率更高的新冠口服药恩赛特韦的重要中间体6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺及其相应的盐；避免使用重氮化以提高反应的安全性，避免使用异构体分离纯化以提高中间体的产率，避免对异构体进行甲基化反应以提高中间体的产率，降低了制备和工业化生产的成本，更适于工业生产。
[附图说明]
图1为实施例1的原始物的氢谱图谱；
图2为实施例3的产物的氢谱图谱。
[具体实施例]
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例和附图对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
实施例1:3-氨基-4-氯苯甲醛的合成
将铁粉(431.2mmol,4eq,24.1g)加入到水(80ml)中，升温至50℃。搅拌下滴加3-硝基-4-氯苯甲醛(107.8mmol,1eq,20g)溶于乙酸乙酯(40ml)和乙酸(40ml)的溶液，滴加过程中控温不超过70℃，滴加完成后继续于70℃搅拌反应2小时，LCMS监测原料消失后停止反应。趁热过滤，滤饼用乙酸乙酯搅拌洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(100ml*3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3-氨基-4-氯苯甲醛15.3g，收率91％。LCMS(ESI)m/z＝156.1[M+H]+；
实施例2:N-(2-氯-5-甲酰基苯基)乙酰胺的合成
向三口烧瓶中加入3-氨基-4-氯苯甲醛(98.3mmol,1eq,15.3g)，三乙胺(1.5eq,14.9g)和二氯甲烷(70ml)，搅拌使其溶解，冰浴下滴加乙酰氯(1.3eq,10.0g)。滴毕，继续冰浴下搅拌反应1小时，加入100ml水终止反应。分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体N-(2-氯-5-甲酰基苯基)乙酰胺18.1g，收率：93％。LCMS(ESI)m/z＝198.1[M+H]+。
实施例3:N-(2-氯-5-甲酰基-4-硝基苯基)乙酰胺的合成
向三口瓶内加入N-(2-氯-5-甲酰基苯基)乙酰胺(91.6mmol,1eq,18.1g)和浓硫酸(40mL)，搅拌使其溶解，冰浴降温至10℃以下，然后缓慢滴加浓硝酸(10mL)，滴加过程中控温不超过10℃。滴毕，继续于冰浴下搅拌反应8小时。然后将反应体系缓慢倒入150g碎冰中，析出固体，过滤，滤饼用冰水50ml淋洗一次，真空干燥得黄色固体N-(2-氯-5-甲酰基-4-硝基苯基)乙酰胺16.2g，收率：73％。LCMS(ESI)m/z＝243.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),9.00(s,1H),8.24(s,1H),7.88(s,1H),2.33(s,3H).
实施例4:N-(2-氯-5-((甲基氨基)甲基)-4-硝基苯基)乙酰胺的合成
向三口瓶内加入N-(2-氯-5-甲酰基-4-硝基苯基)乙酰胺(66.8mmol,1eq,16.2g)和甲醇(50mL)，搅拌使其溶解，冰浴降温至10℃以下，然后滴加40％甲胺水溶液(100.2mmol,1.5eq,7.8g)，滴加过程中控温不超过20℃。滴毕，继续于冰浴下搅拌反应2小时。然后再分批加入硼氢化钠(50.1mmol,0.75eq,1.9g)，加入过程中控温不超过20℃。加完后继续于冰浴下搅拌反应0.5小时。LCMS监测原料后，加入100ml水终止反应，减压浓缩除去甲醇，水相用乙酸乙酯(100ml*3)萃取三次，合并有机相，减压浓缩得粗品。将粗品再溶于100ml乙酸乙酯中，用浓盐酸调节pH≈1，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯20ml淋洗一次，真空干燥得黄色固体1-(4-氯-3-硝基苯基)-N-甲基甲胺盐酸盐23.5g，收率：90％。LCMS(ESI)m/z＝258.1[M+H]+.
实施例5:6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-乙酰胺的合成
将N-(2-氯-5-((甲基氨基)甲基)-4-硝基苯基)乙酰胺(15.6mmol,1eq,4.0g)溶于甲醇(40ml)中，加入锌粉(4eq,2g)和甲酸铵(1eq,1g)，室温下搅拌反应12h。反应结束后，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30ml)淋洗一次，向滤液中加入水(50ml)，分液，水相用乙酸乙酯(50ml)萃取一次，合并有机相，减压浓缩，得黄色固体6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-乙酰胺3.1g，收率：90％。LCMS(ESI)m/z＝224.1[M+H]+。
实施例6:6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成
将6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-乙酰胺(13.4mmol,1eq,3.0g)溶于乙醇(20ml)中，加入氢氧化钠(2eq,1.0g)，回流搅拌反应2小时。反应结束后，将反应体系垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10ml)搅拌洗涤两次，合并滤液，减压浓缩，向残留物中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取三次，合并有机相，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯/正庚烷＝1:4(v/v)重结晶得白色固体6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺2.2g，收率70％。LCMS(ESI)m/z＝182.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.62(s,1H),6.89(s,1H),4.13(s,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ145.1,137.6,124.4,121.8,121.4,117.4,100.7,40.2.
实施例7:N-(2-氯-5-甲基苯基)乙酰胺的合成
向三口烧瓶中加入2-氯-5-甲基苯胺(211.9mmol,1eq,30g)，三乙胺(1.5eq,32.1g)和二氯甲烷(150ml)，搅拌使其溶解，冰浴下滴加乙酰氯(1.3eq,21.6g)。滴毕，继续冰浴下搅拌反应1小时，加入100ml水终止反应。分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体N-乙酰基-N-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺35.1g，收率：90％。LCMS(ESI)m/z＝184.1[M+H]+。
实施例8:N-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺的合成
向三口瓶内加入N-(2-氯-5-甲基苯基)乙酰胺(190.6mmol,1eq,35g)和浓硫酸(70mL)，搅拌使其溶解，冰浴降温至10℃以下，然后缓慢滴加浓硝酸(25mL)，滴加过程中控温不超过20℃。滴毕，继续于冰浴下搅拌反应2小时。然后将反应体系缓慢倒入150g碎冰中，析出固体，过滤，滤饼用冰水100ml淋洗一次，真空干燥得黄色固体N-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺35.5g，收率：81％。LCMS(ESI)m/z＝229.6[M+H]+
实施例9:N-乙酰基-N-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺的合成
向三口烧瓶中加入N-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺(43.7mmol,1eq,10g)，三乙胺(1.5eq,6.6g)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq,0.5g)和二氯甲烷(38ml)，搅拌使其溶解，室温下滴入乙酸酐(1.5eq,6.7g)。滴毕，室温搅拌2小时，加入50ml水终止反应。分液，水相用二氯甲烷(30ml)萃取一次，合并有机相。向粗品中加入10ml乙酸乙酯，升温至回流使其全部溶解，再加入40ml正庚烷，缓慢降至室温，析出固体，过滤，干燥，得黄色固体N-乙酰基-N-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺9.6g，收率：81％。LCMS(ESI)m/z＝271.7[M+H]+。
实施例10:N-乙酰基-N-(5-(溴甲基)-2-氯-4-硝基苯基)乙酰胺的合成
向三口烧瓶中加入N-乙酰基-N-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺(18.5mmol,1eq,5g)，N-溴代丁二酰胺(1.5eq,4.9g)，偶氮二异丁腈(0.5eq,1.5g)和四氯化碳80g，回流搅拌12h。反应结束后，抽滤，滤液浓缩至干，得到棕色固体N-乙酰基-N-(5-苄基溴-2-氯-4-硝基苯基)乙酰胺5.8g，收率：90％。LCMS(ESI)m/z＝348.9[M+H]+.
实施例11:N-(2-氯-5-((甲基氨基)甲基)-4-硝基苯基)乙酰胺的合成
将N-乙酰基-N-(5-(溴甲基)-2-氯-4-硝基苯基)乙酰胺(18.7mmol,1eq,6.5g)溶于乙腈(50ml)中，室温下缓慢滴加40％甲胺水溶液15g，室温下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩至干，得褐色油状液体。加入100ml水，搅拌均匀，加入6N盐酸调PH为1～2。加入甲基叔丁基醚进行萃取(100ml)，合并有机相，得黄色固体N-(5-苄基甲氨基-2-氯-4-硝基苯基)乙酰胺4.0g，收率：83％。LCMS(ESI)m/z＝258.1[M+H]+。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (18)

1.一种恩赛特韦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式V化合物经还原、环化反应，得到式VI化合物；
(2)式Ⅵ化合物经反应，得到式VII化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺；
其中，R为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括：
(3)式II化合物经反应，得到式V化合物，R如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)包括：
(3-1)式II化合物经反应，得到式IV化合物；
(3-2)式IV化合物经反应，得到式V化合物；
其中，R1为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、
R如权利要求1所定义。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3-2)式IV化合物溶于有机溶剂中，加入甲胺水溶液，反应。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3-1)包括：
(3-1-1)式II化合物经反应，得到式III化合物；
(3-1-2)式III化合物经反应，得到式IV化合物；
R如权利要求1所定义，R1如权利要求3所定义。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3-1-1)式II化合物溶于有机溶剂中，滴入催化剂，反应；
所述步骤(3-1-2)式III化合物溶于有机溶剂中，加入溴化剂，反应。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)式V化合物溶于有机溶剂中，加入锌粉和甲酸铵，反应；
所述步骤(2)将Ⅵ化合物溶于有机溶剂中，然后加入氢氧化钠，反应。
8.根据权利要求2至6中任意一项所述的制备方法，其特征在于：式II化合物由式I化合物、浓硫酸和浓硝酸反应制备得到，
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，式I化合物由式VIII化合物2-氯-5-甲基苯胺和反应制备得到，
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括：
(4)式III-1化合物经反应，得到式V化合物。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)包括：
(4-1)式III-1化合物经硝化反应，得到式IV-1化合物；
(4-2)式IV-1化合物经反应，得到式V化合物。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4-1)式III-1化合物溶于浓硫酸中，冰浴降温，缓慢滴加浓硝酸，控温反应；
所述步骤(4-2)式IV-1化合物溶于有机溶剂中，冰浴降温，加入甲胺水溶液，控温反应。
13.根据权利要求10至12中任意一项所述的制备方法，其特征在于，式III-1化合物由式II-1化合物3-氨基-4-氯苯甲醛和反应制备得到，
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，式II-1化合物由水中加入铁粉，再滴加式I-1化合物3-硝基-4-氯苯甲醛溶于乙酸乙酯和乙酸的溶液，控温反应制备得到，
15.通式化合物Ⅲ，
其中，R为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、
R1为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、
16.通式化合物Ⅳ，
其中，R为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、
R1为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、
17.通式化合物Ⅴ，
其中，R为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、
18.通式化合物Ⅵ，
其中，R为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、
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