CN117285468A - Ensitrelvir中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Ensitrelvir中间体的制备方法，该方法包括：式VI化合物2‑氯‑5‑((甲胺基)甲基)‑4‑硝基苯胺经反应，得到式VII化合物6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺。本发明技术方案使用容易得到且更加廉价的4‑氯‑3硝基苯甲醛作为起始原料，采用更安全的反应操作，避免使用水合肼等有毒有害试剂，制备总收率更高的新冠口服药Ensitrelvir的重要中间体6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺及其相应的盐，避免使用重氮化以提高反应的安全性，避免使用异构体分离纯化以提高中间体的产率，避免对异构体进行甲基化反应以提高中间体的产率，降低了制备和工业化生产的成本，且后处理精制不需要柱层析。
Description
[技术领域]
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种Ensitrelvir中间体的制备方法。
[背景技术]
6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺及其相应的盐是新冠口服药物恩赛特韦(Ensitrelvir)的重要中间体。Ensitrelvir是由日本盐野义公司研制并用于新冠治疗。
6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺
现有报道的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺及其相应的盐的合成方法主要使用5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺作为起始物料，通过重氮化反应构建吲唑环，再经过甲基化反应和还原反应制备。
该合成路线存在重氮化安全隐患、甲基化反应区域选择性差、异构体分离纯化困难、总收率较低和工业生产成本较高等缺点。
[发明内容]
为了解决上述问题，本发明公开一种Ensitrelvir中间体的制备方法，这种方法使用了简单易得的原料，成本低，操作安全，Ensitrelvir重要中间体的总收率高，工业生产成本较低。
本发明的技术方案如下：
一种Ensitrelvir中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)式VI化合物2-氯-5-((甲胺基)甲基)-4-硝基苯胺经反应，得到式VII化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺。
进一步地，还包括：
(2)式III化合物2-氯-5-((甲胺基)甲基)-苯胺经反应，得到式VI化合物2-氯-5-((甲胺基)甲基)-4-硝基苯胺。
进一步地，所述步骤(2)包括：
(2-1)式III化合物2-氯-5-((甲胺基)甲基)-苯胺经反应，得到式IV化合物；
(2-2)式IV化合物经反应，得到式VI化合物2-氯-5-((甲胺基)甲基)-4-硝基苯胺；
其中，R为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、
进一步地，所述步骤(2-1)式III化合物溶于有机溶剂中，加入碱性试剂，滴加溶液，反应。优选的，碱性试剂如三乙胺。
进一步地，所述步骤(2-2)包括：
(2-2-1)式IV化合物经反应，得到式V化合物；
(2-2-2)式V化合物经取代反应，脱保护基得到VI化合物2-氯-5-((甲胺基)甲基)-4-硝基苯胺。
进一步地，所述步骤(2-2-1)式III化合物溶于浓硫酸中，冰浴降温，缓慢滴加浓硝酸，控温反应。
进一步地，所述步骤(2-2-2)式III化合物溶于有机溶剂中，加入盐酸，反应。
进一步地，所述步骤(1)式VI化合物溶于有机溶剂中，加入锌粉和甲酸铵，反应。
进一步地，所述式III化合物2-氯-5-((甲胺基)甲基)-苯胺由式II化合物1-(4-氯-3-硝基苯基)-N-甲基甲胺盐酸盐溶于有机溶剂中，然后加入水，铁粉和氯化铵，反应制备得到，
进一步地，所述式II化合物1-(4-氯-3-硝基苯基)-N-甲基甲胺盐酸盐由式I化合物4-氯-3硝基苯甲醛溶于有机溶剂中，加入甲胺水溶液，反应制备得到，
进一步地，所述式I化合物4-氯-3硝基苯甲醛由式I化合物4-氯-3硝基苯甲醛由VIII化合物4-氯苯甲醛溶于浓硫酸中，冰浴降温，缓慢滴加浓硝酸，控温反应制备得到，
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
使用容易得到且更加廉价的4-氯-3硝基苯甲醛作为起始原料，采用更安全的反应操作，避免使用水合肼等有毒有害试剂，制备总收率更高的新冠口服药Ensitrelvir的重要中间体6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺及其相应的盐，避免使用重氮化以提高反应的安全性，避免使用异构体分离纯化以提高中间体的产率，避免对异构体进行甲基化反应以提高中间体的产率，降低了制备和工业化生产的成本，且后处理精制不需要柱层析。
[具体实施例]
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
实施例1:1-(4-氯-3-硝基苯基)-N-甲基甲胺盐酸盐的合成
向三口瓶内加入4-氯-3硝基苯甲醛(107.8mmol,1eq,20g)和甲醇(100mL)，搅拌使其溶解，冰浴降温至10℃以下，然后滴加40％甲胺水溶液(161.7mmol,1.5eq,12.5g)，滴加过程中控温不超过20℃。滴毕，继续于冰浴下搅拌反应2小时。然后再分批加入硼氢化钠(80.8mmol,0.75eq,3.1g)，加入过程中控温不超过20℃。加完后继续于冰浴下搅拌反应0.5小时。LCMS监测原料后，加入100ml水终止反应，减压浓缩除去甲醇，水相用乙酸乙酯(100ml*3)萃取三次，合并有机相，减压浓缩得粗品。将粗品再溶于100ml乙酸乙酯中，用浓盐酸调节pH≈1，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯20ml淋洗一次，真空干燥得黄色固体1-(4-氯-3-硝基苯基)-N-甲基甲胺盐酸盐23.5g，收率：92％。LCMS(ESI)m/z＝201.1
[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,2H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.94(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),4.22(s,2H),2.52(s,3H)。
实施例2:2-氯-5-((甲胺基)甲基)-苯胺的合成
向三口烧瓶中加入1-(4-氯-3-硝基苯基)-N-甲基甲胺盐酸盐(99.1mmol,1eq,23.5g)和95％乙醇(70ml)，搅拌使其溶解，再加入水(30ml)，升温至80℃，然后再分批加入铁粉(396.5mmol,4eq,22.1g)和氯化铵。加完后继续于80℃搅拌4小时。LCMS监测原料后，趁热垫硅藻土过滤，滤饼用95％乙醇(50ml*2)搅拌洗涤两次，减压浓缩除去乙醇，然后再向残留中加入50ml水，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色粘稠液体2-氯-5-((甲胺基)甲基)-苯胺15.4g，收率：91％。LCMS(ESI)m/z＝171.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.04(brs,2H),3.62(s,2H),2.42(s,3H),1.76(brs,1H)。
实施例3:N-(3-乙酰胺基-4-氯苄基)-N-甲基乙酰胺的合成
向三口烧瓶中加入2-氯-5-((甲胺基)甲基)-苯胺(90.2mmol,1eq,15.4g)和二氯甲烷(50ml)，搅拌使其溶解，再加入三乙胺(225.6mmol,2.5eq,22.8g)，冰浴下滴加乙酰氯(198.2mmol,2.2eq,15.5g)的二氯甲烷(30ml)溶液。滴加过程中控温不超过20℃。滴毕，冰浴下继续搅拌反应2小时。LCMS监测原料后，加入50ml水淬灭反应，用6M盐酸调节pH≈1，分液，水相用二氯甲烷(50ml)萃取一次，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得类白色固体N-(3-乙酰胺基-4-氯苄基)-N-甲基乙酰胺21.4g，收率：93％。LCMS(ESI)m/z＝255.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(brs,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.53(s,2H),2.94(s,3H),2.22(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例3中酰化剂乙酰氯可用正丁酰氯、异丁酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯代替。
实施例4:N-(5-乙酰胺基-4-氯-2硝基苄基)-N-甲基乙酰胺的合成
将N-(3-乙酰胺基-4-氯苄基)-N-甲基乙酰胺(84.0mmol,1eq,21.4g)溶于浓硫酸(60ml)中，降温至-10℃以下，缓慢滴加65％硝酸(168.0mmol,2eq,16.3g)，滴加过程中控温不超过-5℃。滴毕，继续于-5℃以下搅拌反应6小时。LCMS监测原料后，将反应体系缓慢倒入100ml冰水中，析出固体，过滤，滤饼用冰水(20ml)淋洗一次，真空干燥得淡黄色固体N-(5-乙酰胺基-4-氯-2硝基苄基)-N-甲基乙酰胺21.7g，收率：86％。LCMS(ESI)m/z＝300.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.25(s,1H),7.85(brs,1H),4.98(s,2H),3.16(s,3H),2.29(s,3H),2.28(s,3H)。
实施例5:2-氯-5-((甲胺基)甲基)-4-硝基苯胺的合成
将N-(5-乙酰胺基-4-氯-2硝基苄基)-N-甲基乙酰胺(72.4mmol,1eq,21.7g)溶于95％乙醇(100ml)中，加入2M盐酸水溶液(100ml)，升温至回流搅拌反应24小时。LCMS监测原料后，减压浓缩除去乙醇，水相用乙酸乙酯(50ml*2)萃取两次，然后用饱和碳酸钠将水相调节pH≈9,再用乙酸乙酯(50ml*3)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色粘稠液体2-氯-5-((甲胺基)甲基)-4-硝基苯胺13.9g，收率：89％。LCMS(ESI)m/z＝216.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.05(s,1H),7.04(s,1H),6.81(s,2H),3.91(s,2H),3.17(s,1H),2.32(s,3H)。
实施例6:6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的合成
将2-氯-5-((甲胺基)甲基)-4-硝基苯胺(64.5mmol,1eq,13.9g)溶于甲醇(100ml)中，加入锌粉(322.5mmol,5eq,20.9g)，冰浴下滴加甲酸铵(64.5mmol,1eq,4.1g)溶于甲醇(50ml)的溶液，滴加过程中控温不超过20℃，滴毕，室温搅拌反应过夜。反应结束后，垫硅藻土过滤，滤饼用甲醇(10ml)淋洗一次，合并有机相，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯/正庚烷＝1:4(v/v)重结晶得淡黄色固体6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑8.8g，收率：75％。LCMS(ESI)m/z＝182.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.62(s,1H),6.89(s,1H),4.13(s,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ145.1,137.6,124.4,121.8,121.4,117.4,100.7,40.2。
实施例3-1:N-(4-氯-3-丙酰胺基苄基)-N-甲基丙酰胺的合成
向三口烧瓶中加入2-氯-5-((甲胺基)甲基)-苯胺(58.6mmol,1eq,17.0g)和二氯甲烷
(40ml)，搅拌使其溶解，再加入三乙胺(146.5mmol,2.5eq,14.8g)，冰浴下滴加丙酰氯(128.9mmol,2.2eq,15.5g)的二氯甲烷(30ml)溶液。滴加过程中控温不超过20℃。滴毕，冰浴下继续搅拌反应2小时。LCMS监测原料后，加入50ml水淬灭反应，用6M盐酸调节pH≈1，分液，水相用二氯甲烷(50ml)萃取一次，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色粘稠油状物N-(4-氯-3-丙酰胺基苄基)-N-甲基丙酰胺14.9g，收率：90％。LCMS(ESI)m/z＝282.11[M+H]+。
实施例4-1:N-(4-氯-2-硝基-3-丙酰胺基苄基)-N-甲基丙酰胺的合成
将N-(4-氯-3-丙酰胺基苄基)-N-甲基丙酰胺(54.0mmol,1eq,15.2g)溶于浓硫酸(40ml)中，降温至-10℃以下，缓慢滴加65％硝酸(108.0mmol,2eq,10.5g)，滴加过程中控温不超过-5℃。滴毕，继续于-5℃以下搅拌反应8小时。LCMS监测原料后，将反应体系缓慢倒入100ml冰水中，析出固体，过滤，滤饼用冰水(20ml)淋洗一次，真空干燥得淡黄色固体N-(4-氯-2-硝基-3-丙酰胺基苄基)-N-甲基丙酰胺14.7g，收率：83％。LCMS(ESI)m/z＝327.1[M+H]+。
实施例5-1:2-氯-5-((甲胺基)甲基)-4-硝基苯胺的合成
将N-(4-氯-2-硝基-3-丙酰胺基苄基)-N-甲基丙酰胺(49.2mmol,1eq,16.1g)溶于95％乙醇(70ml)中，加入2M盐酸水溶液(70ml)，升温至回流搅拌反应24小时。LCMS监测原料后，减压浓缩除去乙醇，水相用乙酸乙酯(50ml*2)萃取两次，然后用饱和碳酸钠将水相调节pH≈9,再用乙酸乙酯(50ml*3)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色粘稠液体2-氯-5-((甲胺基)甲基)-4-硝基苯胺8.93g，收率：84％。LCMS(ESI)m/z＝216.1[M+H]+。
其中，实施例3用乙酰氯参与反应时，6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的总收率为44.7％。
其中，实施例3-1用丙酰氯参与反应时，6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的总收率为39.4％。
当实施例3中的乙酰氯用正丁酰氯代替时，6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的总收率为37.5％。
当实施例3中的乙酰氯用异丁酰氯代替时，6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的总收率为33.1％。
当实施例3中的乙酰氯用氯甲酸甲酯代替时，6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的总收率为42.8％。
当实施例3中的乙酰氯用氯甲酸乙酯代替时，6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的总收率为38.5％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (12)
1.一种Ensitrelvir中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)式VI化合物2-氯-5-((甲胺基)甲基)-4-硝基苯胺经反应，得到式VII化合物6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还包括：
(2)式III化合物2-氯-5-((甲胺基)甲基)-苯胺经反应，得到式VI化合物2-氯-5-((甲胺基)甲基)-4-硝基苯胺。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)包括：
(2-1)式III化合物2-氯-5-((甲胺基)甲基)-苯胺经反应，得到式IV化合物；
(2-2)式IV化合物经反应，得到式VI化合物2-氯-5-((甲胺基)甲基)-4-硝基苯胺；
其中，R为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2-1)式III化合物溶于有机溶剂中，加入碱性试剂，滴加溶液，反应。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2-2)包括：
(2-2-1)式IV化合物经反应，得到式V化合物；
(2-2-2)式V化合物经取代反应，脱保护基得到VI化合物2-氯-5-((甲胺基)甲基)-4-硝基苯胺。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2-2-1)式IV化合物溶于浓硫酸中，冰浴降温，缓慢滴加浓硝酸，控温反应；
所述步骤(2-2-2)式V化合物溶于有机溶剂中，加入盐酸，反应。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)式VI化合物溶于有机溶剂中，加入锌粉和甲酸铵，反应。
8.根据权利要求2至6中任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述式III化合物2-氯-5-((甲胺基)甲基)-苯胺由式II化合物1-(4-氯-3-硝基苯基)-N-甲基甲胺盐酸盐溶于有机溶剂中，然后加入水，铁粉和氯化铵，反应制备得到，
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述式II化合物1-(4-氯-3-硝基苯基)-N-甲基甲胺盐酸盐由式I化合物4-氯-3硝基苯甲醛溶于有机溶剂中，加入甲胺水溶液，反应制备得到，
10.通式化合物Ⅳ，
其中，R为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、
11.通式化合物Ⅴ，
其中，R为H、烷基、卤代烷基、芳香基、芳杂环基、
12.化合物Ⅵ，
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