CN112679410A - 一种罗本考昔中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种罗本考昔中间体的制备方法，属于制药技术领域。本发明的制备方法包括，化合物R1‑RBC04在催化剂、膦配体和碱的存在下发生反应，生成化合物R1‑RBC05。本发明的制备方法，使用偶联反应构建化合物R1‑RBC05的吲哚环，避免了现有技术中使用傅克反应存在的问题。本明的制备方法，反应条件温和，可操作性强，产物易纯化，收率高，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种罗本考昔中间体的制备方法，具体涉及化合物R1-RBC05的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
罗本考昔，是选择性环氧化酶2抑制剂，主要用于治疗关节炎，其胃肠道不良反应较少，具有更低的胃肠溃疡和出血的风险，其结构如下所示：
现有技术中，如CN109694330A的路线采用一锅法制备化合物(05)，后处理需要淬灭草酰氯以及三氯化铝，在淬灭的过程中放热严重，产生较多的酸雾，严重腐蚀金属设备，同时产生的大量酸雾也不利于现场操作人员身体健康。在制备罗本考昔的方法中，还存在一些不足之处，如反应温度较高，操作较为复杂，且收率不高，使其生产成本较高，危险性较高，不利于其工业化生产，因此，开发一种相对简单，收率高，反应条件温和，成本低的工艺是有必要的。
发明内容
发明人通过研究，开发了一种罗本考昔中间体的制备方法，具体地，使用偶联反应构建化合物R1-RBC05的吲哚环，避免了现有技术中使用傅克反应存在的问题(反应的选择性低，工艺的杂质较多，转化率低，条件苛刻，操作危险)。
一方面，本发明的一种罗本考昔中间体的制备方法，包括：化合物R1-RBC04在催化剂、膦配体和碱的存在下发生反应，生成化合物R1-RBC05，
其中，X为氯或溴；
所述催化剂为醋酸钯；
所述膦配体可以为2-二叔丁基膦-联苯或三苯基膦。在一些实施方式中，所述膦配体可以为2-二叔丁基膦-联苯，该反应条件温和，操作方便，获得的产品纯度高，反应收率高。
在一些实施方式中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。在一些实施方式中，所述碱为三乙胺，有利于反应更好地进行，获得收率和纯度较高的产品。
在一些实施方式中，所述反应的反应溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应的反应溶剂为2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃，或其组合，有利于反应更好地进行，获得收率和纯度较高的产品。
在一些实施方式中，所述反应的反应时间为1小时-24小时。
在一些实施方式中，所述反应的反应时间为5小时-20小时。
在一些实施方式中，所述反应的反应时间为10小时-15小时。
在一些实施方式中，所述反应的反应时间为2小时。
在一些实施方式中，所述反应的反应温度为40℃-80℃。
在一些实施方式中，所述反应的反应温度为50℃-70℃。
在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述催化剂的摩尔比为1:0.05-1:0.3。
在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述催化剂的摩尔比为1:0.1-1:0.25。
在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述催化剂的摩尔比为1:0.15-1:0.2。
在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述膦配体的摩尔比为1:0.05-1:0.5。
在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述膦配体的摩尔比为1:0.1-1:0.4。
在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述膦配体的摩尔比为1:0.2-1:0.3。
在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述碱的摩尔比为1:1.0-1:3.0。
在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述碱的摩尔比为1:1.2-1:2.5。
在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC04与所述碱的摩尔比为1:1.5-1:2.0。
在一些实施方式中，一种罗本考昔中间体的制备方法，包括：化合物R1-RBC04在催化剂醋酸钯、膦配体2-二叔丁基膦-联苯和碱三乙胺的存在下发生反应，生成化合物R1-RBC05。
在一些实施方式中，所述反应包括以下后处理方法：趁热过滤，除去催化剂，向滤液中加入硅胶，减压蒸馏，柱层析纯化粗产品。
在一些实施方式中，所述反应包括以下后处理方法：趁热过滤，除去催化剂，向滤液中加入硅胶，减压蒸馏，用乙酸乙酯:正庚烷＝1:5为洗脱剂进行柱层析纯化粗产品。
在一些实施方式中，所述反应包括以下后处理方法：趁热过滤，除去催化剂，减压蒸馏，重结晶纯化粗产品。该后处理方法操作简单，容易工业化生产。
在一些实施方式中，所述反应包括以下后处理方法：趁热过滤，除去催化剂，减压蒸馏，用乙酸乙酯和正庚烷重结晶纯化粗产品。
在一些实施方式中，所述反应包括以下后处理方法：趁热过滤，除去催化剂，减压蒸馏，用异丙醇和正庚烷重结晶纯化粗产品。
在一些实施方式中，前述任一反应是在氮气保护下进行的。氮气保护下，有利于获得较高的产品纯度。
另一方面，本发明提供一种罗本考昔的制备方法，包括，前述任一所述方法获得的中间体化合物R1-RBC05与第二碱反应得到化合物R1-RBC06；化合物R1-RBC06在溶液中，通过用酸调节pH得到化合物RBC(罗本考昔)，
在一些实施方式中，所述第二碱为氢氧化钠。
在一些实施方式中，所述第二碱为氢氧化钾。
在一些实施方式中，所述化合物R1-RBC05与第二碱反应的溶剂为甲苯和水的混合溶剂。
在一些实施方式中，所述酸为盐酸、硫酸和醋酸中的至少一种。
在一些实施方式中，所述酸为醋酸。
本发明的一种罗本考昔中间体的制备方法，该方法反应条件温和，可操作性强，产物易纯化，收率高；同时，避免后处理产生较多酸雾，在制备方法中使用一锅法，简化了反应操作缩短了工艺周期，有利于工业化生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物1”和“式1所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，eq表示当量，℃表示摄氏度，min表示分钟；s表示秒。
实施例1化合物R1-RBC05的制备
室温下，将8mL 2-甲基四氢呋喃(8mL/g)加入1.0g化合物R1-RBC04(Cl)中，搅拌溶解，加入6.5mg醋酸钯(0.1eq)，170mg 2-二叔丁基膦-联苯(0.2eq)，在氮气保护下搅拌0.5h，再加入440mg三乙胺(1.5eq)，氮气保护下搅拌升温至80℃，2h后取样，监控反应至R1-RBC04≤2.50％，转化率为89％，趁热过滤除去醋酸钯后，滤液中加入适量的硅胶，减压蒸馏至干后，加入2ml异丙醇(2ml/g)，升温至80℃，搅拌0.5h，加入8ml正庚烷(8ml/g)，降温至0℃搅拌2h，过滤，得到的固体产品于60℃真空干燥，得到660mg化合物R1-RBC05，收率为73％，纯度为99％。
实施例2化合物R1-RBC05的制备
室温下，将8mL四氢呋喃(8mL/g)加入1.0g化合物R1-RBC04(Cl)中，搅拌溶解，加入6.5mg醋酸钯(0.1eq)，170mg 2-二叔丁基膦-联苯(0.2eq)，在氮气保护下搅拌0.5h，再加入440mg三乙胺(1.5eq)，氮气保护下搅拌升温至80℃，2h后取样，监控反应至R1-RBC04≤2.50％，转化率为82％，趁热过滤除去醋酸钯后，滤液中加入适量的硅胶，减压蒸馏至干后，加入2ml EA(2ml/g)，升温至80℃，搅拌0.5h，加入8ml正庚烷(8ml/g)，降温至0℃搅拌2h，过滤，产品60℃真空干燥，得到640mg化合物R1-RBC05，收率为71％，纯度为96％。
实施例3化合物R1-RBC05的制备
室温下，将8mL乙酸异丙酯(8mL/g)加入1.0g化合物R1-RBC04(Cl)中，搅拌溶解，加入6.5mg醋酸钯(0.1eq)，170mg 2-二叔丁基膦-联苯(0.2eq)，在氮气保护下搅拌0.5h，再加入440mg三乙胺(1.5eq)，氮气保护下搅拌升温至80℃，2h后取样，监控反应至R1-RBC04≤2.50％，转化率为80％，趁热过滤除去醋酸钯后，滤液中加入适量的硅胶，减压蒸馏至干后，进行柱层析操作，展开剂为EA:正庚烷＝1:5，收集产品溶液减压蒸馏，得到化合物R1-RBC05固体627mg，收率为70％，纯度为99％。
实施例4化合物R1-RBC05的制备
室温下，将8mL二氯甲烷(8mL/g)加入1.0g化合物R1-RBC04(Cl)中，搅拌溶解，加入6.5mg醋酸钯(0.1eq)，170mg2-二叔丁基膦-联苯(0.2eq)，在氮气保护下搅拌0.5h，再加入440mg三乙胺(1.5eq)，氮气保护下搅拌升温至45℃，2h后取样，监控反应至R1-RBC04≤2.50％，转化率为77％，趁热过滤除去醋酸钯后，滤液中加入适量的硅胶，减压蒸馏至干后，进行柱层析操作，展开剂为EA:正庚烷＝1:5，收集产品溶液减压蒸馏，得到化合物R1-RBC05固体627mg，收率为70％，纯度为99％。
实施例5化合物R1-RBC05的制备
室温下，将8mL 2-甲基-四氢呋喃(8mL/g)加入1.0g化合物R1-RBC04(Cl)中，搅拌溶解，加入6.5mg醋酸钯(0.1eq)，150mg三苯基膦(0.2eq)，在氮气保护下搅拌0.5h，再加入440mg三乙胺(1.5eq)，氮气保护下搅拌升温至80℃，2h后取样，取样监控反应，转化率为20％，趁热过滤除去醋酸钯后，滤液中加入适量的硅胶，减压蒸馏至干后，进行柱层析操作，展开剂为EA:正庚烷＝1:5，收集产品溶液减压蒸馏，得到化合物R1-RBC05固体90mg，收率为10％，纯度为99％。
实施例6化合物R1-RBC05的制备
室温下，将8ml 2-甲基-四氢呋喃(8mL/g)加入化合物1.0gR1-RBC04(Cl)中，搅拌溶解，加入6.5mg醋酸钯(0.1eq)，170mg 2-二叔丁基膦-联苯(0.2eq)，在氮气保护下搅拌0.5h，再加入460mg碳酸钠(1.5eq)，氮气保护下搅拌升温至80℃，2h后取样，取样监控反应，转化率为35％，趁热过滤除去醋酸钯后，滤液中加入适量的硅胶，减压蒸馏至干后，进行柱层析操作，展开剂为EA:正庚烷＝1:5，收集产品溶液减压蒸馏，得到化合物179mg R1-RBC05固体，收率为20％，纯度为99％。
实施例7化合物R1-RBC05的制备
室温下，将8mL 2-甲基-四氢呋喃(8mL/g)加入1.0g化合物R1-RBC04(Cl)中，搅拌溶解，加入6.5mg醋酸钯(0.1eq)，170mg 2-二叔丁基膦-联苯(0.2eq)，在氮气保护下搅拌0.5h，再加入600mg碳酸钾(1.5eq)，氮气保护下搅拌升温至80℃，2h后取样，取样监控反应，转化率为55％，趁热过滤除去醋酸钯后，滤液中加入适量的硅胶，减压蒸馏至干后，进行柱层析操作，展开剂为EA:正庚烷＝1:5，收集产品溶液减压蒸馏，得到化合物R1-RBC05固体350mg，收率为40％，纯度为99％。
实施例8化合物RBC(罗本考昔)的制备
室温下，将12mL甲苯(12ml/g)加入1.0g化合物R1-RBC05中，加入0.174mL水(3eq)，129mg氢氧化钠(1eq)，升温至50℃搅拌20min后，取样中控至RBC05≤0.50％，再降温至20±5℃搅拌1h过滤，滤饼以60℃真空干燥后，加入12mL水(12ml/g R1-RBC05)，4mL异丙醇(4ml/g)室温搅拌溶解后，使用醋酸调节pH≈4-5，析出固体，继续搅拌0.5h后过滤，产品以60℃真空干燥后，加入4mL异丙醇(4ml/g R1-RBC06)40℃搅拌溶解后，加入50mg活性炭(0.05g/gR1-RBC05)搅拌0.5h后，趁热过滤，滤液40℃保温搅拌溶解后，缓缓降温至20℃，加入1％晶种，析出大量晶体后继续搅拌1h，滴加4mL水(4ml/g R1-RBC06)，保温搅拌1h，过滤，产品以50℃真空干燥10h，得固体850mg，收率81％，纯度99％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种罗本考昔中间体的制备方法，包括：化合物R1-RBC04在催化剂、膦配体和碱的存在下发生反应，生成化合物R1-RBC05，
其中，X为氯或溴；
所述催化剂为醋酸钯；
所述膦配体为2-二叔丁基膦-联苯或三苯基膦。
2.根据权利要求1的制备方法，其中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。
3.根据权利要求1的制备方法，其中，所述反应的反应溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种。
4.根据权利要求1的制备方法，其中，所述反应的反应时间为1小时-24小时。
5.根据权利要求1的制备方法，其中，所述反应的反应温度为40℃-80℃。
6.根据权利要求1的制备方法，其中，所述化合物R1-RBC04与所述催化剂的摩尔比为1:0.05-1:0.3。
7.根据权利要求1的制备方法，其中，所述化合物R1-RBC04与所述膦配体的摩尔比为1:0.05-1:0.53。
8.根据权利要求1的制备方法，其中，所述化合物R1-RBC04与所述碱的摩尔比为1:1.0-1:3.0。
9.根据权利要求1-8任一所述的制备方法，其中，所述反应包括以下后处理方法：趁热过滤，除去催化剂，减压蒸馏，任选地重结晶纯化粗产品。
10.根据权利要求1-8任一所述的制备方法，其中，所述反应是在氮气保护下进行的。
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| EDWARD J. HENNESSY，等: "Synthesis of Substituted Oxindoles from α-Chloroacetanilides via Palladium-Catalyzed C−H Functionalization", J. AM. CHEM. SOC., vol. 125, no. 40, pages 1 - 8 * |
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