KR100915175B1 - 이미다프릴의 제조 방법 - Google Patents

이미다프릴의 제조 방법

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Abstract

본 발명은 이미다프릴의 제조 방법 및 신규한 중간체에 관한 것으로, 본 발명의 이미다프릴 제조 방법은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물과 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 III으로 표시되는 중간체 화합물을 생성시키는 제1단계 및 상기 중간체 화합물로부터 4-메톡시 벤질기를 제거하여 하기 화학식 IV로 표시되는 최종 생성물을 생성하는 제2단계를 포함하여 이루어진다.
[화학식 I]
[화학식 II ]
[화학식 III ]
[화학식 IV ]

Description

이미다프릴의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING　IMIDAPRIL}
본 발명은 이미다프릴의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신규한 2-옥소이미다졸리딘 유도체를 출발물질로 사용하여, 종래의 이미다프릴 제조 시에 발생할 수 있었던 기술적 문제점을 해결할 수 있고, 친환경적이고 경제적인 이미다프릴의 제조 방법에 관한 것이다.
이미다프릴은 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물로, 안지오텐신 변환 효소(ACE)에 대한 억제 활성을 갖는 제약 화합물로 알려져 있다.
[화학식 IV]
특허 및 논문 등의 문헌에 상기 화학식 IV로 표시되는 이미다프릴 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 특히 유럽 특허 공고 EP 95163호 및 해외논문(J. Med. Chem. 1989, 32, 289-297)에는 2-옥소이미다졸리딘 유도체로부터 이미다프릴을 제조하는 방법이 기재되어 있으며, 그 구체적인 내용은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 종래의 이미다프릴 제조 방법에서는 화학식 (V)로 표시되는 2-옥소 이미다졸리딘 유도체(벤질-(4S)-1-메틸-2-옥소-이미자졸리딘-4-카르복실레이트)와 화학식 (VI)로 표시되는 디옥소피롤리딘 유도체(N-[1-(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌 N-카르복시언하이드라이드)를 반응시켜, 화학식 VII로 표시되는 중간체(벤질-(4S)-1-메틸-3-{(2S)-2-[N-(1S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-아미노]프로피오닐}-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트)를 생성시키고, 이로부터 벤질기를 제거하여 최종 생성물인 이미다프릴을 얻는다.
그러나, 이러한 종래의 이미다프릴 제조 방법의 경우, 중간체의 생성 과정에서 -50℃ 이하의 저온 반응이 요구되어 공업화에 제약이 되고, 이미다프릴을 제조하기 위한 최종 반응에서 반응 속도나 온도 조절이 용이하지 않은 수소화 반응이 요구되어 취급이 용이하지 않다는 문제점이 있었다.
본 발명은 제조 공정의 공업화에 제약으로 작용하는 저온 반응 및 수소화 반응이 요구되지 않는 신규한 이미다프릴 제조 방법을 제공함으로써, 보다 경제적이고, 손쉬운 방법으로 이미다프릴을 제조할 수 있도록 하는 것을 그 목적으로 한다.
이를 위해 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물과 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 III으로 표시되는 중간체 화합물을 생성시키는 제1단계 및 상기 중간체 화합물로부터 메톡시 벤질기를 제거하여 하기 화학식 IV로 표시되는 최종 생성물을 생성하는 제2단계를 포함하여 이루어지는 이미다프릴의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 I]
[화학식 II ]
[화학식 III ]
[화학식 IV ]
이때, 상기 제1단계는 반응물들을 무기염의 존재 하에서 가온하여 이루어지며, 상기 무기염은 탄산칼륨, 포타슘 t-부톡사이드 및 중탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 그 특징으로 한다.
또한, 상기 가온 온도는 20 내지 110℃인 것이 바람직하다.
또한, 상기 제1단계의 축합반응은 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름, 아세트산에틸, 다이옥산, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 반응 용매 내에서 일어나는 것이 바람직하다.
한편, 상기 제2단계는 산 조건 하에서 진행되며, 이때 상기 산은 염산인 것이 바람직하다.
한편, 본 발명의 이미다프릴 제조 과정 중에는 신규 화합물인 하기 화학식 III으로 표시되는 2-옥소이미다졸리딘 유도체가 중간체로 얻어진다.
[화학식 III ]
본 발명의 이미다프릴 제조 방법을 이용할 경우, 저온 반응 및 수소화 반응과 같이 공업화에 제약이 되는 공정이 요구되지 않아, 공업화가 용이하고, 그 결과 유용한 제약 화합물인 이미다프릴을 보다 경제적이고 손쉽게 제조할 수 있도록 한다는 장점이 있다.
본 발명자들은 부단한 연구를 거듭한 결과, 화학식 I로 표시되는 신규 화합물과 화학식 II로 표시되는 화합물의 축합 반응을 통해, 화학식 III으로 표시되는 중간체를 제조한 후, 이로부터 이미다프릴을 제조할 경우, 저온 반응 및 수소화 반응을 거치지 않고, 공업화 적용이 용이한 반응 조건 하에서 이미다프릴을 제조할 수 있음을 알아내었다.
본 발명의 이미다프릴 제조 방법은 화학식 I로 표시되는 화합물과 화학식 II로 표시되는 화합물을 출발 물질로, 상기 반응물들을 축합 반응시켜 화학식 III으로 표시되는 중간체 화합물을 생성하는 제1단계와, 제1단계에서 생성된 중간체 화합물로부터 메톡시 벤질기를 제거하여 이미다프릴 화합물을 제조하는 제2단계를 포함하여　이루어진다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 살펴보기로 한다.
(1) 출발 물질의 제조
본 발명에서 출발 물질로 사용되는 화학식 I로 표시되는 화합물 (4-메톡시 벤질-(4S)-1-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실레이트, 이하 '출발 물질 I'이라 함)은 신규 화합물이다.
상기한 바와 같이 종래의 이미다프릴 제조 방법에서는 벤질-(4S)-1-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실레이트를 출발 물질로 사용하여 왔다. 그러나 종래 방법과 같이 벤질-(4S)-1-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실레이트를 출발 물질로 사용할 경우, 상기 화학식 VII로 표시되는 중간체를 형성하기 위해 -50℃의 저온 공정이 요구되며 마지막 단계에서 여러 문제점이 제기된 수소화 반응이 필요하다는 문제점이 있었다.
이에 본 발명은 출발 물질로 신규한 2-옥소 이미다졸리딘 유도체인 4-메톡시 벤질-(4S)-1-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실레이트(이하 '출발 물질 I'이라 함)를 사용함으로써, 저온 공정과 수소화 반응 과정을 거치지 않고도 이미다프릴의 제조가 가능하도록 하였다.
하기 반응식 2에는 본 발명의 출발 물질 I을 제조하는 과정이 도시되어 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 출발 물질 I은 (4S)-3-벤질옥시카보닐-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복시산을 출발 물질로 하여, N-메틸화 반응, 벤질 옥시카르보닐기 제거, 메틸 에스테르화 및 메톡시 벤질기의 치환 반응을 순차적으로 진행시킴으로써 제조할 수 있다.
출발 물질 I의 제조 방법을 보다 구체적으로 살펴본다.
먼저 (4S)-3-벤질옥시카보닐-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복시산, 탄산 칼륨, 디메틸 설페이트를 아세톤 등의 유기 용매에 녹여 반응 용액을 만들고, 상기 반응용액을 30 ~ 80℃에서 5 ~ 48시간 동안 교반시켜 N-메틸화 반응을 수행함으로써, 메틸-(4S)-1-메틸-3-벤질옥시카보닐-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복시산을 제조한다.
다음으로 상기 반응을 통해 얻어진 반응액에 가성 소다를 서서히 첨가하면서 교반하여 메틸-(4S)-1-메틸-3-벤질옥시카보닐-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복시산으로부터 벤질옥시 카르보닐기를 제거하여(4S)-1-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복시산을 제조한다.
그런 다음, 상기 반응액에 메탄올 및 산 촉매(황산)을 가하고, 60 ~ 65℃에서 2 ~ 3시간 동안 환류시켜 메틸 에스테르화 반응을 진행시킨다. 상기 메틸 에스테르화 반응 결과 메틸-(4S)-1-메틸-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실레이트가 생성된다.
마지막으로 생성된 메틸-(4S)-1-메틸-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실레이트를 추출하여, 건조시킨 후 4-메톡시벤질 알콜 및 염기 촉매(소듐 메톡사이드)를 가한 후, 65 ~ 70℃로 가열하여 치환 반응을 수행한다. 상기 치환 반응 결과, 출발 물질 I이 생성된다. 이때 상기 치환 반응은 용매 없이 이루어지는 것을 특징으로 한다. 따라서, 이와 같은 2-옥소이미다졸리딘 유도체 제조 방법을 사용하면, 유독한 용매를 사용하지 않아 친환경적이며, 각 단계의 중간체를 얻는 과정이 없이 연속 과정으로 2-옥소 이미다졸리딘 유도체를 제조할 수 있게 된다.
상기와 같은 출발 물질 I의 제조 방법은 본 출원인이 기출원한 한국 특허 출원 제 2007-0090724호에 보다 자세하게 기재되어 있다.
(2) 제1단계
상기와 같은 방법으로 얻어진 출발 물질 I과 화학식 II로 표시되는 화합물을 무기 염과 함께 반응 용매에 녹인 후, 일정 온도로 가열하여 축합 반응을 진행시킨다.
이때, 상기 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름, 아세트산에틸, 다이옥산, 아세토니트릴, 아세톤 등이 사용될 수 있고, 무기염으로는 탄산칼륨, 포타슘 t-부톡사이드, 중탄산나트륨 등이 사용될 수 있으며, 특히 탄산 칼륨이 바람직하다.
상기 제 1단계는 반응 온도 20 내지 110℃에서 2 ~ 24시간 동안 진행되는 것이 바람직하다.
반응이 완료되면 반응 용액에 클로로포름과 물을 가하여, 반응 생성물(이하 '중간체 생성물')을 추출한다.
수득된 중간체 생성물은 다음 화학식 III으로 표시되는 신규한 2-옥소 이미다졸리딘 유도체(4-메톡시 벤질-(4S)-1-메틸-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-아미노]프로피오닐}-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트)이다.
[화학식 III]
(3) 제 2단계
다음으로, 제 2단계는 상기 중간 생성물로부터 4-메톡시 벤질기를 제거하여 최종 생성물을 얻기 위한 것으로, 상기 제1단계에서 수득된 중간체 화합물을 용매에 녹인 후, 산을 가하여 상온에서 2~ 4시간동안 교반하면서 반응시키는 방법으로 이루어진다.
이때 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토나이트릴, 이소프로필알콜, 에탄올, 메탄올, 디옥산 등이 사용될 수 있으며, 특히 디옥산이 바람직하고, 상기 산은 염산인 것이 바람직하다.
반응이 완료되면, 반응 용액에 클로로포름과 물을 가하여, 최종 생성물을 추출한다.
최종 생성물은 다음 화학식 IV로 표시되는 이미다프릴이다.
[화학식 IV]
이하 하기 실시예에 의해 본 발명을 보다 자세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 한 일례에 불과하며, 하기 실시예에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
출발 물질I 제조
(4S)-3-벤질옥시카보닐-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복시산 10g, 탄산칼륨 12g, 디메틸설페이트 7.9 ml를 아세톤 100 ml에 녹인 후, 50℃에서 15시간 교반한 후, 상온으로 냉각하고, 여과하여 농축한다.
다음으로 상기 농축액에 물 30 mL를 가한 후, 가성 소다 4.1g을 서서히 첨가하면서 2시간 동안 상온에서 교반한다. 그런 다음 진한 염산 8.6ml를 서서히 가하여 반응액을 중화시키고, 클로로포름 20ml로 씻은 후, 물층을 농축한다.
상기 과정에 의해 얻어진 농축액에 메탄올 50ml를 가하고, 30분 동안 교반한 후, 여과한다. 여과액을 농축시킨 후 메탄올 30ml, 황산 0.1ml를 가한 후 3시간 동안 환류시킨다. 환류가 완료되면 반응액을 농축한 후, 클로로포름 50ml, 물 20ml, 중탄산나트륨 0.5g을 가하여 30분 동안 교반한 후, 유기층을 추출한다.
추출액을 망초상에서 건조한 후, 4-메톡시벤질알콜 4.8mL, 소듐 메톡사이드 0.1mL을 가한 후, 70℃로 가열한다. 감압 하에서 3시간동안 반응시킨 후, 빙초산 0.05mL, 클로로포름 20mL, 물 12mL를 가하여 유기층을 추출하고, 망초상에서 건조하여 농축한다. 이를 톨루엔에서 재결정하여 4-메톡시 벤질-(4S)-1-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실레이트 5g을 얻는다.
수율은 50%이다.
상기 과정에 의해 생성된 생성물을 분석한 결과는 다음과 같이 나타났다.
[α]25 D + 1.4° (c 1, MeOH)
MP : 98 ~ 100℃
IR(KBr) : 3206, 1745, 1698 Cm-1
1H NMR δ (CDCl3/TMS)ppm : 2.74(3H, s), 3.56~3.64(2H, m), 3.78(3H, s), 4.15~4.19(1H, m), 5.16~5.06(2H, m), 6.86~6.88(2H, m), 7.25~7.28(2H, m)
실시예 2
1단계 : 중간체 제조
상기 실시예 1에 의해 수득된 4-메톡시 벤질 (4S)-1-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실레이트 5g을 클로로포름 25ml에 녹인 후, 탄산칼륨 2.7g을 가한 후, 60 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 여기에 N-[1-(S)-에톡시 카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌 N-카르복시언하이드라이드 6g을 2시간 동안 천천히 소분하여 가한 후, 2시간 동안 동일한 온도에서 교반한다. 이를 상온으로 냉각한 후, 초산 3mL를 가하여 30분 동안 교반하여 탄산칼륨을 중화(quenching)하고, 클로로포름 25ml와 물 40ml를 가하여 층 분리시킨 후, 클로로포름 층을 추출한다. 추출된 클로로포름 층을 포화 중탄산나트륨 수용액 40ml, 물 40ml로 차례대로 세척한다. 다음으로 상기 세척된 추출물을 망초상에서 건조시킨 후 용액을 감압 농축한다.
다음으로, 상기에 의해 얻어진 농축액에 이소프로필 알콜 15ml, 톨루엔 45ml, 이소프로필이서 45ml, 말레산 2.2g을 가하여 실온에서 5시간 동안 교반한 후 여과하고, 여과된 염에 아세트산에틸 40ml, 물 40ml, 중탄산나트륨 3.2g을 가하여 30분간 교반한 후, 아세트산 에틸 층을 추출한 다음, 이를 물 40ml로 씻는다. 이는 정제를 위한 것으로, 정제된 생성물을 망초상에서 건조한 후 용액을 감압 농축하여 4-메톡시 벤질-(4S)-1-메틸-3-{(2S)-2-[N-(1S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-아미노]프로피오닐}-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트를 얻는다.
수득량은 6.6g이였으며, 수득율은 67%였다.
상기 과정에 의해 생성된 생성물을 분석한 결과는 다음과 같이 나타났다.
[α]25 D - 62.5° (c 1, MeOH)
IR(KBr) : 3339, 1738, 1682 Cm-1
1H NMR δ (CDCl3/TMS)ppm : 1.24(6H, m), 1.84~1.92(1H, m), 1.93~2.00(1H, m), 2.60~2.71(2H, m), 2.80(3H, s), 3.23~3.28(2H, m), 3.62(1H, t), 3.76(3H, s), 4.08~4.16(2H, m), 4.67~4.75(2H, m), 5.1(2H, dd), 6.83~6.87(2H, m), 7.11~7.16(3H, m), 7.21~7.25(4H, m)
실시예 3
2 단계: 이미다프릴 제조
실시예 2에 의해 수득된 생성물 6.6g에 디옥산 16 ml를 가하여 모두 녹인 후, 30%의 진한 염산 16ml를 서서히 가한다. 이를 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 여기에 클로로포름 40ml, 물 16ml, 중탄산나트륨 15g을 가한다. 그런 다음 클로로포름 층을 추출하여 망초 상에서 건조하고, 용액을 감압 농축한다.
농축된 용액에 이소프로필알콜 40ml, 진한 염산1ml를 가한 후, 5시간 동안 교반하여 정제한 후, 그 용액을 여과시켜 목적 생성물인 이미다프릴을 얻는다. 수득량은 4.9g이였으며, 수득율은 87%였다.
상기와 같은 방법으로 제조된 화합물을 분석한 결과는 다음과 같았다.
[α]20 D - 64.1° (c 0.5, EtOH)
IR(KBr) : 3062, 1734, 1687 Cm-1
1H NMR 300MHz(DMSO-,δ) 1.26(3H, t), 1.54(3H, d), 2.04~2.35(2H, m), 2.49~2.83(2H, m), 2.83(3H, s), 3.46(1H, dd), 3.83(1H, t), 4.02(1H, bs), 4.24(2H, dq), 4.76(1H, dd), 5.14(1H, bs), 7.18~7.34(5H, m),9.69(1H, bs), 9.97(1H,bs)

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물과 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 III으로 표시되는 중간체 화합물을 생성하는 제1단계; 및
    상기 중간체 화합물로부터 4-메톡시 벤질기를 제거하여 하기 화학식 IV로 표시되는 최종 생성물을 생성하는 제2단계를 포함하여 이루어지는 이미다프릴의 제조 방법.
    [화학식 I]
    [화학식 II ]
    [화학식 III ]
    [화학식 IV ]
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1단계는 반응물들을 무기 염의 존재 하에서 가온하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 이미다프릴의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 무기염은 탄산칼륨을 사용하는 것을 특징으로 하는 이미다프릴의 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 가온 온도는 20 내지 110℃인 것을 특징으로 하는 이미다프릴의 제조 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 축합 반응은 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름, 아세트산에틸, 다이옥산, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 반응 용매 내에서 일어나는 것을 특징으로 하는 이미다프릴의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제2단계는 산 조건 하에서 진행되는 것을 특징으로 하는 이미다프릴의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 산은 염산인 것을 특징으로 하는 이미다프릴의 제조 방법.
  8. 삭제
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