CN101268061B - 制备氨基酸衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明包括一种从(4-羟甲基)苯甲醛制备特定氨基酸衍生物(1)的新的多步骤方法，包括下述关键步骤：(i)不对称氢化，从而避免了与拆分方法相关的收率损失，和(ii)通过JV-烷基化引入顺式-2，6-二甲基哌啶亚单元，从而避免了易于发生副反应的成问题的还原性胺化(reductive animation)步骤。在一个方面，本发明包括合成路线，其中，步骤(i)在步骤(ii)之前。在本发明的另一个方面，步骤(ii)在步骤(i)(I)之前。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备配合物氨基酸衍生物的改进的方法，该配合物氨基酸衍生物用作在药物产品的合成中的中间体。
背景技术
N-(芳基磺酰基)β-氨基酸衍生物用作药物产品，特别是用于治疗缓激肽依赖性病理的药物产品。参见，例如US2004/0116353。氨基酸衍生物(化合物1)，(R)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-(顺式-2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基苯基)丙酸，为在N-(芳基磺酰基)β-氨基酸衍生物的合成中的关键中间体。
其中BOC指叔-丁氧基羰基。现有的(1)的合成路线，在文献(US2004/0116353A1；也参见Tetrahedron Lett.，2000，41，6555和J.Med.Chem.，1998，41，4240)中报道，显示在方案1中。
方案1
该路线具有许多缺点，特别是：需要昂贵的原料；为了得到对映异构富集的材料(enantiomerically enriched material)，在合成中间使用酶催化的拆分方法，导致材料损耗超过50％；和使用还原性胺化方法引入顺式-2，6-二甲基哌啶环，需要金属氢化物还原剂。这种使用位阻胺的方法易于发生副反应，特别是当在工业规模操作时。因此，需要一种化合物(1)的改进合成路线，其提供用于大规模商用操作的有利的方法经济学。
发明内容
发明概述
本发明为一种合成化合物1的改进的路线。本发明包括一种从(4-羟甲基)苯甲醛(2)制备氨基酸衍生物(1)的新的多步骤方法，包括下述关键步骤：(i)不对称氢化，从而避免了与拆分方法相关的收率损失，和(ii)通过非还原性N-烷基化引入顺式-2，6-二甲基哌啶亚单元，从而避免了易于发生副反应的成问题的还原性胺化步骤。在一个方而，本发明包括下述合成路线，其中，步骤(i)在步骤(ii)之前。在本发明的另一个方面，步骤(ii)在步骤(i)之前。描述了另一个路线，本发明为用于制备氨基酸衍生物(2)的方法，其包括步骤：将(4-羟甲基)苯甲醛(2)转化成烯酰胺(enamide)中间体，不对称氢化该烯酰胺中间体，和在不对称氢化步骤之前或之后，通过非还原性N-烷基化引入顺式-2，6-二甲基哌啶亚单元。
发明详述
在本发明的一个方面，将醛(2)转化成氨基酸衍生物(1)是通过下述顺序的步骤进行的，如在方案2中描述的：
方案2
(a)Erlenmeyer缩合，以形成式(3)的二氢噁唑酮。在该方法中，乙酸酐为标准试剂，但可以用可替换的脱水剂比如二环己基碳二亚胺、五氯化磷或亚硫酰氯替换。该方法需要中等极性有机溶剂，通常为乙酸乙酯，但是许多可替换的溶剂也是适合的，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、乙腈及其混合物。该方法还需要弱碱，通常为乙酸钠，但是许多可替换的碱也是适合的，例如无机碱碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠或磷酸钾，和有机碱三乙胺、乙基二异丙胺或吡啶。当使用乙酸酐时，通常需要加热回流该反应混合物，但使用较强的脱水试剂(dehydrating reagent)，该方法可以在较低的温度下进行。
(b)将二氢噁唑酮(3)转化成通式(4)的烯酰胺，其中R1为甲基或C2-4直链或支链烷基。存在碱是为了影响苄型O-乙酰基的裂解。适当地，使用碳酸钾，因为其在甲醇中的溶解性好。在该方法中可以使用可选的碱，包括碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠和非亲核有机碱比如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)和1，5-二氮杂二环[3.4.0]壬烯-5(DBN)。
(c)在作为催化剂的手性含磷配体的铑-配合物存在下，不对称氢化烯酰胺(4)，以形成氨基酸衍生物(5)。通过筛选足够多的配体集合来识别能以高对映异构选择性有效地转化底物的适当的配体。溶剂的选择取决于特定的催化剂，但溶剂典型地选自，包括但不限于低级醇(优选甲醇或乙醇)、三氟乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯或其混合物。
(d)将(5)转化成O-磺酰基衍生物(6)，其中R2为烷基、卤烷基或芳基，然后与顺式-2，6-二甲基哌啶反应，以形成氨基酸衍生物(7)。适当地，这是在一锅法(one-pot process)中完成的。为了有效地将(5)转化成(6)，需要磺酸酸酐试剂和叔胺碱的组合，所述叔胺碱比如乙基二异丙胺、三乙胺、或三甲胺。出人意料地，产生亲核抗衡离子的可替换的试剂不适合。例如，甲磺酰氯产生作为反应副产物的烷基氯，其不与顺式-2，6-二甲基哌啶发生置换反应。任何中等极性的质子惰性有机溶剂都是用于该方法的合适的溶剂，例如二氯甲烷、叔丁基甲醚、甲苯、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、乙酸乙酯或其混合物。由于磺酸酸酐试剂的高反应性，温度控制很重要。典型地，这需低于40℃的反应温度，适当地在0-25℃的范围内。
(e)将(7)转化成N-二保护(N-diprotected)的衍生物(8)，然后通过选择性脱保护以除去N-乙酰基基团和水解(hydrolyse)该酯。二碳酸二叔丁酯(Di-tert-butyl-dicarbonate)Boc2O是用于引入N-Boc基团的标准试剂，尽管也可以使用可替换的试剂比如Boc-ON＝C(CN)Ph、Boc-ONH2或Boc-OCH(Cl)CCl3。可以在水或醇的存在下，用氢氧化物碱进行N-Ac基团的选择性除去。为了获得所述酯的轻度水解，可以用酯酶或其它水解酶代替氢氧化物碱。
本发明的这一方面的优选的实施方案可以表征如下：
-在步骤(b)中，R1为甲基或乙基。更优选地，R1为甲基。
-在步骤(c)中，手性含磷配体为二膦，更优选双(2，5-二烷基磷杂环戊烷(bis(2，5-dialkylphospholane))，最优选(R，R)-乙基-DuPhos。与Chen等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，10，729)报道的涉及不对称氢化O-TBDMS((4)的N-CBz类似物)的类似的方法相比，步骤(c)不需要保护羟基基团。
-在步骤(d)中，R2为甲基。
-在步骤(e)中，对于酯的水解，所述氢氧化物碱为氢氧化锂，反应温度为低于25℃，更优选0-20℃。
在本发明的另一个方面，将醛(2)转化成氨基酸衍生物(1)通过下述顺序的步骤进行，如在方案3中描述的：
方案3
(a)根据之前描述的顺序，Erlenmeyer缩合以形成通式(3)的二氢噁唑酮。
(b)根据之前描述的顺序，将二氢噁唑酮(3)转化成通式(4)的烯酰胺，其中R1为甲基或C2-4直链或支链烷基。
(c)将烯酰胺(4)转化成O-磺酰基衍生物(9)，其中R2为烷基、卤烷基或芳基，然后与顺式-2，6-二甲基哌啶反应，以形成烯酰胺(10)；对位取代基的共轭效应允许使用比在之前描述的顺序中用于将(5)转化成(7)更宽范围的离去基团，因此如果需要，可以用卤化物代替O-磺酰基离去基团；
(d)将(10)转化成N-二保护的衍生物(11)，然后通过选择性脱保护除去N-乙酰基基团和水解该酯。可以在醇或其它有机溶剂，任选地与作为助溶剂的水的存在下，用氢氧化物碱进行N-Ac基团的选择性除去。为方便起见，所述氢氧化物碱为氢氧化钠或者氢氧化钾。
(e)在作为催化剂的手性含磷配体的铑-配合物存在下，不对称氢化N-Boc烯酰胺(12)，以形成氨基酸衍生物(1)。
本发明的这一方面的优选的实施方案可以表征如下：
-在步骤(b)中，R1为甲基或乙基。更优选地，R1为甲基。
-在步骤(c)中，R2为甲基，和如所描述的，在(4)中的OH基团通过用甲磺酸酸酐处理衍生化。
-在步骤(e)中，手性含磷配体为二膦，更优选双(磷杂环戊烷)(bis(phospholane))，最优选(R，R)-甲基-BPE。
本发明具体描述的得到氨基酸衍生物(1)的两种路线提供了优于现有技术的优点。在使用催化的不对称步骤(代替外消旋中间体的拆分)和引入哌啶基团的较高产率的反应(用N-烷基化代替还原性胺化)中，该合成方法比现有路线更有效。用于两种路线的原料，(4-羟甲基)苯甲醛(2)，容易从对苯二甲醛(terephthalaldehyde)一步制备，是比在(1)的现有合成方法中或在O-TBDMS(烯酰胺(4)的N-CBz类似物)的合成中使用的化合物更便宜的物质。
得到氨基酸衍生物(1)的两种路线用新的中间体进行。在描述的第一个路线(方案2)中，烯酰胺(4)和对映异构富集的(enantiomericallyenriched)中间体(5)、(6)、(7)&(8)是新的化合物。在描述的第二个路线(方案3)中，烯酰胺(9)、(10)、(11)&(12)是新的化合物。
本发明的变型将是本领域技术人员可认识到的，特别地能够将该合成方法施用于其它被CH2-(杂环)基团，特别是包括含氮杂环的基团取代的对映异构富集的芳基丙氨酸衍生物。
本发明进一步通过下述实施例来阐述。
具体实施方式
实施例1
(4-羟甲基)苯甲醛(2)的制备
向装有塔顶搅拌器(overhead agitator)、温度计和冷凝器的2L三颈烧瓶中加入对苯二甲醛(85.8g)和THF(500ml)，得到浅黄色溶液。将硼氢化钠(8.75g)溶于水(35ml)中，经20分钟，将得到的溶液加入三颈烧瓶中，保持内部温度低于30℃。进一步搅拌该反应混合物2小时；通过GC(二醛0.5％，单醛58.9％，二醇36.0％)完成反应。搅拌加入水(500ml)和甲苯(500ml)，然后层分离。进一步用甲苯萃取水层，然后用水回洗组合的有机物。在环境压力下蒸馏该有机层，直到内部温度达到105℃；收集约600ml的馏出物。冷却该混合物至低于30℃，然后加入己烷(500ml)，之后冷却至0-5℃，以便从溶液中沉淀出产物。通过真空过滤分离该固态产物，用甲苯和己烷的50/50混合物(总共200ml)洗涤固体块，之后在真空下于40-45℃干燥，得到69.02g的(2)。将该固体在真空烘箱中融化。用GC测得的产品纯度为66.2％，存在27.9％的二醇杂质。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.00(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.0Hz)，4.80(2H，s)和2.1(1H，br s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δppm192.7，148.4，135.9，130.4，127.0和64.8。
实施例2
4-[(Z)-(2-甲基-5-氧-1，3-噁唑-4(5H)-亚基)甲基]苄基乙酸酯(3)
(4-[(Z)-(2-methyl-5-oxo-1，3-oxazol-4(5H)-ylidene)methyl]benzyl acetate
(3))的制备
向装有塔顶搅拌器、温度计和冷凝器的2L三颈烧瓶中加入乙酸钠(59.2g)、(4-羟甲基)苯甲醛(2)(69.0g)、乙酸乙酯(100ml)和乙酸酐(120ml)。加热回流(104-106℃)该浆液，并保持回流15分钟，之后冷却至低于40℃。加入N-乙酰甘氨酸(42.2g)和乙酸乙酯(100ml)，加热回流(93-95℃)得到的混合物，并保持18小时。将该批料冷却至低于60℃，在该温度，其凝固，加入水(400ml)，通过真空过滤分离得到的固体，先在水(300ml)中洗涤浆液，然后在MTBE(300ml)中洗涤，之后用MTBE(100ml)置换洗涤。在45℃，于真空下干燥黄色固体，得到56.2g的(3)；用GC测得的纯度为96.1％；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.08(2H，d，J＝7.8Hz)，7.42(2H，d，J＝7.8Hz)，7.13(1H，s)，5.14(2H，s)，2.41(3H，s)和2.13(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δppm 171.2，168.1，166.7，139.4，133.4，133.2，132.7，131.1，128.7，66.1，21.4和16.1。
实施例3
甲基(Z)-2-(乙酰氨基)-3-[4-(羟甲基)苯基]丙烯酸酯(4)的制备
将碳酸钾(89mg，0.64mmol)悬浮在甲醇(12ml)中。经45分钟，按份加入二氢噁唑酮(3)(3.40g，13.1mmol)，然后再搅拌该褐色溶液1小时。用Dowex 50WX-8-200离子交换树脂将该溶液从pH 12.3中和至pH 6-7，然后过滤除去树脂。蒸发溶剂，并通过从乙酸乙酯(约20ml)重结晶来纯化化合物，得到呈黄色颗粒状固体的烯酰胺(4)(3.03g，91.8％)；
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 8.7(1H，brs)，7.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.24(1H，s)，4.65(2H，s)，4.4(1H，brs)，3.75(3H，s)和2.09(3H，s)；13CNMR(100MHz，丙酮-d6)δppm 170.2，170.1，166.9，145.1，133.7，132.6，131.0，127.8，127.6，127.4，64.6，52.8和23.2。
实施例4
甲基(2R)-2-(乙酰氨基)-3-[4-(羟甲基)苯基]丙酸酯(5)的制备
向50ml的Parr氢化容器中加入(4)(1.25g)和甲醇(20ml)，然后密封该容器并净化(purged)。加入催化剂[(R，R)-乙基-DuPhosRh(COD)]BF4(0.05g)，并在再次密封和净化该容器后，在100PSI下氢化该混合物直到氢气的吸收停止。在40℃，在真空下浓缩澄清的黄色溶液，得到在甲醇中的浅黄色固体，加入甲苯(50ml)，并在40℃除去剩余的甲醇。通过真空过滤分离该固体，用甲苯(20ml)洗涤，并干燥至45℃，得到1.1g的(5)。测定产物的对映体过量，发现其大于98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，5.88(1H，d，J＝6.8Hz)，4.92-4.86(1H，m)，4.68(2H，s)，3.75(3H，s)，3.17(1H，dd，J＝13.6，5.6Hz)，3.10(1H，dd，J＝13.6，5.4Hz)和2.00(3H，s)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 7.40(1H，d，J＝6.4Hz)，7.28(2H，d，J＝7.6Hz)，7.19(2H，d，J＝7.6Hz)，4.71-4.65(1H，m)，4.60(2H，s)，3.10(1H，dd，J＝13.2，5.2Hz)，2.95(1H，J＝13.2，8.2Hz)，2.9(1H，brs)和1.88(3H，s)；13C NMR(100MHz，丙酮-d6)δppm 173.3，170.5，142.2，136.9，130.2，127.8，64.7，54.9，52.6，38.4和23.0。
实施例5
甲基(2R)-2-乙酰氨基-3-(4-{[(2R，6S)-2，6-二甲基哌啶-1-基]甲基}苯
基)丙酸酯(7)的制备
向装有塔顶搅拌器、温度计和加料漏斗的250ml三颈烧瓶中加入(6)(20.0g)、二异丙基乙胺(16.3g)和二氯甲烷(80ml)。将甲磺酸酸酐(18.6g)溶于二氯甲烷(70ml)中，并加入加料漏斗中，然后经20分钟将其加入所述批料中，保持温度低于25℃。搅拌得到的含有O-甲磺酸盐(O-mesylate)(6)的橙色溶液3小时，然后，加入顺式-2，6-二甲基哌啶(18.6g)，在环境温度下搅拌该混合物5小时，然后进一步加入甲磺酸酸酐(4.5g)和顺式-2，6-二甲基哌啶(9.0g)。在环境温度下搅拌该暗橙色溶液过夜。将产物萃取在20％w/w的柠檬酸水溶液(120g)中，用二氯甲烷(70ml)洗涤，然后用50％的碳酸钾水溶液(100g)碱化。将产物油状物萃取在二氯甲烷(2×100ml)中，然后在40℃蒸馏以得到18.5g的(7)，浅橙色粘性油状物。用HPLC测得的纯度为93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.30(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00(2H，d，J＝7.8Hz)，5.97(1H，d，J＝8.0Hz)，4.89-4.84(1H，m)，3.77(2H，s)，3.71(3H，s)，3.14-3.04(2H，m)，2.46-2.44(2H，m)，1.67-1.62(1H，m)，1.57-1.55(2H，m)，1.32-1.28(3H，m)和1.05(6H，d，J＝5.6Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δppm 172.6，170.0，141.3，133.8，129.2，128.7，57.7，53.7，53.5，52.7，37.9，35.0，24.7，23.6和22.6。
实施例6
2(R)-(叔-丁氧基羰基-氨基)-3-(4-(顺式-2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基-
苯基)-丙酸(1)的制备
将N-乙酰基底物(7)(605mg，1.75mmol)和二碳酸二叔丁酯(573mg，2.63mmol)溶于THF(3ml)中。加入4-二甲基氨基吡啶(21mg，0.175mmol)。搅拌该溶液22小时。加入更多二碳酸二叔丁酯(115mg，0.53mmol)，继续搅拌16小时。蒸发溶剂，将包含中间体N-Boc N-乙酰基甲酯(8)的残余物溶于MeOH(8ml)中。在此时，将溶液分成两份，使用下述步骤将一半转化成化合物(1)：在冰浴中冷却甲醇溶液，并加入1M的氢氧化锂水溶液(0.9ml)。在3小时后，加入更多的1MLiOH(0.9ml)，并搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发MeOH。用水(3ml)稀释含水残余物，并用DCM(2×5ml)萃取。用1M的柠檬酸酸化水相(至pH 5.8)，然后用MTBE(5ml)萃取。在减压下蒸发水相，并用热乙酸乙酯(2×10ml)萃取。蒸发溶剂，得到242mg(71％)的呈浅黄色泡沫的(R)-N-Boc氨基酸(1)，ee＞98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.26(2H，d，J＝7.8Hz)，7.04(2H，d，J＝7.8Hz)，5.47(dd，J＝10.2，6.0Hz)，3.76(2H，s)，3.73(3H，s)，3.40(1H，dd，J＝14.0，6.0Hz)，3.14(1H，dd，J＝14.0，10.2Hz)，2.45-2.42(2H，m)，2.28(3H，s)，1.64-1.62(1H，m)，1.57-1.54(2H，m)，1.43(9H，s)，1.31-1.26(3H，m)和1.05(6H，d，J＝5.6Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δppm173.0，171.3，152.4，140.6，135.4，129.4，128.4，84.2，57.6，57.5，57.4，53.7，52.7，35.7，35.1，35.1，28.3，26.7，24.7和22.6。
实施例7
(Z)-2-N-BOC-氨基-3-(4-{[(2R，6S)-2，6-二甲基哌啶-1-基]甲基}苯基)
丙烯酸(12)的制备
向装有塔顶搅拌器和温度计的250ml三颈烧瓶中加入烯酰胺(4)(5.0g)、DCM(40ml)和二异丙基乙胺(4.2g)。将甲磺酸酸酐(4.5g)在DCM(20ml)中的溶液加入该批料中，保持温度低于25℃。在环境温度下搅拌该混合物3小时；用HPLC测得向甲磺酸盐(8)的转化率为80％。加入顺式-2，6-二甲基哌啶(6.8g)，并搅拌该溶液21小时。为了得到再3小时后用HPLC测得的为84％的转化率，需要进一步加入甲磺酸酸酐(0.5g)和顺式-2，6-二甲基哌啶(0.7g)。用碳酸钠(4g)的水(40ml)溶液洗涤有机溶液，然后在真空下浓缩以除去大部分溶剂。加入己烷(60ml)，并过筛该混合物，然后在环境温度下搅拌至沉淀。通过真空过滤分离产物，并用己烷(20ml)洗涤，然后在45℃下，在真空下干燥，得到4.27g的(10)。用HPLC测得的纯度为96.5％。
向装有温度计和磁力搅拌器的100ml双颈烧瓶中加入(10)(3.0g)、DMAP(30mg)和THF(15ml)。制备二碳酸二叔丁酯(2.8g)在THF(5ml)中的溶液，然后在20-25℃将其加入批料中。进一步搅拌该溶液3小时，用HPLC完成向N-Boc-N-乙酰酯(11)的转化。加入在甲醇(15ml)中的氢氧化钠(1.4g)，并搅拌该混合物过夜；转化率为70％。通过真空蒸馏除去甲醇和THF溶剂，在蒸馏期间，反应也进行至完成。用36％的盐酸调节pH至5.8，蒸馏得到的液体至油状物。加入IPA(40ml)，并在真空下除去溶剂，得到浓缩的浆液，加入IPA(40ml)，并在真空下除去溶剂，得到浓缩的浆液。加入IPA(25ml)，过筛该混合物以除去无机固体，然后经周末搅拌该滤液至沉淀。通过真空过滤分离产物，并用IPA(10ml)洗涤，然后在45℃下，在真空下干燥，得到1.9g的(12)。用HPLC测得的纯度为大于98％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.62(1H，br s)，7.21(4H，s)，6.81(1H，s)，3.67(2H，s)，2.45-2.38(2H，m)，1.61-1.52(3H，m)，1.32-1.16(12H，m)和0.97(6H，d，J＝2.4Hz)。
实施例8
(2R)-2-(叔-丁氧基羰基-氨基)-3-(4-{[(2R，65)-2，6-二甲基哌啶-1-基]
甲基}苯基)丙酸(R)-(1)：从(12)的可选的制备
将烯酰胺(15)(100mg，0.26mmol)和[(R，R)-Me-BPE Rh COD]BF4(1.4mg，0.0026mmol)加入玻璃-衬垫(glass-liner)，并固定在Baskerville 10-孔高压釜中。将氮气充入该容器至10巴，然后排空。重复这种充气/排空循环两次。然后，加入脱氧的甲醇(4ml)(用氮气净化1小时)，将氢气充入该容器中至压力为10巴，然后排空。重复这种充气/排空循环两次。然后，将氢气充入该容器至10巴，经由自动控制器加热至40℃。在17小时后，冷却该容器至室温，并排空。对反应混合物的分析表明＞95％的转化率(1H NMR)和92％的ee。光谱性质(1H和13C NMR，HPLC)与如在实施例6中所述制备的(1)相同。
Claims (16)
1.一种从(4-羟甲基)苯甲醛(2)制备氨基酸衍生物(1)的方法，其包括将(4-羟甲基)苯甲醛(2)转化为烯酰胺中间体，不对称氢化烯酰胺中间体和在不对称氢化步骤之前或之后，通过非还原性N-烷基化引入顺式-2，6-二甲基哌啶亚单元
2.根据权利要求1所述的方法，其包括下述步骤：
(a)厄伦美厄缩合醛(2)与N-乙酰甘氨酸，以形成通式(3)的二氢噁唑酮；
(b)通过在碱存在下与醇R1OH反应，将二氢噁唑酮(3)转化成通式(4)的烯酰胺，其中R1为甲基或C2-C4直链或支链烷基；
(c)在作为催化剂的手性含磷配体的铑-配合物存在下，不对称氢化烯酰胺(4)，以形成氨基酸衍生物(5)；
(d)通过在叔胺存在下与磺酸酸酐试剂反应，将(5)转化成O-磺酰基衍生物(6)，其中R2为烷基、卤烷基或芳基，然后与顺式-2，6-二甲基哌啶反应，以形成氨基酸衍生物(7)；
(e)将(7)转化成N-二保护的衍生物(8)，然后，在醇，任选地与作为助溶剂的水存在下，用金属氢氧化物碱处理，以进行选择性除去N-乙酰基基团并水解该酯
3.根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(b)中，R1为甲基或乙基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中R1为甲基。
5.根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(c)中，手性含磷配体为双(2，5-二烷基磷杂环戊烷)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述双(2，5-二烷基磷杂环戊烷)为(R，R)-乙基-DuPhos。
7.根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(d)中，R2为甲基，且在(5)中的OH基团通过用甲磺酸酸酐处理衍生化。
8.根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(e)中，所述氢氧化物碱为氢氧化锂。
9.如在根据权利要求2所述的方法中使用的化合物，其是对映异构富集的中间体(8)。
10.根据权利要求1所述的方法，其包括下述步骤：
(a)厄伦美厄缩合醛(2)与N-乙酰甘氨酸，以形成通式(3)的二氢噁唑酮；
(b)通过在碱存在下与醇R1OH反应，将二氢噁唑酮(3)转化成通式(4)的烯酰胺，其中R1为甲基或C2-C4直链或支链烷基；
(c)将烯酰胺(4)转化成O-磺酰基衍生物(9)，其中R2为烷基、卤烷基或芳基，然后与顺式-2，6-二甲基哌啶反应，以形成烯酰胺(10)；
(d)将(10)转化成N-二保护的衍生物(11)，然后，在醇，任选地与作为助溶剂的水存在下，用金属氢氧化物碱处理，进行选择性除去N-乙酰基基团并水解该酯；
(e)在作为催化剂的手性含磷配体的铑配合物存在下，不对称氢化N-Boc烯酰胺(12)
11.根据权利要求10所述的方法，其中在步骤(b)中，R1为甲基或乙基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中R1为甲基。
13.根据权利要求10所述的方法，其中在步骤(c)中，R2为甲基，且在(4)中的OH基团通过用甲磺酸酸酐处理衍生化。
14.根据权利要求10所述的方法，其中在步骤(e)中，所述手性含磷配体为双(磷杂环戊烷)。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述双(磷杂环戊烷)为(R，R)-甲基-BPE。
16.如在根据权利要求10所述的方法中使用的化合物，其是烯酰胺(12)。
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