CN104119424B - (4s)-3-[(2s)-2[(1s)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸的制备方法 - Google Patents
(4s)-3-[(2s)-2[(1s)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种(4S)‑3‑[(2S)‑2[(1S)‑1‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]氨基丙酰基]‑1‑甲基‑2‑氧代咪唑啉‑4‑羧酸的制备方法,具体地,所述方法包括:用式(III)化合物与式(IV)化合物反应,得到式(V)化合物。本发明的制法具有成本低、路线短,原料易得、收率高、产物光学纯度高等特点。
Description
技术领域
本发明属于合成领域,具体地,本发明提供了一种(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐的制备方法
背景技术
(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐(Ⅰ),又称为盐酸咪达普利,商品名达爽,它的活性代谢产物咪达普利拉可较高选择性地作用于体内的肾素-血管紧张素(RA)系统,抑制血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)的生成,抑制交感神经递质和醛固酮的分泌,从而降低外周阻力,达到降压的目的。该药具有降压效果持久,有良好的心脏、肾脏保护作用,能抑制左室重构等功能,甚至对吸入性肺炎也有预防作用。
有研究证明咪达普利引起咳嗽副作用较少,同时在防止心肌梗死(MI)的复发,改善糖尿病肾病的进程方面表现出优于其他抗高血压药物的功效。为此,咪达普利作为抗高血压药在我国有很大的市场,对其进行研究具有重大意义。
其化学结构如下:
目前制备咪达普利的路线有以下几种:
路线一:
路线一是专利EP0095163和文献[Chem.Pharm.Bull.1991,39(6):1374-1377]报道的以(2R)-2-对甲基苯磺酰氧基丙酰氯为初始原料的合成咪达普利的方法,该方法反映的效果不错,选择性很好,但是原料难以获得,特别目前使用L-高苯丙氨酸乙酯作为生产原料,代价较高,其制备工艺比较复杂,往往涉及到叠氮类危险品化合物或者较贵的催化剂;路线二是专利EP0373881报道的以(2R)-2-溴丙酰氯为初始原料的合成方法,该路线同样涉及使用L-高苯丙氨酸乙酯作为反应原料,并且第二步反应中采用六甲基磷酰胺作为催化剂,该化合的价格昂贵,毒性较大等缺点。因此这两条路线都不适合于工业化生产。
路线三:
路线四:
路线三和路线四分别是专利WO2007/029267和文献[现代化工,2011,3(1):150-153]报道的咪达普利的合成路线,这两条路线均采用N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸作为起始原料,该化合物属于普利类药物中间体,分子上带有两个手性碳原子,价格较贵,于作为工业化生产的原料并不现实。并且路线三的第一步反应会有部分产物发生消旋,总体产率较低等缺点,因此这两条路线均不适合工业化生产。
综上所述,本领域尚缺乏一种效率高、路线短,适合工业化生产的咪达普利合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种效率高、路线短,适合工业化生产的咪达普利合成方法。
本发明的第一方面,提供了一种制备式(V)化合物的方法,所述方法包括步骤:
(2)在惰性溶剂中,用式(III)化合物与式(IV)化合物反应,得到式(V)化合物;
其中,R选自下组:甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。
在另一优选例中,所述步骤(2)中,所述的反应在碱催化剂存在下进行;较佳地,所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、 DMAP、2,6-二甲基吡啶,或其组合;更佳地,所述的碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺,或其组合。
在另一优选例中,在所述反应中,所述式III化合物、式IV化合物和碱的摩尔比为1:0.8-1.2:0.5-2。
在另一优选例中,所述步骤(2)中,所述的惰性溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷,或其组合;较佳地,所述的惰性溶剂为二氯甲烷。
在另一优选例中,所述步骤(2)中,所述的反应温度为10~100℃,优选40~80℃。
本发明的第二方面,提供了一种式(V)化合物药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,包括步骤:
用如本发明第一方面所述的方法制备式(V)化合物;和
在惰性溶剂中,用所述的式(V)化合物和酸反应,得到式(V)化合物的药学上可接受的盐。
在另一优选例中,所述的酸选自下组:盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸,以及氨基酸。
本发明的第三方面,提供了一种制备式(I)化合物的方法,包括步骤:
(2)在惰性溶剂中,用式(III)化合物与式(IV)化合物反应,得到式(V)化合物;
(3)在惰性溶剂中,用式(Ⅴ)化合物与盐酸反应,得到式(I)化合物;
其中,R选自下组:甲磺酰基、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰基。
在另一优选例中,所述步骤(3)中,所述的惰性溶剂选自下组:甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环,或其组合。
在另一优选例中,所述的盐酸为氯化氢在有机溶剂中的溶液,较佳地,所述的有机溶剂选自下组:甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环,或其组合;优选二氯甲烷、1,4-二氧六环,或其组合。
在另一优选例中,所述的反应温度为0~50℃,较佳地为10~40℃。
本发明的第四方面,提供了一种制备式(I)化合物的方法,其特征在于,包括步骤:
(1)在惰性溶剂中,用式(II)化合物与磺酰化试剂反应,得到式(III)化合物;
(2)在惰性溶剂中,用式(III)化合物与式(IV)化合物反应,得到式(V)化合物;
(3)在惰性溶剂中,用式(Ⅴ)化合物与盐酸反应,得到式(I)化合物;
其中,R选自下组:甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。
在另一优选例中,所述的磺酰化试剂选自下组:甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲氯苯磺酰氯,或其组合。
在另一优选例中,所述的步骤(1)中,所述的惰性溶剂选自下组:乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷,或其组合;较佳地,所述的惰性溶剂为二氯甲烷。
在另一优选例中,所述步骤(1)在碱催化剂存在下进行;较佳地,所述的碱催化剂选自下组:三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU,或其组合;更佳地,所述的碱为三乙胺。
在另一优选例中,在所述步骤(1)中,所述的反应温度为-20~30℃,较佳地为-10~10℃。
在另一优选例中,在所述反应中,所述式II化合物、磺酰化试剂和碱的摩尔比为1:0.8-1.2:0.8-1.2。
在另一优选例中,所述步骤(2)中,所述的反应在碱催化剂存在下进行;较佳地,所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、DMAP、2,6-二甲基吡啶,或其组合;更佳地,所述的碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺,或其组合。
在另一优选例中,在所述步骤(2)中,所述式III化合物、式IV化合物和碱的摩尔比为1:0.8-1.2:0.5-2。
在另一优选例中,所述步骤(2)中,所述的惰性溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷,或其组合;较佳地,所述的惰性溶剂为二氯甲烷。
在另一优选例中,所述步骤(2)中,所述的反应温度为10~100℃,优选40~80℃。
在另一优选例中,所述步骤(3)中,所述的惰性溶剂选自下组:甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环,或其组合。
在另一优选例中,所述的盐酸为氯化氢在有机溶剂中的溶液,较佳地,所述的有机溶剂选自下组:甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环,或其组合;优选二氯甲烷、1,4-二氧六环,或其组合。
在另一优选例中,所述的反应温度为0~50℃,较佳地为10~40℃。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究,意外地发现,采用式(III)化合物和式(IV)化合物进行胺化反应,居然可以以非常高的收率制备得到(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸,且原料成本低,反应路线短。基于上述发现,发明人完成了 本发明。
术语
如本文所用,“(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐”、“式Ⅰ化合物”和“(盐酸)咪达普利”可互换使用,均指如下式I所示的化合物:
除非特别说明,本文中提到“咪达普利”,均指盐酸咪达普利,即式(I)化合物。
式(V)化合物的制备
本发明提供了一种制备式(V)化合物((4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸)的方法,所述方法包括步骤:
(2)在惰性溶剂中,用式(III)化合物与式(IV)化合物反应,得到式(V)化合物;
其中,R选自下组:甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。
所述反应优选为在碱催化剂存在下进行。所述的碱为有机胺类,较佳地,所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、DMAP、2,6-二甲基吡啶,或其组合;更佳地,所述的碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺,或其组合。
各反应物的比例并无特别的限制,在本发明的一各优选例中,在所述反应中,所述式III化合物、式IV化合物和碱的摩尔比为1:0.8-1.2:0.5-2。
所述的惰性溶剂并无特别的限制,本发明的一个优选实施例中,所述步骤(2)中,所述的惰性溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷,或其组合;较佳地,所述的惰性溶剂为二氯甲烷。
在另一优选例中,所述步骤(2)中,所述的反应温度为10~100℃,优选40~80℃。
所述的式(V)化合物可制备成药学上可接受的盐,用于成药。式(V)化合物药学上可接受的盐的制备方法包括步骤:用如上述的方法制备式(V)化合物;和
在惰性溶剂中,用所述的式(V)化合物和酸反应,得到式(V)化合物的药学上可接受的盐。
在另一优选例中,所述的酸选自下组:盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸,以及氨基酸。
式(I)化合物的制备
本发明还提供了一种制备式(I)化合物(式(V)化合物的盐酸盐)的方法,所述方法包括步骤:
(2)在惰性溶剂中,用式(III)化合物与式(IV)化合物反应,得到式(V)化合物;
(3)在惰性溶剂中,用式(Ⅴ)化合物与盐酸反应,得到式(I)化合物;
其中,R选自下组:甲磺酰基、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰基。
所述的惰性溶剂并无特别的限制,本发明的一个优选实施例中,所述步骤(3)中,所述的惰性溶剂选自下组:甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环,或其组合。
在本发明的优选实施方式中,所述的盐酸以氯化氢在有机溶剂中的溶液形式提供。较佳地,所述的有机溶剂选自下组:甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、 四氢呋喃、1,4-二氧六环,或其组合;优选二氯甲烷、1,4-二氧六环,或其组合。
在另一优选例中,所述的反应温度为0~50℃,较佳地为10~40℃。
各个反应原料的来源并无特别的限制,在本发明的一个优选实施方式中,所述的式(I)化合物的制备方法包括步骤:
(1)在惰性溶剂中,用式(II)化合物与磺酰化试剂反应,得到式(III)化合物;
(2)在惰性溶剂中,用式(III)化合物与式(IV)化合物反应,得到式(V)化合物;
(3)在惰性溶剂中,用式(Ⅴ)化合物与盐酸反应,得到式(I)化合物;
其中,R选自下组:甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。
其中,在所述步骤(1)中,所述的磺酰化试剂选自下组:甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲氯苯磺酰氯,或其组合。
所述的惰性溶剂并无特别的限制,本发明的一个优选实施例中,所述的步骤(1)中,所述的惰性溶剂选自下组:乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷,或其组合;较佳地,所述的惰性溶剂为二氯甲烷。
在本发明的优选实施例中,所述的步骤(1)在碱催化剂存在下进行;较佳地,所述的碱催化剂选自下组:三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU,或其组合;更佳地,所述的碱为三乙胺。
在另一优选例中,在所述步骤(1)中,所述的反应温度为-20~30℃,较佳地为-10~10℃。
在另一优选例中,在所述反应中,所述式II化合物、磺酰化试剂和碱的摩 尔比为1:0.8-1.2:0.8-1.2。
在本发明的一个特别优选的实施例中,所述方法包括下列步骤:
(1)化合物(Ⅲ)的制备
将(R)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酯(Ⅱ)溶于适当的溶剂中,在适当的温度下依次加入适量的催化剂和磺酰化试剂,反应完成后,经适当的处理,得到化合物(Ⅲ)。
其中:合适的溶剂为乙腈,二氯甲烷,四氢呋喃,1,4-二氧六环,甲苯,二甲苯,正庚烷,正己烷,优选二氯甲烷;合适的碱催化剂为三乙胺,吡啶,二异丙基乙胺,N-甲基吗啉,DBU,优选三乙胺;适宜的温度下分批加入,反应温度为-20~30℃,优选-10~10℃。
(2)(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯(Ⅴ)的制备
将化合物(Ⅲ)溶于适当的溶剂中,加入适量的催化剂和化合物(Ⅳ),在适合的温度下进行反应,反应完成后,经适当的处理得到(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯(Ⅴ)。
合适的溶剂为乙腈,二氯甲烷,四氢呋喃,DMSO,1,4-二氧六环,甲苯,二甲苯,正庚烷,正己烷,优选二氯甲烷;合适的碱催化剂为三乙胺,吡啶,二异丙基乙胺,N-甲基吗啉,DBU,DMAP,2,6-二甲基吡啶,优选三乙胺,二异丙基乙胺;适宜温度下分批加入;反应温度为10~100℃,优选40~80℃。
(3)(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐(Ⅰ)
(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯(Ⅴ)加入有含适量氯化氢的有机溶液中,适当的温度下搅拌反应,反应完成后,经适当的处理得到(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐(Ⅰ)
其中:溶解氯化氢合适的溶剂为甲醇,乙醇,异丙醇,二氯甲烷,四氢呋喃,1,4-二氧六环,优选二氯甲烷,1,4-二氧六环;适宜反应温度为0~50℃,优选10~40℃。
本发明的主要优点包括:
(1)本发明的合成路线短、反应步骤少,总制备时间短,效率高。
(2)本发明合成方法的起始原料式(II)化合物价廉易得,原料成本低,且各步反应进行完全,副产物少,总收率高。
(3)本发明方法选择性好,总制备成本低。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
实施例1:
(1)(R)-4-苯基-2-甲磺酰氧基丁酸乙酯(Ⅲ)的制备
向250mL三颈圆底烧瓶加入(R)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酯(Ⅱ)(10.0g,48.05mmol)和DCM(100mL),置于冰水浴中冷至0℃,加入三乙胺(5.35g,52.86mmol),在搅拌下滴加甲磺酰氯(5.78g,50.45mmol),在该温度下反应2h,反应完全。依次用1N盐酸溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)进行洗涤,取有机相,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋去溶剂,得化合物(Ⅲ)13.21g,收率96%。
(2)(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯(Ⅴ)的制备
将(R)-4-苯基-2-甲磺酰氧基丁酸乙酯(Ⅲ)(10.0g,34.92mmol)溶于DCM(70mL)中,然后加入三乙胺(5.84mL,41.91mmol)和化合物(Ⅳ)(9.48g,34.92mmol),加热回流24h,反应完成。用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)依次洗涤, 无水硫酸钠干燥,过滤,旋去溶剂得(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯(Ⅴ)14.02g,收率为87%,HPLC表征为99.46%。
(3)(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐(Ⅰ)的制备
将化合物(Ⅴ)(10.0g,21.67mmol)与10%盐酸的DCM溶液(70mL)混合,室温下搅拌过夜,TLC检测,反应完全。加入甲基叔丁基醚(70mL),搅拌30min,过滤,滤饼用甲基叔丁基醚洗涤,干燥,得白色固体8.35g,为(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐(Ⅰ),收率为95%。
实施例2:
(1)(R)-4-苯基-2-对甲苯磺酰氧基丁酸乙酯(Ⅲ)的制备
向250mL三颈圆底烧瓶加入(R)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酯(Ⅱ)(10.0g,48.05mmol)和DCM(100mL),置于冰水浴中冷至0℃,加入三乙胺(5.35g,52.86mmol),在搅拌下滴加对甲苯磺酰氯(9.62g,50.45mmol),保温反应2h,TLC检测,反应完全。依次用1N盐酸溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)进行洗涤,取有机相,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋去溶剂,得化合物(Ⅲ)16.20g,收率93%。
(2)(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯(Ⅴ)的制备
将(R)-4-苯基-2-对甲苯磺酰氧基丁酸乙酯(Ⅲ)(15.0g,41.39mmol)溶于DCM(100mL)中,然后加入三乙胺(6.93mL,49.66mmol)和化合物(Ⅳ)(11.23g,41.39mmol),加热回流24h,TLC检测,反应完成。用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)依次洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋去溶剂得(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯(Ⅴ)17.38g,收率为91%,HPLC表征为99.71%。
(3)(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐(Ⅰ)的制备
将化合物(Ⅴ)(10.0g,21.67mmol)与10%盐酸的DCM溶液(70mL)混合,室温下搅拌过夜,TLC检测,反应完全。加入甲基叔丁基醚(70mL),搅拌30min,过滤,滤饼用甲基叔丁基醚洗涤,干燥,得白色固体8.18g,为 (4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐(Ⅰ),收率为93%。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
1.一种制备式(V)化合物的方法,其特征在于,包括步骤:
(2)在第一惰性溶剂中,用式(III)化合物与式(IV)化合物反应,得到式(V)化合物;所述的第一惰性溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷,或其组合;且所述步骤(2)中,所述的反应在碱催化剂存在下进行,所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、DMAP、2,6-二甲基吡啶,或其组合;
其中,R选自下组:甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中,所述的碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺,或其组合。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的碱催化剂为三乙胺或二异丙基乙胺。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中,所述的第一惰性溶剂为二氯甲烷。
5.一种式(V)化合物药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,包括步骤:
用如权利要求1-4任意所述的方法制备式(V)化合物;和
在第五惰性溶剂中,用所述的式(V)化合物和酸反应,得到式(V)化合物的药学上可接受的盐;其中,所述的第五惰性溶剂选自下组:甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环,或其组合。
6.一种制备式(I)化合物的方法,其特征在于,包括步骤:
(2)在第二惰性溶剂中,用式(III)化合物与式(IV)化合物反应,得到式(V)化合物;所述的第二惰性溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷,或其组合
(3)在第三惰性溶剂中,用式(Ⅴ)化合物与盐酸反应,得到式(I)化合物;其中所述的第三惰性溶剂选自下组:甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环,或其组合;
其中,R选自下组:甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。
7.如权利要求6所述的方法,其特征在于,所述方法还包括步骤:
(1)在第四惰性溶剂中,用式(II)化合物与磺酰化试剂反应,得到式(III)化合物;所述的第四惰性溶剂选自下组:乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷,或其组合。
8.如权利要求7所述的方法,其特征在于,所述的磺酰化试剂选自下组:甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲氯苯磺酰氯。
9.如权利要求7所述的方法,其特征在于,所述的步骤(1)中,所述的第四惰性溶剂为二氯甲烷。
10.如权利要求7所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)在碱催化剂存在下进行;且所述步骤(1)的碱催化剂选自下组:三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU,或其组合。
11.如权利要求10所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)的碱催化剂为三乙胺。
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