CN104119424B

CN104119424B - (4s)-3-[(2s)-2[(1s)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸的制备方法

Info

Publication number: CN104119424B
Application number: CN201410310283.XA
Authority: CN
Inventors: 李新涓子; 李健之; 马西来; 池王胄; 刘海; 胡旭华; 郑肖利; 翟志军; 李建勋
Original assignee: SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority date: 2014-07-01
Filing date: 2014-07-01
Publication date: 2018-12-18
Anticipated expiration: 2034-07-01
Also published as: CN104119424A

Abstract

本发明提供了一种(4S)‑3‑[(2S)‑2[(1S)‑1‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]氨基丙酰基]‑1‑甲基‑2‑氧代咪唑啉‑4‑羧酸的制备方法，具体地，所述方法包括：用式(III)化合物与式(IV)化合物反应，得到式(V)化合物。本发明的制法具有成本低、路线短，原料易得、收率高、产物光学纯度高等特点。

Description

(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]- 1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸的制备方法

技术领域

本发明属于合成领域，具体地，本发明提供了一种(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐的制备方法

背景技术

(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐(Ⅰ)，又称为盐酸咪达普利，商品名达爽，它的活性代谢产物咪达普利拉可较高选择性地作用于体内的肾素-血管紧张素(RA)系统，抑制血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)的生成，抑制交感神经递质和醛固酮的分泌，从而降低外周阻力，达到降压的目的。该药具有降压效果持久，有良好的心脏、肾脏保护作用，能抑制左室重构等功能，甚至对吸入性肺炎也有预防作用。

有研究证明咪达普利引起咳嗽副作用较少，同时在防止心肌梗死(MI)的复发，改善糖尿病肾病的进程方面表现出优于其他抗高血压药物的功效。为此，咪达普利作为抗高血压药在我国有很大的市场，对其进行研究具有重大意义。

其化学结构如下：

目前制备咪达普利的路线有以下几种：

路线一：

路线一是专利EP0095163和文献[Chem.Pharm.Bull.1991,39(6):1374-1377]报道的以(2R)-2-对甲基苯磺酰氧基丙酰氯为初始原料的合成咪达普利的方法，该方法反映的效果不错，选择性很好，但是原料难以获得，特别目前使用L-高苯丙氨酸乙酯作为生产原料，代价较高，其制备工艺比较复杂，往往涉及到叠氮类危险品化合物或者较贵的催化剂；路线二是专利EP0373881报道的以(2R)-2-溴丙酰氯为初始原料的合成方法，该路线同样涉及使用L-高苯丙氨酸乙酯作为反应原料，并且第二步反应中采用六甲基磷酰胺作为催化剂，该化合的价格昂贵，毒性较大等缺点。因此这两条路线都不适合于工业化生产。

路线三：

路线四：

路线三和路线四分别是专利WO2007/029267和文献[现代化工，2011，3(1)：150-153]报道的咪达普利的合成路线，这两条路线均采用N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸作为起始原料，该化合物属于普利类药物中间体，分子上带有两个手性碳原子，价格较贵，于作为工业化生产的原料并不现实。并且路线三的第一步反应会有部分产物发生消旋，总体产率较低等缺点，因此这两条路线均不适合工业化生产。

综上所述，本领域尚缺乏一种效率高、路线短，适合工业化生产的咪达普利合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种效率高、路线短，适合工业化生产的咪达普利合成方法。

本发明的第一方面，提供了一种制备式(V)化合物的方法，所述方法包括步骤：

(2)在惰性溶剂中，用式(III)化合物与式(IV)化合物反应，得到式(V)化合物；

其中，R选自下组：甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、 DMAP、2,6-二甲基吡啶，或其组合；更佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。

在另一优选例中，在所述反应中，所述式III化合物、式IV化合物和碱的摩尔比为1：0.8-1.2：0.5-2。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的惰性溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷，或其组合；较佳地，所述的惰性溶剂为二氯甲烷。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的反应温度为10～100℃，优选40～80℃。

本发明的第二方面，提供了一种式(V)化合物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：

用如本发明第一方面所述的方法制备式(V)化合物；和

在惰性溶剂中，用所述的式(V)化合物和酸反应，得到式(V)化合物的药学上可接受的盐。

在另一优选例中，所述的酸选自下组：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。

本发明的第三方面，提供了一种制备式(I)化合物的方法，包括步骤：

(3)在惰性溶剂中，用式(Ⅴ)化合物与盐酸反应，得到式(I)化合物；

其中，R选自下组：甲磺酰基、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰基。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环，或其组合。

在另一优选例中，所述的盐酸为氯化氢在有机溶剂中的溶液，较佳地，所述的有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环，或其组合；优选二氯甲烷、1,4-二氧六环，或其组合。

在另一优选例中，所述的反应温度为0～50℃，较佳地为10～40℃。

本发明的第四方面，提供了一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与磺酰化试剂反应，得到式(III)化合物；

其中，R选自下组：甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。

在另一优选例中，所述的磺酰化试剂选自下组：甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲氯苯磺酰氯，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷，或其组合；较佳地，所述的惰性溶剂为二氯甲烷。

在另一优选例中，所述步骤(1)在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组合；更佳地，所述的碱为三乙胺。

在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应温度为-20～30℃，较佳地为-10～10℃。

在另一优选例中，在所述反应中，所述式II化合物、磺酰化试剂和碱的摩尔比为1：0.8-1.2：0.8-1.2。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、DMAP、2,6-二甲基吡啶，或其组合；更佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。

在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述式III化合物、式IV化合物和碱的摩尔比为1：0.8-1.2：0.5-2。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现，采用式(III)化合物和式(IV)化合物进行胺化反应，居然可以以非常高的收率制备得到(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸，且原料成本低，反应路线短。基于上述发现，发明人完成了本发明。

术语

如本文所用，“(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐”、“式Ⅰ化合物”和“(盐酸)咪达普利”可互换使用，均指如下式I所示的化合物：

除非特别说明，本文中提到“咪达普利”，均指盐酸咪达普利，即式(I)化合物。

式(V)化合物的制备

本发明提供了一种制备式(V)化合物((4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸)的方法，所述方法包括步骤：

其中，R选自下组：甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。

所述反应优选为在碱催化剂存在下进行。所述的碱为有机胺类，较佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、DMAP、2,6-二甲基吡啶，或其组合；更佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。

各反应物的比例并无特别的限制，在本发明的一各优选例中，在所述反应中，所述式III化合物、式IV化合物和碱的摩尔比为1：0.8-1.2：0.5-2。

所述的惰性溶剂并无特别的限制，本发明的一个优选实施例中，所述步骤(2)中，所述的惰性溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷，或其组合；较佳地，所述的惰性溶剂为二氯甲烷。

所述的式(V)化合物可制备成药学上可接受的盐，用于成药。式(V)化合物药学上可接受的盐的制备方法包括步骤：用如上述的方法制备式(V)化合物；和

式(I)化合物的制备

本发明还提供了一种制备式(I)化合物(式(V)化合物的盐酸盐)的方法，所述方法包括步骤：

其中，R选自下组：甲磺酰基、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰基。

所述的惰性溶剂并无特别的限制，本发明的一个优选实施例中，所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环，或其组合。

在本发明的优选实施方式中，所述的盐酸以氯化氢在有机溶剂中的溶液形式提供。较佳地，所述的有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环，或其组合；优选二氯甲烷、1,4-二氧六环，或其组合。

各个反应原料的来源并无特别的限制，在本发明的一个优选实施方式中，所述的式(I)化合物的制备方法包括步骤：

其中，R选自下组：甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。

其中，在所述步骤(1)中，所述的磺酰化试剂选自下组：甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲氯苯磺酰氯，或其组合。

所述的惰性溶剂并无特别的限制，本发明的一个优选实施例中，所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷，或其组合；较佳地，所述的惰性溶剂为二氯甲烷。

在本发明的优选实施例中，所述的步骤(1)在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组合；更佳地，所述的碱为三乙胺。

在本发明的一个特别优选的实施例中，所述方法包括下列步骤：

(1)化合物(Ⅲ)的制备

将(R)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酯(Ⅱ)溶于适当的溶剂中，在适当的温度下依次加入适量的催化剂和磺酰化试剂，反应完成后，经适当的处理，得到化合物(Ⅲ)。

其中：合适的溶剂为乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲苯，二甲苯，正庚烷，正己烷，优选二氯甲烷；合适的碱催化剂为三乙胺，吡啶，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，DBU，优选三乙胺；适宜的温度下分批加入，反应温度为-20～30℃，优选-10～10℃。

(2)(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯(Ⅴ)的制备

将化合物(Ⅲ)溶于适当的溶剂中，加入适量的催化剂和化合物(Ⅳ)，在适合的温度下进行反应，反应完成后，经适当的处理得到(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯(Ⅴ)。

合适的溶剂为乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，DMSO，1,4-二氧六环，甲苯，二甲苯，正庚烷，正己烷，优选二氯甲烷；合适的碱催化剂为三乙胺，吡啶，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，优选三乙胺，二异丙基乙胺；适宜温度下分批加入；反应温度为10～100℃，优选40～80℃。

(3)(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐(Ⅰ)

(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯(Ⅴ)加入有含适量氯化氢的有机溶液中，适当的温度下搅拌反应，反应完成后，经适当的处理得到(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐(Ⅰ)

其中：溶解氯化氢合适的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，优选二氯甲烷，1,4-二氧六环；适宜反应温度为0～50℃，优选10～40℃。

本发明的主要优点包括：

(1)本发明的合成路线短、反应步骤少，总制备时间短，效率高。

(2)本发明合成方法的起始原料式(II)化合物价廉易得，原料成本低，且各步反应进行完全，副产物少，总收率高。

(3)本发明方法选择性好，总制备成本低。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1：

(1)(R)-4-苯基-2-甲磺酰氧基丁酸乙酯(Ⅲ)的制备

向250mL三颈圆底烧瓶加入(R)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酯(Ⅱ)(10.0g，48.05mmol)和DCM(100mL)，置于冰水浴中冷至0℃，加入三乙胺(5.35g，52.86mmol)，在搅拌下滴加甲磺酰氯(5.78g，50.45mmol)，在该温度下反应2h，反应完全。依次用1N盐酸溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)进行洗涤，取有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋去溶剂，得化合物(Ⅲ)13.21g，收率96％。

(2)(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯(Ⅴ)的制备

将(R)-4-苯基-2-甲磺酰氧基丁酸乙酯(Ⅲ)(10.0g，34.92mmol)溶于DCM(70mL)中，然后加入三乙胺(5.84mL，41.91mmol)和化合物(Ⅳ)(9.48g，34.92mmol)，加热回流24h，反应完成。用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋去溶剂得(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯(Ⅴ)14.02g，收率为87％，HPLC表征为99.46％。

(3)(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐(Ⅰ)的制备

将化合物(Ⅴ)(10.0g，21.67mmol)与10％盐酸的DCM溶液(70mL)混合，室温下搅拌过夜，TLC检测，反应完全。加入甲基叔丁基醚(70mL)，搅拌30min，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得白色固体8.35g，为(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐(Ⅰ)，收率为95％。

实施例2：

(1)(R)-4-苯基-2-对甲苯磺酰氧基丁酸乙酯(Ⅲ)的制备

向250mL三颈圆底烧瓶加入(R)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酯(Ⅱ)(10.0g，48.05mmol)和DCM(100mL)，置于冰水浴中冷至0℃，加入三乙胺(5.35g，52.86mmol)，在搅拌下滴加对甲苯磺酰氯(9.62g，50.45mmol)，保温反应2h，TLC检测，反应完全。依次用1N盐酸溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)进行洗涤，取有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋去溶剂，得化合物(Ⅲ)16.20g，收率93％。

将(R)-4-苯基-2-对甲苯磺酰氧基丁酸乙酯(Ⅲ)(15.0g，41.39mmol)溶于DCM(100mL)中，然后加入三乙胺(6.93mL，49.66mmol)和化合物(Ⅳ)(11.23g，41.39mmol)，加热回流24h，TLC检测，反应完成。用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋去溶剂得(4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯(Ⅴ)17.38g，收率为91％，HPLC表征为99.71％。

将化合物(Ⅴ)(10.0g，21.67mmol)与10％盐酸的DCM溶液(70mL)混合，室温下搅拌过夜，TLC检测，反应完全。加入甲基叔丁基醚(70mL)，搅拌30min，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得白色固体8.18g，为 (4S)-3-[(2S)-2[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐(Ⅰ)，收率为93％。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种制备式(V)化合物的方法，其特征在于，包括步骤：

(2)在第一惰性溶剂中，用式(III)化合物与式(IV)化合物反应，得到式(V)化合物；所述的第一惰性溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷，或其组合；且所述步骤(2)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行，所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、DMAP、2,6-二甲基吡啶，或其组合；

其中，R选自下组：甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述的碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的碱催化剂为三乙胺或二异丙基乙胺。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述的第一惰性溶剂为二氯甲烷。

5.一种式(V)化合物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：

用如权利要求1-4任意所述的方法制备式(V)化合物；和

在第五惰性溶剂中，用所述的式(V)化合物和酸反应，得到式(V)化合物的药学上可接受的盐；其中，所述的第五惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环，或其组合。

6.一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，包括步骤：

(2)在第二惰性溶剂中，用式(III)化合物与式(IV)化合物反应，得到式(V)化合物；所述的第二惰性溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷，或其组合

(3)在第三惰性溶剂中，用式(Ⅴ)化合物与盐酸反应，得到式(I)化合物；其中所述的第三惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环，或其组合；

其中，R选自下组：甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：

(1)在第四惰性溶剂中，用式(II)化合物与磺酰化试剂反应，得到式(III)化合物；所述的第四惰性溶剂选自下组：乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷，或其组合。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的磺酰化试剂选自下组：甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲氯苯磺酰氯。

9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的第四惰性溶剂为二氯甲烷。

10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)在碱催化剂存在下进行；且所述步骤(1)的碱催化剂选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组合。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的碱催化剂为三乙胺。