KR102258630B1 - 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

펩티드-올리고우레아 키메라 화합물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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로버트 에이치. 짐머
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유레카 에스에이알엘
썽뜨르 나쇼날르 드 라 르쉐르쉐 씨엉띠삐끄
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Abstract

본 발명의 기재는 치료 올리고머 화합물을 생성시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 기재는 포유동물에서 질병의 치료 및 예방을 위한 올리고머 화합물을 투여하기 위한 방법을 제공한다. 상세하게는, 본 발명은 다양한 신규한 올리고머 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 임의로 약학적으로 허용되는 부형제, 추가의 약리학적 활성제 또는 이들의 조합물 중 적어도 1개과 함께 투여될 수 있다.

Description

펩티드-올리고우레아 키메라 화합물 및 이의 사용 방법{PEPTIDE-OLIGOUREA CHIMERIC COMPOUNDS AND METHODS OF THEIR USE}
관련 출원의 전후-참조
35 U.S.C. § 119(e) 하에서, 본 출원은 "Oligourea Foldamer Organocatalysts and Methods of Their Use"를 표제로 하는 2013년 8월 21일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/868,128호; 및 "Peptide-Oligourea Chimeric Compounds and Methods of Their Use"를 표제로 하는 2013년 10월 7일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/887,651호의 이익을 주장하며, 모든 목적상 상기 출원의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명의 기재는 펩티드/올리고우레아 키메라 화합물, 이들의 합성, 및 질병 또는 장애를 치료하기 위한 용도에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명의 기재는 올리고우레아(즉, N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 아미노산의 올리고머)와 연속되거나, 이에 커플링되거나, 연결된 폴리펩티드 부분, 예를 들어, α-아미노산 폴리펩티드를 포함하는 키메라 화합물을 제공한다.
배경
단백질 및/또는 이의 기질 또는 리간드 사이의 상호작용은 정상 세포 기능, 생리학적 신호전달, 뿐만 아니라 많은 병태생리학적 또는 질병 관련 과정에서의 치료적 개입에 중요하다. 단백질 및 펩티드는 밀집한 잘 정돈된 형태를 채택할 수 있고, 복합한 화학적 작업, 예를 들어, 촉매작용, 고도로 선택적 인지 등을 수행할 수 있다. 3차원 구조는 단백질-단백질 및/또는 단백질-기질 상호작용에서의 특이성을 결정하는 주요 결정인자이다. 따라서, 펩티드 및 단백질의 형태는 이들의 생물학적 기능, 약학적 효능, 및 이들의 치료 제제에서 중요하다.
단백질 폴딩은 단백질 및 펩티드 둘 모두에서 기능과 불가분하게 연결되어 있는데, 이는 "활성 부위"의 생성이 반응기의 적절한 위치결정을 필요로 하기 때문이다. 결과로서, 천연 생물학적 시스템을 모방하기 위해 독립적이고 예측 가능한(즉, 안정적인) 폴딩 및 올리고머화 성향을 나타내는 합성 폴리머 또는 올리고머(이하, "폴다머(foldamer)"로 언급함)를 확인하는 것이 오랫 동안 절실히 요구되었다. 이들 비천연 백본이 프로테아제 및 펩티다제의 작용에 내성이 있는 한, 이들은 한정된 형태적 가요성을 갖는 프로브 또는 개선된 약리학적 특성, 예를 들어, 약동학(PK) 및/또는 약역학(PD) 특징, 예를 들어, 효능 및/또는 반감기를 갖는 치료제로서 유용하다. α-아미노산 잔기로만 구성된 천연 발생 폴리펩티드는 임의의 수의 프로테아제 및 펩티다제에 의해 용이하게 분해될 것인 반면, 천연 펩티드 및 합성 아미노산 유도체, 모방체 또는 슈도펩티드(pseudopeptide)의 키메라를 포함하는 폴다머는 그렇지 않다.
상기 기재된 바와 같이, 폴다머에 대한 관심은 부분적으로 효소 분해에 대한 이들의 내성으로부터 발생하였다. 이들은 또한 이들의 형태적 거동으로 인해 흥미로운 분자이다. 천연 단백질의 성향과 유사한 독립된 형태적 성향을 갖는 폴다머의 설명은 β-, γ-, 또는 δ-아미노산으로부터 작제된 펩티드의 조사를 야기시켰다. γ-치환 또는 α, γ-이치환 또는 α, β, γ-삼치환을 갖는 잔기를 함유하는 γ-펩티드는 C=O( i )→NH( i+3 ) 수소 결합에 의해 안정화되는 14개 일원의 턴(turn)에 의해 규정된 헬리칼 형태를 채택하는 것으로 밝혀졌다(도 1 참조). 314 및 2.512 헬리칼 백본 둘 모두는 치료 목적에 유용한 안정화된 헬리칼 펩티드의 설계에 적합한 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 헬릭스의 한 면 상에 극성 잔기를 군집시키기 위해, 양친매성 314-헬리칼 β-펩티드가 소수성-양이온성-소수성- 또는 소수성-소수성-양이온성 잔기 트라이어드(triad)로부터 작제되었다.
많은 구조-활성 연구에도 불구하고, 선도물질(lead) 최적화는 난제로 남아 있는데, 이는 α-펩티드의 서열 변형이 일반적으로 동시에 여러 파라미터에 영향을 미치기 때문이다. 따라서, 개선된 특성을 갖는 치료 펩티드가 당 분야에서 지속적으로 필요하다.
개요
본 발명의 기재는 α-펩티드/변형 또는 펩티도미메틱 키메라 화합물, 즉, 적어도 1개의 아미노산 유사체와 연속되거나 이에 공유적으로 커플링된 천연 또는 알파 아미노산 (폴리)펩티드 부분을 갖는 화합물이 모(parental) 또는 동종 "천연" 펩티드에 비해 향상되거나 개선된 특성을 나타낸다는 놀랍고도 예기치 않은 발견에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명의 기재는 적어도 1개의 올리고우레아 잔기, 예를 들어, N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 1,2-에틸렌 디아민 잔기, 및 이의 올리고머에 공유적으로 커플링된 알파 아미노산의 일부 또는 서열(즉, "α-펩티드")을 포함하는 키메라 화합물을 제공한다. 이와 같이, 본 발명의 기재는 α-펩티드/올리고우레아 키메라 화합물, 이를 제조하고 이용하는 방법을 제공한다.
올리고우레아는 이전에는 거의 주목받지 않은 펩티도미메틱 폴다머의 흥미로운 부류이다. 본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물은 천연 펩티드의 적어도 1개의 PK 및/또는 PD 특징을 개선시킨다. 본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물은, 예를 들어, 선형, 고리형 또는 나선형 구조를 포함하는 자연 펩티드와 유사한 요망되는 이차 구조를 채택할 수 있으므로, 이들은, 예를 들어, 수용체 리간드, 효과기 분자, 효능제, 길항제, 단백질-단백질 상호작용의 조정자, 유기촉매 또는 효소로 작용할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 기재는 모 펩티드 서열의 α-아미노산의 올리고우레아 잔기로의 적어도 1개의 치환을 포함하는 펩티드-올리고우레아 화합물을 제공한다. 특정 구체예에서, 올리고우레아 잔기는 동일하거나 상동성인(즉, 보존성 변화) 단백질을 구성하는 아미노산 측쇄로 치환된다.
추가 양태에서, 본 발명의 기재는 올리고우레아 잔기가 카르복시 말단 내, 아미노 말단 내, 말단들 사이 내 또는 이들의 조합 내의 아미노산을 대체한 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물을 제공한다. 따라서, 올리고우레아 잔기는 α-펩티드 아미노산 백본에 커플링되거나, 이에 연결되거나, 이와 연속적으로 존재한다. 특정 구체예에서, 올리고우레아 잔기는 α-아미노산 펩티드의 말단, 예를 들어, 아미노 말단, 카르복시 말단 또는 둘 모두에 "융합"된다. 특정 구체예에서, 올리고우레아 잔기는 동일하거나 상동성인(즉, 보존성 변화) 단백질을 구성하는 아미노산 측쇄로 치환된다.
본원에 기재된 임의의 양태 또는 구체예에서, 키메라 화합물의 올리고우레아 부분은 적어도 1개의 펩티도미메틱 올리고우레아 잔기, 예를 들어, N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 1,2-에틸렌 디아민 잔기, 및 이의 올리고머를 포함한다. 특정 구체예에서, 펩티도미메틱 올리고우레아 부분은 적어도 1개의 다른 변형되거나 펩티도미메틱인 아미노산 잔기, 예를 들어, 아미노산 유사체, 예를 들어, 1개 이상의 γ-아미노산 잔기, 뿐만 아니라 γ-펩티드 및 올리고카르바메이트를 포함하는 γ-펩티드 상과의 다른 일원 또는 이들의 조합물을 추가로 포함한다. 특정 구체예에서, 적어도 1개의 다른 변형되거나 펩티도미메틱인 아미노산 잔기는 N-(2-아미노에틸)카르바모일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)포름아미디닐 잔기, 치환되거나 비치환된 2-아미노에탄옥시카르보닐 잔기 또는 이의 조합물 또는 올리고머이다.
상기 기재된 바와 같이, 특정 양태에서, 본 발명의 기재는 천연 아미노산 펩티드("α-펩티드") 부분 및 올리고우레아 부분을 포함하는 키메라 화합물, 예를 들어, 폴다머를 제공한다. 특정 구체예에서, 키메라 화합물은 올리고우레아 슈도펩티드 부분 또는 성분(즉, 올리고우레아 치환된 아미노산 잔기의 서열)과 연속하거나 이에 커플링된 펩티드 부분 또는 성분(즉, 천연 아미노산 잔기의 서열)을 포함한다. 특정 구체예에서, 펩티드 부분은 적어도 2개의 α-아미노산을 포함한다. 특정한 추가 구체예에서, 올리고우레아 부분은 N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 적어도 2개의 변형되거나 펩티도미메틱인 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 구체예에서, 변형된 잔기 또는 슈도아미노산 잔기 중 적어도 1개는 N-(2-아미노에틸)카르바모일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)포름아미디닐 잔기, 치환되거나 비치환된 2-아미노에탄옥시카르보닐 잔기 또는 이들의 조합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 기재는, 예를 들어, 선형, 고리형, 또는 나선형을 포함하는 안정적인 2차 구조, 3차 구조, 및/또는 4차 구조를 채택하는 펩티드-올리고우레아 키메라를 제공하며, 키메라는 펩티도미메틱 올리고우레아 및/또는 아미노산 유사체 잔기의 서열과 연속하거나 이에 커플링된 아미노산의 서열(즉, 폴리펩티드)을 포함한다. 특정 구체예에서, 아미노산 서열은 α-아미노산을 포함한다. 추가 구체예에서, 키메라 화합물은 1개 이상의 펩티도미메틱 올리고우레아 잔기와 연속하거나 이에 커플링된 아미노산 서열을 포함하며, 펩티도미메틱 잔기는 치환되거나 비치환된 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기, γ-아미노산 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)포름아미디닐 잔기, 및 치환되거나 비치환된 2-아미노에탄옥시카르보닐 잔기를 포함한다. 특정 구체예에서, 키메라는 2개 이상의 올리고우레아 펩티도미메틱 잔기를 포함한다. 추가 구체예에서, 올리고우레아는 단백질을 구성하는 아미노산 측쇄로 치환된다.
특정 양태에서, 본 발명의 기재는 자연 또는 천연 펩티드와 유사한, 표적, 예를 들어, 단백질, 예를 들어, 수용체 또는 다른 폴리펩티드 또는 펩티드, 또는 소분자에 특이적으로 결합할 수 있는 키메라 리간드 화합물을 제공한다. 특정 구체예에서, 키메라 리간드 화합물은 γ-아미노산 잔기 유사체로서 복수의 N,N'-연결된 우레아 N-2-아미노에틸 잔기를 포함하는 올리고우레아 부분에 커플링된 펩티드 부분을 포함한다. 특정 구체예에서, 펩티드 부분은 α-아미노산을 포함한다. 추가 구체예에서, 키메라 리간드 화합물은 1개 이상의 올리고우레아 펩티도미메틱 잔기를 포함하는 올리고우레아 부분과 연속하거나 이에 커플링된 아미노산 서열을 포함하며, 펩티도미메틱 잔기는 치환되거나 비치환된 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기 뿐만 아니라 등입체성 잔기, 예를 들어, γ-아미노산 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)포름아미디닐 잔기, 및 치환되거나 비치환된 2-아미노에탄옥시카르보닐 잔기, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 키메라 리간드 화합물은 2개 이상의 올리고우레아 펩티도미메틱 잔기를 포함한다.
추가 구체예에서, 올리고우레아 부분은 적어도 1개의 무고리 γ-아미노산 잔기를 포함한다. 추가 구체예에서, 올리고우레아 부분은 1개 또는 1개 초과의 N-(2-아미노에틸)카르바모일 잔기, 무고리 γ-아미노산 잔기 또는 이들의 조합물을 포함한다. 본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에서, 키메라 화합물의 올리고우레아 부분은 등입체성 잔기, 예를 들어, γ-아미노산 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)포름아미디닐 잔기, 치환되거나 비치환된 2-아미노에탄옥시카르보닐 잔기 또는 이들의 조합물을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 기재는 복수의 N,N'-연결된 우레아 1,2-에틸렌 디아민 잔기를 포함하는 올리고우레아 부분에 커플링된 펩티드 부분을 포함하는 키메라 화합물을 제공한다. 놀랍고도 예기치 않게도, 올리고우레아 또는 올리고우레아/γ-펩티드 또는 올리고우레아/올리고카르바메이트 키메라를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물은 α-폴리펩티드의 것과 유사한 잘-규정된 헬리칼 이차 구조를 채택하며, 동족 또는 모 "천연" 펩티드의 이로운 특성을 향상시키거나 개선시킬 수 있다.
본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 펩티도미메틱 1,2-에틸렌 디아민 잔기를 포함하는 올리고우레아 부분을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 펩티도미메틱 잔기는 치환되거나 비치환된 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기를 포함한다.
본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 1개 이상의 펩티도미메틱 1,2-에틸렌 디아민 잔기와 연속하거나 이에 커플링된 적어도 1개의 α-, γ-, δ-아미노산, 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 폴리펩티드 부분을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모일 잔기의 올리고머를 포함한다.
본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 폴다머는 이의 펩티드 서열 내의 아미노 말단(N'), 카르복실 말단(C') 또는 이의 조합물 중 적어도 1개와 연속하거나 이에 공유적으로 연결되거나 결합된 올리고우레아 부분을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 펩티드 부분의 C-말단에 공유적으로 연결되거나 결합된 올리고우레아 부분을 포함한다.
본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ,17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78 ,79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100개 이상의 카르바모일 또는 우레아-치환된 아미노 잔기(예를 들어, N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 아미노산 유도체)를 포함한다. 특정 구체예에서, 올리고우레아 부분은 1개 이상의 γ-아미노산 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)포름아미디닐 잔기, 및 치환되거나 비치환된 2-아미노에탄옥시카르보닐 잔기를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 올리고우레아 부분 내의 잔기는 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모일 잔기이다. 특정 구체예에서, 아미노에틸카르바모일 잔기는 단백질을 구성하는 아미노산 측쇄로 치환된다.
추가 구체예에서, 본 발명의 기재는 적어도 1개의 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모일 잔기 및/또는 이의 조합물을 포함하는 올리고우레아 부분 및 폴리펩티드 부분을 포함하는 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물을 제공한다.
본원에 기재된 바와 같은 구체예 중 임의의 구체예에서, N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 아미노산 유도체, 예를 들어, γ-아미노산 유사체는 바람직하게는 펩티드 백본에 커플링된다. 또 다른 추가 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 폴리펩티드 또는 펩티드 전구체 백본의 말단에 커플링된 복수의 γ-아미노산 관련 우레아 단위(예를 들어, N-(2-아미노에틸)카르바모일 잔기)를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 양태 또는 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 적어도 1개의 추가의 화학 변형을 추가로 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 화학 변형은, 예를 들어, 아세틸화, 인산화, 메틸화, 당화, 프레닐화, 이소프레닐화, 파르네실화, 제라닐화, 페길화, 이황화 결합, 또는 이들의 조합 중 적어도 1개를 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명의 기재는 본원에 기재된 키메라 화합물의 약학적으로 허용되는 산 및 염기 염 형태를 제공한다.
약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 펩티드-올리고우레아 키메라 폴다머는 의약의 제조 및/또는 대상체의 질병의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 임의로 약학적으로 허용되는 부형제, 약리학적 활성제 또는 이들의 조합물 중 적어도 1개와 함께 투여될 수 있다. 이와 같이, 추가 양태에서, 본 발명의 기재는 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 펩티드-올리고우레아 키메라, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 기재는 또한 질병을 치료할 필요가 있는 환자의 질병을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 펩티드-올리고우레아 화합물 또는 이의 염 형태 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하며, 조성물은 환자에 투여되고, 조성물은 질병 또는 질환을 치료하거나, 예방하거나, 개선시키는데 효과적이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 기재는 본원에 기재된 바와 같은 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물을 제조하고 이용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 질병 또는 질환의 치료를 위한 진단제 또는 치료제로 사용될 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명의 기재는 본원에 기재된 바와 같은 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명의 기재는 단백질을 구성하는 측쇄를 포함하는 광범위한 기능성 R 기에 의해 치환되는 비-천연 아미노산의 합성을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 기재는 천연 아미노산과 함께 비-천연 올리고우레아 아미노산(즉, N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 아미노산) 및/또는 이의 펩토이드 형태를 포함하는 펩티드-올리고우레아 키메라 폴다머를 제공하며, 변형된 펩티드 또는 폴다머는 기능성 생체중합체를 형성한다.
전술한 전반적 이용 분야는 단지 예로 제공되며, 본 발명의 개시 및 첨부된 청구항의 범위를 제한하는 것을 의도하지는 않는다. 본 발명의 조성물, 방법, 및 과정과 관련된 추가 목적 및 장점은 본 발명의 청구항, 설명, 및 실시예에 비추어 당업자에 의해 인지될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 다양한 양태 및 구체예는 다수의 조합으로 이용될 수 있으며, 이 모두는 본 발명의 설명에 의해 명백히 고려된다. 이들 추가 장점, 목적 및 구체예는 본 발명의 범위 내에 명백히 포함된다. 본 발명의 배경을 설명하고, 특정한 경우, 실시에 관한 추가의 세부사항을 제공하기 위해 본원에서 이용된 간행물 및 다른 자료는 참조로서 포함되며, 편의를 위해 첨부된 문헌 목록에 나열되어 있다.
도면의 간단한 설명
본 명세서에 포함되며 이의 일부를 형성하는 수반하는 도면은 본 발명의 여러 구체예를 예시하며, 설명과 함께, 본 발명의 원리를 설명하기 위해 제공된다. 도면은 단지 본 발명의 구체예를 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어선 안된다. 본 발명의 추가 목적, 특징 및 장점은 본 발명의 예시적 구체예를 나타내는 수반하는 도면과 함께 취해진 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다:
도 1. (a) N,N '-연결된 올리고우레아(하단) 내의 예시적 올리고우레아 단량체(상단)의 공유 구조. 백본 이면각(backbone dihedral angle)은 굽은 화살표에 의해 표시된다. R은 임의의 단백질을 구성하는 아미노산 측쇄를 나타낸다. (b) 올리고우레아 헥사머 1 및 항박테리아 올리고우레아 옥타머 1a의 화학식 및 X-선 구조(우측).
도 2. (a) N-Boc 보호된 활성화 단량체 M1-M3(상단)의 화학식. (b) N-Boc 보호된 활성화 단량체 M1-M3를 포함하는 올리고우레아 헥사머 1의 용액 상 합성(하단).
도 3. α-펩티드 사슬의 C-말단에 부착된 올리고우레아 세그먼트를 갖는 α-펩티드/올리고우레아 키메라 2-5의 용액 상 합성.
도 4. α-테트라펩티드의 N-말단에 부착된 올리고우레아 세그먼트를 갖는 키메라 α-펩티드/올리고우레아 6의 고체-상 합성.
도 5. 키메라 α-펩티드/올리고우레아 13-머 7 및 8의 화학식.
도 6. 0.2 mM의 트리플루오로에탄올(TFE)에서 측정된 키메라 5 및 6의 원평광 이색성(Circular dichroism) 스펙트럼. 결과는 deg.cm2.dmol-1의 분자 타원율 값으로 표현된다.
도 7. CD3OH 중 400 MHz에서 측정된 키메라 5 및 6의 1H NMR 스펙트럼으로부터 추출된 백본 부분입체 이성질성 CH2 양성자(우레아 세그먼트)에 대한 아니소크로니시티 값(anisochronicity value)의 비교.
도 8. (a) CD3OD 중 400 MHz에서 측정된 키메라 5 및 6(NH 영역)의 1H NMR 스펙트럼의 비교. 아미드 NH는 원으로 표시되어 있고, 우레아 NH는 사각형으로 표시되어 있다. 말단 우레아(5 내) 및 말단 아미드(6 내)의 NH2 양성자는 화살표에 의해 제시된다. ( b) 올리고머 6에 대한 양성자/중수소(H/D) 교환 실험. 스펙트럼을 CD3OD 중 400 MHz에서 측정하였다.
도 9. 올리고우레아 6-머의 한 말단에 부착된 4개의 알파-아미노산을 갖는 펩티드-올리고우레아 키메라 5의 X-선 결정 구조. 알파-아미노산의 탄소 원자는 슬레이트 블루(slate blue) 색에 존재하는 반면, 올리고우레아의 탄소 원자는 오렌지 색에 존재한다. α-아미노산 잔기의 이면 φ 및 ψ 각은 보통의 α-헬릭스의 것과 일치한다.
도 10. 펩티드 영역 내의 잔기에 대한 3J(NH, αCH) 커플링 상수와 함께 키메라 7 및 8(NH 영역)의 1H NMR 스펙트럼의 비교. 스펙트럼을 CD3OH 중 400 MHz에서 측정하였다. 아미드 NH는 원으로 표시되어 있고, 우레아 NH는 사각형으로 표시되어 있다. 말단 우레아(7 내) 및 말단 아미드(8 내)의 NH2 양성자는 화살표에 의해 제시된다.
도 11. C-말단 및 N-말단 각각에 의해 올리고우레아 6-머에 대한 7개의 알파-아미노산 접합부를 갖는 펩티드-올리고우레아 키메라 7 및 8의 X-선 결정 구조. 알파-아미노산의 탄소 원자는 슬레이트 블루 색에 존재하는 반면, 올리고우레아의 탄소 원자는 오렌지 색에 존재한다. α-아미노산 잔기의 이면 φ 및 ψ 각은 보통의 α-헬릭스의 것과 일치한다.
도 12. 키메라 α-펩티드/올리고우레아 올리고머 9-13의 화학식.
도 13. 펩티드 영역 내의 잔기에 대한 3J(NH, αCH) 커플링 상수와 함께 키메라 10-13(NH 영역)의 1H NMR 스펙트럼의 비교. 스펙트럼을 CD3OH 중 400 MHz에서 측정하였다. 아미드 NH는 원으로 표시되어 있고, 우레아 NH는 사각형으로 표시되어 있다.
상세한 설명
하기는 본 발명의 실시에서 당업자를 돕기 위해 제공된 본 발명의 상세한 설명이다. 당업자는 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어남이 없이 본원에 기재된 구체예에서 변형 및 변화를 이룰 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에서 이용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원의 본 발명의 설명에서 이용된 용어는 단지 특정 구체예를 기재하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 도면 및 다른 참고문헌은 이들의 전체내용이 참조로서 명백히 포함된다.
한 양태에서, 본 발명의 기재는 모 펩티드 서열의 α-아미노산의 올리고우레아 잔기로의 적어도 1개의 치환을 포함하는 펩티드-올리고우레아 화합물을 제공한다. 특정 구체예에서, 올리고우레아 잔기는 동일하거나 상동성인(즉, 보존성 변화) 단백질을 구성하는 아미노산 측쇄로 치환된다.
추가 양태에서, 본 발명의 기재는 올리고우레아 잔기가 카르복시 말단 내, 아미노 말단 내, 말단들 사이 내 또는 이들의 조합 내의 아미노산을 대체한 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물을 제공한다. 따라서, 올리고우레아 잔기는 α-펩티드 아미노산 백본에 커플링되거나, 이에 연결되거나, 이와 연속적으로 존재한다. 특정 구체예에서, 올리고우레아 잔기는 α-아미노산 펩티드의 말단, 예를 들어, 아미노 말단, 카르복시 말단 또는 둘 모두에 "융합"된다. 특정 구체예에서, 올리고우레아 잔기는 동일하거나 상동성인(즉, 보존성 변화) 단백질을 구성하는 아미노산 측쇄로 치환된다.
지방족 γ-펩티드, 즉, γ-아미노산 잔기 중 일부 또는 전부를 포함하는 올리고아미드는 이전에는 거의 주목받지 않은 펩티도미메틱 잔기의 흥미로운 부류이다. α-아미노산과 비교하여, γ-아미노산은 큰 화학적 다양성(α-아미노산에 대한 3개에 비해 7개의 치환 위치) 및 형태적 다능성을 특징으로 한다. γ-펩티드 백본은 모두 등입체성 관계를 공유하는 펩티도미메틱 백본의 큰 패밀리(즉, γ-펩티드 상과 또는 계통)의 원형 일원 및 이의 조합물(예를 들어, 올리고카르바메이트, N,N'-연결된 올리고(티오)우레아, 올리고구아니딘, β-아미녹시산의 올리고머, 설폰아미도펩티드)로 관찰될 수 있다. 이들 백본 내의 구성 단위는 다양한 특성이 있으나, 이들의 조합은 규정된 이차 구조를 갖는 새로운 이종성 백본 올리고머를 발생시킬 기회를 제공할 수 있으며, 따라서 γ-펩티드 상과 내에서의 폴다머의 화학적 공간을 추가로 확대시킬 수 있다.
γ-펩티드 상과 내에서, 다양한 백본의 구성 단위(즉, 아미드(γ-펩티드에 대함), 카르바메이트(올리고카르바메이트에 대함) 및 우레아(올리고우레아에 대함) 단위)는 다양한 방식으로 조합되어 잘 규정된 헬리칼 이차 구조를 갖는 새로운 이종성 올리고머를 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 1:1 패턴으로 배열된 우레아 및 카르바메이트 또는 우레아 및 아미드 결합으로 구성된 올리고머는 우레아 호모올리고머 및 γ-펩티드 폴다머의 것과 유사한 헬리칼 형태를 채택한다. 이러한 경우, 헬릭스 형태는 주로 폴딩에 대한 성향이 아미드 및 카르바메이트 단위의 성향을 능가하는 우레아 단위의 존재에 의해 유도된다.
본 발명의 기재는 펩티드로의 N,N'-연결된 우레아 가교 단위, 예를 들어, 1개 이상의 우레아 연결된 1,2-에틸렌디아민 잔기, 또는 이의 올리고머(즉, 올리고우레아)를 갖는 펩티도미메틱 또는 아미노산 유사체의 첨가 또는 이에 의한 펩티드의 치환이 펩티드 전구체의 특성을 향상시키거나 개선시킬 수 있다는 놀랍고도 예기치 않은 발견에 관한 것이다. 본원에 기재된 것과 같은 N,N'-연결된 지방족 올리고우레아는 α-폴리펩티드의 것과 유사한 잘 규정된 헬리칼 이차 구조를 채택하는 펩티도미메틱 화합물이다. 본원에 기재된 키메라 화합물은 펩티드 전구체, 예를 들어, 알파 펩티드 전구체의 효능, 특이성, 안정성, 약동학(PK) 및/또는 약역학(PD) 프로파일 또는 이의 조합 중 적어도 1개를 개선시킨다. 본원에 기재된 바와 같은 펩티도미메틱은 펩티다제 및 프로테아제 분해에 대해 내성이거나 완전히 면역성이며, 형태적으로 구속되어 있다. 따라서, 이들은 수용액 중에서의 펩티드 및 단백질 형태를 모델링하는 도구로서 유용하다. 상기 화합물은 또한 용액 중에서의 단백질 거동을 모방하기 위한 효소적으로 분해 가능하지 않은 프로브로서 유용하다.
한 양태에서, 본 발명의 기재는 본 발명의 방법을 이용하여 합성된 올리고머 화합물을 제공한다. 상기 기재는 또한 유효량의 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명의 기재는 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 문맥이 명백히 달리 지정하지 않는 한(예를 들어, 다수의 탄소 원자를 함유하는 기의 경우, 상기 범위 내에 해당하는 각각의 탄소 원자 수가 제공됨) 상기 범위의 상한 및 하한과 상기 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급되거나 사이에 존재하는 값 사이의 하한의 단위의 1/10까지의 각각의 사이에 존재하는 값이 본 발명에 포함되는 것이 이해된다. 더 작은 범위 내에 독립적으로 포함될 수 있는 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한이 또한 언급된 범위 내의 임의의 특별히 배제된 한계를 조건으로 하여 본 발명에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 1개 또는 2개 모두를 포함하는 경우, 상기 포함된 한계 2개 모두를 배제하는 범위가 또한 본 발명에 포함된다.
하기 용어는 본 발명을 기재하기 위해 이용된다. 어느 한 용어가 본원에서 특별히 정의되지 않은 경우, 상기 용어는 본 발명을 기재하는데 사용하기 위한 이의 상황에서 상기 용어를 적용시키는 당업자에 의해 당 분야에서 인지되는 의미로 제공된다.
본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 관사는 문맥히 명백히 달리 지정하지 않는 한 1개 또는 1개 초과(즉, 적어도 1개)의 상기 관사의 문법적 대상을 나타내기 위해 본원에서 이용된다. 예를 들어, "요소"는 1개의 요소 또는 1개 초과의 요소를 의미한다.
명세서 및 청구항에서 본원에서 이용되는 구 "및/또는"은 합쳐지는 요소, 즉, 일부 경우에서는 합쳐져서 존재하고, 다른 경우에서는 분리되어 존재하는 요소 중 "어느 1개 또는 2개 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 나열된 다수의 요소는 동일한 방식, 즉, 합쳐지는 "1개 이상"의 요소로 해석되어야 한다. 특별히 확인된 요소와 관련되거나 관련되지 않은 간에 "및/또는" 절에 의해 특별히 확인된 요소가 아닌 다른 요소가 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 개방형(open-ended) 용어와 함께 사용되는 경우 "A 및/또는 B"에 대한 언급은 한 구체예에서, A 단독(임의로, B가 아닌 요소를 포함함); 다른 구체예에서, B 단독(임의로, A가 아닌 요소를 포함함); 또 다른 구체예에서, A 및 B 둘 모두(임의로, 다른 요소를 포함함) 등을 나타낼 수 있다.
명세서 및 청구항에서 본원에서 사용되는 "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록 내의 항목을 분리시키는 경우, "또는" 또는 "및/또는"은 총괄적, 즉, 적어도 1개의 포함 뿐만 아니라 다수의 요소 또는 요소의 목록 중 1개 초과, 및 임의로 추가의 나열되지 않은 항목을 포함하는 것으로 해석될 것이다. "~ 중 단지 1개" 또는 "~ 중 정확히 1개"와 같이 상기 용어가 명백히 반대로 지정하거나 청구항에서 사용되는 경우에만, "~로 구성된"은 다수의 요소 또는 요소의 목록 중 정확히 1개의 요소의 포함을 나타낼 것이다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은 "어느 1개", "~중 1개", "1개만" 또는 "~ 중 정확히 1개"와 같은 배타성의 용어가 선행하는 경우 배타적 택일(즉, "2개가 아닌 1개 또는 나머지 1개")을 나타내는 것으로만 해석될 것이다.
청구항 뿐만 아니라 상기 명세서에서, "포함하는", "포함하여", "지닌", "갖는", "함유하는", "수반하는", "보유하는", "~로 이루어진" 등과 같은 모든 연결구는 개방형, 즉, 포함하나 이에 제한되지 않음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 10 특허 심사 절차의 미국 특허청 메뉴얼(10 United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)의 2111.03 섹션에 기재된 바와 같이 연결구 "~로 구성되는" 및 "~로 본질적으로 구성되는"만이 각각 폐쇄형(closed) 또는 반-폐쇄형 연결구일 것이다.
1개 이상의 요소의 목록과 관련하여 명세서 및 청구항에서 본원에서 사용되는 구 "적어도 1개"는 요소의 목록 내의 요소 중 어느 1개 이상으로부터 선택된 적어도 1개의 요소를 의미하나, 요소의 목록 내에 구체적으로 나열된 각각 모든 요소 중 적어도 1개를 반드시 포함하는 것은 아니고, 요소의 목록 내의 요소의 임의의 조합을 배제하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 이러한 정의는 또한 구체적으로 확인된 요소와 관련되거나 관련되지 않건 간에 구 "적어도 1개"가 나타낸 요소의 목록 내에서 구체적으로 확인된 요소가 아닌 요소가 임의로 존재할 수 있음을 가능케 한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 1개"(또는 동등하게는 "A 또는 B 중 적어도 1개" 또는 동등하게는 "A 및/또는 B 중 적어도 1개")는 한 구체예에서, B가 존재하지 않는 임의로 1개 초과를 포함하는 적어도 1개의 A(및 임의로 B가 아닌 요소를 포함함); 다른 구체예에서, A가 존재하지 않는 임의로 1개 초과를 포함하는 적어도 1개의 B(및 임의로 A가 아닌 요소를 포함함); 또 다른 구체예에서, 임의로 1개 초과를 포함하는 적어도 1개의 A 및 임의로 1개 초과를 포함하는 적어도 1개의 B(및 임의로 다른 요소를 포함함) 등을 나타낼 수 있다.
반대로 명백히 나타내지 않는 한, 1개 초과의 단계 또는 작업을 포함하는 본원에 청구된 임의의 방법에서, 상기 방법의 단계 또는 작업의 순서는 상기 방법의 단계 또는 작업이 열거된 순서로 반드시 제한되는 것이 아님이 또한 이해되어야 한다.
용어 "공동-투여" 및 "공동-투여하는" 또는 "조합 요법"은 치료제가 동시에 환자에 어느 정도까지, 바람직하게는 유효량으로 존재하는 한 동시 투여(동시에 2개 이상의 치료제의 투여) 및 시간 변경된 투여(추가 치료제 또는 치료제들의 투여 시간과 상이한 시간에 1개 이상의 치료제의 투여) 둘 모두를 나타낸다. 본 발명의 특정한 바람직한 양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물 중 1개 이상은 적어도 1개의 추가 생활성 작용제와 함께 공동 투여된다. 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 화합물의 공동-투여는 상승작용적 활성 및/또는 요법을 발생시킨다.
"펩티드"는 통상적으로 한 아미노산의 카르복실기가 또 다른 아미노산의 아미노기와 반응하는 경우에 형성된 공유 화학 결합인 펩티드(아미드) 결합에 의해 연결된 아미노산 단량체의 짧은 사슬이다. 가장 짧은 펩티드는 하나의 펩티드 결합에 의해 연결된 2개의 아미노산으로 구성되는 디펩티드이며, 그 이후는 트리펩티드, 테트라펩티드 등이다. 폴리펩티드는 긴 연속적인 분지되지 않은 펩티드 사슬이다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노" 또는 "아민"은 -NH2, 및 수소 중 1개 또는 2개 모두가 독립적으로 상기 정의된 알킬, 할로알킬, 플루오로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로 아릴, 헤테로 아르알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 카르보사이클릴카르보닐, 플루오로알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 헤테로사이클릴카르보닐, 아릴카르보닐, 알키닐카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐 및 설포닐 및 설피닐기로 구성된 군으로부터 선택된 20개의 치환기로 대체되거나; 둘 모두의 수소가 함께 알킬렌기로 대체(질소를 함유하는 고리를 형성함)되는 경우의 -NH2의 치환된 유도체를 나타낸다. 대표적 예는 메틸아미노, 아세틸아미노, 및 디메틸아미노를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아미노산"은 아미노 및 카르복실산 작용기 둘 모두를 함유하는 임의의 분자를 나타내며, D, L 또는 DL 형태의 천연 발생 아미노산 중 임의의 아미노산(예를 들어, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 Val)을 포함한다. 천연 발생 아미노산의 측쇄는 당 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 수소(예를 들어, 글리신에서와 같음), 알킬(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린에서와 같음), 치환된 알킬(예를 들어, 트레오닌, 세린, 메티오닌, 시스테인, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 아르기닌 및 리신에서와 같음), 알크아릴(예를 들어, 페닐알라닌 및 트립토판에서와 같음), 치환된 아릴알킬(예를 들어, 티로신에서와 같음), 및 헤테로아릴알킬(예를 들어, 히스티딘에서와 같음)을 포함한다. 상기 용어는 문맥이 달리 명백히 나타내지 않는 한 α-, β-, γ- 또는 δ-아미노산을 포함하는 다양한 유형의 아미노산, 이의 유사체 및 유도체를 포함한다.
용어 "아미노산 측쇄" 또는 "아미노산 잔기"는 문맥 내에서 또 다른 기에 대한 치환기, 종종 본원에 달리 기재된 바와 같은 R2' 또는 R3'에 대한 알킬렌(보통, 메틸렌) 기로 작용하는 D- 또는 L-아미노산 측쇄(아미노산으로부터 유래됨)의 라디칼을 의미할 것이다. 본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 아미노산 측쇄는, 예를 들어, 바람직하게는 특히 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 사이클로헥실알라닌, 시스테인, 시스틴, 글루탐삼, 글루타민, 글리신, 페닐알라닌, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 나프틸알라닌, 노르류신, 노르발린, 프롤린, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신을 포함하는 천연 및 비천연 아미노산 둘 모두의 측쇄로부터 유래된다.
문맥이 달리 명백히 나타내지 않는 한, 용어 "임의의 아미노산"은 가능하게는 1개 이상의 치환기의 존재에 의해 변형되는 α-, β-, γ- 또는 δ-아미노산 또는 이의 조합물을 포함하는 임의의 천연 또는 합성 아미노산, 예를 들어, 이의 유사체, 유도체, 모방체, 및 펩토이드 형태를 의미할 수 있다. 더욱 정확하게는, 용어 α-아미노산은 하기 일반 구조를 갖는 알파 아민화 아미노산을 의미한다:
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상기 식에서, R은 아미노산의 측쇄이다. 본 발명의 상황에서, R은 따라서 측면 또는 비-측면 아미노산의 측쇄이다. 용어 "천연 아미노산"은 살아있는 생명체에서 생체내에서 자연 발견되는 임의의 아미노산을 의미한다. 따라서, 천연 아미노산은 번역 동안 단백질로 통합되는 mRNA에 의해 코딩되는 아미노산 뿐만 아니라 대사 과정의 생성물 또는 부산물, 예를 들어, L-아르기닌으로부터의 아르기나제에 의한 우레아 생성 과정에 의해 생성되는 오르니틴인 생체내에서 자연 발견되는 다른 아미노산을 포함한다. 본 발명에서, 사용되는 아미노산은 따라서 천연일 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 즉, 천연 아미노산은 일반적으로 L 형태를 가지나, 또한 본 발명에 따르면 아미노산은 L 또는 D 형태를 가질 수 있다. 또한, R은 물론 천연 아미노산의 측쇄로 제한되지 않고, 자유롭게 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 "우레아" 또는 카르바미드는 화학식 CO(NH2)2를 갖는 유기 화합물이다. 분자는 카르보닐(C=O) 작용기에 의해 연결된 2개의 -NH2 기를 갖는다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "펩티드 전구체" 또는 "모 펩티드"는 올리고우레아 슈도펩티드 또는 펩티도미메틱 서브유닛과 커플링되거나 올리고우레아 슈도펩티드 서브유닛으로 치환되는(즉, 1개 이상의 α-아미노산을 1개 이상의 올리고우레아 슈도펩티드 서브유닛으로 교환함) 모 α-펩티드 서열을 나타내나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "올리고우레아"는 치환되거나 비치환된 N-2-에틸아미노카르바모일 또는 1,2-에틸렌 디아민 잔기의 올리고머를 포함하는 N,N'-연결된 우레아 잔기를 함유하는 잔기를 나타내나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 달리 나타내지 않는 한 본원에 개시된 임의의 특정 화학적 화합물을 나타내며, 이는 상황에 따라 이의 토토머(tautomer), 위치이성질체, 기하이성질체, 및 적용 가능한 경우, 입체이성질체, 예를 들어, 광학 이성질체(거울상 이성질체) 및 다른 입체이성질체(부분입체 이성질체) 뿐만 아니라, 적용 가능한 경우, 이의 약학적으로 허용되는 염 및 유도체(프로드러그 형태를 포함함)를 포함한다. 상황에 따른 이의 사용에서, 용어 화합물은 일반적으로 단일 화합물을 나타내나, 다른 화합물, 예를 들어, 개시된 화합물의 입체이성질체, 위치이성질체 및/또는 광학 이성질체(라세미 혼합물을 포함함) 뿐만 아니라 특정 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체적으로 농축된 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 용어는 또한 상황에 따라 활성 부위로의 화합물의 투여 및 전달을 촉진하기 위해 변형된 화합물의 프로드러그 형태를 나타낸다. 본 발명의 화합물을 기재하는데 있어서 다수의 치환기 및 이와 관련된 변수가 특히 기재되는 것이 인지된다. 본원에 기재되는 분자는 하기에 일반적으로 기재되는 바와 같이 안정적인 화합물임이 당업자에 의해 이해된다. 결합이 제시되는 경우, 제시된 화합물의 상황에 따라 이중 결합 및 단일 결합 둘 모두가 표시된다.
용어 "하이드로카르빌"은 탄소 및 수소를 함유하고, 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 방향족일 수 있는 화합물을 의미할 것이며, 이는 아릴기, 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미도"는 본원에 정의된 바와 같이 카르보닐을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미노기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 -C=N 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2 기를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "아지도"는 -N3 기를 의미한다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms, Cbz, 및 Boc는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 노나플루오로부탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐, 카르보벤질옥시, 및 터트-부틸옥시카르보닐이다.
당 분야의 통상적인 기술의 유기 화학자에 의해 이용되는 약어의 더욱 포괄적인 목록은 문헌[Journal of Organic Chemistry]의 각각의 권의 첫번째 발행물에서 보이며, 이러한 목록은 통상적으로 약어의 표준 목록을 제목으로 하는 표에 제시되며, 이는 참조로서 본원에 포함된다.
"알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알킬기, 1-6개의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알케닐기, 1-6개의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알키닐기를 나타낸다. 용어 "알킬"은 이의 상황에 따라 임의로 치환될 수 있는 선형, 분지쇄 또는 고리형의 완전히 포화된 탄화수소 라디칼 또는 알킬기, 바람직하게는 C1-C10, 더욱 바람직하게는 C1-C6, 대안적으로 C1-C3 알킬기를 의미할 것이다. 알킬기의 예는 특히 메틸, 에틸, n-부틸, 세크-부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 이소프로필, 2-메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸 및 사이클로헥실이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 데할로게나제 효소에 공유적으로 결합시키기 위해 이용될 수 있다. 이들 화합물은 일반적으로 단백질에 대한 상기 모이어티를 함유하는 화합물의 공유 결합을 발생시키는 이의 원위 말단 상에 할로겐 치환기(종종, 염소 또는 브롬)를 갖는 알킬기에서 종결되는 측쇄(종종 폴리에틸렌 글리콜기를 통해 연결됨)를 함유한다.
용어 "알케닐"은 적어도 1개의 C=C 결합을 함유하는 선형, 분지쇄 또는 고리형 C2-C10(바람직하게는, C2-C6) 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 용어 "알키닐"은 적어도 1개의 C≡C 결합을 함유하는 선형, 분지쇄 또는 고리형 C2-C10(바람직하게는, C2-C6) 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
사용되는 경우 용어 "알킬렌"은 임의로 치환될 수 있는 -(CH2)n- 기(n은 일반적으로 0-6의 정수임)를 나타낸다. 치환되는 경우, 알킬렌기는 바람직하게는 메틸렌기 중 1개 이상에서 C1-C6 알킬기(사이클로프로필기 또는 t-부틸기를 포함함), 더욱 바람직하게는 메틸기로 치환되나, 또한 1개 이상의 할로기, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로기 또는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 O-(C1-C6 알킬) 기로 치환될 수 있다. 특정 구체예에서, 알킬렌기는 단일한 할로겐 기, 바람직하게는 염소 기로 치환된 알킬 사슬로 치환(반드시 그러한 것은 아니지만, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 사슬의 원위 말단 상에서 치환됨)되는 폴리에틸렌 글리콜 사슬(1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 6개, 종종 1 내지 4개의 에틸렌 글리콜 단위의 폴리에틸렌 글리콜 사슬)로 추가로 치환되는 우레탄 또는 알콕시기(또는 다른 기)로 치환될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 알킬렌기는 아미노산 측쇄, 예를 들어, 아미노산(천연 또는 비천연 아미노산), 예를 들어, 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 페닐알라닌, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신으로부터 획득된 기로 치환될 수 있다.
용어 "치환되지 않은"은 수소 원자로만 치환된 것을 의미할 것이다. C0을 포함하는 일정 범위의 탄소 원자는 탄소가 부재하고, H로 대체된 것을 의미한다. 따라서, C0-C6인 일정 범위의 탄소 원자는 1, 2, 3, 4, 5 및 6개의 탄소 원자를 포함하며, C0에 대해, 탄소 대신에 H가 존재한다. 용어 "치환된" 또는 "임의로 치환된"은 독립적으로(즉, 더 많은 치환기가 발생하는 경우, 각각의 치환기는 또 다른 치환기와 독립적임) 상황에 따라 분자 상의 어디든지 탄소(또는 질소) 위치에서 1개 이상의 치환기(독립적으로, 본 발명에 따른 화합물 내 모이어티 상의 5개 이하의 치환기, 바람직하게는 3개 이하의 치환기, 종종 1 또는 2개의 치환기이며, 자체가 추가로 치환될 수 있는 치환기를 포함할 수 있음)를 의미할 것이며, 이는 독립적으로 치환기로서 하이드록실, 티올, 카르복실, 시아노(C≡N), 니트로(NO2), 할로겐(바람직하게는, 특히 알킬, 특히 메틸기, 예를 들어, 트리플루오로메틸 상의 1, 2 또는 3개의 할로겐), 알킬기(바람직하게는, C1-C10, 더욱 바람직하게는 C1-C6), 아릴(특히 페닐 및 치환된 페닐, 예를 들어, 벤질 또는 벤조일), 알콕시기(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴, 예를 들어, 페닐 및 치환된 페닐), 티오에테르(C1-C6 알킬 또는 아릴), 아실(바람직하게는, C1-C6 아실), 에스테르 또는 티오에스테르(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 예를 들어, 알킬렌 에스테르(부착이 바람직하게는 C1-C6 알킬 또는 아릴기로 치환되는 에스테르 작용기에서가 아니라 알킬렌기 상에 존재함), 바람직하게는 C1-C6 알킬 또는 아릴, 할로겐(바람직하게는, F 또는 Cl), 아민(알킬기가 1개 또는 2개의 하이드록실기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 아민 또는 C1-C6 디알킬 아민을 추가로 포함하는 5원 또는 6원 고리형 알킬렌 아민을 포함함) 또는 임의로 치환된 -N(C0-C6 알킬)C(O)(O-C1-C6 알킬) 기(단일한 할로겐, 바람직하게는 염소 치환기를 함유하는 알킬기가 추가로 결합되는 폴리에틸렌 글리콜 사슬로 임의로 치환될 수 있음), 하이드라진, 바람직하게는 1개 또는 2개의 C1-C6 알킬기(1개 또는 2개의 C1-C6 알킬기로 임의로 치환되는 카르복사미드를 포함함), 알칸올(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 또는 알칸산(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴)으로 치환되는 아미도를 포함한다.
용어 "치환된"(각각의 치환기는 다른 치환기와 독립적임)은 또한 이의 사용 상황에 따라 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미도, 카르복사미도, 설폰, 예를 들어, 설폰아미드, 케토, 카르복시, C1-C6 에스테르(옥시에스테르 또는 카르보닐에스테르), C1-C6 케토, 우레탄 -O-C(O)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(O)-O-R1, 니트로, 시아노 및 아민(특히, 1개 또는 2개의 하이드록실기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌-NR1R2, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬 치환된 아민을 포함함)을 의미할 것이다. 이들 기 각각은 달리 나타내지 않는 한 상황에 따라 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 구체예에서, 바람직한 치환기는, 예를 들어, 치환기의 사용의 상황에 따라 -NH-, -NHC(O)-, -O-,=O, -(CH2)m-(여기서, m 및 n은 상황에 따라 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -S-, -S(O)-, SO2- 또는 -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-C6 알킬, -(CH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 알킬), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(CH2O)nCOOH, C1-C6 알킬, -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -S(O)2-RS, -S(O)-RS(RS는 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)m-NR1R2 기임), NO2, CN 또는 할로겐(F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)을 포함할 것이다. R1 및 R2는 각각 상황에 따라 H 또는 C1-C6 알킬기(1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로겐기, 바람직하게는 플루오르로 임의로 치환될 수 있음)이다. 용어 "치환된"은 또한 정의된 화합물 및 이용된 치환기의 화학적 상황에 따라 본원에 달리 기재된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭기를 의미할 것이다. 알킬렌기는 또한 본원에 달리 개시된 바와 같이 치환될 수 있으며, 바람직하게는 임의로 치환된 C1-C6 알킬기(메틸, 에틸 또는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 바람직하며, 따라서 키랄 중심을 제공함), 상기 기재된 바와 같은 아미도기, 또는 우레탄기 O-C(O)-NR1R2 기(여기서, R1 및 R2는 본원에 달리 기재된 바와 같음)로 치환될 수 있으나, 다수의 다른 기가 또한 치환기로 이용될 수 있다. 다양한 임의로 치환된 모이어티가 독립적으로 3개 이상의 치환기, 바람직하게는 3개 이하의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 화합물에서 분자의 특정 위치에서 치환이 필요(주로, 원자가로 인함)하나, 치환이 표시되지 않은 경우, 치환의 상황이 달리 암시하지 않는 한 치환기는 H인 것으로 생각되거나 이해되는 것이 인지된다.
"하이드록실"은 유기 화합물 내에 치환기가 존재하는 경우 작용기 -OH를 나타낸다.
"헤테로사이클"은 4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 기를 나타내며, 이는 방향족(헤테로아릴) 또는 비-방향족일 수 있다. 따라서, 헤테로아릴 모이어티는 이의 사용 상황에 따라 헤테로사이클의 정의 하에 포함된다. 예시적 헤테로아릴 기는 상기 기재되어 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 예시적 비방향족 헤테로사이클 기는, 예를 들어, 특히 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 옥사티올라닐, 피리돈, 2-피롤리돈, 에틸렌우레아, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 프탈이미드 및 숙신이미드를 포함한다.
헤테로사이클릭기는 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, 옥소(=O), 및 -SO2-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 헤테로사이클릭기는 단일 고리 또는 다수의 축합된 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릭은 모르폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다.
질소 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 모르폴리노, 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐 등 뿐만 아니라 N-알콕시-질소 함유 헤테로사이클을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내며, 이러한 기의 적어도 1개의 고리는 방향족이다. 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는, 고리(모노사이클릭) 내에 1개 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 헤테로아릴기, 예를 들어, 특히 이미다졸, 푸릴, 피롤, 푸라닐, 티엔, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 트리아졸, 옥사졸 또는 융합된 고리 시스템, 예를 들어, 인돌, 퀴놀린, 인돌리진, 아자인돌리진, 벤조푸라잔 등. 언급될 수 있는 헤테로아릴기는 특히 질소 함유 헤테로아릴기, 예를 들어, 피롤, 피리딘, 피리돈, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 트리아진, 테트라졸, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퓨린, 인다졸, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 이미다조피리딘, 이미다조트리아진, 피라지노피리다진, 아크리딘, 페난트리딘, 카르바졸, 카르바졸린, 페리미딘, 페난트롤린, 페나센, 옥사디아졸, 벤즈이미다졸, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘 및 피리도피리미딘; 황-함유 방향족 헤테로사이클, 예를 들어, 티오펜 및 벤조티오펜; 산소-함유 방향족 헤테로사이클, 예를 들어, 푸란, 피란, 사이클로펜타피란, 벤조푸란 및 이소벤조푸란; 및 질소, 황 및 산소로부터 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클, 예를 들어, 티아졸, 티아디졸, 이소티아졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 페노티아진, 이속사졸, 푸라잔, 페녹사진, 피라졸록사졸, 이미다조티아졸, 티에노푸란, 푸로피롤, 피리독사진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 티에노피리미딘 및 옥사졸을 포함하며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다.
"치환된 헤테로아릴"은 4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내며, 상기 기의 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 이러한 기는 할로겐, 알킬, 카르빌옥시, 카르빌머캅토, 알킬아미노, 아미도, 카르복실, 하이드록실, 니트로, 머캅토 또는 설포로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되는 반면, 이들 일반적인 치환기는 본 설명에서 정의된 바와 같은 해당 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "티올"은 -SH 기를 나타낸다.
용어 "티오알콕시"는 -S-알킬기를 나타낸다.
"아미딘"은 1개의 탄소-질소 이중 결합과 동일 탄소 원자에 부착된 2개의 아민기를 갖는 작용기: HN=CR'-NH"2를 나타낸다.
"알콕실"은 산소에 연결된 알킬기, 이에 따라 R-O-를 나타내며, 여기서 R은 알킬이다.
"치환된 알킬"은 1-10개의 탄소 원자를 갖고, 하이드록실, 머캅토, 카르빌머캅토, 할로겐, 카르빌옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 사이클로알킬, 설포 또는 아실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되는 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 나타낸다. 이들 치환기 일반기는 본원에 정의된 바와 같은 해당 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
"할로겐"은 플루오르, 브롬, 염소, 및 요오드 원자를 나타낸다.
"아실"은 --C(O)Re 기를 나타내고, 여기서 Re는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬인 반면, 이들 일반기는 본 설명에서 정의된 바와 같은 해당 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
"아실옥시"는 --OAc 기를 나타내며, 여기서 Ac는 아실, 치환된 아실, 헤테로아실 또는 치환된 헤테로아실인 반면, 이들 일반기는 본 설명에서 정의된 바와 같은 해당 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
"알킬아미노"는 --NRf Rg 기를 나타내며, 여기서 Rf 및 Rg는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 나타내는 반면, 이들 일반 치환기는 본원에 정의된 해당 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
"아릴"은 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖고, 하나의 고리(예를 들어, 벤젠, 페닐, 벤질) 또는 축합된(융합된) 고리를 갖는 치환되거나(본원에 달리 기재된 바와 같음) 또는 비치환된 1가 방향족 라디칼인 방향족 카르보사이클릭기를 나타내며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족(예를 들어, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등)이고, 고리(들) 상의 임의의 이용 가능한 안정적인 위치에서 또는 제시된 화학 구조 내에 달리 표시된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물에 결합될 수 있다. 상황에 따라 아릴기의 다른 예는 헤테로사이클릭 방향족 고리 시스템을 포함할 수 있다.
"치환된 아릴"은 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개의 방향족 고리 또는 적어도 1개가 방향족인 다수의 축합된 고리로 구성된 방향족 카르보사이클릭기를 나타낸다. 고리(들)는 할로겐, 알킬, 하이드록실, 카르빌머캅토, 알킬아미노, 카르빌옥시, 아미노, 아미도, 카르복실, 니트로, 머캅토 또는 설포로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 반면, 이들 일반 치환기는 본 설명에서 정의된 바와 같은 해당 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
"카르복실"은 --C(O)OR 기를 나타내며, 여기서 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 반면, 이들 일반 치환기는 본원에서 정의된 해당 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
"사이클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬기를 나타낸다.
"치환된 사이클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 원자를 함유하고, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 카르빌옥시, 카르빌머캅토, 아릴, 니트로, 머캅토 또는 설포로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬기를 나타내는 반면, 이들 일반 치환기는 본 설명에서 정의된 바와 같은 해당 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
"헤테로사이클로알킬"은 고리형 구조의 적어도 1개의 고리 탄소 원자가 N, O, S 또는 P로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 3 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬기를 나타낸다.
"치환된 헤테로사이클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬기를 나타내며, 여기서 이의 고리형 구조의 적어도 1개의 고리 탄소 원자는 N, O, S 또는 P로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 상기 기는 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 카르빌옥시, 카르빌머캅토, 아릴, 니트로, 머캅토 또는 설포로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 함유하는 반면, 이들 일반 치환기는 본 설명에서 정의된 바와 같은 해당 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "알케닐"은 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 나타낸다. 바람직한 알케닐기는 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소-프로페닐(-C(CH3)=CH2) 등을 포함한다.
"이미다졸"은 일반식 C3H4N2의 헤테로사이클릭 염기를 나타낸다.
"아르알킬기"는, 예를 들어, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2개의 방향족 탄화수소 고리에 부착되고, 전체 7 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 C1-C6 알킬기, 예를 들어, 벤질, 알파-나프틸메틸, 인데닐메틸, 디페닐메틸, 2-펜에틸, 2-알파-나프틸에틸, 3-페닐프로필, 3-알파-나프틸프로필, 페닐부틸, 4-알파-나프틸부틸 또는 5-페닐펜틸기를 나타낸다.
"구아니딘"은 일반적으로 아미도카본산의 아미딘을 나타내며, 이는 C(NH2)3의 일반식을 갖는다.
용어 "아르알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 상기 정의에 따른 각각 아릴 또는 헤테로아릴 뿐만 아니라 알킬 및/또는 헤테로알킬 및/또는 카르보사이클릭 및/또는 헤테로사이클로알킬 고리 시스템을 포함하는 기를 나타낸다.
본 발명의 기재는 펩티드-올리고우레아 키메라를 포함하는 폴다머(N,N'-연결된 우레아 가교 단위, 즉, N-2-아미노에틸카르바모일 잔기를 갖는 아미노산 유사체의 올리고머와 연속하거나 공유적으로 커플링된(즉, "커플링된") 폴리펩티드 부분을 갖는 화합물)가 모 또는 동족 "천연" 펩티드에 비해 향상되거나 개선된 특성을 나타낸다는 놀랍고도 예기치 않은 발견을 기재한다. 올리고우레아 부분은 또한 등입체 잔기, 예를 들어, γ-아미노산 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)포름아미디닐 잔기, 및 치환되거나 비치환된 2-아미노에탄옥시카르보닐 잔기의 다양한 조합을 함유할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물은 천연 펩티드의 적어도 1개의 PK 및/또는 PD 특징을 개선시킨다. 본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물은 자연 펩티드와 유사한 요망되는 이차 구조, 예를 들어, 선형, 고리형 또는 나선형 구조를 채택할 수 있으므로, 이들은, 예를 들어, 수용체 리간드, 효과기 분자, 효능제, 길항제, 단백질-단백질 상호작용의 조정자, 유기촉매 또는 효소로 작용할 수 있다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명의 기재는 키메라 화합물, 이를 제조하고 이용하는 방법을 제공한다.
키메라 화합물
특정 양태에서, 본 발명의 기재는 펩티드/올리고우레아 키메라를 포함하는 화합물(본원에서, "키메라" 또는 "키메라 화합물")을 제공한다. 상세하게는, 본 발명의 기재는 적어도 1개의 올리고우레아 잔기, 예를 들어, N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 1,2-에틸렌 디아민 잔기, 및 이의 올리고머에 공유적으로 커플링된 알파 아미노산의 일부 또는 서열(즉, "α-펩티드")을 포함하는 키메라 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 키메라 화합물은 올리고우레아 부분(즉, 올리고우레아 잔기의 서열)과 연속하거나 이에 커플링된 펩티드 부분(즉, α-아미노산 잔기의 서열)을 포함한다. 특정 구체예에서, 펩티드 부분은 적어도 2개의 α-아미노산을 포함한다. 특정한 추가 구체예에서, 올리고우레아 부분은 N,N'-연결된 우레아 가교 단위(즉, 올리고우레아)를 갖는 적어도 2개의 잔기, 예를 들어, N-2-아미노에틸카르바모일 잔기를 포함한다. 추가 구체예에서, 올리고우레아 부분은 적어도 1개의 무고리 γ-아미노산 잔기를 포함한다. 추가 구체예에서, 올리고우레아 부분은 적어도 1개의 무고리 γ-아미노산 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)포름아미디닐 잔기, 또는 치환되거나 비치환된 2-아미노에탄옥시카르보닐 잔기를 포함한다. 추가 구체예에서, 올리고우레아 부분은 1개 또는 1개 초과의 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기, 무고리 γ-아미노산 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)포름아미디닐 잔기, 또는 치환되거나 비치환된 2-아미노에탄옥시카르보닐 잔기, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 양태 또는 구체예에서, 키메라 화합물의 올리고우레아 부분은 적어도 1개의 펩티도미메틱 올리고우레아 잔기, 예를 들어, N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 1,2-에틸렌 디아민 잔기, 및 이들의 올리고머를 포함한다. 특정 구체예에서, 펩티도미메틱 올리고우레아 부분은 적어도 1개의 다른 변형되거나 펩티도미메틱인 아미노산 잔기, 예를 들어, 아미노산 유사체, 예를 들어, 1개 이상의 γ-아미노산 잔기, 뿐만 아니라 γ-펩티드 상과의 다른 일원, 예를 들어, γ-펩티드 및 올리고카르바메이트 또는 이들의 조합물을 추가로 포함한다. 특정 구체예에서, 적어도 1개의 다른 변형되거나 펩티도미메틱인 아미노산 잔기는 N-(2-아미노에틸)카르바모일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)포름아미디닐 잔기, 치환되거나 비치환된 2-아미노에탄옥시카르보닐 잔기 또는 이의 조합물 또는 올리고머이다.
추가 구체예에서, 키메라 화합물은 적어도 1개의 하기 화학식 II의 N,N'-연결된 우레아 잔기(즉, N-2-아미노에틸카르바모일) 및 이의 올리고머를 포함한다:
Figure 112016025736891-pct00002
상기 식에서, Ra, R'a, R"a 및 R"'a는 독립적으로 수소 원자, 아미노산 측쇄, (C1-C10) 알킬, (C1-C10) 알케닐, (C1-C10) 알키닐, (C5-C12) 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, (C5-C14) 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아르알킬, N, O 및 S로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 포함하는 (C5-C14) 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로알킬 및 (C1-C10) 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 기는 할로겐 원자, NO2, OH, 아미딘, 벤즈아미딘, 이미다졸, 알콕시, (C1-C4) 알킬, NH2, CN, 트리할로메틸, (C1-C4) 아실옥시, (C1-C4) 모노알킬아미노, (C1-C4) 디알킬아미노, 구아니디노기, 비스 알킬화 및 비스아실화 구아니도기로 구성된 군으로부터 추가로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 구체예에서, R a , R' a , R" a 및 R"' a 는 독립적으로 본원에 기재된 화학 모이어티로부터 선택된다.
본원에 기재된 키메라 화합물 구체예 중 임의의 구체예에서, 올리고우레아 세그먼트는 적어도 2개의 인접한 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기, 적어도 2개의 인접한 무고리 γ-아미노산 잔기 또는 무고리 γ-아미노산 잔기에 인접한 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기를 포함한다.
특정 구체예에서, N-2-아미노에틸카르바모일 잔기는 독립적으로 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112016025736891-pct00003
- 상기 식에서, R은 독립적으로 수소, 천연 아미노산의 임의의 측쇄, 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6-알킬, 알케닐 또는 알키닐; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴-C1-C6-알킬, 알케닐 또는 알키닐; C1-C6-알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오, C1-C6-알킬티오, 아미노, 모노-C1-C6-알킬아미노 또는 디-C1-C6-알킬아미노, 카르복실산, 카르복사미드 모노-C1-C6-알킬카르복사민 또는 디-C1-C6-알킬카르복사민, 설폰아미드, 우레아, 일치환, 이치환 또는 삼치환된 우레아, 티오우레아, 구아니딘으로 구성된 군으로부터 선택되고,
- 상기 식에서, R1은 독립적으로 수소, 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6-알킬, 알케닐 또는 알키닐; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
- 상기 식에서, R2는 독립적으로 수소, 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6-알킬, 알케닐 또는 알키닐; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
- 상기 식에서, R3는 이에 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로원자(들)로서 1개 이상의 N, O 또는 S 원자(들)을 갖는 치환되거나 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C10 헤테로사이클릭 고리를 독립적으로 규정하고; 헤테로사이클 모이어티 상의 치환기는 독립적으로 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6 알킬, 아르알킬, -O-C(O)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(O)-O-R1, C1-C6 알킬렌-NR1R2, -(CH2)n-NH-C(=NR1)NHR2, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m- (여기서, m 및 n은 상황에 따라 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -S-, -S(O)-, SO2- 또는 -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 알킬), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -NO2, -CN, 또는 -할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고, R1 및 R2는 각각 상황에 따라 H 또는 C1-C6 알킬기이고,
- 상기 식에서, R4는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로원자(들)로서 1개 이상의 N, O 또는 S 원자(들)을 갖는 치환되거나 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C10 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릭 고리를 독립적으로 규정하고; 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클 모이어티 상의 치환기는 독립적으로 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6 알킬, 아르알킬, -O-C(O)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(O)-O-R1, C1-C6 알킬렌-NR1R2, -(CH2)n-NH-C(=NR1)NHR2, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m- (여기서, m 및 n은 상황에 따라 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -S-, -S(O)-, SO2- 또는 -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 알킬), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -NO2, -CN, 또는 -할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고, R1 및 R2는 각각 상황에 따라 H 또는 C1-C6 알킬기이고,
- 상기 식에서, V 및 W는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 결합되고, 헤테로원자(들)로서 1개 이상의 N, O 또는 S 원자(들)을 갖는 치환되거나 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C10 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릭 고리를 독립적으로 규정한다.
본원에 기재된 키메라 화합물 구체예 중 임의의 구체예에서, 펩티드 부분은 생물학적 활성 펩티드 또는 이의 단편에 해당하는 α-아미노산 서열을 포함할 수 있다.
추가 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물은 α-헬릭스 사슬을 모방한다.
또 다른 추가 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물은 생물학적으로 활성이다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물은 효소적으로 활성이다. 또 다른 추가 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물은 표적 단백질에 결합하도록 형성된다. 특정 구체예에서, 표적 단백질은 세포질 단백질이다. 특정 구체예에서, 표적 단백질은 막 단백질이다. 특정 구체예에서, 막 단백질은 수용체이다. 또 다른 추가 구체예에서, 수용체는 성장 인자 수용체 또는 G-단백질 결합 수용체(GPCR) 또는 이의 단편이다.
특정 양태에서, 본 발명의 기재는 복수의 N,N'-연결된 우레아 잔기를 포함하는 올리고우레아 부분에 커플링된 펩티드 부분을 포함하는 키메라 화합물을 제공한다. 놀랍고도 예기치 않게도, 올리고우레아를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물은 α-폴리펩티드의 것과 유사한 잘-규정된 헬리칼 이차 구조를 채택하며, 동족 또는 모 "천연" 펩티드의 이로운 특성을 향상시키거나 개선시킬 수 있다.
α-아미노산과 비교하여, γ-아미노산은 큰 화학적 다양성(α-아미노산에 대한 3개에 비해 7개의 치환 위치) 및 형태적 다능성을 특징으로 한다. γ-펩티드 백본은 모두 등입체성 관계를 공유하는 펩티도미메틱 백본의 큰 패밀리(즉, γ-펩티드 상과 또는 계통)의 원형 일원 및 이의 조합물(예를 들어, 올리고카르바메이트, N,N'-연결된 올리고(티오)우레아, 올리고구아니딘, β-아미노옥시산의 올리고머, 설폰아미도펩티드)로 관찰될 수 있다. 이들 백본 내의 구성 단위는 다양한 특성이 있으나, 이들의 조합은 규정된 이차 구조를 갖는 새로운 이종성 백본 올리고머를 발생시킬 기회를 제공하며, 따라서 γ-펩티드 상과 내에서 폴다머의 화학적 공간을 추가로 확대시킨다.
특정 양태에서, 본 발명의 기재는, 예를 들어, 선형, 고리형, 또는 나선형을 포함하는 안정적인 2차 구조, 3차 구조, 및/또는 4차 구조를 채택하는 펩티드-올리고우레아 키메라를 제공하며, 키메라는 펩티도미메틱 또는 아미노산 유사체 잔기의 올리고우레아 서열과 연속하거나 이에 커플링된 아미노산의 서열(즉, 폴리펩티드)을 포함한다. 특정 구체예에서, 아미노산 서열은 α-아미노산을 포함한다. 추가 구체예에서, 키메라 화합물은 1개 이상의 올리고우레아 펩티도미메틱 잔기와 연속하거나 이에 커플링된 아미노산 서열을 포함하며, 펩티도미메틱 잔기는 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기, γ-아미노산 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)포름아미디닐 잔기, 또는 치환되거나 비치환된 2-아미노에탄옥시카르보닐 잔기를 포함한다. 특정 구체예에서, 키메라는 2개 이상의 올리고우레아 펩티도미메틱 잔기를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 기재는 자연 또는 천연 펩티드와 유사한, 표적, 예를 들어, 단백질, 예를 들어, 수용체 또는 다른 폴리펩티드 또는 펩티드, 또는 소분자에 특이적으로 결합할 수 있는 키메라 리간드 화합물을 제공한다. 특정 구체예에서, 키메라 리간드 화합물은 복수의 N,N'-연결된 우레아 잔기를 포함하는 올리고우레아 부분에 커플링된 펩티드 부분을 포함한다. 특정 구체예에서, 펩티드 부분은 α-아미노산을 포함한다. 추가 구체예에서, 키메라 리간드 화합물은 1개 이상의 올리고우레아 펩티도미메틱 잔기를 포함하는 올리고우레아 부분과 연속하거나 이에 커플링된 아미노산 서열을 포함하며, 펩티도미메틱 잔기는 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, γ-아미노산 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)포름아미디닐 잔기, 치환되거나 비치환된 2-아미노에탄옥시카르보닐 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 키메라 리간드 화합물은 2개 이상의 올리고우레아 펩티도미메틱 잔기를 포함한다.
본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 펩티도미메틱 잔기를 함유하는 올리고우레아 부분을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 펩티도미메틱 잔기는 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기이다.
본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 1개 이상의 펩티도미메틱 잔기와 연속하거나 이에 커플링된 적어도 1개의 α-, γ-, δ-아미노산, 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 폴리펩티드 부분을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기의 올리고머를 포함한다.
본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 폴다머는 이의 펩티드 서열 내의 아미노 말단(N'), 카르복실 말단(C') 또는 이의 조합물 중 적어도 1개와 연속하거나 이에 공유적으로 연결되거나 결합된 올리고우레아 부분을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 폴다머는 펩티드 부분의 C-말단에 공유적으로 연결되거나 결합된 올리고우레아 부분을 포함한다.
본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100개 이상의 우레아 잔기(즉, 아미노산 유도체 또는 N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 가짐)를 포함한다. 특정 구체예에서, 올리고우레아 부분은 1개 이상의 γ-아미노산 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)포름아미디닐 잔기, 및 치환되거나 비치환된 2-아미노에탄옥시카르보닐 잔기를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 올리고우레아 부분 내의 잔기는 모두 N-(2-아미노에틸)카르바모일 잔기이다.
추가 구체예에서, 본 발명의 기재는 1개의 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모일 잔기를 갖는 올리고우레아 부분 및 폴리펩티드 부분을 포함하는 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물을 제공한다.
본원에 기재된 바와 같은 구체예 중 임의의 구체예에서, N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 아미노산 유사체는 바람직하게는 펩티드 백본에 커플링된다. 또 다른 추가 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 폴리펩티드 또는 펩티드 전구체 백본의 말단에 커플링된 복수의 우레아 가교 단위를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 기재는 적어도 1개의 추가 화학 변형을 추가로 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물을 제공한다. 특정 구체예에서, 화학 변형은, 예를 들어, 아세틸화, 인산화, 메틸화, 당화, 프레닐화, 이소프레닐화, 파르네실화, 제라닐화, 페길화, 이황화 결합, 또는 이들의 조합 중 적어도 1개를 포함한다.
추가 구체예에서, 올리고우레아 부분은 적어도 1개의 무고리 γ-아미노산 잔기를 포함한다. 추가 구체예에서, 올리고우레아 부분은 1개 또는 1개 초과의 N-(2-아미노에틸)카르바모일 잔기, 무고리 γ-아미노산 잔기 또는 이들의 조합물을 포함한다. 본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에서, 키메라 화합물의 올리고우레아 부분은 등입체성 잔기, 예를 들어, γ-아미노산 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)포름아미디닐 잔기, 치환되거나 비치환된 2-아미노에탄옥시카르보닐 잔기 또는 이들의 조합물을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 기재는 복수의 N,N'-연결된 우레아 1,2-에틸렌 디아민 잔기를 포함하는 올리고우레아 부분에 커플링된 펩티드 부분을 포함하는 키메라 화합물을 제공한다. 놀랍고도 예기치 않게도, 올리고우레아 또는 올리고우레아/γ-펩티드 또는 올리고우레아/올리고카르바메이트 키메라를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물은 α-폴리펩티드의 것과 유사한 잘-규정된 헬리칼 이차 구조를 채택하며, 동족 또는 모 "천연" 펩티드의 이로운 특성을 향상시키거나 개선시킬 수 있다.
본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 펩티도미메틱 1,2-에틸렌 디아민 잔기를 포함하는 올리고우레아 부분을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 펩티도미메틱 잔기는 치환되거나 비치환된 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기를 포함한다.
본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 1개 이상의 펩티도미메틱 1,2-에틸렌 디아민 잔기와 연속하거나 이에 커플링된 적어도 1개의 α-, γ-, δ-아미노산, 이의 유도체 또는 조합물을 포함하는 폴리펩티드 부분을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모일 잔기의 올리고머를 포함한다.
본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 폴다머는 이의 펩티드 서열 내의 아미노 말단(N'), 카르복실 말단(C') 또는 이의 조합물 중 적어도 1개와 연속하거나 이에 공유적으로 연결되거나 결합된 올리고우레아 부분을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 펩티드 부분의 C-말단에 공유적으로 연결되거나 결합된 올리고우레아 부분을 포함한다.
약학적 형태
약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물은 의약의 제조 및/또는 대상체의 질병의 치료에 유용하다. 화합물의 염이 요망되고, 화합물이 요망되는 염의 형태로 생성되는 경우, 이는 그 자체로 정제에 적용될 수 있다. 화합물이 자유 상태로 생성되고, 이의 염이 요망되는 경우, 화합물은 적합한 유기 용매에 용해되거나 현탁된 후, 산 또는 염기가 첨가되어, 염이 형성된다. 이와 같이, 추가 양태에서, 본 발명의 기재는 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 펩티드-올리고우레아 키메라, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 임의로 약학적으로 허용되는 부형제, 약리학적 활성제 또는 이들의 조합물 중 적어도 1개와 함께 투여될 수 있다. 이들 신규한 비천연 펩티도미메틱은 펩티다제 및 프로테아제 분해에 대해 내성이거나 완전히 면역성이며, 형태적으로 구속되어 있다. 따라서, 이들은 수용액 중에서의 펩티드 및 단백질 형태를 모델링하는 도구로서 유용하다. 상기 화합물은 또한 용액 중에서의 단백질 거동을 모방하기 위한 효소적으로 분해 가능하지 않은 프로브로서 유용하다. 이와 같이, 본 발명의 기재는 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명의 특정 화합물 및 이들의 염은 1개 초과의 결정 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 각각의 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 특정 화합물 및 이들의 염은 또한 용매화물, 예를 들어, 수화물의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 다양한 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 1개의 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 2개의 거울상 이성질체 형태로 존재하며, 본 발명은 둘 모두의 거울상 이성질체 및 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함한다. 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예로서, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염의 형성; 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 유도체 또는 복합체의 형성; 1개의 거울상 이성질체와 거울상 이성질체 특이적 시약의 선택적 반응, 예를 들어, 효소적 에스테르화; 또는 키랄 환경, 예를 들어, 키랄 지지체, 예를 들어, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서 또는 키랄 용매의 존재하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분해될 수 있다. 요망되는 거울상 이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학적 존재물로 전환되는 경우, 요망되는 거울상 이성질체 형태를 유리시키기 위해 추가 단계가 이용될 수 있음이 인지될 것이다. 대안적으로, 특정 거울상 이성질체는 광학적 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용한 비대칭 합성, 또는 비대칭 변환에 의한 한 거울상 이성질체의 다른 거울상 이성질체로의 전환에 의해 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 1개 초과의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이는 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체 이성질체 화합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있고, 개별적 거울상 이성질체는 상기 기재된 바와 같이 분리될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 각각의 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 다양한 토토머 형태 또는 다양한 기하 이성질체로 존재할 수 있으며, 본 발명은 본 발명의 화합물의 각각의 토토머 및/또는 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 분리될 수 있는 다양한 안정적 형태의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 입체구조적 방해 또는 고리 긴장으로 인한 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전으로 인한 비틀린 비대칭은 다양한 이형태체(conformer)의 분리를 가능케 할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 각각의 형태적 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 본 발명의 화합물의 각각의 쯔비터이온 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 개시는 토토머를 포함하는 모든 가능한 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 키랄 탄소가 2개의 상이한 거울상 이성질체에 그 자신을 제공하는 경우, 둘 모두의 거울상 이성질체 뿐만 아니라 2개의 거울상 이성질체를 분리하기 위한 절차가 고려된다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 염, 라세미체, 및 이들의 광학 이성질체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 1개 이상의 키랄 중심을 함유한다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 1개 이상의 입체이성질체로 농축된 혼합물을 포함하는 것이 의도된다. 기재되고 청구된 바와 같은 본 발명의 범위는 화합물의 라세미 형태 뿐만 아니라 이의 개별적 거울상 이성질체 및 비-라세미 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 중 많은 화합물은 약학적으로 양립되는 반대이온을 갖는 염(즉, 약학적으로 허용되는 염)으로 제공될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화합물의 용해 및 생체이용률을 촉진시키기 위해 환자의 위장관의 위액 내에서의 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 제공되는 본원에 기재된 화합물 또는 프로드러그 중 1개 이상의 염 형태(적용가능한 경우)를 기재하기 위해 본 명세서 전체에 걸쳐 사용된다. 약학적으로 허용되는 염은 적용 가능한 경우 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 적합한 염은 약학 분야에 널리 공지된 다수의 다른 산 및 염기 중에서 알칼리 금속, 예를 들어, 포타슘 및 소듐, 알칼리토금속, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염으로부터 유래된 염을 포함한다. 본 발명에 따른 포스페이트의 중화 염으로 소듐 및 포타슘 염이 특히 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 기재는 모 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 투여되는 투여량으로 생물학적으로 또는 달리 해롭지 않은 본원에 기재된 바와 같은 변형된 펩티드의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 화합물은 아미노 및 카르복시 기의 존재에 의해 각각 산 및 염기 염 둘 모두를 형성할 수 있다.
"약학적으로 허용되는 반대이온"은 수용자로의 투여시 염으로부터 방출되는 경우 독성이 아닌 염의 이온성 부분이다. 약학적으로 양립되는 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 많은 산으로 형성될 수 있다. 염은 상응하는 자유 염기 형태보다 수성 또는 다른 양성자성 용매 중에서 더욱 가용성인 경향이 있다.
약학적으로 허용되는 염을 형성시키기 위해 일반적으로 이용되는 산은 무기산, 예를 들어, 수소 바이설파이드, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 포스포르산, 뿐만 아니라 유기산, 예를 들어, 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라브로모페닐설폰산, 카본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산, 및 관련 무기 및 유기산을 포함한다. 따라서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-I,4-디오에이트, 헥신-I,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, ~-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-I-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 유사한 염을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용되는 산 부가염은 광산, 예를 들어, 염산 및 브롬화수소산으로 형성된 산 부가염, 및 특히 유기산, 예를 들어, 말레산으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 산성 작용기를 이용하여 약학적으로 허용되는 염을 형성시키기에 적합한 염기는 알칼리 금속, 예를 들어, 소듐, 포타슘, 및 리튬의 하이드록시드; 알칼리토금속, 예를 들어, 칼슘 및 마그네슘의 하이드록시드; 다른 금속, 예를 들어, 알루미늄 및 아연의 하이드록시드; 암모니아, 및 유기 아민, 예를 들어, 비치환된 또는 하이드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민; 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸,N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), 예를 들어, 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-터트-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급 알킬-N(하이드록시 저급 알킬)-아민, 예를 들어, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
프로드러그
본 발명의 기재는 또한 상기 기재된 올리고머 화합물의 프로드러그 형태를 제공하며, 프로드러그는 생체내에서 대사되어 상기 기재된 바와 같은 유사체 또는 유도체를 생성시킨다. 또한, 기재된 화합물 중 일부는 또 다른 유사체 또는 유도체에 대한 프로드러그일 수 있다. 용어 "프로드러그"는 당 분야에 잘 이해되어 있으며, 일부 생리학적 화학 과정에 의해 생체내에서 모 약물로 전환되는 작용제(예를 들어, 생리학적 pH와 만나는 경우 프로드러그는 요망되는 약물 형태로 전환됨)를 나타낸다. 예를 들어, 문헌[Remington 's Pharmaceutical Sciences, 1980, vol. 16, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 61 and 424]을 참조하라.
프로드러그는 종종 유용한데, 이는 일부 상황에서 이들이 모 약물보다 투여하기에 더 용이할 수 있기 때문이다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용 가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 프로드러그는 또한 모 약물에 비해 약리학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 프로드러그의 비제한적인 예는 수 용해성이 이롭지 않은 세포막을 통한 투과를 촉진하기 위해 에스테르("프로드러그")로 투여되나, 이후 수 용해성이 유리한 세포 내부에서 카르복실산으로 대사적으로 가수 분해되는 본 발명의 화합물일 것이다. 프로드러그는 많은 유용한 특성을 갖는다. 예를 들어, 프로드러그는 최종 약물보다 더 수용성일 수 있어, 이에 의해 약물의 정맥내 투여를 촉진할 수 있다. 프로드러그는 또한 최종 약물보다 더 높은 수준의 경구 생체이용률을 가질 수 있다. 투여 후, 프로드러그는 효소적 또는 화학적으로 분해되어 혈액 또는 조직 내에서 최종 약물을 전달한다.
분해시 예시적 프로드러그는 상응하는 자유 산을 방출하고, 본 발명의 화합물의 상기 가수분해 가능한 에스테르-형성 잔기는 자유 수소가 (C1-C4)알킬, (Cz-C12)알카노일옥시메틸, (C4-C9)1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 I-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 I-메틸-1-10 (알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들어, ~-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디에(die) C1-C2)-알킬카르바모일-(C1-15 C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬로 대체된 카르복실산 치환기(예를 들어, -C(O)2H 또는 카르복실산을 함유하는 모이어티)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 예시적 프로드러그는 하이드록실 또는 아민 치환기의 자유 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, I-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐-옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노- 20 메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, a-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴악틸 및 a-아미노아실, 또는 a-아미노아실-a-아미노아실(여기서, 상기 a-아미노아실 모이어티는 독립적으로 단백질에서 발견되는 천연 발생 L-아미노산 중 임의의 천연 발생 L-아미노산임), -P(O)(OH)2' -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈의 하이드록실의 분리로부터 발생하는 라디칼)에 의해 대체된 본 발명의 화합물의 알콜 또는 아민을 방출시킨다.
본원에서 사용되는 구 "보호기"는 요망되지 않는 화학적 변형으로부터 잠재적 반응성 작용기를 보호하는 일시적 치환기를 의미한다. 상기 보호기의 예는 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르, 및 알데하이드 및 케톤의 아세탈 및 케탈 각각을 포함한다. 보호기 화학 분야는 문헌[Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective 30 Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]에 개관되어 있다. 본 발명의 화합물의 보호된 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "화학적으로 보호된 형태"는 1개 이상의 반응성 작용기가 요망되지 않는 화학 반응으로부터 보호되고, 즉, 보호된 기 또는 보호기의 형태(은폐된 기 또는 은폐기로도 공지됨)로 존재하는 화합물에 관한 것이다. 화학적으로 보호된 형태의 활성 화합물을 제조하고/하거나, 정제하고/하거나, 취급하는 것이 편리하거나 요망될 수 있다.
반응성 작용기를 보호함으로써, 보호된 기에 영향을 미치지 않고 다른 보호되지 않은 반응성 작용기를 수반하는 반응이 수행될 수 있으며, 보호기는 분자의 나머지에 실질적으로 영향을 미치지 않고 일반적으로 이후 단계에서 제거될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts, Wiley, 1991), 및 Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)]을 참조하라.
예를 들어, 하이드록시기는 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R), 예를 들어, t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴 (디페닐메틸), 또는 트리틸 (트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르 (-OC(=O)CH3,-OAc)로 보호될 수 있다. 예를 들어, 알데하이드 또는 케톤기는 각각 아세탈 또는 케탈로 보호될 수 있으며, 여기서 카르보닐기(C(=O))는, 예를 들어, 일차 알콜과의 반응에 의해 디에테르(C(OR)2)로 전환된다. 알데하이드 또는 케톤기는 산의 존재하에서 많은 과량의 물을 이용한 가수분해에 의해 용이하게 재생된다. 예를 들어, 아민기는, 예를 들어, 아미드 (NRC(=O)R) 또는 우레탄 (-NRC(=O)OR), 예를 들어, 메틸 아미드 (-NHC(=O)CH3); 벤질옥시 아미드 (-NHC(=O)OCH2C6HsNHCbz); t-부톡시 아미드 (NHC=(=O)OC(CH3)3,-NHBoc); 2-바이페닐-2-프로폭시 아미드 (NHC(=O)OC(CH3)2C6H4C6HsNHBoc), 9-플루오레닐메톡시 아미드 (-NHFmoc), 6-니트로베라트릴옥시(nitroveratryloxy) 아미드 (-NHNvoc), 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드 (-NHTeoc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드 (-NHTroc), 알릴옥시 아미드 (-NHAlloc), 2-(페닐설포닐)에틸옥시 아미드 (-NHPsec); 또는, 적합한 경우(예를 들어, 고리형 아민), 니트록시드 라디칼로 보호될 수 있다.
예를 들어, 카르복실산기는 에스테르 또는 아미드, 예를 들어, 벤질 에스테르; t-부틸 에스테르; 메틸 에스테르; 또는 메틸 아미드로 보호될 수 있다. 예를 들어, 티올기는 티오에테르 (-SR), 예를 들어, 벤질 티오에테르; 또는 아세트아미도메틸 에테르 (-SCH2NHC(=O)CH3)로 보호될 수 있다. 적어도 특정 예에서, 본원에 개시된 화합물은 병원체 감염과 관련된 장애의 치료에서 이용될 수 있다. 병원체에 의한 감염과 관련된 장애는 바이러스(DNA 바이러스, RNA 바이러스, 동물 바이러스 등), 박테리아(예를 들어, 그람 양성 박테리아, 그람 음성 박테리아, 항산성 박테리아 등), 진균, 기생충 미생물, 선충류 등에 의한 감염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "약학적으로 허용되는 유도체"는 환자로의 투여시 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 활성 대사물을 직접 또는 간접적으로 제공하는 임의의 약학적으로 허용되는 프로드러그 형태(예를 들어, 에스테르, 아미드, 다른 프로드러그 그룹)를 기재하기 위해 본 명세서 전체에 걸쳐 사용된다. 용어 "독립적으로"는 독립적으로 적용되는 변수가 적용마다 독립적으로 변경되는 것을 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 동물, 상세하게는 포유동물, 더욱 상세하게는 인간의 질환 또는 질병의 임의의 치료를 포함하며, 이는 (i) 질병에 걸리기 쉬울 수 있으나, 아직 질병을 갖는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질병 또는 질환의 발생을 예방하거나; (ii) 질병 또는 질환을 억제하거나, 즉, 질병 또는 질환의 발달을 구속하거나; 질병 또는 질환을 경감시키거나, 즉, 질환의 퇴행을 야기시키거나; (iii) 질병에 의해 야기된 상태, 즉, 질병의 증상을 개선시키거나 경감시키는 것을 포함한다.
용어 "효과적인"은 의도된 사용 환경 내에서 사용되는 경우 의도된 결과를 초래하는 화합물, 조성물 또는 성분의 양을 기재하기 위해 사용된다.
용어 "치료적 유효량"은 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 경우 본원에 정의된 바와 같은 치료를 발생시키기에 충분한 양을 나타낸다. 치료적 유효량은 치료되는 대상체 및 질병 상태, 병의 중증도 및 투여 방식에 따라 다양할 것이며, 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
투여를 위한 적합한 경로는 구강, 경구, 직장, 바살(vassal), 국소(안구, 협측 및 설하를 포함함), 질내 및 비경구(피하, 근내, 유리체내, 정맥내, 피내, 수막강내 및 경막외를 포함함) 투여를 포함한다. 바람직한 투여 경로는 임상의에게 공지된 다른 고려사항 중에서 환자의 상태, 화합물의 독성 및 감염 부위에 좌우될 것이다.
본 발명의 치료 조성물은 약 1% 내지 약 95%의 활성 성분을 포함하며, 바람직하게는 약 20% 내지 약 90%의 활성 성분을 포함하는 단일-용량 투여 형태 및 바람직하게는 약 5% 내지 약 20%의 활성 성분을 포함하는 단일-용량이 아닌 투여 형태를 포함한다. 단위 용량 형태는, 예를 들어, 코팅된 정제, 정제, 앰풀, 바이알, 좌약 또는 캡슐이다. 다른 투여 형태는, 예를 들어, 연고, 크림, 페이스트, 포움(foam), 팅크제, 립스틱, 점적액, 스프레이, 분산액 등이다. 예로는 약 0.05 g 내지 약 1.0 g의 활성 성분을 함유하는 캡슐이다.
본 발명의 약학적 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 과정에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 제조된다.
바람직하게는, 활성 성분의 용액, 및 또한 현탁액 또는 분산액, 특히 등장성 수용액, 분산액 또는 현탁액이 사용되며, 예를 들어, 활성 성분 단독 또는 담체, 예를 들어, 만니톨과 함께 활성 성분을 포함하는 동결건조된 조성물의 경우 이들은 사용 전에 제조되는 것이 가능하다. 약학적 조성물은 멸균될 수 있고/있거나, 부형제, 예를 들어, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있고, 이들은, 예를 들어, 통상적인 용해 또는 동결건조 과정에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 제조된다. 언급된 용액 또는 현탁액은 점도-증가 물질, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함할 수 있다.
약학적으로 허용되는 형태는, 예를 들어, 젤, 로션, 스프레이, 분말, 환약, 정제, 조절 방출 정제, 지속 방출 정제, 속도 조절 방출 정제, 장용 코팅, 에멀젼, 액체, 염, 페이스트, 젤리, 에어로졸, 연고, 캡슐, 젤 캡, 또는 당업자에게 명백할 임의의 다른 적합한 형태를 포함한다.
오일 중 현탁액은 오일성 성분으로서 주사 목적에 통상적인 식물성, 합성 또는 반-합성 오일을 포함한다. 언급될 수 있는 오일은 상세하게는 적절한 경우 항산화제, 예를 들어, 비타민 E, .베타.-카로틴 또는 3,5-디-터트-부틸-4-하이드록시톨루엔이 첨가된, 산 성분으로서 8-22개, 상세하게는 12-22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산, 예를 들어, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키딘산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들어, 올레산, 엘라이드산, 유르산, 브라시드산 또는 리놀레산을 함유하는 액체 지방산 에스테르이다. 이들 지방산 에스테르의 알콜 성분은 6개 이하의 탄소 원자를 가지며, 일가 또는 다가, 예를 들어, 일가, 이가 또는 삼가 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 또는 펜탄올, 또는 이들의 이성질체, 상세하게는 글리콜 및 글리세롤이다. 따라서, 지방산 에스테르는, 예를 들어, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "라브라필(Labrafil) M 2375" (Gattefosee, Paris로부터의 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트), "라브라필 M 1944 CS" (Gattefosee, Paris로부터의 행인유의 가알콜분해에 의해 제조되고, 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 구성된 불포화 폴리글리콜화 글리세라이드), "라브라솔(Labrasol)" (Gattefosee, Paris로부터의 TCM의 가알콜분해에 의해 제조되고, 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 구성된 포화 폴리글리콜화 글리세라이드) 및/또는 "미글리올(Miglyol) 812" (Huls AG, Germany로부터의 사슬 길이 C8 내지 C12의 포화 지방산의 트리글리세라이드), 상세하게는 식물성 오일, 예를 들어, 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 대두유, 상세하게는 땅콩유이다.
주사 조성물의 제조는, 예를 들어, 앰풀 또는 바이알 중에서의 병의 채워 넣기, 및 용기의 폐쇄와 같은 멸균 조건하에서 통상적인 방식으로 수행된다.
예를 들어, 경구 사용을 위한 약학적 조성물은 활성 성분과 1개 이상의 고체 담체를 조합시키고, 적절한 경우, 생성된 혼합물을 과립화시키고, 요망시, 혼합물 또는 과립을, 적절한 경우, 추가 부형제의 첨가에 의해 정제 또는 코팅된 정제 코어로 가공함으로써 획득될 수 있다.
적합한 담체는 상세하게는 충전제, 예를 들어, 당, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨 셀룰로스 제조물 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어, 트리칼슘 포스페이트, 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 및 또한 결합제, 예를 들어, 전분, 예를 들어, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐-피롤리딘, 및/또는, 요망시, 붕해제, 예를 들어, 상기 언급된 전분, 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어, 소듐 알기네이트이다. 추가 부형제는 상세하게는 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어, 살리실산, 탤크(talc), 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 유도체이다.
코팅된 정제 코어에는 적절한 경우 위액에 내성이 있는 적합한 코팅이 제공될 수 있으며, 사용되는 코팅은 특히, 적절한 경우 아라비아 검, 탤크, 폴리비닐피롤리딘, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드를 포함하는 농축된 당 용액, 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 코팅 용액, 또는 위액에 내성인 코팅의 제조를 위한 적합한 셀룰로스 제조물, 예를 들어, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액이다.
"조절된 방출"은 본 발명의 목적상 치료적으로 이로운 혈액 수준(그러나 독성 수준 미만)이 연장된 기간에 걸쳐 유지되도록, 예를 들어, 12시간 또는 24시간 투여 형태를 제공하도록 치료적 활성 화합물이 조절된 속도로 또는 특정 부위, 예를 들어, 장에서, 또는 조절된 속도 및 특정 부위 둘 모두로 제조물로부터 방출되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "속도 조절 중합체"는 생체내에서 화합물의 방출을 지연시킬 수 있는 친수성 중합체, 소수성 중합체 또는 친수성 및/또는 소수성 중합체의 혼합물을 포함한다. 또한, 약물, 약물 현탁액, 또는 약물 매트릭스의 장용 코팅을 생성시키기 위해 동일 중합체 중 많은 중합체가 이용될 수 있다. 과도한 실험 없이 요망되는 조절 방출 프로파일(예를 들어, 약물 방출 속도 및 위치)을 제공하기 위해 코팅 두께, 투과성, 및 용해 특징을 변형시키는 것은 당업자의 기술 범위 내이다.
본 발명에서 사용되는 적합한 조절 방출 중합체의 예는 하이드록시알킬셀룰로스, 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스; 폴리(에틸렌)옥사이드; 알킬셀룰로스, 예를 들어, 에틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스; 카르복시메틸셀룰로스; 친수성 셀룰로스 유도체; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈; 셀룰로스 아세테이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 셀루로스 아세테이트 트리멜리테이트; 폴리비닐아세테이트 프탈레이트; 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트; 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 폴리(알킬 메타크릴레이트); 및 폴리(비닐 아세테이트)를 포함한다. 다른 적합한 소수성 중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르로부터 유래된 중합체 또는 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 제인(zein), 왁스, 셸락(shellac) 및 수소처리된 식물성 오일을 포함한다.
정확한 방출 동역학을 보장하기 위해, 본 발명의 조절 방출 제조물은 약 5 및 75 중량%, 바람직하게는 약 20 및 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 45 중량%의 조절 방출 중합체(들) 및 약 1 내지 40 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 25 중량%의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 조절 방출 제조물은 바람직하게는 보조 작용제, 예를 들어, 희석제, 윤활제 및/또는 융해 결합제를 포함한다. 바람직하게는, 부형제는 제조물의 물 함량을 최소화시키기 위해 선택된다. 바람직하게는, 제조물은 항산화제를 포함한다. 적합한 희석제는 약학적으로 허용되는 비활성 충전제, 예를 들어, 미정질 셀룰로스, 락토스, 이염기 칼슘 포스페이트, 당류, 및/또는 상기 중 임의의 것의 혼합물을 포함한다. 희석제는 적합하게는 수용성 희석제이다. 희석제의 예는 미정질 셀룰로스, 예를 들어, 아비셀(Avicel) ph112, 아비셀 pH101 및 아비셀 pH102; 락토스, 예를 들어, 락토스 모노하이드레이트, 락토스 무수물, 및 파마토스(Pharmatose) DCL 21; 이염기 칼슘 포스페이트, 예를 들어, 엠콤프레스(Emcompress); 만니톨; 전분; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다. 희석제는 특정 제형과 압축 특성에 제공된 주의를 매치시키기 위해 조심스럽게 선택된다. 압축되는 분말의 유동성에 대해 작용하는 작용제를 포함하는 적합한 윤활제는, 예를 들어, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 예를 들어, 에어로실(Aerosil) 200; 탤크; 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 및 칼슘 스테아레이트이다. 적합한 저온 융해 결합제는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, PEG 6000; 세토스테아릴 알콜; 세틸 알콜; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 폴록사머; 및 왁스를 포함한다.
조절 방출 제조물에서의 안정성을 개선시키기 위해, 항산화제 화합물이 포함될 수 있다. 적합한 항산화제는 소듐 메타바이설파이트; 토코페롤, 예를 들어, 알파, 베타, 또는 델타-토코페롤 토코페롤 에스테르 및 알파-토코페롤 아세테이트; 아스코르브산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 아스코르빌 팔미테이트; 알킬 갈레이트, 예를 들어, 프로필 갈레이트, 테녹스(Tenox) PG, 테녹스 s-1; 설파이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; BHA; BHT; 및 모노티오글리세롤을 포함한다.
본 발명에 따른 조절 방출 제조물은 바람직하게는 화합물과 조절 방출 중합체(들) 및 보조 부형제를 블렌딩한 후, 직접 압축에 의해 제조될 수 있다. 제조물을 제조하기 위한 다른 방법은 융해 과립화를 포함한다. 바람직한 융해 과립화 기술은 속도 조절 중합체(들) 및 희석제(들)과의 융해 과립화 후, 과립의 압축, 및 융해 과립화 이후 속도 조절 중합체(들) 및 희석제와의 이후의 블렌딩 후, 블렌드의 압축을 포함한다. 요망시, 압축 전에, 블렌드 및/또는 과립은 스크리닝되고/되거나, 용이한 유동성의 동종 혼합물이 수득될 때까지 보조 작용제와 혼합될 수 있다.
본 발명에 따른 조절 방출 제조물의 경구 투여 형태는 정제, 코팅된 정제, 장용 코팅된 정제의 형태일 수 있거나, 다중미립자(multiparticulate), 예를 들어, 펠렛 또는 미니-정제의 형태일 수 있다. 요망시, 캡슐, 예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐은 다중미립자를 함유할 수 있다. 요망시, 다중미립자 경구 투여 형태는 시험관내 및/또는 생체내 방출 프로파일에서 다양한 조절-방출을 갖는 펠렛 또는 미니-정제의 적어도 2개의 집단의 블렌드를 포함할 수 있다. 요망시, 펠렛 또는 미니-정제 집단 중 하나는 즉시 방출 다중미립자, 예를 들어, 통상적인 수단에 의해 형성된 다중미립자를 포함할 수 있다.
요망시, 본 발명의 조절 방출 매트릭스 정제 또는 다중미립자는 추가의 조절 방출 특성을 제공하기 위해 조절 방출 중합체 층으로 코팅될 수 있다. 상기 조절 방출 층을 형성시키기 위해 사용될 수 있는 적합한 중합체는 상기 나열된 속도 조절 중합체를 포함한다.
요망시, 본 발명에 따른 정제, 펠렛 또는 미니-정제에는 광-보호제 및/또는 미용 필름 코팅, 예를 들어, 코팅-형성제, 안료, 부착방지제 및 가소제가 제공될 수 있다. 이러한 필름 형성제는 신속-용해 성분, 예를 들어, 저-점도 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 예를 들어, 메토셀(Methocel) E5 또는 D14 또는 파마코트(Pharmacoat) 606(Shin-Etsu)로 구성될 수 있다. 필름 코팅은 또한 필름-코팅 절차에서 통상적인 부형제, 예를 들어, 광-보호 안료, 예를 들어, 산화철, 또는 티타늄 디옥사이드, 부착방지제, 예를 들어, 탤크, 및 또한 적합한 가소제, 예를 들어, PEG 400, PEG 6000, 및 디에틸 프탈레이트 또는 트리에틸 시트레이트를 함유할 수 있다.
본 발명의 조절 방출 중합체는 하이드로겔 매트릭스로 구성될 수 있다. 예를 들어, 속도 조절 중합체, 예를 들어, HPMC, 또는 습윤화되는 경우 팽창하여 하이드로겔을 형성할 중합체의 혼합물을 함유하는 투여 형태로 압출될 수 있다. 이러한 투여 형태로부터의 방출 속도는 팽창된 정제 덩어리로부터의 확산 및 시간 경과에 따른 정제 표면의 부식 둘 모두에 의해 조절된다. 방출 속도는 정제 당 중합체의 양 및 사용되는 중합체의 고유의 점도 둘 모두에 의해 조절될 수 있다.
염료 또는 안료는, 예를 들어, 다양한 용량의 활성 성분의 확인 또는 특성규명을 위해 정제 또는 코팅된 정제 코팅에 혼합될 수 있다.
경구 사용될 수 있는 약학적 조성물은 또한 젤라틴의 경질 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨의 연성의 폐쇄된 캡슐이다. 경질 캡슐은, 예를 들어, 충전제, 예를 들어, 옥수수 전분, 결합제 및/또는 윤활제, 예를 들어, 탤크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 적절한 경우 안정화제와 혼합된 과립 형태의 활성 성분을 함유할 수 있다. 연성 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 액체 부형제, 예를 들어, 기름진 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르에 용해되거나 현탁되며, 마찬가지로 안정화제 및 세제, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 타입을 첨가하는 것이 가능하다.
다른 경구 투여 형태는, 예를 들어, 현탁된 형태 및 약 5% 내지 20%, 바람직하게는 약 10%의 농도 또는, 예를 들어, 5 또는 10 ml가 측정되는 경우 적합한 개별적 용량을 발생시키는 유사한 농도로 활성 성분을 포함하는, 예를 들어, 통상적인 방식으로 제조된 시럽이다. 다른 형태는, 예를 들어, 또한, 예를 들어, 밀크 중의 쉐이크의 제조를 위한 가루 또는 액체 농축물이다. 이러한 농축물은 또한 단위 용량의 양으로 패킹될 수 있다.
직장내 사용될 수 있는 약학적 조성물은, 예를 들어, 활성 성분과 좌약 베이스의 조합물을 포함하는 좌약이다. 적합한 좌약 베이스는, 예를 들어, 천연 발생 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 더 고등한 알칸올이다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 수용성 형태의 활성 성분, 예를 들어, 수용성 염의 수용액, 또는 점도-증가 물질, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및 적절한 경우 안정화제를 포함하는 수성 주사 현탁액이다. 활성 성분은 또한 본원에서 적절한 경우 부형제와 함께 동결건조물의 형태로 제공될 수 있고, 적합한 용매의 첨가에 의해 비경구 투여 전에 용해될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여를 위해 사용되는 것과 같은 용액은 또한 주입 용액으로 사용될 수 있다. 바람직한 보존제는, 예를 들어, 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산, 또는 살미생물제, 예를 들어, 소르브산 또는 벤조산이다.
연고는 70% 이하, 바람직하게는 20-50%의 물 또는 수성상을 포함하는 수중유 에멀젼이다. 지방 상은 상세하게는 물-결합 능력을 개선시키기 위해 바람직하게는 적합한 하이드록시 화합물, 예를 들어, 지방 알콜 또는 이의 에스테르, 예를 들어, 세틸 알콜 또는 울 왁스(wool wax) 알콜, 예를 들어, 울 왁스를 포함하는 탄화수소, 예를 들어, 바셀린, 파라핀 오일 또는 경질 파라핀으로 구성된다. 유화제는 해당 친지질성 물질, 예를 들어, 소르비탄 지방산 에스테르(Spans), 예를 들어, 소르비탄 올레에이트 및/또는 소르비탄 이소스테아레이트이다. 수성 상에 대한 첨가제는, 예를 들어, 보습제, 예를 들어, 폴리알콜, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 보존제 및 방향 물질이다.
지방 연고는 무수성이며, 베이스로서, 상세하게는 탄화수소, 예를 들어, 파라핀, 바셀린 또는 파라핀 오일, 및 또한 천연 발생 또는 반-합성 지방, 예를 들어, 수소처리된 코코넛-지방산 트리글리세라이드, 또는 바람직하게는 수소처리된 오일, 예를 들어, 수소처리된 땅콩유 또는 피마자유, 및 또한 글리세롤의 지방산 부분 에스테르, 예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트 및/또는 디스테아레이트, 예를 들어, 지방 알콜을 포함한다. 이들은 또한 유화제 및/또는 물의 흡수를 증가시키는 연고와 관련하여 언급된 첨가물을 함유한다.
크림은 50% 초과의 물을 포함하는 수중유 에멀젼이다. 사용되는 오일성 베이스는, 상세하게는, 지방 알콜, 예를 들어, 라우릴, 세틸 또는 스테아릴 알콜, 지방산, 예를 들어, 팔미트산 또는 스테아르산, 액체 내지 고체 왁스, 예를 들어, 이소프로필 미리스테이트, 울 왁스 또는 밀랍, 및/또는 탄화수소, 예를 들어, 바셀린(광유) 또는 파라핀 오일이다. 유화제는 지방 알콜, 예를 들어, 세틸 스테아릴 알콜 또는 스테아릴 알콜의 존재하에서 일반적으로 사용되는, 주로 친수성 특성을 갖는 표면-활성 물질, 예를 들어, 상응하는 비이온성 유화제, 예를 들어, 폴리알콜의 지방산 에스테르 또는 이의 에틸렌옥시 첨가물, 예를 들어, 폴리글리세르산 지방산 에스테르 또는 폴리에틸렌 소르비탄 지방 에스테르(Tweens), 및 또한 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르 또는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 또는 상응하는 비이온성 유화제, 예를 들어, 지방 알콜 설페이트의 알칼리금속염, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 세틸 설페이트 또는 소듐 스테아릴 설페이트이다. 수성 상에 대한 첨가물은 특히 크림이 건조되는 것을 방지하는 작용제, 예를 들어, 폴리알콜, 예를 들어, 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 및 또한 보존제 및 방향 물질이다.
페이스트는 존재하는 수분 또는 분비물에 결합하는 임무를 갖는 분비물-흡수 분말 성분, 예를 들어, 금속 옥사이드, 예를 들어, 티타늄 옥사이드 또는 아연 옥사이드, 및 또한 탤크 및/또는 알루미늄 실리케이트를 갖는 크림 및 연고이다.
포움은 가압 용기로부터 투여되며, 이들은 에어로졸 내에 제공된 액체 수중유 에멀젼이다. 분사제 기체로서, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 클로로플루오로-저급 알칸, 예를 들어, 디클로로플루오로메탄 및 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 바람직하게는 할로겐화되지 않은 기체 탄화수소, 공기, N2O, 또는 이산화탄소가 이용된다. 사용되는 오일 상은 특히 연고 및 크림에 대해 상기 언급된 것이며, 거기에 언급된 첨가물이 마찬가지로 이용된다.
팅크제 및 용액은 일반적으로 증발을 감소시키기 위한 보습제, 예를 들어, 폴리알콜, 예를 들어, 글리세롤, 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 및 재-오일화 물질, 예를 들어, 저급 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 지방산 에스테르, 즉, 피부로부터 제거된 지방 물질을 에탄올로 대체하기 위한 수성 혼합물에 가용성인 친지질성 물질, 및 필요시 다른 부형제 및 첨가물이 혼합된 수성-에탄올성 베이스를 포함한다.
치료 방법
본 발명은 또한 질병 상태의 치료를 위한 과정 또는 방법에 관한 것이다. 키메라 화합물은 예방적으로 또는 치료적으로 그대로 투여될 수 있거나, 바람직하게는 언급된 질병에 대해 효과적인 양으로 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들어, 인간에 대해서는, 상세하게는 약학적 조성물의 형태로 화합물이 이용된다. 약 0.1 내지 약 5 g, 바람직하게는 0.5 g 내지 약 2 g의 본 발명의 화합물의 일일 용량이 본원에서 약 70 kg의 체중에 대해 투여된다.
본 발명의 기재는 또한 질병을 치료할 필요가 있는 환자에서 질병을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 펩티드-올리고우레아 화합물 또는 이의 염 형태 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 환자에 투여되고, 상기 조성물은 질병 또는 질환을 치료하거나, 예방하거나, 개선시키는데 효과적이다.
상기 기재된 화합물은 질병, 장애 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위해 사용된다. 용어 "세포 증식 및/또는 혈관신생의 탈조절을 수반하는 질병"은 본 발명의 상황에서 1개 이상의 기관에 영향을 미치는 임의의 인간 또는 동물 질병을 의미한다. 예시적 질병은 류마티스 관절염, 골관절염, 소아 만성 관절염, 라임 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 척추관절병증, 전신성 홍반 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성장질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 갑상선염, 천식, 알레르기 질병, 건선, 피부염, 피부경화증, 아토피성 피부염, 이식편대숙주병, 장기 이식 거부, 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 사코이드증, 즉상경화증, 파종 혈관내 응고, 가와사키병, 그레이브스병, 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자색반, 신장의 미세 혈관염, 만성 활동 간염, 포도막염, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염 질환, 기생충병, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단 척수염, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 원발성 담즙성 간경변, 용혈성 빈혈, 악성종양, 심부전, 심근 경색, 에디슨병, 산발성, 다분비선 결핍 타입 I 및 다분비선 결핍 타입 II, 슈미트 증후군, 성인(급성) 호흡 곤란 증후군, 탈모, 원형 탈모증, 혈청 음성 관절병증, 관절병증, 라이터병, 건선성 관절병증, 궤양성 대장염 관절병증, 장병성 활막염, 클라미디아, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절병증, 척추관절병증, 죽상 질병/동맥경화, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 보통천포창, 낙엽천포창, 유사천포창, 선상 IgA 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 쿰즈 양성 용혈성 빈혈(Coombs positive haemolytic anaemia), 후천성 악성 빈혈, 소아 악성 빈혈, 근육통성 뇌염/로얄 프리병(Royal Free Disease), 만성 점막피부 칸디다증, 거대세포 동맥염, 1차 경화증 간염, 잠복성 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 증후군, 후천성 면역결핍 관련병, C형 간염, 공통 가변성 면역결핍(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장성 심근증, 여성 불임, 난소 부전, 조기 난소 부전, 섬유소성 폐병, 잠복성 섬유화 폐포염, 염증후 간질성 폐병, 간질성 폐렴, 결합조직병 관련 간질성 폐병, 복합 결합조직병 관련 폐병, 전신 경화증 관련 간질성 폐병, 류마티스성 관절염 관련 간질성 폐병, 전신 홍반 루푸스 관련 폐병, 피부근육염/다발근육염 관련 폐병, 쇼그렌병 관련 폐병, 강직척추염 관련 폐병, 혈관염성 광범위 폐병, 혈철소증 관련 폐병, 약물 유도 간질성 폐병, 방사선 섬유증, 폐쇄세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 림프구성 침윤 폐병, 감염후 간질성 폐병, 통풍 관절염, 자가면역 간염, 타입-1 자가면역 간염(고전적 자가면역 또는 루푸스 간염), 타입-2 자가면역 간염(항-LKM 항체간염), 자가면역 매개 저혈당증, 흑색가시세포증 관련 타입 B 인슐린 내성, 부갑상샘저하증, 기관 이식 관련 급성 면역 질환, 기관 이식 관련 만성 면역 질환, 골관절염, 원발성 경화성 담관염, 특발 백혈구감소증, 자가면역 호중구 감소증, 신장병 NOS, 사구체신염, 신장의 현미경적 혈관염, 라임병, 원반형 홍반 루푸스, 특발성 또는 NOS 남성 불임, 정자 자가면역성, 다발성 경화증(모든 서브타입), 인슐린 의존성 당뇨병, 교감 눈염증, 결합조직 질환에 부차적인 폐 고혈압, 굿파스쳐 증후군, 결절다발 동맥염의 폐동맥 징후, 급성 류마티스열, 류마티스성 척추염, 스틸스병, 전신 경화증, 다카야스씨병/동맥염, 자가면역 저혈소판증, 특발 저혈소판증, 자가면역 갑상샘 질환, 갑상샘항진증, 갑상샘종 자가면역 갑상샘저하증(하시모토씨병), 위축 자가면역 갑상샘저하증, 1차 점액부종, 수정체성 포도막염, 1차 혈관염 및 백반증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 인간 항체 및 항체 부분은 자가면역 질환, 상세하게는 류마티스성 척추염, 알레르기, 자가면역 당뇨병, 자가면역 포도막염을 포함하는 염증과 관련된 자가면역 질환을 치료하기 위해 이용될 수 있다.
본원의 방법은 요망되는 효과를 발생시키기 위해 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 조성물을 대상체(상기 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 대상체를 포함함)에 투여하는 것을 포함한다. 상기 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 것은 대상체 또는 건강 관리 전문가의 판단에 따를 수 있으며, 주관적(예를 들어, 의견) 또는 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정가능함)일 수 있다. 예방적 치료를 포함하는 본 발명의 치료 방법은 일반적으로 포유동물, 상세하게는 인간을 포함하는 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 동물, 인간)에게 치료적 유효량의 본원의 화합물 중 적어도 1개, 예를 들어, 본원의 화학식의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 치료는 적합하게는 질병, 장애, 또는 이의 증상으로 고통받거나, 이들을 갖거나, 이들에 민감하거나, 이들 위험이 있는 대상체, 상세하게는 인간에 투여될 것이다. "위험이 있는" 대상체의 결정은 진단 시험 또는 대상체 또는 건강 관리 제공자의 의견(예를 들어, 유전학적 검사, 효소 또는 단백질 마커, 마커(본원에 정의된 바와 같음), 가족력 등)에 의한 임의의 객관적 또는 주관적 결정에 의해 이루어질 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 기재는 본원에 기재된 바와 같은 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물을 제조하고 이용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물은 질병 또는 질환의 치료를 위한 진단제 또는 치료제로 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 치료 진행을 모니터하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 단백질-발현 관련 질병(미스폴딩을 포함함)과 관련된 장애 또는 이의 증상으로 고통받거나 이에 민감한 대상체에서 진단 마커(마커)(예를 들어, 본원의 화합물에 의해 조절되는 본원에 기재된 임의의 표적, 단백질 또는 이의 지표 등) 또는 진단 측정(예를 들어, 스크린, 검정)의 수준을 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체에는 질병 또는 이의 증상을 치료하기에 충분한 치료량의 본원의 화합물이 투여된다. 상기 방법에서 결정된 마커의 수준은 대상체의 질병 상태를 확립하기 위해 건강한 정상 대조군 또는 다른 병에 걸린 환자에서의 마커의 공지된 수준과 비교될 수 있다. 특정 구체예에서, 대상체에서의 마커의 두번째 수준은 첫번째 수준의 결정보다 이후의 시점에서 결정되며, 2개의 수준은 질병의 과정 또는 치료의 효능을 모니터하기 위해 비교된다. 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 치료 시작 전에 대상체에서 마커의 처리전 수준이 결정되며, 이러한 마커의 처리전 수준은 치료의 효능을 결정하기 위해 치료가 개시된 후 대상체에서의 마커의 수준과 이후에 비교될 수 있다.
활성 화합물은 치료되는 환자에서 심각한 독성 효과를 야기시키지 않고 요망되는 적응증에 대한 치료적 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제에 포함된다. 본원에 언급된 질환 모두에 대한 활성 화합물의 바람직한 용량은 약 10 ng/kg 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 하루 당 0.1 내지 100 mg/kg, 더욱 일반적으로 하루 당 수용자/환자의 체중 킬로그램 당 0.5 내지 약 25 mg의 범위 내이다. 통상적인 국소 투여량은 적합한 담체 중 0.01-5% wt/wt의 범위일 것이다. 화합물은 편리하게는 단위 투여 형태 당 1mg 미만, 1 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 단위 투여 형태로 투여된다. 약 25-250 mg의 경구 투여량이 종종 편리하다. 활성 성분은 바람직하게는 약 0.00001-30 mM, 바람직하게는 약 0.1-30 μM의 활성 화합물의 피크 혈장 농도를 달성하도록 투여된다.
이는, 예를 들어, 임의로 염수, 또는 수성 매질 중 활성 성분의 용액 또는 제형의 정맥내 주사에 의해 달성될 수 있거나, 활성 성분의 볼루스로서 투여될 수 있다. 경구 투여가 또한 활성제의 효과적인 혈장 농도를 발생시키기에 적절하다. 약물 조성물 내의 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수, 분포, 비활성화, 및 분비 속도 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 요인에 좌우될 것이다. 투여량 값은 또한 완화되는 질환의 중증도에 따라 다양할 것이 인지되어야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해, 특정 투여량 요법은 개인적 필요 및 조성물을 투여하거나 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간 경과에 걸쳐 조절되어야 하고, 본원에 기재된 농도 범위는 단지 예시이며, 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님이 추가로 이해되어야 한다. 활성 성분은 동시에 투여될 수 있거나, 다양한 시간 간격으로 투여되는 다수의 더 작은 용량으로 나누어질 수 있다.
제조 방법
또 다른 양태에서, 본 발명의 기재는 본 발명의 키메라 화합물을 제조하고 이용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 한 구체예에서, 본 발명의 기재는 적어도 1개의 N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 포함하는 잔기의 올리고머를 합성하는 것을 포함하는 본 발명의 키메라 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 올리고머는 펩티드 백본의 적어도 1개의 아미노산에 커플링된다. 특정 구체예에서, 올리고우레아는 N-2-에틸아미노카르바모일 잔기이다. 또 다른 특정 구체예에서, 키메라 화합물의 올리고우레아 부분은 전구체 또는 모 펩티드의 펩티드 부분 내의 말단, 예를 들어, 카르복시 말단 또는 아미노 말단, 또는 이들의 조합에 배치된다. 바람직한 구체예에서, 올리고우레아 부분은 아미노 말단 또는 카르복시 말단에 배치된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 기재는 하기 단계를 포함하는 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물을 합성하는 방법을 제공한다:
(a) 적어도 2개의 α-아미노산 잔기를 포함하는 아미노산 서열을 갖는 생물학적 활성 폴리펩티드 또는 이의 생물학적 활성 단편을 선택하는 단계; 및
(b) (i) 단계 (a)의 생물학적 활성 폴리펩티드 또는 단편 내의 n개의 연속적인 α-아미노산 잔기가 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기 및 무고리 γ-아미노산 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 m개의 잔기에 의해 대체되고, 여기서 n이 정수 ≥3이고, m이 정수 ≥2 및 m≤n-1이고;
(ii) 단계 (a)의 생물학적 활성 폴리펩티드 또는 단편 내의 형태에서 발견되는 α-아미노산 잔기의 약 3% 내지 약 90%가 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기 및 무고리 γ-아미노산 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 잔기로 대체되고;
(iii) 합성 폴리펩티드가 약 6개의 잔기 내지 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 또는 그 초과의 잔기(중간값을 포함함)의 길이를 갖고, N-2-아미노에틸카르바모일 잔기 및 무고리 γ-아미노산 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 2개의 잔기를 포함하는, 합성 올리고머를 제작하는 단계.
본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물의 합성을 수행하기 위한 추가의 예시적 방법이 하기에 제공된다.
본원에 기재된 예 및 구체예는 단지 예시 목적을 위한 것으로, 이의 비추어 다양한 치환, 변형 또는 변화가 당업자에게 암시될 것이며, 이는 본 출원의 사상 및 범위 내에 포함되고, 첨부된 청구항의 범위 내로 간주되는 것이 이해된다. 하기 실시예는 바람직한 구체예의 예로 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 예를 들어, 성분의 상대량은 다양한 요망되는 효과를 달성하기 위해 다양화될 수 있고/있거나, 추가 성분이 첨가될 수 있고/있거나, 유사한 성분이 기재된 성분 중 1개 이상에 대해 대체될 수 있다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적상 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
실시예
N,N'-연결된 우레아 가교 단위로 구성된 올리고머는 새로운 패밀리의 펩티도미메틱 폴다머이다.
도 1(a)와 관련하여, 이러한 올리고머 백본은 유기 용매 중에서 헬리칼 이차 구조로 폴딩되는 현저한 성향을 갖는 것으로 밝혀졌고, 생물학적으로 관련된 표적과의 상호작용에 대한 가망성을 나타내었다. 알파-펩티드와 비교하여, 올리고우레아에서의 헬릭스 안정화는 추가 백본 형태 제한 및 H-결합 공여체 부위의 존재에 의해 촉진된다. 상세하게는, C=O( i )와 우레아 HN( i3 ) 및 HN'( i2 ) 사이의 3-중심 H-결합이 유기 용매 뿐만 아니라 수성 환경에서의 NMR 분광법 및 원평광 이색성에 의해 용액 중에서 뿐만 아니라 고체-상태에서 X-선 결정학에 의해 특성규명되었다. 개관을 위해, 문헌[L. Fischer, G. Guichard, Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 3101-3117]을 참조하라. 또한, 원저 논문[V. Semetey, D. Rognan, C. Hemmerlin, R. Graff, J.-P. Briand, M. Marraud, G. Guichard, Angew . Chem . Int . Ed. 2002, 41, 1893-1895　; A. Violette, M. C. Averlant-Petit, V. Semetey, C. Hemmerlin, R. Casimir, R. Graff, M. Marraud, J.-P. Briand, D. Rognan, G. Guichard, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2156-2164]을 참조하라.
화합물 1의 구조. X-선 회절에 의해 원자 해상도로 분해된 발린, 알라닌 및 류신의 것과 상응하는 측쇄를 갖는 대표적 6-머 올리고우레아가 도 1(b)에 제시되어 있다. 항미생물 특성을 갖는 대표적 올리고우레아의 화학식(화합물 1a, 도 1(b))이 올리고우레아에서 접근 가능한 측쇄의 다양성을 예시하기 위해 또한 제시되어 있다. 또한, 화합물 1a는 수성 환경에서 헬리칼 형태를 유지시키는 것으로 밝혀졌고, 이는 생활성 화합물로서의 올리고우레아의 잠재성을 예시한다. 문헌[P. Claudon, A. Violette, K. Lamour, M. Decossas, S. Fournel, B. Heurtault, J. Godet, Y. Mely, B. Jamart-Gregoire, M.-C. Averlant-Petit, J.-P. Briand, G. Duportail, H. Monteil, G. Guichard, Angew . Chem . Int . Ed. Engl . 2010, 49, 333-336)2]을 참조하라.
예시적 올리고우레아의 합성
대표적 올리고우레아 1의 제조 방법이 도 2에 개설되어 있다. 이는 문헌[L. Fischer, P. Claudon, N. Pendem, E. Miclet, C. Didierjean, E. Ennifar, G. Guichard, Angew . Chem . Int . Ed. Engl . 2010, 49, 1067-1070]에 이전에 기재된 바와 같이 제조되었다.
화합물 1(M1-M3, 도 2 참조)과 같은 올리고우레아의 합성을 위한 N-Boc 보호된 활성화 숙신이미딜 카르바메이트 단량체에 대한 일반적 합성 접근법이 문헌[C. Aisenbrey, N. Pendem, G. Guichard, B. Bechinger, Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 1440-1447. 및 G. Guichard, V. Semetey, C. Didierjean, A. Aubry, J.-P. Briand, M. Rodriguez, J. Org . Chem . 1999, 64, 8702-8705]에 기재되었다.
간단히, N-보호된 α-아미노산을 N2 하에서 무수 THF에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. NMM(1.1 eq) 및 IBCF(1.0 eq)의 첨가 후, 혼합물을 45분 동안 -10℃에서 교반하였다. 침전된 N-메틸모르폴린 하이드로클로라이드를 여과에 의해 분리시키고, THF로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 플라스크 내에서 조합시켰다. 0℃에서, 물 중 NaBH4(2.00 eq)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. THF를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 KHSO4 1M의 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 AcOEt에 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 화합물을 생성시키고, 이를 천천히 결정화시켰다.
N2 하에서 무수 THF(15 mL) 중 Boc-보호된 알콜의 얼음-냉각된 용액에 프탈이미드(1.20 eq) 및 PPh3(1.20 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, DIAD(1.20 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. THF를 진공하에서 제거하고, 혼합물을 메탄올에 용해시키고, N2 하에서 70℃로 가열하였다. 하이드라진(3.00 eq)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다.
불용성 생성물을 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 조합시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 혼합물을 NaHCO3 및 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 농축된 HCl(pH 2-3)에 용해시키고, 수성층을 Et2O 및 EtOAc로 세척한 후, 수성층을 pH 8까지 K2CO3로 염기화시켰다. 화합물을 CH2Cl2를 이용하여 수성층으로부터 추출(3회)하고, 유기상을 조합시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다.
무수 CH2Cl2에 용해된 Boc-보호된 아민의 얼음-냉각된 용액에 CH2Cl2에 이전에 용해된 DSC(1.20 eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 중에서 희석시키고, 불용성 화합물을 여과시키고, CH2Cl2로 세척하였다. 이후, 유기층을 포화 Na2SO4로 세척하고, 감압하에서 농축시켰다. 요망되는 활성화된 빌딩 블록(building block)을 Et2O 및 펜탄의 혼합물 중에서 결정화시키고, 여과에 의해 회수하였다.
올리고우레아 합성을 위해 사용된 대표적 활성화 단량체 M1 및 M3의 분석 데이터.
(2-터트-부톡시카르보닐아미노-프로필)-카르밤산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(M1). Boc-L-Ala-OH(12 g, 63.42 mmol)를 일반 절차에 따라 변환시켰다. 단량체 M1을 재결정화 후에 백색 고체로서 획득하였다(5 g, 25%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.18 (m, 1H, NH), 4.56 (m, 1H, NH), 3.83 (m, 1H, CHN), 3.43-3.17 (m, 2H, CH2N), 2.83 (s, 4H, CH2), 1.47 (s, 9H, Boc), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.07, 156.24, 152.09, 47.92, 46.37, 28.33, 25.48, 25.42, 18.30. ESI-MS (MW 315.32): m/z 338.1 [M+Na] +.
(2- 터트-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜틸)-카르밤산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(M3). Boc-L-Leu-OH.H2O(5 g, 20.06 mmol)를 일반 절차에 따라 변환시켰다. 단량체 M3를 재결정화에 의해 백색 고체로서 획득하였다(4.07 g, 11.4 mmol, 56%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.15 (m, 1H, NH), 4.47 (m, 1H, NH), 3.79 (m, 1H, CHN), 3.46-3.32 (m, 1H, CH2N), 3.27-3.17 (m, 1H, CH2N), 2.83 (s, 4H, CH2), 1.77-1.61 (m, 1H, CH), 1.47 (s, 9H, Boc), 1.37-1.25 (m, 2H, CH2), 0.97-0.90 (m, 6H, CH3). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.12, 156.39, 152.08, 79.80, 48.59, 47.17, 41.39, 28.31, 25.47, 24.73, 22.97, 22.00. ESI -MS (MW 357.40): m/z 380.07 [M+Na] +
용액 중에서의 올리고우레아 합성을 위한 일반 절차. 증대하는 Boc-보호된 올리고우레아(1.0 eq)를 TFA(3 ml/g)에 용해시키고, 45분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔여물을 사이클로헥산과 함께 3회 공동증발시켰다. 이후, 미정제 생성물을 CH3CN(5 ml/g)에 용해시켰다. 이후, DIPEA(3.0 eq)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, CH3CN에 용해된 이전에 기재된 숙신이미딜 카르바메이트 단량체(예를 들어, 상기 M1, M2, M3)를 적가하였다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터하였다.
본원에 기재된 올리고우레아는 문헌[C. Douat-Casassus, K. Pulka, P. Claudon, G. Guichard, Org . Lett . 2012, 14, 3130-3133]에 따라 Boc-보호된 빌딩 블록 또는 아지도-타입 빌딩 블록을 이용하여 제조될 수 있다.
a. α-펩티드 사슬의 C-말단에 부착된 올리고우레아 세그먼트를 갖는 α-펩티드/올리고우레아 키메라의 용액 상 합성.
도 3과 관련하여, 호모올리고우레아 1로부터 시작하는 합성 경로 및 α-펩티드/올리고우레아 키메라 2-5의 구조가 반응식 1에 제시되어 있다. 반응식 1은 N-Boc 보호된 호모올리고우레아 1로부터 시작하는 α-펩티드/올리고우레아 키메라 2-5의 합성을 제시한다. Boc = 터트-부톡시카르보닐; TFA = 트리플루오로아세트산; BOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트; DIPEA = 디이소프로필아민. 간단히, 화합물 1 상의 Boc 기를 제거하고, Boc-leu-OH를 표준 펩티드 커플링 절차를 이용하여 올리고우레아의 자유 아미노기에 커플링시켜, 76% 수율로 키메라 올리고머 2를 생성시켰다. Boc 탈보호 및 Boc-Ala-OH 커플링 후, 동일 조건하에서, 2개의 연속적인(consecutive) a-아미노산을 갖는 키메라 3를 거의 정량적 수율로 획득하였다. Boc 탈보호 후, Boc-Leu-OH 커플링으로 83% 수율로 화합물 4를 생성시켰다. 최종적으로, Boc 탈보호 및 Boc-Ala-OH의 커플링으로 75% 수율로 표제 테트라펩티드-헥사우레아 키메라 5를 생성시켰다.
키메라 2-5의 합성에서 Boc 제거 및 펩티드 커플링을 위한 예시적 절차는 다음과 같다: N-Boc 보호된 올리고머를 N2 하에서 0℃에서 TFA에 용해시켰다. 1시간 동안 교반 후, TFA를 진공하에서 제거하고, 사이클로헥산과 함께 공동증발시켰다. α-아미노산(0.95eq.)을 소량의 BOP를 갖는 디메틸포름아미드(0.95 eq.)에 용해시키고, N2 하에서 0℃로 냉각시키고, TFA 염 및 DIPEA(3.0 eq.)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 혼합물을 NaHCO3 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 NaHCO3, KHSO4 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 컬럼 정제(CH2Cl2/MeOH, 2%)하였다.
화합물 2에 대한 분석 데이터. 1 H NMR : (300MHz, CD3OH) δ = 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H, NH), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.56-6.35 (m, 5H, NH), 6.12-5.95 (m, 5H, NH), 5.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H, NH), 5.71 (m, 1H, NH), 4.14-4.02 (m, 2H, CHN), 3.99-3.82 (m, 4H, CHN), 3.79-3.53 (m,7H, CH2N), 2.74 (d, J = 4.7 Hz, 3H, CH3N), 2.64-2.51 (m, 2H, CH2N), 2.50-2.31 (m, 4H, CH2N), 1.83-1.67 (m, 4H, CH), 1.65-1.56 (m, 3H, CH), 1.51 (s, 9H, Boc), 1.32-1.17 (m, 4H, CH2), 1.10-0.85 (m, 36H, CH3). ESI-MS (Mw 985.31): m/z 985.5 [M+H]+.
화합물 3에 대한 분석 데이터. 1 H NMR : (400MHz, CD3OH) δ = 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H, NH), 6.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H, NH), 6.48-6.6 (m, 4H, NH), 6.24 (m, 1H, NH), 6.13-6.05 (m,2H, NH), 6.04-5.96 (m, 2H, NH), 5.81 (d, J = 10.1 Hz, 1H, NH), 5.651 (m, 1H, NH), 4.28-4.18 (m, 1H, CHN), 4.14-4.01 (m,2H, CHN), 3.99-3.82 (m, 4H, CHN), 3.78-3.53 (m ,7H, CH2N), 2.74 (d, J = 4.6 Hz, 3H, CH3N), 2.72-2.62 (m, 2H, CH2N), 2.54-2.32 (m, 4H, CH2N), 1.85-1.56 (m, 8H, CH), 1.51 (s, 9H, Boc), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH3), 1.30-1.19 (m, 4H, CH2), 1.08-0.87 (m, 36H, CH3). ESI -MS (Mw 1056.39): m/z 1056.4 [M+H]+, 1078.5 [M + Na]+.
화합물 4에 대한 분석 데이터. 1 H NMR : (400MHz, CD3OH) δ = 8.55 (s, 1H, NH), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH), 7.12 (s, 1H, NH), 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H, NH), 6.53 (m, 1H, NH), 6.50-6.37 (m, 4H, NH), 6.24 (m, 1H, NH), 6.13-5.98 (m, 4H, NH), 5.87-5.74 (m, 2H, NH), 4.39-4.28 (m, 1H, CHN), 4.28-4.16 (m, 1H, CHN), 4.14-4.02 (m, 1H, CHN), 4.03-3.81 (m, 5H, CH-CH2), 3.77-3.51 (m, 7H, CH2), 2.88-2.76 (m, 1H, CH2N), 2.71-2.60 (m, 1H, CH2N), 2.53-2.32 (m, 4H, CH2N), 1.85-1.67 (m, 8H, CH), 1.54 (s, 9H, Boc), 1.49-1.41 (m, 3H, CH3), 1.36-1.20 (m, 8H, CH2), 1.11-0.85 (m, 42H, CH3). ESI -MS (Mw 1169.5): m/z 1169.6 [M+H]+.
화합물 5에 대한 분석 데이터. 1 H NMR : (400MHz, CD3OH) δ = 8.55 (m, 1H, NH), 7.90 (m, 1H, NH), 7.52 (m, 1H, NH), 7.40 (m, 1H, NH), 7.28 (m, 1H, NH), 6.62-6.36 (m, 5H, NH), 6.26 (m, 1H, NH), 6.19-5.97 (m, 4H, NH), 5.81 (m, 1H, NH), 5.67 (m, 1H, NH), 4.37-4.27 (m, 1H, CHN), 4.26-4.17 (m, 1H, CHN), 4.15-4.03 (m, 2H, CHN), 4.02-3.83 (m, 5H, CHN-CH2N), 3.75-3.51 (m, 7H, CH2N), 2.89-2.76 (m, 1H, CH2N), 2.74 (d, J = 4.6 Hz, 3H, CH3N), 2.73-2.63 (m, 1H, CH2N), 2.62-2.34 (m, 4H, CH2N), 1.90-1.58 (m, 10H, CH-CH2), 1.53 (s, 9H, Boc), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33-1.17 (m, 4H, CH2), 1.13-0.85 (m, 42H, CH3). ESI-MS (Mw 1240.62): m/z 1240.6 [M+H]+.
b. α-테트라펩티드의 N-말단에 부착된 올리고우레아 세그먼트를 갖는 키메라 α-펩티드/올리고우레아 6의 고체-상 합성.
키메라 6의 고체-상 합성이 도 4에 제시되어 있다. 도 4와 관련하여, 반응식은 올리고우레아 부분의 연장을 위한 아지도 빌딩 블록 및 펩티드 세그먼트의 연장을 위한 표준 N-Fmoc 보호된 α-아미노산으로부터 시작하는 α-펩티드/올리고우레아 키메라 6의 고체 상 합성을 제시한다. HBTU = O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트; DIPEA = 디이소프로필에틸아민; Fmoc = 플루오레닐메틸옥시카르보닐; DMF = 디메틸포름아미드; HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸.
지버(Sieber) 수지(100mg, 0.062mmol, 로딩(loading) 0.62mmol/g)를 30분 동안 DMF(2mL) 중에서 팽창시켰다. 모든 단계를 마이크로파 조사 하에서 수행하였다. 모든 마이크로파 실험을 대기압에서 수행하였다. 온도를 전력의 조정에 의해 유지시키고, 광섬유 센서로 조절하였다. 먼저, Fmoc-기를 마이크로파 조사(50 W , 50℃, 8분) 하에서 DMF 중 20% 피페리딘(2mL)으로 분리시켰다. Fmoc-α-AA(0.248mmol, 수지 로딩에 비해 4 eq), HBTU(0.094g, 0.248mmol, 수지 로딩에 비해 4 eq), HOBt(0.038g, 0.248mmol, 수지 로딩에 비해 4 eq) 및 DIPEA(0.086mL, 0.496mmol, 수지 로딩에 비해 8 eq)를 DMF에 용해시키고, 5분 후, 혼합물을 반응 용기(CEM)에 첨가하였다. 이후, 용기를 마이크로파 반응기(CEM Discover) 내부에 두고, 조사하였다(50 W, 50℃, 10분). 이후, 수지를 여과시키고, DMF(4x2mL)로 세척하였다. Fmoc를 마이크로파 조사(50 W , 50℃, 8분) 하에서 DMF 중 20% 피페리딘(2mL)으로 탈보호시켰다. α-AA를 수반하는 모든 단계를 카이저 시험(Kaiser test)에 의해 모니터하였다. 활성화된 N3-BB(0.186mmol, 수지 로딩에 비해 3eq)를 DMF(2mL)에 용해시키고, 반응 용기에 첨가한 후, DIPEA(0.065mL, 0.372mmol, 수지 로딩에 비해 6 eq)를 첨가하였다. 반응을 마이크로파 조사(50 W , 50℃, 20분) 하에서 수행하였다. 20분 후, 수지를 여과시키고, DMF(4x2mL)로 세척하였다. 아지드기의 환원을 1,4-디옥산:H2O의 혼합물(7:3v/v) 중에서 수행하였고, 반응 전, 수지를 이러한 용매의 혼합물로 세척하였다. 이후, 환원제로서 THF 중 1M PMe3 용액(0.62mL, 0.62 mmol, 수지 로딩에 비해 10 eq)을 이용하여 1,4-디옥산:H2O(2mL) 중 마이크로파 조건(50W, 50℃, 30분) 하에서 스타우딩거 반응(Staudinger reaction)을 수행하였다. 반응 후, 수지를 여과시키고, 1,4-디옥산:H2O(1x2mL) 및 DMF(4x2mL)로 세척하였다. 숙신이미딜 활성화 카르바메이트를 수반하는 모든 단계를 클로라닐 시험(chloranil test)에 의해 모니터하였다. Boc-Val 숙신이미딜 카르바메이트(0.064g, 0.186mmol, 수지 로딩에 비해 3eq)를 N-말단 잔기로 사용하였다. 이를 DMF(2mL)에 용해시키고, 수지에 첨가한 후, DIPEA(0.065mL, 0.372mmol, 수지 로딩에 비해 6 eq)를 첨가하였다. 커플링 반응을 N3-BB 커플링과 동일한 조건(50 W, 50℃, 20분)하에서 수행하였다. 합성이 종료된 경우, 수지를 프릿(frit)을 갖는 주사기로 옮기고, DMF(5x2mL), DCM(5x2mL), Et2O(5x2mL)로 세척하고, 건조기에서 건조시켰다.
분해 단계 전, 수지를 2시간 동안 DCM(2mL) 중에서 팽창시켰다. 2분 동안 DCM 중 1% TFA(1mL)를 이용한 약한 산성 조건하에서 분해를 수행하였다. 이러한 단계를 10회 반복하였다. 매 2분 후, 수지를 MeOH 중 10% 피리딘(2mL)의 용액으로 직접 여과시켜 산을 중화시켰다. 잔여 폴다머를 DCM(2x3mL), MeOH(3x2mL), DCM(2x3mL)을 이용하여 수지로부터 세척하였다. 혼합물을 부피의 약 5%로 농축시키고, 얼음/물 수조에서 냉각시켰다. H2O를 첨가하여 크림색 고체로서 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과시키고, H2O로 수회 세척하고, 건조기에서 건조시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(MeOH/DCM 95:5, 92:8)에 의해 정제하였다. 26.5mg의 올리고머 6를 35%의 전체 수율로 획득하였다.
화합물 6에 대한 분석 데이터. 1 H NMR : (400MHz, CD3OH) δ = 9.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H, NH), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H, NH), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH), 7.33 (s, 1H, NH), 7.12 (s, 2H, NH), 6.71-6.58 (m, 4H, NH), 6.48 (m, 1H, NH), 6.25 (d, J = 10.9 Hz, 1H, NH), 6.07-6.02 (m, 2H, NH), 5.98 (d, J = 10.5 Hz, 1H, NH), 5.96-5.90 (m, 2H, NH), 5.86 (m, 1H, NH), 4.33-4.23 (m3, CHN), 4.15 (m, 1H, CHN), 4.05-3.86 (m, 4H, CHN), 3.86-3.48 (m, 8H, CHN-CH2N), 2.63-2.53 (m, 1H, CH2N), 2.46-2.27 (m, 5H, CH2N), 2.13-2.00 (m, 1H, CH), 1.94-1.57 (m, 9H, CH-CH2), 1.51 (d, 3H, CH3), 1.50 (s, 9H, Boc), 1.39 (d, J = 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.37-1.16 (m, 4H, CH2), 1.10-1.02 (m, 6H, CH3), 1.00-0.85 (m, 36H, CH3). 13 C NMR (101 MHz, CD3OH) δ 178.22, 177.07, 176.02, 174.66, 161.20, 161.18, 161.06, 160.63, 159.89, 159.76, 158.73, 79.41, 56.81, 55.76, 54.08, 52.49, 52.44, 50.73, 48.54, 48.48, 48.33, 48.26, 47.02, 46.27, 45.79, 45.70, 43.46, 43.01, 41.82, 41.20, 40.28, 38.48, 31.15, 31.07, 27.87, 25.34, 25.26, 25.05, 24.85, 22.94, 22.76, 22.68, 22.59, 21.70, 21.10, 20.19, 19.75, 19.18, 19.15, 18.13, 17.68, 17.58, 17.22, 16.90, 16.50. ESI -MS (MW 1226.60): m/z 1226.4 [M+H]+, 1248.7 [M+Na]+.
분석 HPLC(Dionex, Macherey-Nagel Nucleodur 100-3 C18 ec 컬럼 4.6 × 100 mm, 3 ㎛) 방법: 50-100%/5분, 100%/5분, 용매 B로서 0.1% TFA를 갖는 MeOH, 유동 = 1mL, λ=200nm, t R = 7.35분.
c. α-헵타펩티드의 N-말단에 부착된 올리고우레아 6-머 세그먼트를 갖는 키메라 α-펩티드/올리고우레아 13-머 7의 고체-상 합성(도 5 참조).
키메라 7을 지버 수지(100mg, 0.062 mmol, 로딩 0.62mmol/g) 및 Fmoc-α-AA(0.248mmol, 수지 로딩에 비해 4eq) 및 활성화 N3-빌딩 블록(0.186 mmol, 수지 로딩에 비해 3eq)로부터 시작하여 화합물 6에 대해 상기 기재된 일반 절차를 이용하여 합성하였다. 최종 생성물을 플래시 크로마토그래피(MeOH/DCM 95:5)에 의해 정제하였고, 35mg을 37%의 전체 수율로 획득하였다.
화합물 7에 대한 분석 데이터. 1H NMR (CD3OH, 400 MHz) δ = 8.75 (s, 1H, NH), 8.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H, NH), 8.00 (d, J = 5.7 Hz, 1H, NH), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H, NH), 7.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H, NH), 7.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H, NH), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H, NH), 7.23 (s, 1H,NH), 6.69 (m, 1H, NH), 6.56 (m, 1H, NH), 6.52-6.41 (m, 3H, NH), 6.15-5.99 (m, 5H, NH), 5.74 (s, 2h, NH2), 5.57 (d, J = 10.1 Hz, 1H, NH), 4.25-4.15 (m, 2H, CHN), 4.14-3.81 (m, 9H, CHN), 3.79-3.48 (m, 8H, CHN-CH2N), 2.94-2.81 (m, 1H, CH2N), 2.76-2.63 (m, 1H, CH2N), 2.63-2.53 (m, 2H, CH2N), 2.50-2.33 (m, 2H, CH2N), 1.96-1.80 (m, 5H, CH), 1.80-1.65 (m, 8H, CH-CH2), 1.65-1.50 (m, 21H, CH3), 1.47 (d, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 1.36-1.18 (m, 4H, CH2), 1.08-1.04 (m, 6H, CH3), 1.03-0.99 (m, 6H, CH3), 0.98-0.88 (m, 42H, CH3) ; ESI-MS (Mw 1523.9) m/z 1524.1 [M + H]+, 1546.2 [M + Na]+; HPLC (H 2 O (0.1% TFA), MeOH (0.1% TFA); 구배 50-100%, 5분; 100%, 5분) tR = 8.45분.
d. α-헵타펩티드의 C-말단에 부착된 올리고우레아 6-머 세그먼트를 갖는 키메라 α-펩티드/올리고우레아 13-머 8의 고체-상 합성(도 5 참조).
키메라 8을 지버 수지(100mg, 0.062 mmol, 로딩 0.62mmol/g) 및 Fmoc-α-AA(0.248mmol, 수지 로딩에 비해 4eq) 및 활성화 N3-빌딩 블록(0.186 mmol, 수지 로딩에 비해 3eq)로부터 시작하여 화합물 6에 대해 상기 기재된 일반 절차를 이용하여 합성하였다. 최종 생성물을 플래시 크로마토그래피(MeOH/DCM 95:5)에 의해 정제하였고, 33mg을 35.5%의 전체 수율로 획득하였다.
화합물 8에 대한 분석 데이터. 1H NMR (CD3OH, 400 MHz) δ = 9.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H, NH), 8.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H, NH), 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H, NH), 7.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H, NH), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H, NH), 7.67 (d, J = 5.8 Hz, 1H, NH), 7.38 (s, 1H, NH), 7.22 (s, 1H, NH), 7.09 (s, 1H, NH), 3.74-6.58 (m, 4H, NH), 6.51 (m, 1H, NH), 6.27 (d, J = 10.7 Hz, 1H, NH), 6.11-5.97 (m, 4H, NH), 5.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H, NH), 5.87 (m, 1H, NH), 4.32-4.20 (m, 2H, CHN), 4.19-4.07 (m, 3H, CHN), 4.06-3.86 (m, 4H, CHN), 3.85-3.47 (m, 10H, CHN-CH2N), 2.65-2.54 (m, 1H, CH2N), 2.48-2.28 (m, 5H, CH2N), 2.01-1.71 (m, 8H, CH-CH2), 1.70-1.59 (m, 5H, CH2), 1.58-1.45 (m, 18H, CH3), 1.42 (d, J = 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.32-1.13 (m, 4H, CH2), 1.11-1.03 (m, 6H, CH3), 1.02-0.85 (m, 42H, CH3); ESI-MS (Mw 1481.9) m/z 761.07 [M + 2Na]2+, 1482.47 [M + H]+, 1504.2 [M + Na]+; HPLC (H2O (0.1% TFA), MeOH (0.1% TFA); 구배 50-100%, 5분; 100%, 5분) tR = 8.35분
키메라 올리고머 5 및 6의 원평광 이색성에 의한 구조 분석. 키메라 5 및 6 둘 모두를 원평광 이색성에 의해 분석하였다. 0.2 mM의 농도의 트리플루오로에탄올(TFE)에서 기록된 스펙트럼(도 6 참조)은 203 nm에서 강한 최대 양성을 갖는 유사한 형태를 나타내며, 이는 이전에 보고된 바와 같은 올리고우레아의 정준 2.5-헬리칼 구조의 형성의 특징이다. 둘 모두의 화합물에서, 가능한 α-헬리칼 구조의 징후는 상기 강한 양성 신호에 의해 대부분 가려진다.
화합물 5 및 6의 NMR 분석. 화합물 5 및 6의 폴딩 거동에 대한 추가 통찰을 얻기 위해 NMR 분광법을 이용하였다(도 7 및 8 참조). 스핀계(Spin system)는 명백히 분리되었고, 서열을 CD3OH 중 COSY 및 TOCSY 실험의 조합을 이용하여 지정하였다. 화합물 5 및 6의 모든 잔기에 대한 양성자 공명은 표 1 및 2에 수집되어 있다.
표 1. CD3OH 중 키메라 5의 1H NMR 화학 변위(ppm 단위)(400 MHz)
Figure 112016025736891-pct00004
표 2. CD3OH 중 키메라 6의 1H NMR 화학 변위(ppm 단위)(400 MHz)
Figure 112016025736891-pct00005
우레아 잔기의 부분입체 이성질성 주쇄 CH2 양성자의 높은 정도의 아니소크로니시티(anisochronicity)(0.81-1.36 ppm 범위 내의 Δδ, 도 6 참조)는 올리고머 5 및 6 내의 우레아 백본이 헬리칼 구조를 채택한다는 견해를 뒷받침한다. 종합적으로, 화합물 6 내의 아니소크로니시티의 더 높은 정도는 올리고우레아 세그먼트 내의 헬리칼 구조의 안정화에 대한 펩티드 부분의 기여 가능성을 암시한다. NH 신호는 광범위한 화학 변위에 걸쳐 분산되어 있다(도 8a). 아미드 양성자의 신호(7.2 내지 9.2 ppm)는 우레아보다 더 크게 낮은 장 이동(downfield shift)되며, 따라서 기여(attribution)를 촉진한다. 5.9 내지 7.6 Hz 범위 내의 3J(NH, αCH) 커플링 상수는 α-헬릭스에 대해 일반적으로 관찰된 평균 값보다 높다. 이들 관찰된 값은 아마 헬릭스에 대해 발생하는 것보다 용액 중에서 키메라에 의해 채택된 백본 값 주위의 더 큰 변동 및 동적 레짐(dynamic regime)으로부터 발생하는 일부 국소적 비틀림으로부터 발생할 수 있다. 우레아 잔기의 경우, 10 Hz 주위의 3 J(NH, βCH)는 2.5-헬리칼 구조와 완전히 양립되는 NH 및 βCH 양성자의 안티준평면(antiperiplanar) 배열을 나타낸다. 양성자/중수소(H/D) 교환 실험(도 8b 참조)은 아미드 양성자가 우레아 양성자보다 신속히 교환됨을 나타낸다. 흥미롭게도, 분자 6에서, 우레아 헬릭스(예를 들어, NH4, NH3)와의 접합부에서의 α-아미노산 잔기의 아미드 양성자는 말단의 것보다 훨씬 느리게(NH4에 대해 수시간 이하) 교환되며, 이는 이들이 H-결합과 관련된 것을 암시한다. 우레아 NH는 또한 화합물 5에서보다 화합물 6에서 훨씬 느리게 교환되며(일부는 47시간 후에도 여전히 보임), 따라서 이는 화합물 6에서의 헬리칼 구조가 더 강한 것을 암시한다.
키메라 올리고 5의 X-선 회절 분석.
X-선 회절에 적합한 화합물 5의 단결정을 DMSO에서 획득하였다. 결정 데이터는 표 3에 보고되어 있다. 결정 구조는 직접 방법에 의해 해명되었다. 키메라 5의 구조는 2개의 상이한 유형의 백본(각각 아미드 및 우레아 결합)의 존재에도 불구하고, 올리고우레아 부분에 대해 올리고우레아의 정준 2.5-헬릭스 및 α-펩티드 부분에 대해 천연 α-헬릭스의 특징적인 백본 이면각을 갖는 서열을 따라 모두 증식하는 단일 헬릭스가 관찰되는 것을 제시한다. 올리고머 5의 결정 구조(측면 및 상부 시야)가 정준 α-펩티드 헬릭스, 즉, α-헬릭스 및 310 헬릭스에서 발견되는 통상적인 값과 비교한 펩티드 세그먼트 내의 α-아미노산 잔기의 평균 Φ (Phi) 및 Ψ (Psi) 값을 나타내는 표와 함께 도 9에 제시되어 있다. 헬리칼 구조는 서열을 따라 분자내 수소 결합(H-결합)의 수집에 의해 안정화된다. 올리고우레아 세그먼트에서, 본 발명자는 정준 올리고우레아 구조에서 일반적으로 관찰되는 3-중심 H-결합을 관찰하였다. 펩티드 세그먼트에서, 본 발명자는 각각 10 및 13개의 원자 슈도사이클(pseudocycle)에 가까운 1←3 및 1←4 H-결합의 형성 둘 모두를 관찰하였다. 펩티드 및 올리고우레아 세그먼트 사이의 접합부에서, 본 발명자는 13 내지 15 원자 슈도사이클에 가까운 C=O(i)와 NH(i-3) 또는 N'H(i-3) 사이의 1←3 타입 H 결합을 관찰하였다.
표 3. 화합물 5에 대한 X-선 결정학적 데이터.
Figure 112016025736891-pct00006
키메라 올리고머 7 및 8의 NMR 형태 분석. 1H NMR 스펙트럼을 CD3OH 중 400 MHz에서 기록하였다(도 10 참조). 아미드 양성자의 신호(7.0 내지 9.2 ppm)는 우레아보다 더 크게 낮은 장 이동(downfield shift)되며, 따라서 기여(attribution)를 촉진한다. 화합물 7에 대해 3.9-6.2 Hz 및 4.3-6.8 Hz 범위 내의 3 J(NH, αCH) 커플링 상수는 α-헬릭스에 대해 일반적으로 관찰된 평균 값에 매우 가까웠고(4.2 내지 5.4, 예를 들어, 문헌[L. J. Smith, K. A. Bolin, H. Schwalbe, M. W. MacArthur, J. M. Thornton, C. M. Dobson, J. Mol. Biol. 1996, 255, 494-506] 참조), 따라서 펩티드 부분에 대해 잘-규명된 α-헬리칼 형태의 형성을 암시한다. 우레아 잔기의 경우, 10 Hz 주위의 3J(NH, βCH)는 2.5-헬리칼 구조와 완전히 양립되는 NH 및 βCH 양성자의 안티준평면(antiperiplanar) 배열을 나타낸다.
키메라 올리고머 7 및 8의 X-선 회절 분석.
X-선 회절에 대해 적합한 7 및 8의 단결정을 DMSO에서 획득하였다. 결정 구조는 직접 방법에 의해 해명되었다. 키메라 7 및 8 둘 모두의 구조는 화합물 5에 대해 이전에 밝혀진 바와 같이 올리고우레아 부분에 대한 올리고우레아의 정준 2.5-헬릭스 및 α-펩티드 부분에 대한 천연 α-헬릭스의 특징적인 백본 이면각을 갖는 서열을 따라 모두 단일 헬릭스의 형성 및 증식을 입증한다. 올리고머 7 및 8의 결정 구조(측면 및 상부 시야)가 도 11에 제시되어 있다. 헬리칼 구조는 서열을 따라 모두 분자내 수소 결합(H-결합)의 규칙적 배열에 의해 안정화된다. 2개 구조에서의 올리고우레아 세그먼트는 정준 올리고우레아 구조에서 일반적으로 관찰되는 3-중심 H-결합을 나타낸다. 화합물 7 및 8의 펩티드 세그먼트에서, 본 발명자는 각각 310 및 α-헬리칼 구조의 특징적인 10 및 13개의 원자 슈도사이클(pseudocycle)에 가까운 1←3 및 1←4 H-결합의 형성 둘 모두를 관찰하였다. 화합물 7에서 펩티드와 올리고우레아 세그먼트 사이의 접합부에서, 본 발명자는 화합물 5에서 관찰되는 것과 유사한 13 내지 15 원자 슈도사이클에 가까운 아미드C=O(i)와 우레아NH(i-3) 또는 우레아N'H(i-3) 사이의 1←3 타입 H 결합을 관찰하였다. 화합물 8의 구조에서, 올리고우레아가 펩티드의 N-말단 부분에 연결되는 경우, 접합부는 각각 10 내지 13개의 원자 슈도사이클과 가까운 1←3(아미드NH(i)와 우레아C=O(i+2) 사이) 및 1←4(아미드NH(i)와 우레아C=O(i+3) 사이) 타입의 H 결합 뿐만 아니라 12개 원자 슈도 링에 가까운 1←3(아미드NH(i)와 우레아C=O(i+2) 사이)의 H-결합으로 상이하다.
e. α-헵타펩티드의 N-말단에 부착된 올리고우레아 2-머 세그먼트를 갖는 키메라 α-펩티드/올리고우레아 9-머 9의 고체-상 합성(도 12 참조).
지버 수지(100mg, 0.062 mmol, 로딩 0.62mmol/g) 및 Fmoc-α-AA(0.248mmol, 수지 로딩에 비해 4eq) 및 활성화 N3-빌딩 블록(0.186 mmol, 수지 로딩에 비해 3eq)로부터 시작하여 화합물 6에 대해 상기 기재된 일반 절차를 이용하여 키메라 9를 합성하였다. 최종 생성물을 반-분취용 HPLC(Dionex, Macherey-Nagel Nucleodur 100-5 C18 ec 컬럼 10 × 250nm, 5㎛)에 의해 정제하였다; 방법: 50%-100%B/10분, 100%B/10분, B = MeOH + 0.1% TFA, 유동 = 4ml/분, λ = 200mn, tr = 12.5분. 3mg을 5%의 전체 수율로 획득하였다.
화합물 9에 대한 분석 데이터. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ = 8.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H, NH), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H, NH), 7.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H, NH), 7.67 (d, J = 3.4 Hz, 1H, NH), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H, NH), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H, NH), 7.11 (s, 2H, NH), 7.01 (s, 1H, NH), 6.87 (m, 1H, NH), 6.64 (m, 2H, NH), 6.55 (s, 1H, NH), 4.15 (m, 9H, CHN), 3.87 (m, 4H, CH2N), 2.74 (m, 1H, CH), 2.29 (m, 1H, CH), 1.98 (m, 2H, CH), 1.61 (m, 3H, CH2), 1.49 (m, 3H, CH2), 1.41 (s, 9H, CH3), 1.39 (s, 3H, CH3), 1.29 (m, 6H, CH3), 1.25 (m, 9H, CH3), 1.21 (m, 3H,CH3), 1.09 (m, 2H, CH2), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 4H, CH3), 0.87 (m, 9H, CH3), 0.83 (m, 6H, CH3), 0.79 (m, 3H, CH3)　; ESI-MS (Mw 982.65) m/z 983.33 [M+H]+, 1005.67 [M+Na]+　; HPLC (H2O(0.1% TFA), MeOH (0.1% TFA); 구배 50-100%, 5분; 100%, 5분) tR = 6.55분.
f. α-헵타펩티드의 N-말단에 부착된 올리고우레아 3-머 세그먼트를 갖는 키메라 α-펩티드/올리고우레아 10-머 10의 고체-상 합성(도 12 참조).
지버 수지(100mg, 0.062 mmol, 로딩 0.62mmol/g) 및 Fmoc-α-AA(0.248mmol, 수지 로딩에 비해 4eq) 및 활성화 N3-빌딩 블록(0.186 mmol, 수지 로딩에 비해 3eq)로부터 시작하여 화합물 6에 대해 상기 기재된 일반 절차를 이용하여 키메라 10을 합성하였다. 최종 생성물을 반-분취용 HPLC(Dionex, Macherey-Nagel Nucleodur 100-5 C18 ec 컬럼 10 × 250nm, 5㎛)에 의해 정제하였다; 방법: 50%-100%B/10분, 100%B/10분, B = MeOH + 0.1% TFA, 유동 = 4ml/분, λ = 200mn, tR = 12.9분. 9mg을 14%의 전체 수율로 획득하였다.
화합물 10에 대한 분석 데이터. 1H NMR (CD3OH, 300MHz) δ = 9.01 (d, J = 6.3 Hz, 1H, NH), 8.24 (d, J = 5.9 Hz, 1H, NH), 7.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H, NH), 7.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H, NH), 7.71 (d, J = 7 Hz, 1H, NH), 7.64 (d, J = 6.7 Hz, 1H, NH), 7.26 (s, 2H, NH), 7.15 (s, 1H, NH), 7.07 (s, 1H, NH), 6.71 (m, 2H, NH), 6.09 (m, 1H, NH), 5.94 (m, 2H, NH), 5.79 (m, 1H, NH), 4.37-4.22 (m, 3H, CHN), 4.12 (m, 4H, CHN), 3.95 (m, 2H, CHN), 3.64 (m, 4H, CHN-CH2N), 3.50 (m, 1H, CH2N), 2.59 (m, 1H, CH2N), 2.35 (m, 2H, CH2N), 2.02 (m, 1H, CH), 1.83 (m, 6H, CH2), 1.66 (m, 4H, CH), 1.51 (m, 20H, CH3), 1.42 (m, 3H, CH3), 1.20 (m, 2H, CH2), 1.09 (m, 3H, CH3), 1.04-0.86 (m, 34H,CH3); ESI-MS (Mw 1110.75) m/z 1111.40 [M+H]+, 1133.40 [M+Na]+　; HPLC (H2O(0.1% TFA), MeOH (0.1% TFA); 구배 50-100%, 5분; 100%, 5분) tR = 7.18분.
g. α-헵타펩티드의 C-말단에 부착된 올리고우레아 2-머 세그먼트를 갖는 키메라 α-펩티드/올리고우레아 9-머 11의 고체-상 합성(도 12 참조).
지버 수지(100mg, 0.062 mmol, 로딩 0.62mmol/g) 및 Fmoc-α-AA(0.248mmol, 수지 로딩에 비해 4eq) 및 활성화 N3-빌딩 블록(0.186 mmol, 수지 로딩에 비해 3eq)로부터 시작하여 화합물 6에 대해 상기 기재된 일반 절차를 이용하여 키메라 11을 합성하였다. 최종 생성물을 반-분취용 HPLC(Dionex, Macherey-Nagel Nucleodur 100-5 C18 ec 컬럼 10 × 250nm, 5㎛)에 의해 정제하였다; 방법: 50%-100%B/10분, 100%B/10분, B = MeOH + 0.1% TFA, 유동 = 4ml/분, λ = 200mn, tr = 12.8분. 7 mg을 11%의 전체 수율로 획득하였다.
화합물 11에 대한 분석 데이터. 1H NMR (CD3OH, 300MHz) δ = 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H, NH), 8.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H, NH), 7.85 (d, J = 5.8 Hz, 1H, NH), 7.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H, NH), 7.66 (d, J = 6.3 Hz, 1H, NH), 7.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H, NH), 7.30 (d, J = 10.9 Hz, 2H, NH), 7.22 (s, 2H, NH), 5.80 (m, 2H, NH), 4.21 (m, 3H, CHN), 3.99 (m, 6H, CHN), 3.58 (m, 2H, CH2N), 3.64 (m, 4H, CHN-CH2N), 3.50 (m, 1H, CH2N), 2.59 (m, 1H, CH2N), 2.35 (m, 2H, CH2N), 2.02 (m, 1H, CH), 2.92 (m, 2H, CH2N), 1.88 (m, 5H, CH), 1.72 (m, 6H, CH2), 1.59 (m, 4H, CH3), 1.55 (s, 9H, CH3), 1.52 (m, 3H, CH3), 1.47 (d, J = 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.31 (m, 2H, CH2), 1.11 (d, J = 5.9 Hz, 3H, CH3), 0.97 (m, 29H,CH3); ESI-MS (Mw 1010.69) m/z 1011.60 [M+H]+, 1033.67 [M+Na]+, 1536.67 [3M+2Na]2+; HPLC (H2O(0.1% TFA), MeOH (0.1% TFA); 구배 50-100%, 5분; 100%, 5분) tR = 7.06분.
h. α-헵타펩티드의 C-말단에 부착된 올리고우레아 3-머 세그먼트를 갖는 키메라 α-펩티드/올리고우레아 10-머 12의 고체-상 합성(도 12 참조).
지버 수지(100mg, 0.062 mmol, 로딩 0.62mmol/g) 및 Fmoc-α-AA(0.248mmol, 수지 로딩에 비해 4eq) 및 활성화 N3-빌딩 블록(0.186 mmol, 수지 로딩에 비해 3eq)로부터 시작하여 화합물 6에 대해 상기 기재된 일반 절차를 이용하여 키메라 12를 합성하였다. 최종 생성물을 반-분취용 HPLC(Dionex, Macherey-Nagel Nucleodur 100-5 C18 ec 컬럼 10 × 250nm, 5㎛)에 의해 정제하였다; 방법　: 50%-100%B/10분, 100%B/10분, B = MeOH + 0.1% TFA, 유동 = 4ml/분, λ = 200mn, tr = 12.8분. 7 mg을 10%의 전체 수율로 획득하였다.
화합물 12에 대한 분석 데이터. 1H NMR (CD3OH, 300MHz) δ = 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H, NH), 8.08 (d, J = 4.1 Hz, 1H, NH), 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H, NH), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H, NH), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H, NH), 7.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H, NH), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 2H, NH), 7.24 (s, 2H, NH), 6.17 (m, 1H, NH), 5.97 (m, 2H, NH), 5.53 (m, 1H, NH), 4.34-4.15 (m, 3H, CHN), 4.14-3.90 (m, 7H, CHN), 3.69-3.46 (m, 3H, CH2N), 2.87 (m, 2H, CH2N), 2.58 (m, 1H, CH2N), 1.89 (m, 6H, CH), 1.73 (m, 5H, CH2), 1.61 (m, 4H, CH3), 1.55 (s, 9H, CH3), 1.53 (m, 3H, CH3), 1.48 (d, J = 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.33 (m, 5H, CH2), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 1.01 (m, 5H, CH3), 0.94 (m, 30H,CH3); ESI-MS (Mw 1152.53) m/z 1153.53 [M+H]+, 1175.73 [M+Na]+, 596.40 [M+2Na]2+; HPLC (H2O(0.1% TFA), MeOH (0.1% TFA); 구배 50-100%, 5분; 100%, 5분) tR = 7.26분.
i. α-테트라펩티드의 C-말단 및 N-말단에 부착된 올리고우레아 6-머 세그먼트를 갖는 키메라 α-펩티드/올리고우레아 14-머 13의 고체-상 합성(도 12 참조).
지버 수지(100mg, 0.062 mmol, 로딩 0.62mmol/g) 및 Fmoc-α-AA(0.248mmol, 수지 로딩에 비해 4eq) 및 활성화 N3-빌딩 블록(0.186 mmol, 수지 로딩에 비해 3eq)로부터 시작하여 화합물 6에 대해 상기 기재된 일반 절차를 이용하여 키메라 13을 합성하였다. 최종 생성물을 반-분취용 HPLC(Dionex, Macherey-Nagel Nucleodur 100-5 C18 ec 컬럼 10 × 250nm, 5㎛)에 의해 정제하였다; 방법: 50%-100%B/10분, 100%B/10분, B = MeOH + 0.1% TFA, 유동 = 4ml/분, λ = 200mn, tr = 14.6분. 8 mg을 5%의 전체 수율로 획득하였다.
화합물 13에 대한 분석 데이터. 1H NMR (CD3OH, 300MHz) δ = 9.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H, NH), 8.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H, NH), 8.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H, NH), 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H, NH), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH), 7.52 (d, J = 6.7 Hz, 1H, NH), 7.36 (s, 2H, NH), 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 2H, NH), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H, NH), 6.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H, NH), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH), 6.44 (d, J = 10.2 Hz, 1H, NH), 6.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H, NH), 5.99 (m, 2H, NH), 5.81 (m, 1H, NH), 5.67 (d, J = 10.1 Hz, 1H, NH), 5.37 (m, 1H, NH), 4.29 (m, 4H, CHN), 4.12 (m, 2H, CHN), 3.96 (m, 5H, CHN), 3.77 (m, 1H, NH), 3.61 (m, 6H, CHN-CH2N), 2.82 (m, 1H, CH2N), 2.52 (m, 3H, CH2N), 2.37 (m, 3H, CH2N), 2.07 (m, 1H, CH2N), 1.79 (m, 8H, CH-CH2), 1.65 (m, 4H, CH2), 1.55 (s, 9H, CH3), 1.52 (s, 3H, CH3), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 6H, CH3), 1.31 (m, 8H, CH2), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H, CH3), 1.02 (m, 6H, CH3), 0.95 (m, 45H,CH3); ESI-MS (Mw 1594.10) m/z 1594.87 [M+H]+, 1617.87 [M+Na]+, 798.27 [M+2H]2+; HPLC (H2O(0.1% TFA), MeOH (0.1% TFA); 구배 50-100%, 5분; 100%, 5분) tR = 7.79분.
키메라 올리고머 9-13의 1 H NMR 분석. 1H NMR 스펙트럼을 CD3OH 중 400 MHz에서 기록하였다(도 13 참조). 이전에 보고된 바와 같이, 아미드 양성자의 신호(7.0 내지 9.2 ppm)는 우레아 NH보다 더 크게 낮은 장 이동(downfield shift)되며, 따라서 기여(attribution)를 촉진한다. 화합물 10에 대해 4.6-6.7, 화합물 11에 대해 2.8-6.3 Hz 및 화합물 12에 대해 2.5-6.1 Hz 범위 내의 아미노산 잔기에 대한 3 J(NH, αCH) 커플링 상수는 α-헬릭스에 대해 일반적으로 관찰된 평균 값에 가까웠고(4.2 내지 5.4, 예를 들어, 문헌[L. J. Smith, K. A. Bolin, H. Schwalbe, M. W. MacArthur, J. M. Thornton, C. M. Dobson, J. Mol. Biol. 1996, 255, 494-506] 참조), 따라서 우레아 부분이 크기에 있어서 2(11) 또는 3개의 잔기(10 및 12)로 제한되는 경우에도 헥사펩티드 부분에 대한 α-헬리칼 형태의 형성을 암시한다. 이러한 결과는 짧은 펩티드에 컨쥬게이션되는 경우에 α-헬리칼 형태를 응집시키고 안정화시키는 작은 수의 우레아 단위의 능력을 암시한다. 키메라 13은 상이한데, 이는 분자가 2개의 짧은 테트라펩티드의 측면에 접한 중심 올리고우레아 세그먼트로 구성되기 때문이다. 우레아 잔기의 경우, 10 Hz 주위의 3J(NH, βCH) 커플링 상수는 NH 신호의 분산이 정준 올리고우레아 2.5-헬리칼 구조와 완전히 양립되는 것과 함께 NH 및 βCH 양성자의 안티준평면(antiperiplanar) 배열을 나타낸다. 아미노산 잔기에 대한 3 J(NH, αCH) 커플링 상수의 시험은 화합물 10-13에서보다 유의하게 높은 7 Hz에 가까운 값을 나타내며, 이는 말단 테트라펩티드 세그먼트 내의 α-헬리칼 구조가 덜 규정된 것을 암시한다.
따라서, 실험 결과는 펩티드-올리고우레아 키메라 폴다머(N,N'-연결된 우레아 가교 단위를 갖는 아미노산의 올리고머와 연속하거나 이에 연결된 폴리펩티드 부분을 갖는 화합물)가 모 또는 동족 "천연" 펩티드에 비해 향상되거나 개선된 특성을 나타냄을 나타낸다. 올리고우레아는 임의의 요망되는 아미노산 측쇄를 갖는 빌딩 블록으로부터 유래될 수 있다. 상세하게는, 본원에 기재된 바와 같은 키메라 화합물은 규칙적이고 지속된 헬리칼 형태 및 개선된 헬릭스 안정성을 나타낸다. 본원에 기재된 바와 같은 키메라 폴다머는, 예를 들어, 선형, 고리형 또는 나선형 구조를 포함하는 자연 펩티드와 유사한 요망되는 이차 구조를 채택할 수 있으므로, 이들은, 예를 들어, 수용체 리간드, 효과기 분자, 효능제, 길항제, 단백질-단백질 상호작용의 조정자, 유기촉매 또는 효소로 작용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예가 본원에 제시되고 기재되었으나, 상기 구체예는 단지 예로서 제공되는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 사상을 벗어남이 없이 다수의 변동, 변화 및 치환이 당업자에 의해 발생할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항은 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함하는 것처럼 모든 상기 변동을 포함하는 것이 의도된다.
본 출원 전체에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌, 특허, 계류 중인 특허 출원 및 공표된 특허의 내용은 참조로서 본원에 명백히 포함된다.
당업자는 일상적인 것을 넘지 않는 실험을 이용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 구체예에 대한 많은 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 상기 등가물은 하기 청구항에 의해 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 상세한 예 및 구체예는 단지 예시 목적으로 제공되며, 본 발명을 결코 제한하는 것으로 간주되지 않음이 이해된다. 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 암시될 것이며, 이는 본 출원의 사상 및 범위 내에 포함되고, 첨부된 청구항의 범위 내로 간주된다. 예를 들어, 성분의 상대량이 요망되는 효과를 최적화시키기 위해 다양화될 수 있고/있거나, 추가 성분이 첨가될 수 있고/있거나, 유사한 성분이 기재된 성분 중 1개 이상에 대해 대체될 수 있다. 본 발명의 시스템, 방법, 및 공정과 관련된 추가의 이로운 특징 및 상관성은 첨부된 청구항으로부터 명백해질 것이다. 또한, 당업자는 일상적인 것을 넘지 않는 실험을 이용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 구체예에 대한 많은 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 상기 등가물은 하기 청구항에 의해 포함되는 것이 의도된다.

Claims (16)

  1. 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물로서,
    (I) 적어도 2개의 연속적인 α-아미노산 잔기를 포함하는 알파-펩티드 부분, 및 이 부분에 커플링된,
    (II) N,N'-연결된 우레아 또는 티오우레아 가교 단위를 발생시키는 적어도 2개의 연속적인 잔기를 포함하는 올리고우레아 부분으로서, 상기 잔기가 치환되거나 비치환된 N-2-아미노에틸카르바모일, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 올리고우레아 부분을 포함하고,
    상기 화합물은 적어도 6개의 잔기를 가지는, 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물.
  2. 제 1항에 있어서, 올리고우레아 부분이 펩티드 부분의 아미노 말단 또는 카르복시 말단에 커플링된 키메라 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 올리고우레아 서열이 펩티드 부분의 아미노 및 카르복시 말단 둘 모두에 커플링된 키메라 화합물.
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, N-2-아미노에틸카르바모일 잔기가 하기 화학식 (II)의 잔기인 키메라 화합물:
    Figure 112020114893642-pct00007
    ,
    상기 식에서, Ra, R'a, R"a, 및 R"'a기는 독립적으로 수소, 천연 아미노산의 임의의 측쇄, 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6-알킬, 알케닐 또는 알키닐; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴-C1-C6-알킬, 알케닐 또는 알키닐; C1-C6-알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오, C1-C6-알킬티오, 아미노, 모노-C1-C6-알킬아미노 또는 디-C1-C6-알킬아미노, 카르복실산, 카르복사미드 모노-C1-C6-알킬카르복사민 또는 디-C1-C6-알킬카르복사민, 설폰아미드, 우레아, 일치환, 이치환 또는 삼치환된 우레아, 티오우레아, 및 구아니딘으로 구성된 군으로부터 선택된다.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서, 올리고우레아 세그먼트가 적어도 2개의 인접한 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기를 포함하는 키메라 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모일 잔기, 치환되거나 비치환된 N-(2-아미노에틸)카르바모티오일 잔기가 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 키메라 화합물:
    Figure 112020114893642-pct00008

    상기 식에서,
    - X는 독립적으로 O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고,
    - R은 독립적으로 수소, 천연 아미노산의 임의의 측쇄, 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6-알킬, 알케닐 또는 알키닐; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴-C1-C6-알킬, 알케닐 또는 알키닐; C1-C6-알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오, C1-C6-알킬티오, 아미노, 모노-C1-C6-알킬아미노 또는 디-C1-C6-알킬아미노, 카르복실산, 카르복사미드 모노-C1-C6-알킬카르복사민 또는 디-C1-C6-알킬카르복사민, 설폰아미드, 우레아, 일치환, 이치환 또는 삼치환된 우레아, 티오우레아, 구아니딘으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    - R1은 독립적으로 수소, 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6-알킬, 알케닐 또는 알키닐; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
    - R2는 독립적으로 수소, 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6-알킬, 알케닐 또는 알키닐; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
    - R3는 이에 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로원자(들)로서 1개 이상의 N, O 또는 S 원자(들)을 갖는 치환되거나 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C10 헤테로사이클릭 고리를 독립적으로 규정하고; 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클 모이어티 상의 치환기는 독립적으로 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6 알킬, 아르알킬, -O-C(O)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(O)-O-R1, C1-C6 알킬렌-NR1R2, -(CH2)n-NH-C(=NR1)NHR2, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m-, -S-, -S(O)-, SO2- 또는 -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 알킬), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -NO2, -CN, 또는 -할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - R1 및 R2는 각각 H 또는 C1-C6 알킬기이고,
    - m 및 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    - R4는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C10 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로원자(들)로서 1개 이상의 N, O 또는 S 원자(들)을 갖는 헤테로사이클릭 고리를 독립적으로 규정하고; 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클 모이어티 상의 치환기는 독립적으로 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6 알킬, 아르알킬, -O-C(O)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(O)-O-R1, C1-C6 알킬렌-NR1R2, -(CH2)n-NH-C(=NR1)NHR2, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m-, -S-, -S(O)-, SO2- 또는 -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 알킬), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -NO2, -CN, 또는 -할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - V 및 W는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 결합되고, 치환되거나 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C10 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로원자(들)로서 1개 이상의 N, O 또는 S 원자(들)을 갖는 헤테로사이클릭 고리를 독립적으로 규정한다.
  10. 제 1항에 있어서, N-2-아미노에틸카르바모일 잔기가 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 키메라 화합물:
    Figure 112020114893642-pct00009

    상기 식에서,
    - R은 독립적으로 수소, 천연 아미노산의 임의의 측쇄, 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6-알킬, 알케닐 또는 알키닐; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴-C1-C6-알킬, 알케닐 또는 알키닐; C1-C6-알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오, C1-C6-알킬티오, 아미노, 모노-C1-C6-알킬아미노 또는 디-C1-C6-알킬아미노, 카르복실산, 카르복사미드 모노-C1-C6-알킬카르복사민 또는 디-C1-C6-알킬카르복사민, 설폰아미드, 우레아, 일치환, 이치환 또는 삼치환된 우레아, 티오우레아, 구아니딘으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    - R1은 독립적으로 수소, 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6-알킬, 알케닐 또는 알키닐; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
    - R2는 독립적으로 수소, 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6-알킬, 알케닐 또는 알키닐; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
    - R3는 이에 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로원자(들)로서 1개 이상의 N, O 또는 S 원자(들)을 갖는 치환되거나 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C10 헤테로사이클릭 고리를 독립적으로 규정하고; 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클 모이어티 상의 치환기는 독립적으로 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6 알킬, 아르알킬, -O-C(O)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(O)-O-R1, C1-C6 알킬렌-NR1R2, -(CH2)n-NH-C(=NR1)NHR2, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m-, -S-, -S(O)-, SO2- 또는 -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 알킬), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -NO2, -CN, 또는 -할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - R1 및 R2는 각각 H 또는 C1-C6 알킬기이고;
    - m 및 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    - R4는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C10 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로원자(들)로서 1개 이상의 N, O 또는 S 원자(들)을 갖는 헤테로사이클릭 고리를 독립적으로 규정하고; 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클 모이어티 상의 치환기는 독립적으로 선형, 분지형 또는 고리형 C1-C6 알킬, 아르알킬, -O-C(O)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(O)-O-R1, C1-C6 알킬렌-NR1R2, -(CH2)n-NH-C(=NR1)NHR2, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m-, -S-, -S(O)-, SO2- 또는 -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 알킬), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -NO2, -CN, 또는 -할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - V 및 W는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 결합되고, 치환되거나 비치환된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C10 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로원자(들)로서 1개 이상의 N, O 또는 S 원자(들)을 갖는 헤테로사이클릭 고리를 독립적으로 규정한다.
  11. 제 1항에 있어서, 펩티드 세그먼트가 생물학적으로 활성인 펩티드 또는 이의 단편에 상응하는 아미노산 서열을 포함하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 화합물이 생물학적으로 활성인 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 펩티드 또는 이의 단편이 GPCR 수용체에 결합하는 화합물.
  14. (a) 적어도 2개의 연속적인 α-아미노산 잔기를 포함하는 아미노산 서열을 갖는 생물학적으로 활성인 폴리펩티드 또는 이의 생물학적으로 활성인 단편을 선택하는 단계; 및
    (b) 합성 올리고머를 제작하는 단계로서,
    (i) 단계 (a)의 생물학적으로 활성인 폴리펩티드 또는 단편 내의 n개의 연속적인 α-아미노산 잔기가 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 m개의 잔기에 의해 대체되고, 여기서 n이 ≥3의 정수이고, m이 ≥2의 정수이고, m≤n-1이고;
    (ii) 단계 (a)의 생물학적으로 활성인 폴리펩티드 또는 단편 내의 형태에서 발견되는 α-아미노산 잔기의 3% 내지 90%가 N-2-아미노에틸카르바모일 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 잔기로 대체되고;
    (iii) 합성 폴리펩티드가 6개의 잔기 내지 100개의 잔기의 길이를 갖고, N-2-아미노에틸카르바모일으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 2개의 잔기를 포함하는, 단계를 포함하는,
    펩티드/올리고우레아 키메라 화합물을 합성하는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112019021543593-pct00010
  16. 삭제
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