WO2021129579A1 - 血红素衍生物及其制法和用途 - Google Patents

血红素衍生物及其制法和用途 Download PDF

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Abstract

一种血红素衍生物及其制法和用途。具体地，提供了如式I所示的血红素衍生物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。以上血红素衍生物具有优异的过氧化酶活性，因此，能够用于清除自由基并用于治疗或预防与自由基相关的疾病。 Z1-Z2 (I)

Description

血红素衍生物及其制法和用途 技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及血红素衍生物及其制法和用途。
背景技术
过氧化物酶(Peroxidase)广泛存在于动物、植物及需氧微生物中，可催化过氧化氢，氧化酚类和胺类化合物和烃类氧化产物，具有消除过氧化氢和酚类、胺类、醛类、苯类毒性的双重作用。
过氧化物酶对多种由于自由基损伤而引起的疾病的预防和治疗有重要意义。尽管天然过氧化物酶是有效的抗氧化药物，但天然过氧化物酶存在着来源有限、提纯困难、稳定性差、分子量大、体内半衰期短的缺点，因而人们尝试用模拟酶的方法来制备具有药用价值的过氧化物酶的模拟物。
由细胞色素C(Cyt C)水解来的八肽(MP-8)、九肽(MP-9)、十一肽(MP-11)，均含有共价结合的血红素，并在肽段中含有一个组氨酸残基，人们发现它们是一类很好的过氧化物酶模拟物，具有较好的抗氧化活性。人们将它们作为过氧化物酶的模拟物，作了大量的研究，表明它们对多种与自由基损伤有关的疾病有明显的预防和治疗效果。由于MP-8、MP-9和MP-11上的血红素分子与短肽通过硫醚键连接，在体外不易用化学方法合成，一般通过细胞色素C体外酶解及进一步纯化而得到，提纯步骤多，纯度低，而且在体外易降解，限制了它们的药用价值。
综上所述，本领域迫切需要开发一类新的易于人工合成且在体外稳定的过氧化物酶模拟物。
发明内容
本发明的目的就是提供一类新的易于人工合成易于人工合成且在体外稳定的过氧化物酶模拟物。
在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的血红素衍生物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，
Z1-Z2  (I)
式中，Z1为取代或未取代的卟啉环，其中所述卟啉环与金属M形成平面配位结构；Z2为第一配位结构，其中，所述第一配位结构与金属M进一步形成立体配位结构；“-”为化学键。
在另一优选例中，所述的第一配位结构具有一个咪唑基，所述咪唑基与金属M形成立体配位结构。
在另一优选例中，所述的咪唑基为4-咪唑基，更佳地为
Figure PCTCN2020138116-appb-000001
在另一优选例中，所述血红素衍生物如式Ia所示
Figure PCTCN2020138116-appb-000002
式中，
M为配位金属，并且M代表选自元素周期表中第八族、第一副族、第二副族和第七副族中的金属元素(较佳地，M代表选自下组的金属元素：铁、锰、钴、镍和锌；更佳地，M代表选自下组的金属元素：铁、锰、锌)；更佳地，M为2价或3价金属；
X选自下组：-C(R’) 2-、-N(R’)-、-O-、-S-；
Y各自独立地选自下组：-C(R’) 2-、-N(R’)-、-C(O)-、-O-、-S-；
n＝0、1或2；
附加条件是：-X-(Y) n-是化学稳定结构的；
R 1和R 2各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C5环烷基、取代或未取代的3至7元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基(较佳地，苯基)、取代或未取代的5至10元杂芳基；或者，R 1和R 2以及与其相连的碳共同形成取代或未取代的C3-C7环烷基(较佳地，C3-C5环烷基)或3至7元杂环基；
A a为氨基酸残基或具有1～5个链原子的二价连接基团(较佳地，具有3或4个链原子的二价连接基团)；
R t为选自下组：H、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C5环烷基、取代或未取代的3至7元杂环基；
R 4a选自下组：H、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2；
R 5a、R 5a’、R 6a和R 6a’各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的-C(O)-C1-C6烷基；
R’各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个(较佳地，1～3个)氢被选自下组的取代基所取代：卤素(较佳地，所述卤素为F、Cl或Br)、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2(较佳地，二甲氨基)、C1-C6烷氧基(较佳地，为甲氧基或乙氧基基)、-S-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基。
在另一优选例中，所述具有1～5个链原子的二价连接基团为C1-C5亚烷基。
在另一优选例中，A a-R t选自：-C1-C5烷基氨基、-C1-C5烷基氧基、氨基酸残基-NH 2、氨基酸残基-OH、氨基酸残基-O-C1-C6烷基、氨基酸残基-NH-C1-C6烷基。
在另一优选例中，-X-(Y) n-选自下组：-N(R’)-、-N(R’)-C(R’) 2-、-N(R’)-C(R’) 2-C(R’) 2-。
在另一优选例中，所述氨基酸残基为衍生自天然氨基酸或非天然氨基酸。
在另一优选例中，所述氨基酸残基为衍生自D型和/或L型氨基酸。
在另一优选例中，所述氨基酸残基为衍生自选自下组氨基酸的残基：Ala(A)、Arg(R)、Asn(N)、Asp(D)、Cys(C)、Gln(Q)、Glu(E)、Gly(G)、His(H)、Ile(I)、Leu(L)、Lys(K)、Met(M)、Phe(F)、Pro(P)、Ser(S)、Thr(T)、Trp(W)、Tyr(Y)、Val(V)。
在另一优选例中，所述氨基酸残基为衍生自选自下组氨基酸的残基：L-甘氨酸(L-Gly)，L-丙氨酸(L-Ala)，β-丙氨酸(β-Ala)，L-谷氨酸(L-Glu)，L-天冬氨酸(L-Asp)，L-组氨酸(L-His)，L-精氨酸(L-Arg)，L-赖氨酸(L-Lys)，L-缬氨酸(L-Val)，L-丝氨酸(L-Ser)，L-苏氨酸(L-Thr)。
在另一优选例中，所述氨基酸残基指氨基酸的N端-NH 2脱去一个H，C端的-COOH脱去-OH所形成的基团。
在另一优选例中，-X-(Y) n-C(R 1)R 2-CO-构成一个氨基酸残基结构。
在另一优选例中，所述氨基酸残基为衍生自天然氨基酸或非天然氨基酸。
在另一优选例中，所述氨基酸残基为衍生自D型和/或L型氨基酸。
在另一优选例中，式Ia中，R 5a和R 5a’是相同的基团。
在另一优选例中，式Ia中，R 6a和R 6a’是相同的基团。
在另一优选例中，式Ia中，
R 5a和R 5a’均为H，且R 6a和R 6a’各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的-C(O)-C1-C6烷基(较佳地，R 6a和R 6a’选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基)；或者，
R 6a和R 6a’均为H，且R 5a和R 5a’各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的-C(O)-C1-C6烷基(较佳地，R 6a和R 6a’选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基)。
在另一优选例中，式Ia中，R 1和R 2各自独立地选自下组：H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基。
在另一优选例中，式Ia中，R 1和R 2至少其中之一为氢或甲基。
在另一优选例中，式Ia中，R 1和R 2均为氢。
在另一优选例中，式Ia中，
Figure PCTCN2020138116-appb-000003
为S构型、R构型，或其组合；较佳地，为S构型；且其中，R 2为氢，R 1选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C5环烷基、取代或未取代的3至7元杂环基(较佳地，R 1选自下组：甲基、乙基、丙基、丁基、苯基)。
在另一优选例中，式Ia中，
Figure PCTCN2020138116-appb-000004
为S构型、R构型，或其组合；较佳地，为S构型、R构型，或其组合；较佳地，为S构型。
在另一优选例中，式Ia中，X选自下组：-NH-、-O-。
在另一优选例中，如式Ia所示的血红素衍生物能够具有如式Ia-i所示的结构
Figure PCTCN2020138116-appb-000005
其中，
虚线是指：无、配位键、共价键或氢键；
X、Y、R 1、R 2、R t、M、n、R 4a、R 5a、R 5a’、R 6a、R 6a’和A a的定义同式Ia中定义。
在另一优选例中，A a、R’、X、Y、R 1、R 2、R t、M和n为表A(a)中或表C中或实施例中制备的式I化合物中相对应的基团。
在另一优选例中，R 4a、R 5a、R 5a’、R 6a和R 6a’为表A(a)所示化合物相对应的基团。
在另一优选例中，如式Ia所示的血红素衍生物选自表A(a)；
表A(a)
Figure PCTCN2020138116-appb-000006
Figure PCTCN2020138116-appb-000007
Figure PCTCN2020138116-appb-000008
在另一优选例中，所述血红素衍生物如Ib-1或式Ib-2所示；
Figure PCTCN2020138116-appb-000009
各式中，
M为配位金属，并且M代表选自元素周期表中第八族、第一副族、第二副族和第七副族中的金属元素(较佳地，M代表选自下组的金属元素：铁、锰、钴、镍和锌；更佳地，M代表选自下组的金属元素：铁、锰、锌)；更佳地，M为2价或3价金属；
X选自下组：-C(R’) 2-、-N(R’)-、-O-、-S-；
Y各自独立地选自下组：-C(R’) 2-、-N(R’)-、-C(O)-、-O-、-S-；
n＝0、1或2；
附加条件是：-X-(Y) n-是化学稳定结构的；
R 1和R 2各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C5环烷基、取代或未取代的3至7元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基(较佳地，苯基)、取代或未取代的5至10元杂芳基；或者，R 1和R 2以及与其相连的碳共同形成取代或未取代的C3-C7环烷基(较佳地，C3-C5环烷基)或3至7元杂环基；
R 3b为-(A m) o-R t；其中，
A m为氨基酸残基或具有1～5个链原子(较佳地，3或4个链原子)的二价连接基团；
R t为选自下组：H、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C5环烷基、取代或未取代的3至7元杂环基；
o＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R 4b选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2；
R 5b、R 5b’、R 6b和R 6b’各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的-C(O)-C1-C6烷基；
R 7b和R 7b’各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的-C(O)-C1-C6烷基；
R’各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个(较佳地，1～3个)氢被选自下组的取代基所取代：卤素(较佳地，所述卤素为F、Cl或Br)、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2(较佳地，二甲氨基)、C1-C6烷氧基(较佳地，为甲氧基或乙氧基基)、-S-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基。
在另一优选例中，所述具有1～5个链原子的二价连接基团为C1-C5亚烷基。
在另一优选例中，(A m) o-R t选自：C1-C18烷基氨基、C1-C18烷基氧基、(氨基酸残基) o-NH 2、(氨基酸残基) o-OH、(氨基酸残基) o-O-C1-C6烷基、(氨基酸残基) o-NH-C1-C6烷基。
在另一优选例中，式Ib-1和/或式Ib-2中，R 5b和R 5b’为相同的基团。
在另一优选例中，式Ib-1和/或式Ib-2中，R 6b和R 6b’为相同的基团。
在另一优选例中，式Ib-1和/或式Ib-2中，R 5b和R 5b’均为H，或R 6b和R 6b’均为H。
在另一优选例中，式Ib-1和/或式Ib-2中，R 7b和R 7b’为相同的基团。
在另一优选例中，式Ib-1和/或式Ib-2中，R 7b和R 7b’均为H。
在另一优选例中，所述氨基酸残基的定义同式Ia中氨基酸残基的定义。
在另一优选例中，-X-(Y) n-C(R 1)R 2-CO-构成一个氨基酸残基结构。
在另一优选例中，式Ib-1和/或式Ib-2中，R 1和R 2定义如式Ia中定义。
在另一优选例中，式Ib-1和/或式Ib-2中，
Figure PCTCN2020138116-appb-000010
S构型、R构型，或其组合；较佳地，为S构型；且其中，R 1和R 2定义如式Ia中定义。
在另一优选例中，式Ib-1和/或式Ib-2中，
Figure PCTCN2020138116-appb-000011
为S构型、R构型，或其组合；较佳地，为S构型、R构型，或其组合；较佳地，为S构型。
在另一优选例中，如式Ib-1或式Ib-2所示的血红素衍生物分别能够具有如式Ib-1i和Ib-2i所示的结构
Figure PCTCN2020138116-appb-000012
其中，
虚线是指：无、配位键、共价键或氢键；
X、Y、R 1、R 2、M、n、R 3b、R 4b、R 5b、R 5b’、R 6b、R 6b’、R 7b和R 7b’的定义同式Ib-1和/或Ib-2中定义。
在另一优选例中，R’、o、A m、X、Y、R 1、R 2、R t、M和n为表A(b)中或表C中或实施例中制备的式I化合物中相对应的基团。
在另一优选例中，R 3b、R 4b、R 5b、R 5b’、R 6b、R 6b’、R 7b和R 7b’为表A(b)所示化合物相对应的基团。
在另一优选例中，如式Ib-1或式Ib-2所示的血红素衍生物选自表A(b)；
表A(b)
Figure PCTCN2020138116-appb-000013
Figure PCTCN2020138116-appb-000014
在另一优选例中，所述血红素衍生物如式Ic所示；
Figure PCTCN2020138116-appb-000015
式中,
M为配位金属，并且M代表选自元素周期表中第八族、第一副族、第二副族和第七副族中的金属元素(较佳地，M代表选自下组的金属元素：铁、锰、钴、镍和锌；更佳地，M代表选自下组的金属元素：铁、锰、锌)；更佳地，M为2价或3价金属；
X选自下组：-C(R’) 2-、-N(R’)-、-O-、-S-；
Y各自独立地选自下组：-C(R’) 2-、-N(R’)-、-C(O)-、-O-、-S-；
n＝0、1或2；
附加条件是：-X-(Y) n-是化学稳定结构的；
R 1和R 2各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C5环烷基、取代或未取代的3至7元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基(较佳地，苯基)、取代或未取代的5至10元杂芳基；或者，R 1和R 2以及与其相连的碳共同形成取代或未取代的C3-C7环烷基(较佳地，C3-C5环烷基)或3至7元杂环基；
R 3c为-(A m) o-R t；其中，
A m为氨基酸残基或具有1～5个链原子(较佳地，3或4个链原子)的二价连接基团；
R t为选自下组：H、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C5环烷基、取代或未取代的3至7元杂环基；
o＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R 4c选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2；
R 5c和R 5c’各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷基-C(O)(较佳地，各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C2-C6烯基)；
R’各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个(较佳地，1～3个)氢被选自下组的取代基所取代：卤素(较佳地，所述卤素为F、Cl或Br)、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2(较佳地，二甲氨基)、C1-C6烷氧基(较佳地，为甲氧基或乙氧基基)、-S-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基。
在另一优选例中，R 3c的定义同R 3b。
在另一优选例中，式Ic中，R 5c和R 5c’是相同的基团。
在另一优选例中，式Ic中，R 5c和R 5c’均为H或取代或未取代的C2-C6烯基。
在另一优选例中，所述氨基酸残基的定义如式Ia中氨基酸残基的定义。
在另一优选例中，-X-(Y) n-C(R 1)R 2-CO-构成一个氨基酸残基结构。
在另一优选例中，式Ic中，R 1和R 2定义如式Ia中定义。
在另一优选例中，式Ic中，
Figure PCTCN2020138116-appb-000016
为S构型、R构型，或其组合；较佳地，为S构型；且其中，R 1和R 2定义如式Ia中定义。
在另一优选例中，式Ic中，
Figure PCTCN2020138116-appb-000017
为S构型、R构型，或其组合；较佳地，为S构型、R构型，或其组合；较佳地，为S构型。
在另一优选例中，如式Ic所示的血红素衍生物能够具有如式Ic-i所示的结构
Figure PCTCN2020138116-appb-000018
其中，
虚线是指：无、配位键、共价键或氢键；
X、Y、R 1、R 2、M、n、R 3c、R 4c、R 5c和R 5c’的定义同式Ib-1和/或Ib-2中定义。
在另一优选例中，R’、R t、o、A m、X、Y、R 1、R 2、M和n为表A(c)中或表C中或实施例中制备的式I化合物中相对应的基团。
在另一优选例中，R 3b、R 4b、R 5b、R 5b’、R 6b、R 6b’、R 7b和R 7b’为表A(c)所示化合物相对应的基团。
在另一优选例中，如式Ic所示的血红素衍生物选自表A(c)；
表A(c)
Figure PCTCN2020138116-appb-000019
Figure PCTCN2020138116-appb-000020
Figure PCTCN2020138116-appb-000021
Figure PCTCN2020138116-appb-000022
在本发明的第二方面，提供了一种式IIa化合物，
Figure PCTCN2020138116-appb-000023
式中，
A a’为氨基酸残基，或具有1～5个链原子(较佳地，3或4个链原子)的二价连接基团；
p＝1、2、3、4、5、6、7、8或9；
且-(A a’) p-中至少一端为-NR’-、-O-或-S-；且-(A a’) p-通过该NR’-、-O-或-S-与A a连接；
R’、M、X、Y、n、R 1、R 2、R t、A a、R 4a、R 5a、R 5a’、R 6a和R 6a’的定义同式Ia中的定义。在另一优选例中，所述式IIa化合物为如式Ia所示的血红素衍生物的前药，
在另一优选例中，A a’为氨基酸残基。
在另一优选例中，所述氨基酸残基的定义如前所述。
在另一优选例中，-(A a’) p-中至少一端为-NH-；且-(A a’) p-通过该-NH-与A a连接。
在另一优选例中，A a、A a’、R’、X、Y、R 1、R 2、R t、M和n为表B中或表C中或实施例中制备的式I化合物中相对应的基团。
在另一优选例中，p、R 4a、R 5a、R 5a’、R 6a和R 6a’为表B所示化合物相对应的基团。
在另一优选例中，所述的式IIa化合物为选自表B中所示的化合物
表B
Figure PCTCN2020138116-appb-000024
Figure PCTCN2020138116-appb-000025
Figure PCTCN2020138116-appb-000026
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：
(i)如第一方面所述的血红素衍生物和/或如第二方面所述的式IIa化合物；
以及(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述血红素衍生物如式Ia、式Ib-1或式Ib-2、或式Ic所示。
在本发明的第四方面，提供了一种如第一方面所述的血红素衍生物和/或如第二方面所述的式IIa化合物的用途，其用于制备用于治疗或预防与自由基相关的疾病的药物或组合物。
在另一优选例中，所述与自由基相关的疾病包括：由自由基损伤引起的疾病、自由基积蓄引起的疾病和/或过氧化物积蓄引起的疾病。
在另一优选例中，所述的与自由基相关的疾病的选自下组：
糖尿病并发症、奥本海默病、高血压、克山病、心力衰蝎、动脉粥样硬化、心肌梗死、冠心病、急性肺损伤、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺纤维化、缺血再灌注损伤、脑创伤、脑卒中、阿尔茨海默症、过敏反应、桥本氏病、红斑狼疮、皮肌炎、自身免疫性脉管炎等、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、关节炎、白内障、青光眼、晶体后的纤维化、视网膜氧化损伤、视神经炎、放射病、疱疹样皮炎、水浸性皮炎、日光性皮炎、肾小球肾炎、肝炎、肝硬化、肥胖症、糖尿病及其并发症、肿瘤，或其组合。
在另一优选例中，所述的与自由基相关的疾病的选自下组：缺血再灌注损伤、糖尿病并发症、奥本海默病、脑卒中、白内障，或其组合。
在本发明的第五方面，提供了一种清除自由基的方法，包括步骤：
将对象与如第一方面所述的血红素衍生物和/或如第二方面所述的式IIa化合物共同孵育，从而清楚对象中的自由基。
在另一优选例中，所述的对象为细胞。
在另一优选例中，所述的方法是非治疗性的。
在另一优选例中，所述的方法是体外非治疗性的。
在本发明的第六方面，提供了一种治疗或预防与自由基相关的疾病的方法，所述的方法包括步骤：
向需要的对象施用安全有效量的如第一方面所述的血红素衍生物，如第二方面所述的式IIa化合物，和/或如第三方面所述的组合物。
在另一优选例中，所述的对象为人类或非人哺乳动物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入地研究。意外地发现，将连接有三肽链且中间的氨基酸残基为His的血红素或其衍生物相比仅连接有2肽的血红素或其类似物具有类似甚至更为优异的过氧化氢酶活性且具有更为优异的水溶性更易于成药，而且因仅需三肽而大大减少了合成的难度，从而提供了如Ia所示的新过氧化氢酶模拟物。此外，发明人还意外地发现当肽链与血红素或其类似物的特定位点连接时能够进一步提升其过氧化氢酶活性。此外，发明人还发现了一类本身也具有一定过氧化氢酶活性的前药，这些前药在体内能够进一步水解为具有优异酶活的化合物。基于此，发明人完成了本发明。
术语
在本文中，本发明的血红素衍生物、本发明的血红素衍生物短肽、本发明的过氧化氢酶模拟物和本发明的化合物可以互换使用，是指如第一方面所述的血红素衍生物。
如本文所用，“式Ia化合物”、“式Ia血红素衍生物”和“式Ia所示的血红素类似物”可互换使用，是指具有如第一方面中式Ia所示的结构的化合物。类似地，“式Ib-1化合物”、“式Ib-1血红素衍生物”和“式Ib-1所示的血红素类似物”可互换使用；“式Ib-2化合物”、“式Ib-2血红素衍生物”和“式Ib-2所示的血红素类似物”可互换使用；“式Ic化合物”、“式Ic血红素衍生物”和“式Ic所示的血红素类似物”可互换使用。
如本文所用，“卤素”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤原子选自F、Cl和Br。
如本文所用，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、或类似基团。优选地，烷基包括1-4个碳原子的直链或支链烷基(即“C1-C4烷基”)。术语“烯基”指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”指具有一个或多个三键的不饱和烷基。此类不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级的同系物和异构体。
如本文所用，“C1-C6烷氧基”包括1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。类似地，所述烷氧基是包括1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基即“C1-C4烷氧基”。
如本文所用，“C3-C6环烷基”是指包含3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。
如本文所用，术语“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和或不饱和的含有一至五个选自N、O和S的杂原子的环烷基，，其中氮和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季铵化。杂环烷基可以是单环、双环或多环体系。杂环烷基的非限制性例子包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可以经环碳或杂原子连接于分子的其余部分。对于诸如环烷基烷基和杂环烷基烷基的术语，是指环烷基或杂环烷基通过烷基或亚烷基连接体连接到分子的其余部分。例如，环丁基甲基-是连接到分子其余部分的亚甲基连接基上的环丁基环。
除非另有表述，术语“芳基”表示多不饱和的(通常芳香性)的烃基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(最多三环)。术语"杂芳基"是指含有1至5个选自N、O、和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接于分子 的其余部分。芳基的非限制性例子包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基(benzotriazinyl)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基(isobenzofuryl)、异吲哚基、中氮茚基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等等。以上芳基和杂芳基环系统各自的取代基选自下述可接受的取代基的组。
为简洁起见，当术语“芳基”与其它术语(例如芳氧基，芳硫基，芳烷基)组合使用时，包括如上所定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”是指包括其中芳基连接到与分子的其余部分连接的烷基的那些基团(例如苄基，苯乙基，吡啶基甲基等)。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例如-CH 2CH 2CH 2CH 2-。
除非另有表述，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴、或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”等术语表示包括单卤代烷基或多卤代烷基。例如，术语“C 1-4卤代烷基”表示包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有定义，在本文中，氨基酸包括天然氨基酸或非天然氨基酸，包括D型和/或L型氨基酸。氨基酸的例子包括但不限于Ala(A)、Arg(R)、Asn(N)、Asp(D)、Cys(C)、Gln(Q)、Glu(E)、Gly(G)、His(H)、Ile(I)、Leu(L)、Lys(K)、Met(M)、Phe(F)、Pro(P)、Ser(S)、Thr(T)、Trp(W)、Tyr(Y)、Val(V)。优选地，在本文中，氨基酸为选自下组的氨基酸：L-甘氨酸(L-Gly)，L-丙氨酸(L-Ala)，β-丙氨酸(β-Ala)，L-谷氨酸(L-Glu)，L-天冬氨酸(L-Asp)，L-组氨酸(L-His)，L-精氨酸(L-Arg)，L-赖氨酸(L-Lys)，L-缬氨酸(L-Val)，L-丝氨酸(L-Ser)，L-苏氨酸(L-Thr)。
如本文所用，术语“氨基酸残基”是指氨基酸的N端-NH 2脱去一个H，C端的-COOH脱去-OH所形成的基团。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物(血红素衍生物)。该术语还包括式I化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体，各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或其前药等。
在另一个优选例中，本发明的化合物为如第一方面所述的如式Ia、Ib-1或Ib-2、或Ic所示的血红素衍生物。
在另一个优选例中，本发明的化合物为如第二方面所述的如IIa所示的化合物，其作为式Ia化合物的前药。
在一个具体实施例中，本发明提供了如式III所示的血红素衍生物或其盐，
Figure PCTCN2020138116-appb-000027
Figure PCTCN2020138116-appb-000028
其中，
手性碳原子C*、C*2各自独立地为S型、R型，或其组合；
n＝0或1；
m＝0或1；
A -选自下组：氯离子、溴离子、氢氧根离子；
X选自下组：-CH 2-、-N(R’)-、-O-、-S-；
Y选自下组：-CH 2-或者-CH 2CH 2-、-C(R’) 2、-N(R’)-、-O-；
R 1和R 2各自独立地选自：氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；或者R 1和R 2以及与其相连的碳共同形成C3-C7环烷基或3至7元杂环，
R 3选自：-C1-C18烷氧基、-C1-C18烷基氨基，包含1～6个alpha(α)或beta(β)氨基酸(残基)的多肽，其中多肽的C端取代基选自下组：羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基。
R 4选自下组：羟基、氨基、甲氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基；
R 5和R 6各自独立地选自：氢、乙烯基、甲酰基、C1～C4取代或未取代烷基，取代基选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、二甲氨基、氨基或羟基。
M为元素周期表中第八族，第一副族、第二副族、第七副族金属(作为配位金属)，优选铁、锰、钴、镍、锌。
在另一优选例中，特别地，R 4和X可通过C1～C8包含杂原子的烷烃、烯烃、炔烃成环，其中杂原子是指N、O、S。
在另一优选例中，
n＝0，手性碳原子C*为S型；
m＝0,
X为-NH-或者-O-；
R 1选自：氢、甲基、乙基、异丙基、或苯基；R 2为氢原子,
R 3选自：氨基、C1-C18烷基、羟基、包含1～4个alpha或beta氨基酸(残基)的多肽；优选地，氨基酸(残基)衍生自：L-甘氨酸，L-丙氨酸，beta-丙氨酸，L-谷氨酸，L-天冬氨酸，L-组氨酸，L-精氨酸，L-赖氨酸，L-缬氨酸，和/或L-丝氨酸；
M选自：铁、锰、锌。
在另一优选例中，
n＝1，m＝0或1，A -为氯离子或者氢氧根离子；
Y为-CH 2-或者-NH-，
R 1为氢、或甲基，优选为氢；R 2为氢、或甲基，优选为氢；
R 3选自：氨基，羟基、甲氧基、1-4个alpha氨基酸组成的多肽，优选地，氨基酸选自L-丙氨酸，L-谷氨酸，L-天冬氨酸，L-精氨酸，L-赖氨酸，L-缬氨酸，L-丝氨酸，且C端取代基为氨基、羟基；
M选自铁、锰、锌。
在另一优选例中，
R 3选自1个或4个alpha氨基酸的多肽，优选地，氨基酸优选自L-丙氨酸，L-谷氨酸，L-天冬氨酸，L-精氨酸，L-赖氨酸，L-缬氨酸，L-丝氨酸，C端取代基为氨基；
R 4选自：羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、N,N-二甲基(即-N(CH 3) 2)，优选为羟基。
在另一优选例中，
各个R 5为甲基；且各个R 6选自：氢、甲基、乙烯基、乙基、1-甲氧基乙基、1-溴乙基或甲酰基，优选为氢。
或
各个R 6为甲基；且各个R 5选自：氢、甲基、乙烯基、乙基、1-甲氧基乙基、1-溴乙基或甲酰基，优选为氢；
M优选铁、锰。
在另一优选例中，本发明的化合物为选自表C中化合物
表C
Figure PCTCN2020138116-appb-000029
Figure PCTCN2020138116-appb-000030
Figure PCTCN2020138116-appb-000031
Figure PCTCN2020138116-appb-000032
Figure PCTCN2020138116-appb-000033
Figure PCTCN2020138116-appb-000034
Figure PCTCN2020138116-appb-000035
Figure PCTCN2020138116-appb-000036
Figure PCTCN2020138116-appb-000037
其中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
前药
本发明还提供了作为式I所示血红素衍生物(更佳地，式Ia所示血红素衍生物)的前药。
术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式I(如式Ia)的一类化合物，或式I(如式Ia)的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
在一个具体的实施例中，本发明还提供了如式IIa所示的前药。这类前药在体内能够被酶识别从而形成如式Ia所示的化合物(血红素的三肽衍生物)。具体地，如式II所示的前药能够在在肠道内被胰淀粉酶识别，水解第3、4位氨基酸残基之间的肽键。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的过氧化物酶活性，从而具有催化过氧化氢，氧化酚类和胺类化合物和烃类氧化产物，和消除过氧化氢和酚类、胺类、醛类、苯类毒性的作用优异。因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物、和前药，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由过氧化物和/或自由基蓄积引起的的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：缺血再灌注损伤、糖尿病并发症、奥本海默病等等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其前药或其药理上可接受的盐，及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、 固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure PCTCN2020138116-appb-000038
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
制备方法
下面更具体地描述本发明式I化合物(血红素衍生物)或其前药的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明的式I化合物(血红素衍生物)或其前药的制备方法包括步骤：
使片段1和片段2偶联，从而得到式I化合物(血红素衍生物)或其前药；
其中，片段1具有与与金属M形成平面配位结构的取代或未取代的卟啉环结构(较佳地，所述片段1为血红素或次血红素类似物)；
片段2具有能够金属M进一步形成立体配位结构的第一配位结构(较佳地，所述片段2为与树脂偶联的或未偶联的肽链)。
在另一优选例中，片段1具有选自下组的结构：
Figure PCTCN2020138116-appb-000039
其中，各基团定义如前所述
在另一优选例中，片段2具有为选自下组的结构，各式中，活性基团(如-NH-、-NH 2)可任选地被保护基团(如Fmoc-)所保护(如-N(Fmoc)-、-NH(Fmoc))：
H-X-(Y) n-C(R 1)R 2-C(O)NH-His-A a-R t、
H-X-(Y) n-C(R 1)R 2-C(O)NH-His-(A) o-R t、
H-X-(Y) n-C(R 1)R 2-C(O)NH-His-A a-(A’) P-R t、
H-X-(Y) n-C(R 1)R 2-C(O)NH-His-A a-NH-树脂、
H-X-(Y) n-C(R 1)R 2-C(O)NH-His-(A) o-NH-树脂、
H-X-(Y) n-C(R 1)R 2-C(O)NH-His-A a-(A’) P-NH-树脂；
其中，各基团定义如前所述。
在一个具体实施例中，本发明提供的的制备方法，包括步骤：
(1)合成肽链，例如，通过固相肽合成法合成；和
(2)使步骤(1)合成的肽链与血红素类似部分反应，和任选地切割去除树脂，从而得到式I化合物。
在一个具体实施例中，本发明的化合物可参照下述方法合成
本发明中化合物的制备方法以Fmoc固相肽合成法合成；具体地，
原料及试剂：接肽树脂为Rink Amide MBHA树脂。氨基酸衍生物为Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Thr(But)-OH、Fmoc-β-Thr(But)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-β-Val-OH、Fmoc-Glu(otBu)-OH、Fmoc-γ-Glu(otBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH等等。
偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、HATU、HBTU、HCTU、T3P；
碱为N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺、吡啶。
脱保护剂为5-40％哌啶/DMF溶液，5-40％哌啶/二氯甲烷溶液。
切割试剂为三氟乙酸。
树脂用DMF/DCM溶胀30分钟，然后脱保护20分钟，用DMF洗涤，反应器中加入氨基酸衍生物及缩合剂，室温反应2小时，洗涤，再脱保护，加入氨基酸衍生物及缩合剂，重复进行至接上所有的氨基酸。最后加入次血红素和缩合剂，室温反应8小时，洗涤。反应器中再加入切割试剂，室温反应1小时，后过滤，滤液在乙醚中沉淀，得粗品。
粗产品的纯化：采用高效液相色谱法进行纯化。洗脱液为三氟乙酸水溶液，乙腈。流速为20ml/min，监测波长为387nm。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的化合物易于合成；
(b)本发明的化合物具有优异的过氧化氢酶活性、能够有效清除DPPH·自由基。
(c)本发明的化合物体外稳定性好，不易变质。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1 D1(Dh-β-Ala-His-Ala)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000040
原料：Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH偶联反应缩合剂为苯骈三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(PyBOP)、1-羟基苯骈三氮唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)。脱保护剂为20％哌啶/DMF溶液。切割试剂为三氟乙酸。
方法1：
1.称取0.1282g的Rink Amide resin树脂，投入处理好的反应器中，加入二氯甲烷10mL，充分振荡重悬树脂，室温静置1h，充分溶胀树脂。
2.减压抽去反应器中残留的液体，向反应器中加入5ml的N,N二甲基甲酰胺，塞好上口塞子，充分振荡1min。抽滤，用N,N二甲基甲酰胺5mL洗涤3次。向反应器中加入5ml的20％哌啶/DMF溶液，缓慢摇匀，置于摇床内振荡30min。减压抽滤，用N,N二甲基甲酰胺5ml*3洗涤，取少量树脂，用茚三酮检测，树脂呈深蓝色，认为脱保护完全。
3.将Fmoc-Ala-OH(93.40mg,3eq)；HOBt(40.53mg,3eq)；Py BOP：(156.12mg,3eq),加入反应器中，加入3mL DMF溶解并与树脂混匀，将NMM(66μL,3eq)的DMF(8mL)溶液加入反应器中，塞好上口塞子，置于摇床内振荡4h。，减压抽滤，用DMF(5mL/次)洗涤树脂3次。以茚三酮检测，当且仅当加热后的溶液呈淡黄色，树脂珠几乎无色时，认为偶联完全。
4.将偶联丙氨酸后的树脂脱保护，以Fmoc-His(Trt)-OH(186mg,3eq)替代Fmoc-Ala-OH(93.40mg,3eq)；重复步骤2,3；
5.将偶联组氨酸后的树脂脱保护，以Fmoc-β-Ala-OH(93.40mg,3eq)替代Fmoc-Ala-OH(93.40mg,3eq)；重复步骤2,3；
6.将偶联β-丙氨酸的树脂脱保护，重复步骤2；
7.向反应器中加入次血红素(45.2mg,0.8eq)；PyBOP,(62.4mg,1.2eq)；HOBt(20.3mg,1.5eq)；加入3mL二氯甲烷与树脂混匀悬浮，加入NMM(22μL,1eq)的二氯甲烷(10mL)溶液，置于摇床内振荡10h，减压抽滤，树脂呈黑色，用二氯甲烷洗涤树脂4次，每次10mL，直至洗到二氯甲烷溶液无色。用无水甲醇再次洗涤树脂3次，每次10mL，直至洗到甲醇溶液无色。将树脂真空干燥。
8.想反应器中加入切割试剂：三氟乙酸：水：Tis＝95:2.5:2.5(v/v/v)，6mL，缓慢振荡至树脂均匀分散，置于摇床内振荡1.5h。将混合物缓慢滴入30mL预冷至-20℃的无水乙醚中，4℃6000rpm离心5min，弃去上清。以乙醚(30mL)洗涤沉淀物，离心除去乙醚，重复3次，沉淀物干燥得到粗产物120mg。
9.将粗品溶于水/甲醇中，用C18或C8或C3反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集保留时间较长的主峰，冻干，得到纯品44mg。
由于该类化合物含铁配位导致HNMR无法检测，因此此类化合物均通过ESI质谱进行鉴定。ESI-MS m/z＝842[M] +
实施例2 D2(Dh-β-Ala-His-Arg)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000041
用Fmoc-Arg(Pbf)-OH替换实施例1中的Fmoc-Ala-OH，合成方法参考方法1，制备化合物D2。ESI-MS m/z＝927[M] +
实施例3 D3(Dh-β-Ala-His-Asp)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000042
用Fmoc-Asp(OtBu)-OH替换实施例1中的Fmoc-Ala-OH，合成方法参考方法1，制备化合物D3。ESI-MS m/z＝886[M] +
实施例4 D4(Dh-β-Ala-His-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000043
用Fmoc-Glu(OtBu)-OH替换实施例1中的Fmoc-Ala-OH，合成方法参考方法1，制备化合物D4。ESI-MS m/z＝900[M] +
实施例5 D5(Dh-β-Ala-His-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000044
用Fmoc-Lys(Boc)-OH替换实施例1中的Fmoc-Ala-OH，合成方法参考方法1，制备化合物D5。ESI-MS m/z＝899[M] +
实施例6 D6(Dh-β-Ala-His-Pro)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000045
用Fmoc-Pro-OH替换实施例1中的Fmoc-Ala-OH，合成方法参考方法1，制备化合物D6。ESI-MS m/z＝868[M] +
实施例7 D7(Dh-β-Ala-His-Thr)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000046
用Fmoc-Thr(Boc)-OH替换实施例1中的Fmoc-Ala-OH，合成方法参考方法1，制备化合物D7。ESI-MS m/z＝872[M] +
实施例8 D8(Dh-Tle-His-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000047
用Fmoc-Tle-OH替换实施例4中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参考化合物D4的合成，制备化合物D8。ESI-MS m/z＝942[M] +
实施例9 D9(Dh-Tle-His-Asp)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000048
用Fmoc-Tle-OH替换实施例3中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参考化合物D3的合成，制备化合物D9。ESI-MS m/z＝928[M] +
实施例10 D10(Dh-Aib-His-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000049
用Fmoc-Aib-OH替换实施例4中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参考化合物D4的合成，制备化合物D10。ESI-MS m/z＝914[M] +
实施例11 D11(Dh-Aib-His-Asp)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000050
用Fmoc-Aib-OH替换实施例3中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参考化合物D3的合成，制备化合物D11。ESI-MS m/z＝900[M] +
实施例12 D12(Dh-Aib-His-Asp)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000051
用Fmoc-Phg-OH替换实施例4中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参考化合物D4的合成，制备化合物D12。ESI-MS m/z＝962[M] +
实施例13 D13(Dh-Abu-His-Asp)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000052
用Fmoc-Abu-OH替换实施例4中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参考化合物D4的合成，制备化合物D13。ESI-MS m/z＝914[M] +
实施例14 D14(Dh-Ala-His-Asp)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000053
用Fmoc-Ala-OH替换实施例4中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参考化合物D4的合成，制备化合物D14。ESI-MS m/z＝900[M] +
实施例15:D15(Dh-Ala-His-Glu(OMe)-OMe)
合成路线：
Figure PCTCN2020138116-appb-000054
(i)化合物15-3的合成
将化合物15-1(市售获得)(2g,7.83mmol)，EDCI(1.8g,9.4mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，20℃搅拌下加入15-2(1.37g,7.83mmol)和三乙胺(1.03g,10.2mmol)，继续搅拌5小时。反应液 用50ml 1N盐酸萃取2次，50mL饱和碳酸氢钠萃取一次，50mL饱和食盐水萃取一次。有机层蒸干后得到固体15-3(3g,收率92.8％).
H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.51(s,1H),7.35(s,1H),5.04-4.99(m,1H),4.22-4.18(m,1H),3.65(s,3H),3.55(s,3H),3.01(d,J＝3.6Hz,2H),2.40-2.32(m,2H),2.30-2.25(m,2H),1.44(s,9H).ESI-MS m/z＝413[M+H] +
(ii)化合物15-4的合成
将化合物15-3(3g,7.27mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸15mL，在20℃搅拌1小时。反应液蒸发至干，得淡黄色油状物15-4。不需要纯化，直接用于下一步。ESI-MS m/z＝313[M+H] +
(iii)化合物15-6的合成
将上一步反应的产物溶解于100mL二氯甲烷中，加入15-5(1.38g,7.27mmol),EDCI(1.67g,8.73mmol),三乙胺(1.33mL,9.46mmol),在20℃搅拌6小时。反应液用50ml 1N盐酸萃取2次，50mL饱和碳酸氢钠萃取一次，50mL饱和食盐水萃取一次。有机层蒸发至干，得到的油状物用二氯甲烷/甲醇＝10/1硅胶柱层析，得到无色油状产物15-6(1.5g,产率42.6％)。
H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.52(s,1H),7.34(s,1H),5.05-4.98(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.64(s,3H),3.55-3.45(m,5H),3.01(d,J＝3.6Hz,2H),2.50-2.32(m,4H),2.30-2.25(m,2H),1.43(s,9H).ESI-MS m/z＝484[M+H] +
化合物15-7的合成
将化合物15-6(1g,2.07mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸10mL，在20℃搅拌1小时。反应液蒸发至干，得淡黄色油状物15-7。不需要纯化，直接用于下一步。ESI-MS m/z＝384[M+H] +
(iv)化合物D15的合成
将上一步反应产物溶解于50mL二氯甲烷中，加入次血红素(1.17g,2.1mmol)、PyBOP,(1.13g,2.2mmol)、HOBt(440mg,3.3mmol)和N-甲基吗啉(330mg,3.3mmol)，在20℃搅拌10小时，反应液直接蒸发至干，得到的黑色固体用二氯甲烷/甲醇＝10/1硅胶柱层析，得到产物D-15粗品，将粗品溶于水/甲醇中，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品550mg。收率28.6％.ESI-MS m/z＝929[M] +
实施例16:D16(Dh-Ala-His-Glu-OH)
Figure PCTCN2020138116-appb-000055
将化合物D15，(100mg,0.1mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氢氧化钠(20mg,0.5mmol),在20℃搅拌1小时。反应液浓缩至2mL，用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为214nm，收集主峰，冻干，得到纯品80mg。收率82％.ESI-MS m/z＝901[M] +
实施例17 D17(Dh-Nle-His-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000056
用Fmoc-Nle-OH替换实施例4中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参考化合物D4的合成，制备化合物D17。ESI-MS m/z＝942[M] +
实施例18
D18(Dh-Nle-His-Asp)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000057
用Fmoc-Nle-OH替换实施例3中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参考化合物D3的合成，制备化合物D18。ESI-MS m/z＝928[M] +
实施例19 D19(Dh-Nva-His-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000058
用Fmoc-Nva-OH替换实施例4中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参考化合物D4的合成，制备化合物D19。ESI-MS m/z＝928[M] +
实施例20 D20(Dh-Nva-His-Asp)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000059
用Fmoc-Nva-OH替换实施例3中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参考化合物D3的合成，制备化合物D20。ESI-MS m/z＝914[M] +
实施例21 D21(Dh-β-Ala-His-Ala-Ala-Ala-Arg)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000060
用Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-β-Ala-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Arg、Ala、Ala、Ala、His、β-Ala、次血红素的连接顺序，以多肽固相合成的方法制备化合物D21。ESI-MS m/z＝1225[M] +
实施例22 D22(Dh-β-Ala-His-Arg-Ala-Ala-Arg)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000061
用Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-β-Ala-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Arg、Ala、Ala、Arg、His、β-Ala、次血红素的连接顺序，以多肽固相合成的方法制备化合物D22。ESI-MS m/z＝1225[M] +
实施例23 D23(Dh-β-Ala-His-Ala-Arg-Arg-Ala)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000062
用Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-β-Ala-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Ala、Arg、Arg、Ala、His、β-Ala、次血红素的连接顺序，以多肽固相合成的方法制备化合物D23。ESI-MS m/z＝1225[M] +
实施例24 D24(Dh-β-Ala-His-Ala-Arg-Ala-Arg)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000063
用Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-β-Ala-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Arg、Ala、Arg、Ala、His、β-Ala、次血红素的连接顺序，以多肽固相合成的方法制备化合物D24。ESI-MS m/z＝1225[M] +
实施例25 D25(Dh-β-Ala-His-Ala-Arg-Pro-Arg)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000064
用Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-β-Ala-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Arg、Pro、Arg、Ala、His、β-Ala、次血红素的连接顺序，以多肽固相合成的方法制备化合物D25。ESI-MS m/z＝1251[M] +
实施例26 D26(Dh-iso-β-Ala-His-Thr-Val-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000065
用Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Lys、Glu、Val、Thr、His、β-Ala、次血红素的连接顺序，以再通过酸性解离并脱保护基的合成方法制备D26和D27混合物，通过用C18或C8或C3反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为387nm，收集保留时间较短的第一个主峰，冻干，得到化合物D26。ESI-MS m/z＝1228[M] +
实施例27 D27(Dh-β-Ala-His-Thr-Val-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000066
收集实施例26中，保留时间较长的第二个主峰，冻干，得到化合物D27。ESI-MS m/z＝1228[M] +
实施例28 D28(Heme-iso-β-Ala-His-Thr-Val-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000067
用血红素替代实施例26中的次血红素，合成方法参照D26的合成，制备化合物D28。ESI-MS m/z＝1280[M] +
实施例29 D29(Heme-β-Ala-His-Thr-Val-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000068
收集实施例28中，保留时间较长的第一个主峰，冻干，得到化合物D29。ESI-MS m/z＝1280[M] +
实施例30 D30(Heme-keto-β-Ala-His-Thr-Val-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000069
用二酮血红素替代实施例26中的次血红素，合成方法参照D26的合成，制备化合物D30。ESI-MS m/z＝1312[M] +
实施例31 D31(Dh-DM-β-Ala-His-Thr-Val-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000070
用Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Lys、Glu、Val、Thr、His、β-Ala、次血红素、二甲胺的顺序进行连接，以再通过酸性解离并脱保护基的合成方法制备D31。ESI-MS m/z＝1255[M] +
实施例32 D32(Dh-Nva-His-Thr-Val-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000071
用Fmoc-Nva-OH替代实施例26中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参照D26/D27的合成，制备化合物D32。ESI-MS m/z＝1256[M] +
实施例33 D33(Dh-Ala-His-Thr-Val-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000072
用Fmoc-Ala-OH替代实施例26中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参照D26/D27的合成，制备化合物D33。ESI-MS m/z＝1228[M] +
D34(Dh-Nle-His-Thr-Val-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000073
用Fmoc-Nle-OH替代实施例26中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参照D26/D27的合成，制备化合物D34。ESI-MS m/z＝1270[M] +
D35(Dh-Aib-His-Thr-Val-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000074
用Fmoc-Aib-OH替代实施例26中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参照D26/D27的合成，制备化合物D35。ESI-MS m/z＝1242[M] +
D36(Dh-Tle-His-Thr-Val-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000075
用Fmoc-Tle-OH替代实施例26中的Fmoc-β-Ala-OH，合成方法参照D26/D27的合成，制备化合物D36。ESI-MS m/z＝1270[M] +
D37(Heme-iso-β-Ala-His-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000076
用血红素替代实施例4中的次血红素，合成方法参照D4的合成，通过用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为387nm，收集保留时间较短的第一个主峰，冻干，制备化合物D37。ESI-MS m/z＝952[M] +
实施例38 D38(Heme-β-Ala-His-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000077
收集实施例37中，保留时间较长的第二个主峰，冻干，得到化合物D38。ESI-MS m/z＝952[M] +
实施例39 D39(Heme-iso-Ala-His-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000078
用血红素替代实施例3中的次血红素，合成方法参照D3的合成，通过用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为387nm，收集保留时间较短的第一个主峰，冻干，制备化合物D39。ESI-MS m/z＝952[M] +
实施例40 D40(Heme-Ala-His-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000079
收集实施例39中，保留时间较长的第二个主峰，冻干，得到化合物D40。ESI-MS m/z＝952[M] +
实施例41 D41(Heme-β-Ala-His)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000080
用Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照His、β-Ala、血红素的顺序进行连接，以再通过酸性解离并脱保护基的合成方法制备D41。ESI-MS m/z＝823[M] +
实施例42 D42(Mn-β-Ala-His-Thr-Val-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000081
用化合物42-1替代实施例26中的次血红素，合成方法参照D26/D27的合成，制备化合物D42。ESI-MS m/z＝1227[M] +
实施例43 D43(Dh-iso-β-Ala-His-Thr)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000082
用Fmoc-Thr(Boc)-OH替换实施例1中的Fmoc-Ala-OH，合成方法参考方法1，通过用C18反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为387nm，收集保留时间较短的第一个主峰，冷冻干燥，制备化合物D43。ESI-MS m/z＝872[M] +
实施例44 D44(Dh-iso-β-Ala-His-Asp)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000083
收集实施例3中，保留时间较长的第二个主峰，冻干，得到化合物D44。ESI-MS m/z＝886[M] +
实施例45 D45(Dh-iso-β-Ala-His-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000084
收集实施例4中，保留时间较长的第二个主峰，冻干，得到化合物D45。ESI-MS m/z＝900[M] +
实施例46 D46(Dh-iso-β-Ala-His-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000085
收集实施例5中，保留时间较长的第二个主峰，冻干，得到化合物D46。ESI-MS m/z＝899[M] +
实施例47 D47(Dh-iso-β-Ala-His-Pro)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000086
收集实施例6中，保留时间较长的第二个主峰，冻干，得到化合物D47。ESI-MS m/z＝868[M] +
实施例48 D48(Dh-iso-Ala-His-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000087
收集实施例14中，保留时间较长的第二个主峰，冻干，得到化合物D48。ESI-MS m/z＝900[M] +
实施例49 D4(Dh-β-Ala-D-His-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000088
用Fmoc-D-His(Trt)-OH替换实施例4中的Fmoc-His(Trt)-OH，合成方法参考方法1，制备化合物D49和D50混合物，通过用C8反相柱进行纯化，洗脱液为A相为0.1％TFA水溶液，B相为乙腈，流速为20ml/min，检测波长为387nm，收集保留时间较短的第一个主峰，冻干，得到化合物D49。ESI-MS m/z＝900[M] +
实施例50 D50(Dh-iso-β-Ala-D-His-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000089
收集实施例49中，保留时间较长的第二个主峰，冻干，得到化合物D50。ESI-MS m/z＝900[M] +
实施例51 D51(Dh-β-Ala-His-Thr-Val)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000090
用Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Val、Thr、His、β-Ala、次血红素的顺序进行连接，以再通过酸性解离并脱保护基的合成方法制备D51。ESI-MS m/z＝791[M] +
实施例52 D52(Dh-β-Ala-His-Thr-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000091
用Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Glu、Thr、His、β-Ala、次血红素的顺序进行连接，以再通过酸性解离并脱保护基的合成方法制备D52。ESI-MS m/z＝1001[M] +
实施例53 D53(Dh-β-Ala-His-Thr-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000092
用Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Lys、Thr、His、β-Ala、次血红素的顺序进行连接，以再通过酸性解离并脱保护基的合成方法制备D53。ESI-MS m/z＝1000[M] +
实施例54 D54(Dh-β-Ala-His-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000093
用Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Lys、Glu、His、β-Ala、次血红素的顺序进行连接，以再通过酸性解离并脱保护基的合成方法制备D54。ESI-MS m/z＝1028[M] +
实施例55 D55(Dh-β-Ala-His-Val-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000094
用Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Glu、Val、His、β-Ala、次血红素的顺序进行连接，以再通过酸性解离并脱保护基的合成方法制备D55。ESI-MS m/z＝999[M] +
实施例56 D56(Dh-β-Ala-His-Val-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000095
用Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Lys、Val、His、β-Ala、次血红素的顺序进行连接，以再通过酸性解离并脱保护基的合成方法制备D56。ESI-MS m/z＝998[M] +
实施例57 D57(Dh-β-Ala-His-Thr-Val-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000096
用Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Glu、Val、Thr、His、β-Ala、次血红素的顺序进行连接，以再通过酸性解离并脱保护基的合成方法制备D57。ESI-MS m/z＝1100[M] +
实施例58 D58(Dh-β-Ala-His-Thr-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000097
用Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Lys、Glu、Thr、His、β-Ala、次血红素的顺序进行连接，以再通过酸性解离并脱保护基的合成方法制备D58。ESI-MS m/z＝1129[M] +
实施例59 D59(Dh-β-Ala-His-Thr-Val-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000098
用Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Lys、Val、Thr、His、β-Ala、次血红素的顺序进行连接，以再通过酸性解离并脱保护基的合成方法制备D59。ESI-MS m/z＝1099[M] +
实施例60 D60(Dh-β-Ala-His-Val-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000099
用Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Lys、Glu、Val、His、β-Ala、次血红素的顺序进行连接，以再通过酸性解离并脱保护基的合成方法制备D60。ESI-MS m/z＝1127[M] +
实施例61 D61(Dh-β-Ala-His-Glu-Lys-Val)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000100
用Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Val-OH为原料，合成方法参考化合物D1的合成，按照Val、Lys、Glu、His、β-Ala、次血红素的顺序进行连接，以再通过酸性解离并脱保护基的合成方法制备D61。ESI-MS m/z＝1127[M] +
实施例62 D62(Dh-iso-β-Ala-His-Thr-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000101
收集实施例52中，保留时间较长的第二个主峰，冻干，得到化合物D62。ESI-MS m/z＝1001[M] +
实施例63 D63(Dh-iso-β-Ala-His-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000102
收集实施例54中，保留时间较长的第二个主峰，冻干，得到化合物D64。ESI-MS m/z＝1028[M] +
实施例64 D64(Dh-iso-β-Ala-His-Thr-Val-Glu)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000103
收集实施例57中，保留时间较长的第二个主峰，冻干，得到化合物D64。ESI-MS m/z＝1100[M] +
实施例65 D65(Dh-iso-β-Ala-His-Thr-Glu-Lys)的固相合成
Figure PCTCN2020138116-appb-000104
收集实施例58中，保留时间较长的第二个主峰，冻干，得到化合物D65。ESI-MS m/z＝1129[M]
测试例1过氧化物酶模拟物活力测定
以过氧化氢和抗坏血酸为双底物，通过检测过氧化氢在240nm处的吸光度变化来测定过氧化物酶活。实验采用37℃循环水浴，反应在50mmol/L PH7.0的磷酸盐缓冲液体系中进行，抗坏血酸浓度为0.5mmol/L,D1-D42浓度为2μmol/L，过氧化氢浓度为1mmo/L。
以MP-11作为阳性参照，MP-11结构如下：
Figure PCTCN2020138116-appb-000105
每秒将1mmol/L底物转化为产物所需的酶量定义为一个酶活力单位。
表1化合物1-42的过氧化物酶活力测定
Figure PCTCN2020138116-appb-000106
Figure PCTCN2020138116-appb-000107
由表1的测试结果可以看出，本发明的化合物具有优异的过氧化物酶活性，与阳性对照物MP-11相当。
测试例2清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)·自由基活性测定
用无水乙醇将DPPH·配制为浓度为0.1mmol/L的溶液，化合物1-42用超纯水配置为浓度0.2mM。分别取500μl的DPPH·和500μl的待测化合物，混匀，25℃下避光密闭环境中静置30min，用U2501紫外-可见分光光度计检测517nm处的吸光度值，计算化合物1-42对DPPH·自由基的清除活性。
表2化合物1-42的DPPH·自由基活性测定
Figure PCTCN2020138116-appb-000108
由表2的测试结果可以看出，本发明的化合物具有优异的DPPH·自由基的清除活性。
测试例3细胞活性测定
活细胞线粒体中含有脱氢酶。脱氢酶能使外源性的MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑嗅盐，商品名噻唑蓝)还原为难溶性的紫色结晶物甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中。用二甲基哑砜使其溶解后，检测其光密度值的大小可以反映Formazan的多少，同时也反映了线粒体酶活性的强弱。PC-12细胞接种于96孔板中，37℃过夜培养，弃去上清，用LY294002预处理细胞1h(应用LY294002加重了缺血缺氧对细胞的损伤效应)，加入15μM待测化合物，每孔加入15μL MTT，继续培养4h，吸去培养基，每孔加入150μl的DMSO,震荡10min，用多功能酶标仪检测540nm处的吸光度值，用MTT法检测细胞增殖情况。
表3神经细胞氧化损伤保护作用测定
Figure PCTCN2020138116-appb-000109
由表3的结果可以看出，测试化合物组神经细胞的存活率显著优于阴性对照组，表明此类化合物具有优异的对神经细胞氧化损伤的保护作用。
测试例4
为确定分子中次血红素与组氨酸在一级结构上最适相对位置时，我们以丙氨酸为肽链首架，两端分别连接次血红素和组氨酸合成了一系列不同长度的Dh-An-H衍生物(如下表所示)：
Figure PCTCN2020138116-appb-000110
Figure PCTCN2020138116-appb-000111
以固相合成法合成上述肽，用C 18反相柱层析纯化后，以MS测定各化合物分子量分别为699.1，770.1，841.2，912.2，983.2，1054.3，和1125.3，与理论值相符。其酶活性测定以Vc和H 2O 2为底物，测定其过氧化物酶活力，其中每分钟氧化1μg抗坏血酸所需的酶量定义为一个活力单位，结果如表4所示。
表4 Dh-An-H衍生物的过氧化物酶活力测定
Figure PCTCN2020138116-appb-000112
由表4可以看出，次血红素与组氨酸之间隔一个丙氨酸，即Dh-A1-H酶活性最高；增加或减少间隔的丙氨酸个数，均导致酶活性逐渐下降。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参 考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

  1. 一种如式I所示的血红素衍生物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其特征在于，
    Z1-Z2  (I)
    式中，
    Z1为取代或未取代的卟啉环，其中所述卟啉环与金属M形成平面配位结构；
    Z2为第一配位结构，其中，所述第一配位结构与金属M进一步形成立体配位结构；
    “-”为化学键。
  2. 如权利要求1所述的血红素衍生物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其特征在于，所述血红素衍生物如式Ia所示
    Figure PCTCN2020138116-appb-100001
    式中，
    M为配位金属，并且M代表选自元素周期表中第八族、第一副族、第二副族和第七副族中的金属元素；
    X选自下组：-C(R’) 2-、-N(R’)-、-O-、-S-；
    Y各自独立地选自下组：-C(R’) 2-、-N(R’)-、-C(O)-、-O-、-S-；
    n＝0、1或2；
    附加条件是：-X-(Y) n-是化学稳定结构的；
    R 1和R 2各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C5环烷基、取代或未取代的3至7元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基；或者，R 1和R 2以及与其相连的碳共同形成取代或未取代的C3-C7环烷基或3至7元杂环基；
    A a为氨基酸残基或具有1～5个链原子的二价连接基团；
    R t为选自下组：H、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C5环烷基、取代或未取代的3至7元杂环基；
    R 4a选自下组：H、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2；
    R 5a、R 5a’、R 6a和R 6a’各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的-C(O)-C1-C6烷基；
    R’各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
    除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基。
  3. 如权利要求2所述的血红素衍生物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其特征在于，如式Ia所示的血红素衍生物选自表A(a)；
    表A(a)
    Figure PCTCN2020138116-appb-100002
    Figure PCTCN2020138116-appb-100003
    Figure PCTCN2020138116-appb-100004
  4. 如权利要求1所述的血红素衍生物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其特征在于，所述血红素衍生物如Ib-1或式Ib-2所示；
    Figure PCTCN2020138116-appb-100005
    各式中，
    M为配位金属，并且M代表选自元素周期表中第八族、第一副族、第二副族和第七副族中的金属元素；
    X选自下组：-C(R’) 2-、-N(R’)-、-O-、-S-；
    Y各自独立地选自下组：-C(R’) 2-、-N(R’)-、-C(O)-、-O-、-S-；
    n＝0、1或2；
    附加条件是：-X-(Y) n-是化学稳定结构的；
    R 1和R 2各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C5环烷基、取代或未取代的3至7元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基；或者，R 1和R 2以及与其相连的碳共同形成取代或未取代的C3-C7环烷基或3至7元杂环基；
    R 3b为-(A m) o-R t；其中，
    A m为氨基酸残基或具有1～5个链原子的二价连接基团；
    R t为选自下组：H、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C5环烷基、取代或未取代的3至7元杂环基；
    o＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    R 4b选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2；
    R 5b、R 5b’、R 6b和R 6b’各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的-C(O)-C1-C6烷基；
    R 7b和R 7b’各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的-C(O)-C1-C6烷基；
    R’各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
    除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基。
  5. 如权利要求4所述的血红素衍生物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其特征在于，如式Ib-1或式Ib-2所示的血红素衍生物选自表A(b)；
    表A(b)
    Figure PCTCN2020138116-appb-100006
    Figure PCTCN2020138116-appb-100007
  6. 如权利要求1所述的血红素衍生物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其特征在于，所述血红素衍生物如式Ic所示；
    Figure PCTCN2020138116-appb-100008
    式中,
    M为配位金属，并且M代表选自元素周期表中第八族、第一副族、第二副族和第七副族中的金属元素；
    X选自下组：-C(R’) 2-、-N(R’)-、-O-、-S-；
    Y各自独立地选自下组：-C(R’) 2-、-N(R’)-、-C(O)-、-O-、-S-；
    n＝0、1或2；
    附加条件是：-X-(Y) n-是化学稳定结构的；
    R 1和R 2各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C5环烷基、取代或未取代的3至7元杂环基取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基；或者，R 1和R 2以及与其相连的碳共同形成取代或未取代的C3-C7环烷基或3至7元杂环基；
    R 3c为-(A m) o-R t；其中，
    A m为氨基酸残基或具有1～5个链原子的二价连接基团；
    R t为选自下组：H、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C5环烷基、取代或未取代的3至7元杂环基；
    o＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    R 4c选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的NH(C1-C6烷基)、取代或未取代的N(C1-C6烷基) 2；
    R 5c和R 5c’各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷基-C(O)；
    R’各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
    除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、羟 基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基。
  7. 如权利要求6所述的血红素衍生物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其特征在于，如式Ic所示的血红素衍生物选自表A(c)；
    表A(c)
    Figure PCTCN2020138116-appb-100009
    Figure PCTCN2020138116-appb-100010
    Figure PCTCN2020138116-appb-100011
    Figure PCTCN2020138116-appb-100012
  8. 一种式IIa化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其特征在于，所述式IIa化合物为如式Ia所示的血红素衍生物的前药，
    Figure PCTCN2020138116-appb-100013
    式中，
    A a’为氨基酸残基，或具有1～5个链原子的二价连接基团；
    p＝1、2、3、4、5、6、7、8或9；
    且-(A a’) p-中至少一端为-NR’-、-O-或-S-；且-(A a’) p-通过该NR’-、-O-或-S-与A a连接；
    R’、M、X、Y、n、R 1、R 2、R t、A a、R 4a、R 5a、R 5a’、R 6a和R 6a’的定义同式Ia中的定义。
  9. 如权利要求8所述的式IIa化合物，其特征在于，所述的式IIa化合物为选自表B中所示的化合物
    表B
    Figure PCTCN2020138116-appb-100014
    Figure PCTCN2020138116-appb-100015
    Figure PCTCN2020138116-appb-100016
  10. 一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：
    (i)如权利要求1所述的血红素衍生物和/或如权利要求8所述的式IIa化合物；以及(ii)药学上可接受的载体。
  11. 如权利要求1所述的血红素衍生物和/或如权利要求8所述的式IIa所示化合物的用途，其特征在于，用于制备用于治疗或预防与自由基相关的疾病的药物或组合物。
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