JP2019519478A - ペプチド−オリゴ尿素フォルダマー化合物及びそれらの使用方法 - Google Patents

Abstract

本説明では、組成物及び治療化合物の製造方法を提供する。別の態様においては、この説明では、哺乳動物の疾患を治療及び予防するためのオリゴマー化合物を投与する方法を提供する。特に本開示は、種々の新規のオリゴマー化合物と、薬剤的に許容されるその塩とを含む薬剤に関する。本開示の化合物は、薬剤的に許容される賦形剤、追加的な薬理学的活性薬剤又はそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つと共に投与してもよいものであり得る。

Description

関連出願への相互参照
この出願は、２０１６年４月１９日出願の米国仮特許出願第６２／３２４，４１４号、発明の名称：ペプチド−オリゴ尿素フォルダマー化合物及びそれらの使用方法（ＰＥＰＴＩＤＥ−ＯＬＩＧＯＵＲＥＡ ＦＯＬＤＡＭＥＲ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＴＨＥＩＲ ＵＳＥ）、の利益を主張し、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
参照による組み込み
本明細書で引用した全ての参考文献、公開公報、特許及び特許公報は、あらゆる目的のためにその全てが参照によって本明細書に組み込まれる。

本説明は、ペプチド系化合物、それらの合成、及び疾患又は障害の治療のための使用に関する。詳細には、この説明では、例えば尿素残基もしくは複数の非連続の尿素残基と結合する又は含むα−アミノ酸ポリペプチド（例えば、Ｎ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を有するアミノ酸）であるポリペプチド部分を含む化合物を提供する。

正常な細胞機能、生理的なシグナル伝達にとってのみならず、多数の病態生理学関連又は疾患関連のプロセスにおける治療的介入にとっても、蛋白質及び／又はそれらの基質もしくはリガンド間／同士の相互作用は、重大な意味をもつ。蛋白質及びペプチドは、密集し、整列した立体構造をとり、また例えば触媒、高選択的認識等の、錯体化学作用を行うことが可能である。その三次元構造は、蛋白質−蛋白質間及び／又は蛋白質−基質間の相互作用での特異性を左右する、主要な決定因子である。そのため、ペプチド及び蛋白質の立体構造は、それらの生物学的機能、薬剤的効能及びそれらの医薬品製剤の上で重要である。

蛋白質フォールディングは、蛋白質及びペプチドの両方における機能と密接に結びついているが、それは「活性部位」の形成には、反応基が適切に配置されることが必要であるからである。その結果、天然の生物系を模倣するように不連続かつ予測可能（すなわち安定）にフォールディングしてオリゴマー形成する傾向をみせる合成ポリマー又はオリゴマー（以下、「フォルダマー（ｆｏｌｄａｍｅｒ）」と称する）を同定することが、長期にわたり要望されていた。これら非天然の主鎖がプロテアーゼ及びペプチダーゼの作用に対して耐性をもつ限り、それらは立体構造上のフレキシビリティが制限されているプローブとして有用であり、又は、力価及び／もしくは半減期等の例えば薬物動態学的（ＰＫ）特徴及び／もしくは薬力学的（ＰＤ）特徴である、改善された薬理学的特性を備えた治療法として有用である。α−アミノ酸残基だけで構成された天然のポリペプチドは、多数のプロテアーゼ及びペプチダーゼによって容易に分解されることとなる一方で、天然ペプチド及び合成アミノ酸の誘導体、模倣体又は擬ペプチドによるキメラを含むフォルダマーは、そうならない。

上記したように、フォルダマーにおける関心は、酵素的分解に対するそれらの耐性に一部由来する。その立体構造的挙動を理由に、それらはまた関心の分子でもある。天然蛋白質の立体構造的傾向と類似の不連続の立体構造的傾向を有するフォルダマーの解明が、β−、γ−又はδ−アミノ酸で構成されるペプチドの調査を主導してきた。γ−置換又はα、γ−二置換又はα、β、γ−三置換を保持する残基を含有するγ−ペプチドは、Ｃ＝Ｏ_（ｉ）→ＮＨ_{（ｉ＋３）}の水素結合によって安定化している１４員のターンによって画成されるヘリックス立体構造（図１Ａ及び１Ｂを参照のこと）をとることが既に証明されている。３_１４へリックスの主鎖及び２．５_１２へリックスの主鎖はいずれも、治療目的に有用である安定化したへリックスペプチドの設計に好適であることが認められている。例えば、へリックスの１つの面で極性残基をクラスター化するために、両親媒性の３_１４−へリックスのβ−ペプチドは、疎水性−カチオン性−疎水性の残基の三つ組、又は、疎水性−疎水性−カチオン性の残基の三つ組で構成される。

多くの構造活性研究にもかかわらず、α−ペプチドの配列修飾は概して同時にいくつかのパラメータに影響を及ぼすことを理由に、リード化合物の最適化は課題を残したままである。したがってこの技術分野では、改善された性質をもつ治療用ペプチドが要望され続けている。

本説明は、α−ペプチド／修飾された又はペプチド模倣の化合物、すなわち、少なくとも１つの尿素アミノ酸置換を有する天然又はアルファアミノ酸（ポリ）ペプチドを有する化合物が、親の又は同族の「天然」ペプチドよりも向上又は改善した性質を有するという驚くべきかつ予測しなかった発見に関する。特に、この説明では、例えばＮ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を有する１，２−エチレンジアミン残基である尿素アミノ酸残基を含み、かつ、例えばＮ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を有する１，２−エチレンジアミン残基である複数の非連続尿素アミノ酸残基置換を有する化合物又はフォルダマーを含む、アルファアミノ酸の部分又は配列を含むペプチド化合物又はフォルダマー（すなわち、「α−ペプチド」）を提供する。そのように、本説明では、α−ペプチド／オリゴ尿素化合物、その製造方法及び使用方法を提供する。

アミノ酸尿素が、これまでほとんど関心を寄せられてこなかったペプチド模倣フォルダマーの関心のクラスを代表する。本明細書に記載する化合物は、天然ペプチドの少なくとも１つの薬物動態学的（ＰＫ）及び／又は薬力学的（ＰＤ）の特性を改善する。本明細書に記載する化合物は、ネイティブペプチドと同様に、例えば直線状、環状又はらせん状の構造を含む所望の二次構造をとることが可能であるため、該化合物は、例えば受容体リガンド、エフェクター分子、アゴニスト、アンタゴニスト、蛋白質−蛋白質間相互作用の修飾因子、有機触媒又は酵素として機能することが可能である。

一態様においては、この説明では、親ペプチド配列のα−アミノ酸を、尿素アミノ酸残基で少なくとも１つ置換することを含むペプチド−オリゴ尿素化合物を提供する。或る実施形態においては、この化合物は複数の置換を含む。他の実施形態においては、この複数の置換は、少なくとも１つの連続の一置換を含む。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、オリゴ尿素残基は、同一又は相似（すなわち、保存的変化）の蛋白新生アミノ酸の側鎖で置換される。

さらなる態様においては、この説明では、親ペプチド配列の複数の非連続のα−アミノ酸が尿素アミノ酸残基で置換されている、ペプチド−オリゴ尿素化合物を提供する。

さらなる態様においては、この説明では、尿素（例えば、置換又は非置換のＮ−２−アミノエチルカルバモイル残基）、チオ尿素（例えば、置換又は非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル）、及び、グアニジン（例えば、置換又は非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル）から選択される残基による複数のアミノ酸の置換を含むペプチド−オリゴ尿素化合物（例えば、フォルダマー）を提供するものであって、少なくとも１つの非連続のアミノ酸が、アミノ尿素、チオ尿素又はグアニジンによって一置換されている。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換又は置換体は、親のポリペプチド鎖又はペプチド模倣鎖内のどこにでも位置することが可能である。そのため、尿素アミノ酸残基は、α−ペプチドアミノ酸の主鎖と、結合、連結又は隣接する。或る実施形態においては、尿素アミノ酸残基は、ペプチド（例えば、α−アミノ酸ペプチド）又はペプチド模倣体の末端と、例えばアミノ末端、カルボキシ末端もしくは両末端と「融合」する。或る実施形態においては、尿素アミノ酸残基は、同一又は相似（すなわち、保存的変化）の蛋白新生アミノ酸の側鎖で置換される。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換された残基（例えば、一置換アミノ酸）は、ペプチド又はペプチド模倣体のはじめの４アミノ酸（Ｎ−末端）内に位置する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換された残基（例えば、一置換アミノ酸）は、ペプチド又はペプチド模倣体の最後の４アミノ酸（Ｃ−末端）内に位置する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換された残基（例えば、一置換アミノ酸）は、ペプチド又はペプチド模倣体のペプチダーゼ分解部位の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換された残基（例えば、一置換アミノ酸）は、蛋白質と、天然／親の蛋白質と相互作用する受容体、リガンド又は他のポリペプチドもしくはペプチドとの間の相互作用に重要なアミノ酸の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換された残基（例えば、一置換アミノ酸）は、蛋白質の少なくとも１つの薬物動態学的性質に重要なアミノ酸の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換された残基（例えば、一置換アミノ酸）は、蛋白質の少なくとも１つの物理学的もしくは生物学的性質に重要なアミノ酸の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換された残基（例えば、一置換アミノ酸）は、３以上のアミノ酸が、残基で置換されているものである。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、ペプチド又はペプチド模倣体は、４以上（例えば、５、６、７、８、９、１０以上）のアミノ酸である。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、ペプチド又はペプチド模倣体は、リキシセナチド（ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）、エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、アルビグルチド（ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、デュラグルチド（ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）、それらの誘導体もしくはそれらの組み合わせ等である、クラスＢのＧＰＣＲリガンド又はその誘導体である。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、化合物のサブステーション残基は、例えばＮ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を有する１，２−エチレンジアミン残基であるペプチド模倣の尿素残基を含む。本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、化合物は、例えば１つもしくは複数のγ−アミノ酸残基であるアミノ酸類似体等である少なくとも１つの他の修飾された又はペプチド模倣のアミノ酸残基のみならず、γ−ペプチド及びオリゴカルバメート又はそれらの組み合わせを含むγ−ペプチドスーパーファミリーの他の構成要素も含む。或る実施形態においては、該少なくとも１つの他の修飾された又はペプチド模倣のアミノ酸残基は、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル残基、置換もしくは非置換の２−アミノエタノキシカルボニル（２−ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）残基又はそれらの組み合わせ又はそれらのオリゴマーである。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、ペプチド−オリゴ尿素は、Ｎ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を有する少なくとも２つの非連続の修飾された又はペプチド模倣のアミノ酸残基を含む。本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、修飾アミノ酸残基又は擬アミノ酸残基のうちの少なくとも１つは、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル残基、置換もしくは非置換の２−アミノエタノキシカルボニル残基又はそれらの組み合わせである。

或る態様においては、この説明では、例えば直線状、環状もしくはらせん状の安定な二次構造、三次構造及び／又は四次構造をとるものである尿素アミノ酸含有ペプチドを提供する。或る実施形態においては、尿素アミノ酸（すなわち、ペプチド模倣の残基）は、置換又は非置換のＮ−２−アミノエチルカルバモイル残基、γ−アミノ酸残基、置換及び非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル残基、置換及び非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル残基、ならびに、置換及び非置換の２−アミノエタノキシカルボニル残基を含む。或る実施形態においては、ペプチドは、２以上の非連続のペプチド模倣の残基を含む。さらなる実施形態においては、尿素アミノ酸は、蛋白新生アミノ酸の側鎖で置換される。

或る態様においては、この説明では、ネイティブペプチド又は天然ペプチドと同様に、例えば受容体、リガンドもしくは他のポリペプチドもしくはペプチド等の蛋白質又は小分子である標的に対して特異的に結合することが可能である、本明細書に記載するとおりの化合物を提供する。或る実施形態においては、ペプチド−オリゴ尿素リガンド化合物は、γ−アミノ酸残基類似体として複数のＮ，Ｎ’−結合尿素Ｎ−２−アミノエチル残基を含むペプチドを含むものであって、残基のうちの少なくとも１つが、非連続の一置換である。或る実施形態においては、ペプチドはα−アミノ酸を含む。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、ペプチド−オリゴ尿素リガンド化合物は、１つもしくは複数のオリゴ尿素ペプチド模倣の残基と隣接する又は結合するアミノ酸配列を含むものであって、ペプチド模倣の残基は、置換及び非置換のＮ−２−アミノエチルカルバモイル残基のみならず、等立体構造（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）の残基、例えばγ−アミノ酸残基、置換及び非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル残基、置換及び非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル残基、ならびに、置換及び非置換の２−アミノエタノキシカルボニル残基、ならびにそれらの組み合わせ等からなる群から選択される。或る実施形態においては、ペプチド−オリゴ尿素リガンド化合物は、２つ以上の尿素ペプチド模倣の残基を含む。そこでは、少なくとも１つの尿素ペプチド模倣の残基が、他の尿素ペプチド模倣の残基と隣接しない（すなわち、少なくとも１つのペプチド模倣の残基は、他のペプチド模倣の残基と非連続である）。

さらなる実施形態においては、尿素アミノ酸又は尿素ペプチド模倣の残基は、非環式γ−アミノ酸残基を含む。さらなる実施形態においては、尿素アミノ酸又は尿素ペプチド模倣の残基は、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル残基、非環式γ−アミノ酸残基又はそれらの組み合わせを含む。本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、尿素アミノ酸又は尿素ペプチド模倣の残基は、γ−アミノ酸残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル残基、置換もしくは非置換の２−アミノエタノキシカルボニル残基、又はそれらの組み合わせ等である等立体構造の残基を含む。

或る態様においては、この説明では、Ｎ，Ｎ’−結合尿素１，２−エチレンジアミン残基を含む、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、３又は４）の非連続の尿素アミノ酸又は尿素ペプチド模倣の残基を含むペプチドを含む化合物を提供する。

驚くべきことに、また予測しなかったことに、少なくとも１つの尿素又は尿素／γ−ペプチド又は尿素／オリゴカルバメートのアミノ酸残基を含む本明細書に記載の化合物は、α−ポリペプチドの構造と類似するはっきりと画成されたヘリックス二次構造をとり、同族又は親の「天然」ペプチドの有利な性質の向上又は改善をみせた。

本明細書に記載のいずれの実施形態においても、尿素アミノ酸は、Ｎ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を伴うペプチド模倣の１，２−エチレンジアミン残基を含む。好ましい実施形態においては、ペプチド模倣の残基は、置換又は非置換のＮ−２−アミノエチルカルバモイル残基である。

本明細書に記載のいずれの実施形態においても、化合物のポリペプチドは、Ｎ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を有する１つもしくは複数（例えば、少なくとも１、２、３、４、５又は６）の非連続のペプチド模倣の１，２−エチレンジアミン残基と隣接する又は結合するものである、少なくとも１つのα−、γ−、δ−アミノ酸、それらの誘導体又は組み合わせを含む。好ましい実施形態においては、ペプチド化合物は、置換又は非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモイル残基を含む。

本明細書に記載のいずれの実施形態においても、化合物は、ペプチド配列内のアミノ末端（Ｎ’）、カルボキシル末端（Ｃ’）もしくはその組み合わせのうちの少なくとも１つと隣接する又は共有結合する又は連結する、少なくとも１つの非連続の尿素アミノ酸又はペプチド模倣の残基（例えば、一置換の尿素アミノ酸又はペプチド模倣の残基）を含む。或る実施形態においては、化合物は、複数の尿素アミノ酸又はペプチド模倣の残基を含む。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００以上のカルバモイル又は尿素置換されたアミノ残基（例えば、Ｎ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を伴うアミノ酸誘導体）を含む。本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、残基は、γ−アミノ酸残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル残基、置換もしくは非置換の２−アミノエタノキシカルボニル残基、又はそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つである。好ましい実施形態においては、尿素アミノ酸は、置換又は非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモイル残基である。或る実施形態においては、アミノエチルカルバモイル残基は、蛋白新生アミノ酸側鎖で置換される。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、化合物は、少なくとも１つのさらなる化学修飾をさらに含むことが可能である。或る実施形態においては、該化学修飾は、例えばアセチル化、リン酸化、メチル化、グリコシル化、プレニル化、イソプレニル化、ファルネシル化、ゲラニル化、ペグ化、ジスルフィド結合、又はそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、この説明では、本明細書に記載のペプチド−オリゴ尿素化合物の薬剤的に許容される酸及び塩基の塩形態を提供する。

薬剤的に許容されるその塩を含む本明細書に記載のフォルダマーは、薬剤の調剤及び／又は対象における疾患の治療に有用である。本開示の化合物は、薬剤的に許容される賦形剤もしくは担体、薬理学的活性薬剤又はそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つと共に投与してもよいものであり得る。このように、さらなる態様においては、本開示では、本明細書に記載の化合物の効果量と、薬剤的に許容される担体又は賦形剤とを含む組成物を提供する。

この説明ではまた、本明細書に記載の化合物又はその塩形態の効果量と、薬剤的に許容される担体もしくは賦形剤とを含む組成物を投与対象の個体に対して投与するステップを含む、疾患もしくは障害の治療方法又はその影響の改善方法を提供するものであって、該組成物は、疾患もしくは障害の影響の治療、予防又は改善に有効である。

或る実施形態においては、該疾患又は障害は、糖尿病（１型糖尿病又は２型糖尿病等）、神経変性の疾患もしくは障害（末梢神経障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性硬化症、様々な硬化症、外傷性脳損傷又は脊髄損傷等）又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。

別の態様においては、本説明では、本明細書に記載の化合物の製造方法及び使用方法を提供する。例えば、本明細書に記載の化合物は、疾患又は状態の治療のための診断薬又は治療薬として用いることが可能である。

さらなる態様においては、本説明では、本明細書に記載の化合物の製造方法を提供する。そのため、一態様においては、本説明では、蛋白新生側鎖を含む多岐にわたる官能基Ｒによって置換される非天然アミノ酸の合成を提供する。他の態様においては、この説明では、天然アミノ酸と共に非天然のオリゴ尿素アミノ酸（すなわち、Ｎ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を有するアミノ酸）及び／又はそのペプトイドバージョンを含む化合物を提供するものであって、修飾されたペプチド又はフォルダマーが、機能性生体ポリマーを形成する。

さらなる態様においては、本説明では、ペプチド又はペプチド模倣体の治療効果等の少なくとも１つの生物学的性質の改善方法を提供するものであって、該方法は、ペプチド又はペプチド模倣体の複数のアミノ酸を、アミノ尿素、チオ尿素及びグアニジンから選択される残基で置換することを含むものであって、少なくとも１つの非連続のアミノ酸が、アミノ尿素、チオ尿素又はグアニジンによって一置換されている。

先述の全般的な利用の範囲は、単に例として示したものであり、本開示の範囲及び添付の請求項において限定することを意図していない。本開示の組成物、方法及びプロセスに関連するさらなる目的及び利点は、現行の請求項、説明及び実施例に照らして、当業者によって理解されることとなる。例えば、本開示の種々の態様及び実施形態は、多数の組み合わせで利用してもよく、その全ては本説明によって明文で意図しているものである。こうしたさらなる利点、目的及び実施形態は、本発明の範囲内に明文で含まれる。この発明の背景技術を明らかにし、特定の場合においては実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で用いた公報及び他の資料は、参照により組み込まれるものであり、また便宜上、添付の参考文献目録に列記している。

この特許又は出願書類には、色付けした少なくとも１つの図面が含まれる。色付図面を含むこの特許又は特許出願の公開公報の写しは、申請し、必要な費用を支払った上で、特許庁より提供されることとなる。

この明細書に組み込まれてその一部を形成する添付の図面は、本発明のいくつかの実施形態を図示するものであり、この説明と共に、この発明の原理を説明するのに役立つ。図面は、単に本開示のいくつかの実施形態を図示することを目的とし、この発明を限定するものとして解釈されるものではない。この発明の例示的な実施形態を示す添付の図面とあわせて、以下の発明を実施するための形態から、この発明のさらなる目的、特徴及び利点が明らかになることとなる。

図１Ａ及び１Ｂ （Ａ）Ｎ，Ｎ’−結合オリゴ尿素（下図）内の例示的なオリゴ尿素の単量体（上図）の共有結合構造。主鎖の二面角は、曲線矢印で印を付けている。Ｒは、任意の蛋白新生アミノ酸側鎖を示している。（Ｂ）オリゴ尿素の六量体１の一般式とＸ線構造（右）、及び、抗菌性オリゴ尿素八量体１Ａ。 図１Ａ及び１Ｂ （Ａ）Ｎ，Ｎ’−結合オリゴ尿素（下図）内の例示的なオリゴ尿素の単量体（上図）の共有結合構造。主鎖の二面角は、曲線矢印で印を付けている。Ｒは、任意の蛋白新生アミノ酸側鎖を示している。（Ｂ）オリゴ尿素の六量体１の一般式とＸ線構造（右）、及び、抗菌性オリゴ尿素八量体１Ａ。 図２ Ｎ−Ｂｏｃ保護された活性化モノマーＭ１〜Ｍ３の化学式。 図３Ａ、３Ｂ及び３Ｃ 本明細書に記載の例示的なペプチドフォルダマーと、エキセナチドとの比較。図３Ａは、ＩＶ治療前後の血糖における効果を示している。図３Ｂは、糖負荷前後の血糖における効果を示している。図３Ｃは、その曲線下面積（ＡＵＣ）を示している。 図３Ａ、３Ｂ及び３Ｃ 本明細書に記載の例示的なペプチドフォルダマーと、エキセナチドとの比較。図３Ａは、ＩＶ治療前後の血糖における効果を示している。図３Ｂは、糖負荷前後の血糖における効果を示している。図３Ｃは、その曲線下面積（ＡＵＣ）を示している。 図３Ａ、３Ｂ及び３Ｃ 本明細書に記載の例示的なペプチドフォルダマーと、エキセナチドとの比較。図３Ａは、ＩＶ治療前後の血糖における効果を示している。図３Ｂは、糖負荷前後の血糖における効果を示している。図３Ｃは、その曲線下面積（ＡＵＣ）を示している。 図４Ａ、４Ｂ及び４Ｃ 本明細書に記載の例示的なペプチドフォルダマーと、リキシセナチドとの比較。図４Ａは、ＩＶ治療前後の血糖における効果を示している。図４Ｂは、糖負荷前後の血糖における効果を示している。図４Ｃは、その曲線下面積（ＡＵＣ）を示している。 図４Ａ、４Ｂ及び４Ｃ 本明細書に記載の例示的なペプチドフォルダマーと、リキシセナチドとの比較。図４Ａは、ＩＶ治療前後の血糖における効果を示している。図４Ｂは、糖負荷前後の血糖における効果を示している。図４Ｃは、その曲線下面積（ＡＵＣ）を示している。 図４Ａ、４Ｂ及び４Ｃ 本明細書に記載の例示的なペプチドフォルダマーと、リキシセナチドとの比較。図４Ａは、ＩＶ治療前後の血糖における効果を示している。図４Ｂは、糖負荷前後の血糖における効果を示している。図４Ｃは、その曲線下面積（ＡＵＣ）を示している。 図５及び６ 本明細書に記載の例示的な化合物と、化合物７１（Ｅｘｅｎｄｉｎ−４、図５）及び化合物６６（図６）との比較。 図５及び６ 本明細書に記載の例示的な化合物と、化合物７１（Ｅｘｅｎｄｉｎ−４、図５）及び化合物６６（図６）との比較。 図７ 本明細書に記載の例示的なフォルダマーと、エキセナチドとの比較。本明細書に記載のいくつかの例示的なペプチドフォルダマーが、糖を減少させる優れた能力をみせている。 図８Ａ及び８Ｂ 図８Ａは、化合物７７〜７９を示し、図８Ｂは、化合物８０〜８３を示している。 図８Ａ及び８Ｂ 図８Ａは、化合物７７〜７９を示し、図８Ｂは、化合物８０〜８３を示している。 図９ 尿素、γ−アミノ酸及びＮ，Ｎ’−結合カルボミル（ｃａｒｂｏｍｙｌ）の化学構造を図示している。このように、当業者であれば、上付き“ｕ”が続くアミノ酸の省略形が、特定のアミノ酸側鎖との尿素置換を表し（例えば、図９に示すように、Ａ^ｕはアラニン側鎖との尿素置換を表す）、上付き“ｃ”が続くアミノ酸の省略形は、特定のアミノ酸側鎖を伴うＮ，Ｎ’−結合されたカルボミルを表し（例えば、図９に示すように、Ａ^ｃはアラニン側鎖を伴う、Ｎ，Ｎ’結合されたカルボミルを表す）、アミノ酸の省略形が続く“γ”は、特定のアミノ酸のγ−アミノ酸を表す（例えば、γＡはγアラニンを表す）、ということがわかるであろう。

以下は、本開示の実施に際して、当業者を支援するために提供される、本発明についての詳細な説明である。当業者は、本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態に変形及び改変を行ってもよい。別に規定していない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。本開示の発明の説明に本明細書で用いる文言は、単に特定の実施形態を説明するためのものであり、この発明を限定することは意図していない。本明細書に記述した全ての公開公報、特許出願、特許、図面及び他の参考文献はその全てが参照によって明文で組み込まれる。例えば、２０１４年８月２１日出願の米国特許出願第１４／４６５，６８０号、発明の名称：ペプチド−オリゴ尿素キメラ化合物及びそれらの使用方法（Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｏｌｉｇｏｕｒｅａ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ）は、あらゆる目的のためにその全体が参照によってここに組み込まれる。

一態様においては、この説明では、親ペプチド配列のアミノ酸（例えば、α−アミノ酸）を、オリゴ尿素残基（例えば、尿素、チオ尿素又はグアニジン）で少なくとも１つ置換すること（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の置換）を含むペプチド−オリゴ尿素化合物を提供する。本明細書のいずれの実施形態においても、該置換のうちの少なくとも１つが、非連続の一置換である。或る実施形態においては、オリゴ尿素残基は、同一又は相似（すなわち、保存的変化）の蛋白新生アミノ酸の側鎖で置換される。

さらなる態様においては、この説明では、ペプチド−オリゴ尿素化合物を提供するものであって、オリゴ尿素残基が、カルボキシ末端、アミノ末端、末端間、又はそれらの組み合わせにおける少なくとも１つのアミノ酸と置き換わる。そのため、オリゴ尿素残基は、非連続の一置換である置換のうちの少なくとも１つを伴うα−ペプチドアミノ酸の主鎖と、結合、連結又は隣接する。或る実施形態においては、オリゴ尿素残基はα−アミノ酸ペプチドの末端と、例えばアミノ末端、カルボキシ末端又は両末端と「融合」する。本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、オリゴ尿素残基は、同一又は相似（すなわち、保存的変化）の蛋白新生アミノ酸の側鎖で置換される。本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、親ペプチド配列のアミノ酸（例えば、α−アミノ酸）の置換は、非連続のアミノ酸の、本明細書に記載の尿素残基（尿素、チオ尿素又はグアニジン）による少なくとも１つの一置換を含む。

さらなる態様においては、この説明では、尿素（例えば、置換又は非置換のＮ−２−アミノエチルカルバモイル残基）、チオ尿素（例えば、置換又は非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル）、及び、グアニジン（例えば、置換又は非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル）から選択される残基による複数のアミノ酸の置換を含むペプチド−オリゴ尿素化合物（例えば、フォルダマー）を提供するものであって、少なくとも１つの非連続のアミノ酸が、アミノ尿素、チオ尿素又はグアニジンによって一置換されている。

脂肪族γ−ペプチド、すなわち、γ−アミノ酸残基の一部又は全てを含むオリゴアミドが、これまでほとんど関心を寄せられなかったペプチド模倣の残基の関心のクラスを代表する。α−アミノ酸と比べて、γ−アミノ酸は、大きな化学的相違（α−アミノ酸が３つの置換位置であるのに対し、７つの置換位置である）と、立体構造的な多用性とにより特徴付けられる。γ−ペプチドの主鎖は、ペプチド模倣体の主鎖のうちより大きいファミリー（すなわち、γ−ペプチドのスーパーファミリー又は系統）の原型の構成要素及びその組み合わせとして確認することができ、全てが等立体構造関係を共有する（例えば、オリゴカルバメート、Ｎ，Ｎ’−結合オリゴ（チオ）尿素、オリゴグアニジン、β−アミノ酸のオリゴマー、スルホンアミドペプチド）。これら主鎖の構成単位には様々な性質がもたらされるが、それらの組み合わせは、画成された二次構造をもつ新規の異種の主鎖のオリゴマーを産生し、それによってγ−ペプチドスーパーファミリーにおいてフォルダマーの化学的空間が拡大される機会を意味し得る。

γ−ペプチドスーパーファミリー内において、異なる主鎖の構成単位（すなわち、アミド（γ−ペプチドの）、カルバメート（オリゴカルバメートの）及び尿素（オリゴ尿素の）の単位）は、はっきりと画成されたヘリックス二次構造をもつ新規の異種オリゴマーを産生する種々の方法に組み合わせることが可能である。例えば、１：１のパターンで配置される尿素とカルバメート又は尿素とアミドの系統からなるオリゴマーは、尿素のホモオリゴマー及びγ−ペプチドフォルダマーの立体構造に類似するヘリックス立体構造をとる。この場合、ヘリックス形成は主に、フォールディングの傾向がアミド及びカルバメート単位のそれを上回るような尿素単位が存在することによって起こる。

値の範囲を提供する場合に、明確に別の説明がない限り下限の１０分の１の単位までの、間にある各値（例えば、複数の炭素を含有する基の場合では、その場合各炭素原子の数がその範囲内に収まるものである）、その範囲の上限及び下限の間、その他の記載された値、又はその記載された範囲内の間にある値が、この発明の範囲内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、そのより小さい範囲内に独立に含まれ得、また記載の範囲内で何らかの特別に除外される限度がない限り、この発明の範囲内に包含される。記載の範囲が上限及び下限の一方又は両方を含む場合、そのいずれかの限度を除外した範囲、その両方の限度を含む範囲もまたこの発明に含まれる。

以下の語を、本発明を説明するために用いる。ある語が本明細書で特別に規定されていない例においては、その語は、本発明の説明に用いる文脈において当業者がその語を適用するような、当該技術分野において認識されている意味が与えられる。

本明細書及び添付の請求項において用いる場合、冠詞の“ａ”及び“ａｎ”は、明確に別の説明がない限り、その冠詞の文法上の対象が１つであること又は複数であること（すなわち、少なくとも１つであること）を指すために用いる。例としては、「（ある）要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は複数の要素を意味する。

ここで、明細書及び請求項で用いる場合、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」という句は、そのようにつなげた要素の「いずれか又は両方（ｅｉｔｈｅｒ ｏｒ ｂｏｔｈ）」であって、すなわち、ある場合には結合して存在する要素であり、他の場合には分離して存在するということを意味することを理解されたい。「及び／又は」と共に列記された複数の要素も、同様の要領で、すなわちそのようにつなげた要素のうちの「１つ又は複数」と解釈されたい。「及び／又は」の節で特に特定された要素以外に、特に特定されたそれらの要素と関連している又は関連していない他の要素が存在していてもよいものであり得る。そのため、非限定的な例としては、「Ａ及び／又はＢ」という言及は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等のオープンエンドの文言と組み合わせて用いる場合、一実施形態においては、Ａのみ（Ｂ以外の要素を含んでいてもよい）を指すことが可能であり、他の実施形態においてはＢのみ（Ａ以外の要素を含んでいてもよい）を指すことが可能であり、さらに他の実施形態においては、Ａ及びＢの両方（他の要素を含んでいてもよい）を指すことが可能である等である。

ここで、この明細書及び請求項で用いる場合、「又は（ｏｒ）」は、上記に規定するとおり、「及び／又は」と同じ意味を有するということを理解されたい。例えば列記において項目を分けるときは、「又は」又は「及び／又は」は、包括的なもの、すなわち複数の要素のうち又は列記した要素のうち、少なくとも１つを包含するのみならず１つ以上も含み、また列記されていないさらなる項目も含んでいてもよいと解釈するものとする。逆に「〜のうちの１つのみ」もしくは「〜のうちの厳密に１つ」等の、明確に逆を示すのみ（ｏｎｌｙ）に関する語、又は、請求項で用いる場合の「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、複数の要素又は列記した要素のうちの厳密に１つの要素を包含することを指すこととする。概して、本明細書で用いる場合「又は」という語は、「いずれか（ｅｉｔｈｅｒ）」、「〜の（うちの）１つ（ｏｎｅ ｏｆ）」、「〜の（うちの）１つのみ（ｏｎｌｙ ｏｎｅ ｏｆ）」又は「〜の（うちの）厳密に１つ（ｅｘａｃｔｌｙ ｏｎｅ ｏｆ）」等の排他的な語が先行する場合に、排他的である二者択一の選択肢（すなわち、「一方又は他方であるが両方ではない」）を示すものとして解釈されるのみであるものとする。

請求項においてのみならず上記明細書においても、「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「もつ（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「より構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」等の移行句の全ては、オープンエンドとして、すなわち、それを含むがそれに限定されないことを意味するものとして理解されるべきものである。移行句「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」のみについては、米国特許審査便覧第１０版（ｔｈｅ １０ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）のセクション２１１１．０３に記載されているとおり、それぞれ、クローズドの移行句、セミクローズドの移行句であるものとする。

ここで、明細書及び請求項で用いる場合、１つ又は複数の要素の列記に関する「少なくとも１つ」という句は、該列記内の要素のいずれか１つ又は複数から選択された少なくとも１つの要素を意味するものと理解されるべきであるが、必ずしも、要素の列記内に特に列記された要素のそれぞれ及び全てのうちの少なくとも１つを含むものではなく、また要素の列記内の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。この規定はまた、「少なくとも１つ」という句が指している要素の列記内で特に特定された要素以外の、特に特定されたそれら要素と関連している又は関連していない要素が存在していてもよいものであり得るということを許容している。そのため、非限定的な例として「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」（又は「Ａ又はＢのうちの少なくとも１つ」も同等、又は「Ａ及び／又はＢのうちの少なくとも１つ」も同等）が、一実施形態では、任意に１つ以上のＡを含みＢが存在しない（Ｂ以外の要素を含んでいてもよい）、少なくとも１つを指すことが可能であり、他の実施形態では、任意に１つ以上のＢを含みＡが存在しない（Ａ以外の要素を含んでいてもよい）、少なくとも１つを指すことが可能であり、さらに他の実施形態では、任意に１つ以上のＡを含む少なくとも１つと、任意に１つ以上のＢを含む少なくとも１つと（他の要素を含んでいてもよい）を指すことが可能である等である。

明確に別の説明がない限り、１つ以上のステップ又は動作を含む本明細書で請求するあらゆる方法において、その方法のステップ又は動作の順序は、列挙されているその方法のステップ又は動作の順序に必ずしも限定されないということも理解されたい。

「同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」及び「同時に投与すること（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」又は「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）」という語は、同時投与（２以上の治療薬の同時投与）と、治療薬が患者の体内にある程度、好ましくは効果量が同時に存在する間は時間を変えて投与すること（１つ又は複数の治療薬を、追加の治療薬の投与の時間とは異なる時間に投与すること）との両方を指す。本開示の或る好ましい態様においては、本明細書に記載の本化合物のうちの１つ又は複数が、少なくとも１つのさらなる生物活性剤と組み合わせて同時投与される。本開示の特に好ましい態様においては、この化合物の同時投与は、結果的に相乗的な活性及び／又は治療をもたらす。

「ペプチド」は、典型的にペプチド（アミド）結合で結合したアミノ酸モノマーの単鎖であり、その共有結合的な化学結合は、１つのアミノ酸のカルボキシル基が他のアミノ基と反応するときに形成される。最も短いペプチドは、１つのペプチド結合で結合した２アミノ酸からなるジペプチドであり、トリペプチド、テトラペプチド等と続く。ポリペプチドは、長鎖で、連続の、非分枝のペプチド鎖である。

本明細書で用いる場合「アミノ」又は「アミン」という語は、−ＮＨ２及びその置換された誘導体を指すものであって、水素の一方又は両方が、上記に規定されるアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、ヘテロサイクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、カルボサイクリルカルボニル、フルオロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アリールカルボニル、アルキニルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニルならびにスルホニル及びスルフィニル基からなる群から選択される２０の置換基で独立に置換される、又は、両水素が共にアルキレン基で置換される（窒素を含有する環を形成する）。代表的な例としては、メチルアミノ、アセチルアミノ及びジメチルアミノが挙げられるがこれに限定されない。

「アミノ酸」は、アミノ及びカルボン酸の官能基の両方を含有する任意の分子を指し、Ｄ、Ｌ又はＤＬ体の、天然アミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＶａｌ）のいずれかを含む。天然アミノ酸の側鎖はこの技術分野で周知であり、例えば水素（例えば、グリシン内）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン内）、置換アルキル（例えば、トレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン及びリシン内）、アルカリル（例えば、フェニルアラニン及びトリプトファン内）、置換アリールアルキル（例えば、チロシン内）及びヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジン内）を含む。明確に別の説明がない限り、この語は、α−、β−、γ−又はδ−アミノ酸、その類似体及び誘導体を含む種々のアミノ酸を包括する。

「アミノ酸側鎖」又は「アミノ酸残基」という語は、文脈の範囲内において、他の基の置換基として、しばしば本明細書の他の箇所に記載するＲ２’又はＲ３’のアルキレン（通常メチレン）基として機能するＤ−又はＬ−アミノ酸側鎖（アミノ酸由来）の遊離基を意味するものとする。本開示において使用するのに好ましいアミノ酸側鎖は、天然及び非天然のアミノ酸両方の側鎖に由来するものであり、例えば、特にアラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シクロヘキシルアラニン、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンを含むことが好ましい。

明確に別の説明がない限り、「任意のアミノ酸（あらゆるアミノ酸）」という語は、ことによるとその類似体、誘導体、模倣体及びペプトイドバージョンを含む１つもしくは複数の置換基又はその組み合わせの存在によって修飾された、α−、β−、γ−又はδ−アミノ酸を含む任意の天然アミノ酸又は合成アミノ酸を意味することが可能である。より正確には、α−アミノ酸という語は、以下の基本的な構造を伴うアルファアミノ化アミノ酸を意味する。

式中、Ｒは、アミノ酸の側鎖を表す。したがって本開示の文脈では、Ｒは、サイドアミノ酸又は非サイドアミノ酸の側鎖を表す。「天然アミノ酸」という語は、生物の生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で自然に発見される任意のアミノ酸を意味する。したがって、天然アミノ酸は、翻訳の間に蛋白質内に組み込まれるｍＲＮＡでコードされるアミノ酸を含むだけでなく、例えばＬ−アルギニンからのアルギナーゼによる尿素産生プロセスによって産生される例えばオルニチン等である、代謝プロセスの産物又は副産物である生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で自然に発見される他のアミノ酸も含む。したがって、本開示において用いるアミノ酸は、天然のもの又は非天然のものとすることが可能である。すなわち、天然アミノ酸は概してＬ構成を有するが、あるアミノ酸はＬ又はＤ構成を有することも可能である。さらに、Ｒはもちろん天然アミノ酸の側鎖に限定されず、自由に選択することが可能である。

本明細書で用いる場合、「尿素」すなわちカルバミドは、化学式ＣＯ（ＮＨ_２）_２の有機化合物である。該分子は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）官能基で結合した２つの−ＮＨ_２基を有する。

別に示さない限り、「ペプチド前駆体」又は「親ペプチド」という語は、オリゴ尿素の擬ペプチドもしくはペプチド模倣体のサブユニット又は置換オリゴ尿素の擬ペプチドサブユニットと結合した親α−ペプチド配列（すなわち、１つ又は複数のα−アミノ酸を１つ又は複数のオリゴ尿素の擬ペプチドサブユニットと交換）を指すが、決してこれに限定されるものではない。

別に示さない限り、「尿素アミノ酸」又は「尿素ペプチド模倣（体）」という語は、置換もしくは非置換のＮ−２−エチルアミノカルバモイル又は１，２−エチレンジアミン残基のオリゴマーを含むＮ，Ｎ’−結合尿素残基を含有する残基を指すが、決してこれに限定されるものではない。

本明細書で用いる場合、「化合物」又は「フォルダマー」という語は、別に示さない限り、本明細書で開示する任意の特定の化学的な化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、あてはまる場合にはそれらの光学異性体（エナンチオマー）及び他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体のみならず、文脈においてあてはまる場合には薬剤的に許容されるそれらの塩及び誘導体（プロドラッグ形態を含む）を含む。文脈でのその使用の範囲内において、化合物という語は概して単一の化合物を指すが、開示した化合物の、立体異性体、位置異性体及び／又は光学異性体（ラセミ混合物を含む）のみならず、特定のエナンチオマー又は鏡像異性体に富む混合物等の他の化合物もまた含み得る。この語はまた、文脈において、活性部位への化合物の投与及び送達を促進するように修飾された化合物のプロドラッグ形態も指す。なお、本化合物を説明する際に、特に多数の置換基及びそれに関連する数値について説明する。当業者によれば、本明細書に記載の分子は、以下に概略的に説明するように安定な化合物であるということが理解される。結合を説明する場合には、示している化合物の文脈の範囲内において、二重結合及び単結合の両方を表す。

「ヒドロカルビル」という語は、炭素及び水素を含有し、また完全に飽和、一部不飽和又は芳香族であり得、アリール基、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む化合物を意味するものとする。

本明細書で用いる場合「アミド」という語は、本明細書に記載するように、カルボニルを介して親分子部分に付加するａｍｍｏ基を意味する。

本明細書で用いる場合「シアノ」という語は、−Ｃ＝Ｎ基を意味する。
本明細書で用いる場合「ニトロ」という語は、−Ｎ０２基を意味する。本明細書で用いる場合「アジド」という語は、−Ｎ３基を意味する。

略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓ、Ｃｂｚ及びＢｏｃは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、カルボベンジルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表す。

有機化学分野の当業者が利用する略語のより包括的な総覧がＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の１号にあるが、この総覧は通常、標準略語一覧（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）と題された表で提示されており、参照により本明細書に組み込むものとする。

「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する分枝アルキル基又は非分枝アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する分枝アルケニル基又は非分枝アルケニル基、１〜６個の炭素原子を有する分枝アルキニル基又は非分枝アルキニル基を指す。「アルキル」という語は、その文脈の範囲内において、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環式の、完全飽和の炭化水素の遊離基又はアルキル基であって、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、あるいは炭素数１〜３のアルキル基を意味するものとし、それらは置換されていてもよいものであり得る。アルキル基の例としては、特に、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル及びシクロヘキシルが挙げられる。或る好ましい実施形態においては、本開示にかかる化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合的に結合するために用いることができる。これら化合物は概して、その遠位端にハロゲン置換基（しばしば塩素又は臭素である）を有するアルキル基を末端とする側鎖（しばしばポリエチレングリコール基を介して結合する）を含有するものであり、該ハロゲン置換基はかかる部分を含有する化合物の、蛋白質に対する共有結合となる。

「アルケニル」という語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の炭素数２〜１０（好ましくは炭素数２〜６）の炭化水素遊離基を指す。「アルキニル」という語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の炭素数２〜１０（好ましくは炭素数２〜６）の炭化水素遊離基を指す。

「アルキレン」という語を用いる場合、置換されていてもよいものであり得る−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは通常０〜６の整数である）を指す。置換されている場合、アルキレン基は、好ましくは、メチレン基のうちの１つ又は複数が炭素数１〜６のアルキル基（シクロプロピル基又はｔ−ブチル基を含む）で置換されており、より好ましくはメチル基で置換されているものであるが、１つもしくは複数のハロ基、好ましくは１〜３つのハロ基、又は１つもしくは２つのヒドロキシル基、又はＯ−（炭素数１〜６のアルキル）基で置換されていてもよい。或る実施形態において、アルキレン基は、ポリエチレングリコール鎖（エチレングリコール単位が１〜１０、好ましくは１〜６、しばしば１〜４である）でさらに置換されているウレタン又はアルコキシ基（又は他の基）で置換されていてもよく、該ポリエチレングリコール鎖は、好ましくは塩素基である単一のハロゲン基で置換されたアルキル鎖で置換されている（限定するものではないが、好ましくはポリエチレングリコール鎖の遠位端において）。さらに他の実施形態においては、アルキレン基は、例えばアラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシン等のアミノ酸（天然又は非天然アミノ酸）から得られる基等であるアミノ酸側鎖で置換され得る。

「非置換」という語は、水素原子でのみ置換されていることを意味するものとする。炭素数０を含む炭素原子の範囲は、炭素がなく、Ｈで置換されていることを意味する。そのため、炭素数０〜６である炭素原子の範囲は、１、２、３、４、５及び６個の炭素原子を含んでおり、炭素数０に関しては、炭素の位置にＨがある。「置換」又は「置換されていてもよい」という語は、独立に（すなわち、複数の置換基がある場合に各置換基が他の置換基とは独立である）、文脈の範囲内において分子内のどこでもよい炭素（又は窒素）の位置にある、１つ又は複数の置換基（独立に、本開示にかかる化合物内のある部分における、５つまでの置換基、好ましくは３つまでの置換基、しばしば１又は２つの置換基であって、それら自体がさらに置換されていてもよい置換基を含み得る）を意味するものとし、また置換基として、独立に、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ２）、ハロゲン（好ましくは特にアルキル、特にトリフルオロメチル等のメチル基における、１、２又は３つのハロゲンである）、アルキル基（好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６）、アリール（特にフェニル及び置換フェニルであって、例えばベンジル又はベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６のアルキル又はアリールであり、フェニル及び置換フェニルを含む）、チオエーテル（炭素数１〜６のアルキル又はアリール）、アシル（好ましくは炭素数１〜６のアシル）、アルキレンエステル（付加はエステル官能基においてではなく、アルキレン基でなされて、好ましくは炭素数１〜６のアルキル又はアリール基で置換されているものであるように）を含んだエステル又はチオエステル（好ましくは炭素数１〜６のアルキル又はアリール）を含み、好ましくは炭素数１〜６のアルキル又はアリール、ハロゲン（好ましくはＦ又はＣｌ）、アミン（５員環又は６員環のアルキレンアミンを含み、アルキル基が１つ又は２つのヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルアミン又は炭素数１〜６のジアルキルアミンをさらに含む）もしくは置換されていてもよい−Ｎ（炭素数０〜６のアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｏ−炭素数１〜６のアルキル）基（好ましくは塩素の置換基である単一のハロゲンを含有するアルキル基をさらに結合するポリエチレングリコール鎖で置換されていてもよいものであり得る）、ヒドラジン、好ましくは１つ又は２つの炭素数１〜６のアルキル基（１つ又は２つの炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルボキサミドを含む）で置換されているアミド、アルカノール（好ましくは炭素数１〜６のアルキル又はアリール）、又は、アルカン酸（好ましくは炭素数１〜６のアルキル又はアリール）を含む。

「置換（された）」（各置換基は他の置換基と独立である）という語はまた、その文脈の範囲内において、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、炭素数１〜６のエステル（オキシエステル又はカルボニルエステル）、炭素数１〜６のケト、ウレタン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２又は−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、ニトロ、シアノ及びアミン（特に、炭素数１〜６のアルキレン−ＮＲ１Ｒ２、１つもしくは２つのヒドロキシル基で置換されていてもよいものであり得る炭素数１〜６アルキルで一置換又は二置換したアミンを含む）を使用することを意味するものとする。これらの基のそれぞれは、別に示さない限り、文脈の範囲内において１〜６の炭素原子を含む。或る実施形態においては、好ましい置換基としては、置換基の使用の文脈に応じて、例えば−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍ及びｎは、文脈において１、２、３、４、５又は６である）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＳＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、炭素数１〜６のアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−（ＯＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、炭素数１〜６のアルキル、−（ＯＣＨ２）ｎＯ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）−ＲＳ（ＲＳは炭素数１〜６のアルキル又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２基）、ＮＯ２、ＣＮ、又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦ又はＣｌ）を含むこととなる。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、文脈の範囲内において、Ｈ又は炭素数１〜６のアルキル基（１つもしくは２つのヒドロキシル基で又は３つまでのハロゲン基であって好ましくはフッ素で置換されていてもよいものであり得る）である。「置換（された）」という語はまた、規定される化合物及び使用される置換基の化学的な文脈の範囲内において、本明細書において他に記載されるように置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基又は置換されていてもよい複素環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において他に記載されるように、好ましくは、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（それにより不斉中心がもたらされる、メチル、エチル又はヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルが好ましい）、上記に記載するようなアミド基、又はウレタン基Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２基であってＲ１及びＲ２は本明細書において他に記載される通りであるが、複数の他の基が置換基として用いられていてもよいものにより置換されていてもよい。置換されていてもよい種々の部分は、独立に、３つ以上の置換基で、好ましくは３つのみの置換基で、好ましくは１つ又は２つの置換基で置換され得る。なお、化合物内の特定の位置での分子の置換が必要であるが（主に、原子価を理由に）、置換を示していない場合の例においては、置換の文脈が別を示唆していない限り、その置換基はＨであるか又はＨとして理解されたい。

「ヒドロキシル」は、有機化合物内での置換基である場合、官能基−ＯＨを指す。
「複素環」は、４〜９個の炭素原子とＮ、Ｏ又はＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを有する複素環基を指し、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族であり得る。そのため、その使用の文脈に応じて、複素環の規定の下においてヘテロアリール部分を包含する。例示的なヘテロアリール基は、上記に記載している。本開示で使用される例示的な非芳香族複素環基としては、例えば、特にピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、オキサチオラニル、ピリドン、２−ピロリドン、エチレン尿素、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フタルイミド及びスクシンイミドが挙げられる。

複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、ｏｘｏ（＝Ｏ）及び−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５つの、好ましくは１〜３つの置換基で置換されていてもよいものとすることが可能である。こうした複素環基は、単環又は複数の縮合環を有することが可能である。好ましい複素環としては、モルホリノ、ピペリジニル等が挙げられる。

窒素複素環及びヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル等のみならず、Ｎ−アルコキシ−窒素含有の複素環が挙げられるが、これに限定されない。

「ヘテロアリール」は、４〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを有し芳香族である少なくとも１つのこの基の環を伴う複素環基を指す。ヘテロアリール基は、特に上記に記載したように置換されていてもよいものであり得る、イミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン（ｔｈｉｅｎｅ）、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール等の環（単環）内又はインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザン等の縮合環系内に、１つ又は複数の窒素、酸素又は硫黄原子を有する。記載され得るヘテロアリール基は、特に、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン（ｃａｒｂａｚｏｌｉｎｅ）、ペリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン及びピリドピリミジン等である窒素含有ヘテロアリール基、チオフェン及びベンゾチオフェン等である硫黄含有芳香族複素環、フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン及びイソベンゾフラン等である酸素含有芳香族複素環、ならびに、チアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン（ｐｙｒｉｄｏｘａｚｉｎｅ）、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン及びオキサゾール等の、窒素、硫黄及び酸素から選択される２個以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環を含み、その全ては置換されていてもよいものであり得る。

「置換ヘテロアリール」は、４〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを有し芳香族である少なくとも１つのこの基の環を備える複素環基を指し、この基は、ハロゲン、アルキル、カルビルオキシ（ｃａｒｂｙｌｏｘｙ）、カルビルメルカプト（ｃａｒｂｙｌｍｅｒｃａｐｔｏ）、アルキルアミノ、アミド、カルボキシ、ヒドロキシル、ニトロ、メルカプト又はスルホからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換され、一方これら置換基は共通して、この例において規定される対応する基の規定と同じ意味を有する。

「チオール」という語は、−ＳＨ基を指す。
「チオアルコキシ」という語は、−Ｓ−アルキル基を指す。

「アミジン」は、１つの炭素−窒素二重結合を含む、同じ炭素原子に付加した２つのアミン基を有する官能基を指す：ＨＮ＝ＣＲ’−ＮＨ”２
「アルコキシル」は、以下のように、酸素と連結するアルキル基を指す：Ｒ−Ｏ−、式中Ｒはアルキルである。

「置換（した）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有し、ヒドロキシル、メルカプト、カルビルメルカプト、ハロゲン、カルビルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、シクロアルキル、スルホ又はアシルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基により置換された、分枝又は非分枝のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を指す。これら置換基は共通して、本明細書において規定される対応する基の規定と同じ意味を有する。

「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素の原子を指す。
「アシル」は、−−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｅ基を指し、式中Ｒ_ｅは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルであって、一方これら基は共通して、この例において規定される対応する基の規定と同じ意味を有する。

「アクロキシ（ａｃｌｏｘｙ）」は、−−ＯＡｃ基を示しており、Ａｃは、アシル、置換アシル、ヘテロアシル又は置換ヘテロアシルであり、一方これら基は共通して、この例において規定される対応する基の規定と同じ意味を有する。

「アルキルアミノ」は、−−ＮＲ_ｆＲ_ｇ基を示しており、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、互いに独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールを表しており、一方これら置換基は共通して、本明細書で規定される対応する基の規定と同じ意味を有する。

「アリール」は、１〜１８個の炭素原子を有し、単環を有する置換の（本明細書の他で規定するような）又は非置換の一価の芳香族の遊離基（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）であるか、又は少なくとも１つの環が芳香族である縮合（融合）環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等）である、芳香族の炭素環式基を指し、環上の任意の利用可能な安定な位置において又は提示する化学構造において他で示すように、本開示にかかる化合物と結合することができるものである。アリール基の他の例は、文脈において、複素環式の芳香族環系を含み得る。

「置換アリール」は、１〜１８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの芳香族環で又はそのうちの少なくとも１つが芳香族である複数の縮合環で構成された芳香族の炭素環式基を指す。この環は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルビルメルカプト、アルキルアミノ、カルビルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、ニトロ、メルカプト又はスルホからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、一方これら置換基は共通して、この例において規定される対応する基の規定と同じ意味を有する。

「カルボキシル」は、−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を示しており、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、一方これら置換基は共通して、本明細書で規定される対応する基の規定と同じ意味を有する。

「シクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子を含有する単環式又は多環式のアルキル基を指す。

「置換シクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子を含有し、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト又はスルホからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換される単環式又は多環式のアルキル基を指し、一方これら置換基は共通して、この例において規定される対応する基の規定と同じ意味を有する。

「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子を含有し、その環構造の少なくとも１つの環の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ又はＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換わっている、単環式又は多環式のアルキル基を指す。

「置換ヘテロシクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子を含有し、その環構造の少なくとも１つの環の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ又はＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換わっている、単環式又は多環式のアルキル基を指し、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト又はスルホからなる群から選択される１つ又は複数の置換基を含有し、一方これら置換基は共通して、この例において規定される対応する基の規定と同じ意味を有する。

「アルケニル」という語は、分枝又は非分枝の不飽和炭化水素基のモノ遊離基を指し、好ましくは２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）等が挙げられる。

「イミダゾール」は、以下の一般式である複素環系を指す：Ｃ_３Ｈ_４Ｎ_２。
「アラルキル基」は、例えば、６〜１０個の炭素原子を有し、かつ、ベンジル、アルファ−ナフチルメチル、インデニルメチル、ジフェニルメチル、２−フェネチル、２−アルファ−ナフチルエチル、３−フェニルプロピル、３−アルファ−ナフチルプロピル、フェニルブチル、４−アルファ−ナフチルブチル又は５−フェニルペンチル基等の合計７〜１４個の炭素原子を有する１又は２つの芳香族炭化水素環に付加する、炭素数１〜６のアルキル基を指す。

「グアニジン」は概して、アミドカルボン酸のアミジンを指し、以下の一般式を有する：Ｃ（ＮＨ_２）_３。

「受容体」という語は、限定するものではないが、受容体、リガンド等を含む、ペプチド（例えば、天然ペプチド又は未修飾ペプチド）と相互作用する任意の蛋白質を含む。

「アラルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」という語は、アリールを両者とも含む又は、それぞれヘテロアリールのみならず、上記規定に従うアルキル及び／又はヘテロアルキル及び／又は炭素環式系及び／又はヘテロシクロアルキル環系を含むような基を指す。

本説明では、ペプチド−オリゴ尿素化合物（例えば、Ｎ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位；すなわちＮ−２−アミノエチルカルバモイル残基を有するアミノ酸類似体のオリゴマーと隣接する又は共有結合する（すなわち、結合する）ポリペプチド部分を有する化合物）を含むフォルダマーが、親もしくは同族の「天然」ペプチドよりも性質上（すなわち生物学的性質）の向上又は改善をみせるという、驚くべきかつ予測しなかった発見を説明している。オリゴ尿素部分はまた、γ−アミノ酸残基、置換及び非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル残基、置換及び非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル残基ならびに置換及び非置換の２−アミノエタノキシカルボニル残基等である、等立体構造の残基の種々の組み合わせを含有することが可能である。本明細書に記載するフォルダマー又はペプチド−オリゴ尿素化合物は、天然ペプチドのＰＫ及び／又はＰＤ特性等である少なくとも１つの生物学的性質を改善する。本開示の化合物は、ネイティブペプチドと同様に、例えば直線状、環状又はらせん状の構造を含む所望の二次構造をとることが可能であるため、該化合物は、例えば受容体リガンド、エフェクター分子、アゴニスト、アンタゴニスト、蛋白質−蛋白質間相互作用の修飾因子、有機触媒又は酵素として機能することが可能である。したがって、或る態様においては、本説明では、ペプチド／オリゴ尿素化合物、その製造方法及び使用方法を提供する。

ペプチド−オリゴ尿素化合物
本説明は、α−ペプチド／修飾した又はペプチド模倣の化合物、すなわち、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の尿素アミノ酸置換を含む天然又はアルファアミノ酸（ポリ）ペプチド部分を有する化合物が、親の又は同族の「天然」ペプチドよりも性質上の向上又は改善をみせるという驚くべきかつ予測しなかった発見に関する。特に、この説明では、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の尿素アミノ酸残基、例えばＮ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を有する１，２−エチレンジアミン残基を含む、アルファアミノ酸の部分又は配列を含むペプチド化合物又はフォルダマー（すなわち、「α−ペプチド」）を提供する。この説明ではまた、複数（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の非連続の尿素アミノ酸残基、例えばＮ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を有する１，２−エチレンジアミン残基を有する化合物を提供する。そのように、本説明では、α−ペプチド／オリゴ尿素化合物、その製造方法及び使用方法を提供する。

アミノ酸尿素が、これまでほとんど関心を寄せられてこなかったペプチド模倣フォルダマーの関心のクラスを代表する。本明細書に記載する化合物は、天然ペプチドの少なくとも１つのＰＫ及び／又はＰＤの特性を改善する。本明細書に記載する化合物は、ネイティブペプチドと同様に、例えば直線状、環状又はらせん状の構造を含む所望の二次構造をとることが可能であるため、該化合物は、例えば受容体リガンド、エフェクター分子、アゴニスト、アンタゴニスト、蛋白質−蛋白質間相互作用の修飾因子、有機触媒又は酵素として機能することが可能である。

一態様においては、この説明では、親ペプチド配列のα−アミノ酸を、尿素アミノ酸残基で少なくとも１つ置換することを含むペプチド−オリゴ尿素化合物を提供する。或る実施形態においては、オリゴ尿素残基は、同一又は相似（すなわち、保存的変化）の蛋白新生アミノ酸の側鎖で置換される。

さらなる態様においては、この説明では、親ペプチド配列の複数の非連続のα−アミノ酸が尿素アミノ酸残基、チオ尿素アミノ酸残基又はグアニジンアミノ酸残基で置換されている、ペプチド−オリゴ尿素化合物を提供する。この置換は、親ポリペプチド鎖内のどこにでも位置することが可能である。そのため、尿素アミノ酸残基は、α−ペプチドアミノ酸の主鎖と、結合、連結又は隣接する。或る実施形態においては、尿素アミノ酸残基は、例えばα−アミノ酸ペプチドのアミノ末端、カルボキシ末端又は両末端である末端と「融合」する。或る実施形態においては、尿素アミノ酸残基は、同一又は相似（すなわち、保存的変化）の蛋白新生アミノ酸の側鎖で置換される。

さらなる態様においては、この説明では、尿素（例えば、置換又は非置換のＮ−２−アミノエチルカルバモイル残基）、チオ尿素（例えば、置換又は非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル）、及び、グアニジン（例えば、置換又は非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル）から選択される残基による親ペプチドに対する複数のアミノ酸の置換を含むペプチド−オリゴ尿素化合物又はフォルダマーを提供するものであって、少なくとも１つの非連続のアミノ酸が、アミノ尿素、チオ尿素又はグアニジンによって一置換されている。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換された残基（例えば、一置換アミノ酸）は、ペプチドのはじめの４アミノ酸（Ｎ−末端）（例えば、ペプチドの、第一のアミノ酸（Ｎ−末端）、第二のアミノ酸、第三のアミノ酸又は第四のアミノ酸）内に位置する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換された残基（例えば、一置換アミノ酸）は、ペプチドの最後の４アミノ酸（Ｃ−末端）（例えば、ペプチドの、最後のアミノ酸（Ｃ−末端）、最後から二番目のアミノ酸、最後から三番目のアミノ酸又は最後から四番目のアミノ酸）内に位置する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換された残基（例えば、一置換アミノ酸）は、ペプチドのペプチダーゼ分解部位の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する（例えば、ペプチドのペプチダーゼ分解部位の２アミノ酸内又は１アミノ酸内）。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換された残基（例えば、一置換アミノ酸）は、蛋白質と、蛋白質と相互作用する受容体、リガンド又は他のポリペプチドもしくはペプチドとの間の相互作用に重要なアミノ酸の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する（例えば、蛋白質と、蛋白質と相互作用する受容体、リガンド又は他のポリペプチドもしくはペプチドとの間の相互作用に重要なアミノ酸の２アミノ酸内又は１アミノ酸内）。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換された残基（例えば、一置換アミノ酸）は、ペプチドの少なくとも１つの薬物動態学的性質に重要なアミノ酸の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する（例えば、ペプチドの少なくとも１つの薬物動態学的性質に重要なアミノ酸の２アミノ酸内又は１アミノ酸内）。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換された残基（例えば、一置換アミノ酸）は、ペプチドの少なくとも１つの物理的性質に重要なアミノ酸の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する（例えば、ペプチドの少なくとも１つの物理的性質に重要なアミノ酸の２アミノ酸内又は１アミノ酸内）。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換された残基（例えば、一置換アミノ酸）は、３以上のアミノ酸が、残基で置換されているものである。本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、ペプチドは、４以上のアミノ酸（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０のアミノ酸）である。本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、親ペプチドのアミノ酸の数は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００以下のアミノ酸である。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、化合物の尿素部分は、例えばＮ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を有する１，２−エチレンジアミン残基である、本明細書に記載の少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５）のペプチド模倣の尿素残基を含む。或る実施形態においては、ペプチド模倣のオリゴ尿素部分は、例えば１つもしくは複数のγ−アミノ酸残基であるアミノ酸類似体等である少なくとも１つの他の修飾された又はペプチド模倣のアミノ酸残基のみならず、γ−ペプチド及びオリゴカルバメート又はそれらの組み合わせを含むγ−ペプチドスーパーファミリーの他の構成要素もさらに含む。或る実施形態においては、該少なくとも１つの他の修飾された又はペプチド模倣のアミノ酸残基は、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル残基、置換もしくは非置換の２−アミノエタノキシカルボニル残基、又はそれらの組み合わせ又はそれらのオリゴマーである。

或る態様においては、本開示のペプチド−オリゴ尿素、フォルダマー又は化合物は、天然ペプチドと同様に例えば受容体もしくは他のポリペプチドもしくはペプチド等の蛋白質又は小分子等である標的に対して特異的に結合することが可能である。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、ペプチドは、少なくとも２つ（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９又は１０）の非連続の、Ｎ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を有する尿素アミノ酸もしくは尿素ペプチド模倣のアミノ酸残基又はその修飾したバージョンを含む。或る実施形態においては、修飾したアミノ酸残基又は擬アミノ酸残基のうちの少なくとも１つは、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル残基、置換もしくは非置換の２−アミノエタノキシカルボニル残基、又はそれらの組み合わせである。

或る態様においては、この説明では、例えば直線状、環状もしくはらせん状の安定な二次構造、三次構造及び／又は四次構造をとるものである尿素アミノ酸含有ペプチドを提供する。或る実施形態においては、尿素アミノ酸（すなわち、ペプチド模倣の残基）は、置換又は非置換のＮ−２−アミノエチルカルバモイル残基、γ−アミノ酸残基、置換及び非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル残基、置換及び非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル残基、ならびに、置換及び非置換の２−アミノエタノキシカルボニル残基を含む。或る実施形態においては、ペプチドは、２以上の非連続のペプチド模倣の残基を含む。本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、尿素アミノ酸は、蛋白新生アミノ酸側鎖で置換される。

或る態様においては、本開示にかかる化合物は、ネイティブ又は天然のペプチドと同様に、例えば天然／ネイティブ／未修飾の蛋白質と相互作用する受容体、リガンドもしくは他のポリペプチドもしくはペプチド等の蛋白質又は小分子である標的に対して特異的に結合することが可能である。或る実施形態においては、ペプチド−オリゴ尿素リガンド化合物は、γ−アミノ酸残基類似体として複数のＮ，Ｎ’−結合尿素Ｎ−２−アミノエチル残基を含んだペプチドを含む。或る実施形態においては、ペプチド部分はα−アミノ酸を含む。さらなる実施形態においては、ペプチド−オリゴ尿素リガンド化合物は、１つもしくは複数のオリゴ尿素ペプチド模倣の残基を含むオリゴ尿素部分と隣接する又は結合するアミノ酸配列を含むものであって、ペプチド模倣の残基は、置換及び非置換のＮ−２−アミノエチルカルバモイル残基のみならず、等立体構造の残基、例えばγ−アミノ酸残基、置換及び非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル残基、置換及び非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル残基、ならびに、置換及び非置換の２−アミノエタノキシカルボニル残基、ならびにそれらの組み合わせ等からなる群から選択される。或る実施形態においては、ペプチド−オリゴ尿素リガンド化合物は、２つ以上（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の尿素ペプチド模倣の残基を含むものであって、少なくとも１つ（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の尿素ペプチド模倣の残基が、非連続の置換である。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、尿素アミノ酸又は尿素ペプチド模倣の残基は、非環式γ−アミノ酸残基を含む。本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、尿素アミノ酸又は尿素ペプチド模倣の残基は、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル残基、非環式γ−アミノ酸残基又はそれらの組み合わせを含む。本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、尿素アミノ酸又は尿素ペプチド模倣の残基は、γ−アミノ酸残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル残基、置換もしくは非置換の２−アミノエタノキシカルボニル残基、又はそれらの組み合わせ等である等立体構造の残基を含む。

或る態様においては、この説明では、例えばＮ，Ｎ’−結合尿素１，２−エチレンジアミン残基である、本明細書に記載の１つの非連続の尿素アミノ酸又は尿素ペプチド模倣の残基を含むペプチドを含む化合物を提供する。

尿素又は尿素／γ−ペプチド又は尿素／オリゴカルバメートアミノ酸残基を含む本開示の化合物が、α−ポリペプチドのそれと類似するはっきりと画成された二次構造をとること、また例えばペプチダーゼ及び／又はプロテアーゼ耐性、立体構造的な制限等である有利な性質が同族又は親の「天然」ペプチドよりも向上又は改善するということは、驚くべきことであり予測していないものであった。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、尿素アミノ酸は、Ｎ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を伴うペプチド模倣の１，２−エチレンジアミン残基を含む。本明細書に記載のいずれの実施形態においても、ペプチド模倣体は残基、置換又は非置換のＮ−２−アミノエチルカルバモイル残基である。

本明細書に記載のいずれの実施形態においても、化合物は、Ｎ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を有する複数のペプチド模倣の１，２−エチレンジアミン残基と隣接又は結合する、少なくとも１つのα−、γ−、δ−アミノ酸、それらの誘導体又は組み合わせを含むポリペプチド部分を含むものであって、少なくとも１つの残基が、他のペプチド模倣の残基と非連続である。好ましい実施形態においては、ペプチド化合物は、置換又は非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモイル残基を含む。

本明細書に記載のいずれの実施形態においても、化合物は、ペプチド配列内のアミノ末端（Ｎ’）、カルボキシル末端（Ｃ’）もしくはその組み合わせのうちの少なくとも１つと隣接する又は共有結合する又は連結する、尿素アミノ酸又はペプチド模倣の残基を含む。

本明細書に記載のいずれの実施形態においても、化合物は、少なくとも１つの非連続のカルバモイル又は尿素置換アミノ酸残基を伴う、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００以上のカルバモイル又は尿素置換されたアミノ残基（例えば、Ｎ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を伴うアミノ酸誘導体）を含む。或る実施形態においては、残基は、γ−アミノ酸残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル残基、置換もしくは非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル残基、置換もしくは非置換の２−アミノエタノキシカルボニル残基、又はそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つ又は複数である。好ましい実施形態においては、尿素アミノ酸は、置換又は非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモイル残基である。或る実施形態においては、アミノエチルカルバモイル残基は、蛋白新生アミノ酸側鎖で置換される。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、化合物は、少なくとも１つのさらなる化学修飾をさらに含むことが可能である。或る実施形態においては、該化学修飾は、例えばアセチル化、リン酸化、メチル化、グリコシル化、プレニル化、イソプレニル化、ファルネシル化、ゲラニル化、ペグ化、ジスルフィド結合、又はそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。

さらなる態様においては、この説明では、本明細書に記載のペプチド−オリゴ尿素化合物（すなわち、ペプチド−オリゴ尿素化合物又はフォルダマー）の薬剤的に許容される酸及び塩基の塩形態を提供する。

薬剤的に許容されるその塩を含む本明細書に記載のフォルダマーは、薬剤の調剤及び／又は対象における疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状の治療、予防もしくは回復に有用である。本開示の化合物は、薬剤的に許容される賦形剤、薬理学的活性薬剤又はそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つと共に投与してもよいものであり得る。このように、さらなる態様においては、この説明では、本明細書に記載の化合物の効果量と、薬剤的に許容される担体又は賦形剤とを含む組成物を提供する。

さらなる実施形態においては、化合物は、少なくとも１つの一般式ＩＩのＮ，Ｎ’−結合尿素残基（例えば、Ｎ−２−アミノエチルカルバモイル）を含み：

式中、Ｒａ、Ｒ’ａ、Ｒ’’ａ及びＲ’’’ａは、独立に、水素原子、アミノ酸側鎖、（炭素数１〜１０）アルキル、（炭素数１〜１０）アルケニル、（炭素数１〜１０）アルキニル、単環式又は二環式（炭素数５〜１２）アリール、単環式又は二環式（炭素数５〜１４）アラルキル、単環式又は二環式（炭素数５〜１４）ヘテロアルキル、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を含む単環式又は二環式（炭素数１〜１０）ヘテロアリール基からなる群から選択され、これら基は、非置換とすることができるか、又は、ハロゲン原子、ＮＯ_２、ＯＨ、アミジン、ベンズイミダジン、イミダゾール、アルコキシ、（炭素数１〜４）アルキル、ＮＨ２、ＣＮ、トリハロメチル、（炭素数１〜４）アシルオキシ、（炭素数１〜４）モノアルキルアミノ、（炭素数１〜４）ジアルキルアミノ、グアニジノ基、ビスアルキル化グアニド基及びビスアシル化グアニド基からなる群からさらに選択される１〜６つの置換基で置換することができる。

或る実施形態においては、Ｒ_ａ、Ｒ’_ａ、Ｒ’’_ａ及びＲ’’’_ａは、本明細書に記載の化学的部分から独立に選択される。

或る実施形態においては、Ｎ−２−アミノエチルカルバモイル残基は、以下のものからなる群から独立に選択され、：

−式中、Ｒは、水素、天然アミノ酸の任意の側鎖、直鎖、分枝もしくは環式の炭素数１〜６のアルキル、アルケニル又はアルキニル；単環式又は二環式のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を有する単環式又は二環式のヘテロアリール；単環式又は二環式のアリール−炭素数１〜６のアルキル、アルケニル又はアルキニル；炭素数１〜６のアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、炭素数１〜６のアルキルチオ、アミノ、炭素数１〜６のモノ−アルキルアミノ又はジ−アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキサミド、炭素数１〜６のモノ−アルキルカルボキサミン又はジ−アルキルカルボキサミン（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｎｅ）、スルホンアミド、尿素、一置換、二置換又は三置換の尿素、チオ尿素、グアニジンからなる群から独立に選択され、
式中、Ｒ^１は、水素、直鎖、分枝もしくは環式の炭素数１〜６のアルキル、アルケニル又はアルキニル；単環式又は二環式のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を有する単環式又は二環式のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
−式中、Ｒ^２は、水素、直鎖、分枝もしくは環式の炭素数１〜６のアルキル、アルケニル又はアルキニル；単環式又は二環式のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を有する単環式又は二環式のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
−式中、Ｒ^３は、それに対して独立に付加する炭素原子及び窒素原子と共に１つもしくは複数のＮ、ＯもしくはＳ原子をヘテロ原子として有する置換又は非置換の単環式又は二環式の炭素数３〜１０の複素環を画成し、複素環部分の置換基は、直鎖、分枝又は環式の炭素数１〜６のアルキル、アラルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２もしくは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、炭素数１〜６のアルキレン−ＮＲ^１Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ^１）ＮＨＲ^２、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、＝Ｏ、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ここで、ｍ及びｎは文脈において１、２、３、４、５もしくは６である）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ_２−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＳＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＯ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^１、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２、−（ＯＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＯＣＨ_２）_ｎＯ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＯＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^１、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＯ２、−ＣＮ、又は−ハロゲンからなる群から独立に選択され、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、文脈の範囲内においてＨ又は炭素数１〜６のアルキル基であり、
−式中、Ｒ^４は、それに対して独立に付加する炭素原子と共に、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式の炭素数３〜１０の、シクロアルキル、シクロアルケニル又は１つもしくは複数のＮ、ＯもしくはＳ原子をヘテロ原子として有する複素環を画成し、該シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環の部分における置換基は、直鎖、分枝もしくは環式の炭素数１〜６のアルキル、アラルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２もしくは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、炭素数１〜６のアルキレン−ＮＲ^１Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ^１）ＮＨＲ^２、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、＝Ｏ、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ここで、ｍ及びｎは文脈において１、２、３、４、５又は６である）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ_２−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＳＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＯ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^１、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２、−（ＯＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＯＣＨ_２）_ｎＯ−（炭素数の１〜６アルキル）、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＯＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^１、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＯ２、−ＣＮ、又は−ハロゲンからなる群から独立に選択され、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、文脈の範囲内においてＨ又は炭素数１〜６のアルキル基であり、
−式中、Ｖ及びＷはそれらに対して結合している炭素原子と共に連結し、また独立に、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式の炭素数３〜１０の、シクロアルキル、シクロアルケニル又は１つもしくは複数のＮ、ＯもしくはＳ原子をヘテロ原子として含む複素環を画成する。

本明細書に記載の化合物の実施形態のいずれにおいても、ペプチド部分は、生物学的に活性なペプチド又はその断片に対応するα−アミノ酸配列を含み得る。

またさらなる実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、生物学的に活性であり、例えば該化合物は、天然／親のペプチドと同一の、類似の又はより良好な生物学的活性を有する。例えば、或る実施形態においては、本明細書に記載の化合物は酵素的に活性である。またさらなる実施形態においては、本明細書に記載の化合物は標的蛋白質と結合するように構成される。或る実施形態においては、標的蛋白質は細胞質蛋白質である。或る実施形態においては、標的蛋白質は膜蛋白質である。或る実施形態においては、膜蛋白質は受容体である。またさらなる実施形態においては、受容体は、増殖因子受容体もしくはＧ蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ）又はその断片である。

或る態様においては、この説明では、Ｎ，Ｎ’−結合尿素残基を含む複数の結合尿素アミノ酸を伴うペプチド配列を含む化合物を提供するものであって、該尿素アミノ酸のうちの少なくとも１つが、他の尿素アミノ酸と非連続である。驚くべきことに、また予測しなかったことに、本明細書に記載の化合物は、α−ポリペプチドのそれと類似するはっきりと画成されたヘリックス二次構造をとり、同族又は親の「天然」ペプチドの有利な性質を向上又は改善することが可能である。

α−アミノ酸と比較して、γ−アミノ酸は、大きな化学的相違（α−アミノ酸が３つであるのに対し、７つの置換位置である）と、立体構造的な多用性とにより特徴付けられる。γ−ペプチドの主鎖は、ペプチド模倣体の主鎖のうちより大きいファミリー（すなわち、γ−ペプチドのスーパーファミリー又は系統）及びその組み合わせの原型の構成要素として確認することができ、全てが等立体構造関係を共有する（例えばオリゴカルバメート、Ｎ，Ｎ’−結合オリゴ（チオ）尿素、オリゴグアニジン、β−アミノ酸のオリゴマー、スルホンアミドペプチド）。これら主鎖の構成単位には様々な性質がもたらされるが、それらの組み合わせは、画成された二次構造をもつ新規の異種の主鎖のオリゴマーを産生する機会を意味し得、それによりγ−ペプチドスーパーファミリーにおいてフォルダマーの化学的空間が拡大される。

薬剤形態
薬剤的に許容されるその塩を含む本明細書に記載の化合物は、薬剤の調剤及び／又は対象における疾患の治療に有用である。化合物の塩が望まれ、該化合物が所望の塩形態で製造される場合、そのように精製を施すことが可能である。遊離状態で化合物を製造し、その塩が望まれる場合、該化合物は、好適な有機溶媒に溶解又は懸濁させて、次いで酸又は塩基を添加して塩を形成させる。このように、さらなる態様においては、この説明では、本明細書に記載のペプチド−オリゴ尿素化合物の効果量と、薬剤的に許容される担体又は賦形剤とを含む組成物を提供する。

本開示の化合物は、薬剤的に許容される賦形剤、薬理学的活性薬剤又はそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つと共に投与してもよいものであり得る。これら新規で非天然のペプチド模倣体は、ペプチダーゼ及びプロテアーゼ分解に耐性がある又は完全に免疫があり、立体構造的に制限されている。そのため、それらは、水溶液中でのペプチド及び蛋白質の立体構造を形作るツールとして有用である。この化合物はまた、溶液中で蛋白質の挙動を模倣する、非酵素的に分解可能なプローブとして有用である。このように、この説明では、本明細書に記載のペプチド−オリゴ尿素化合物の効果量と、薬剤的に許容される担体又は賦形剤とを含む組成物をさらに提供する。

本開示の或る化合物及びそれらの塩は、複数の結晶形中に存在していてもよく、本開示の発明は、各結晶形及びそれらの混合物を含む。本開示の或る化合物及びそれらの塩はまた、例えば水和物である溶媒和化合物の形態で存在していてもよく、本開示の発明は、溶媒和化合物及びそれらの混合物をそれぞれ含む。

本開示の或る化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含有して、様々な随意の活性形態で存在していてもよい。この発明の化合物が１つのキラル中心を含有する場合、化合物は２つの鏡像異性体で存在し、本発明は両方のエナンチオマーと、ラセミ混合物等のエナンチオマーの混合物とを含む。エナンチオマーは、当業者に公知の方法によって、例えば結晶化で分離できるジアステレオ異性の塩の形成によって；例えば結晶化、ガス−液体クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーで分離できるジアステレオ異性の誘導体又は錯体の形成によって；例えば酵素的エステル化である、エナンチオマー特異的な試薬との１エナンチオマーの選択的反応によって；又は、例えば結合キラル配位子を伴うシリカである例えばキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在中である、キラル環境におけるガス−液体クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーによって分離できる。所望のエナンチオマーを、上記に記載した分離手順のうちの１つによって他の化学的形態に変換する場合には、さらなるステップを用いて所望の鏡像異性体を遊離させることができるということがわかるであろう。あるいは、随意に活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によって、又は、一方のエナンチオマーを不斉転換によって他方のエナンチオマーに変換することによって、特定のエナンチオマーを合成してもよい。

本開示の化合物が複数のキラル中心を含有する場合には、ジアステレオ異性体で存在することができる。ジアステレオ異性化合物は、例えばカラムクロマトグラフィー又は結晶化である、当業者に公知の方法で分離することができ、個々のエナンチオマーは、上記に記載したとおりに分離することができる。本開示の発明は、本開示の化合物の各ジアステレオ異性体とその混合物とを含む。

本開示の或る化合物は、異なる互変異性体で又は異なる幾何異性体として存在していてもよく、本開示の発明は、本開示の化合物の各互変異性体及び／又は幾何異性体ならびにそれらの混合物を含む。

本開示の或る化合物は、分離可能であり得る異なる安定の立体構造形態で存在していてもよい。例えば立体障害又は環のひずみを理由とする、不斉単結合を中心とした回転が制限されていることに起因したねじれ不斉性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本開示の発明は、本開示の化合物の各配座異性体とその混合物とを含む。

本開示の或る化合物は、両性イオン形態で存在していてもよく、本開示の発明は、本開示の化合物の各両性イオン形態及びその混合物を含む。

本開示は、互変異性体及びその混合物を含むあり得る異性体の全てを含む。不斉炭素がそれら自体を２つの異なるエナンチオマーに導く場合、両エナンチオマーを考察するのみならず、２つのエナンチオマーを分離する手順も考察する。

本開示はまた、薬剤的に許容される塩、ラセミ体及びその光学異性体に関する。本開示の化合物は典型的に、１つ又は複数のキラル中心を含有する。したがって、本開示は、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、及び１つ又は複数の立体異性体中に多く含まれる混合物を含むことを意図している。記載され請求される本開示の発明の範囲には、化合物のラセミ体のみならず、個々のエナンチオマー及びそれらの非ラセミ混合物が含まれる。

本開示の化合物の多くは、薬剤的に適合する対イオンを伴う塩（すなわち、薬剤的に許容される塩）として提供され得る。

「薬剤的に許容される塩」という語は、あてはまる場合、化合物の溶解性及び生物学的利用能を促進するために患者の消化管の消化液（ｇａｓｔｉｃ ｊｕｉｃｅ）に対する該化合物の溶解度を高めるために与えられる、本明細書に記載の１つ又は複数の化合物もしくはプロドラッグの塩形態を説明するためにこの明細書にわたって用いる。薬剤的に許容される塩は、あてはまる場合、薬剤的に許容される無機塩基及び酸又は有機塩基及び酸に由来するものを含む。好適な塩としては、薬剤分野で周知の数々の他の酸及び塩基のうち、カリウム及びナトリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩等のアルカリ土類金属が挙げられる。ナトリウム及びカリウムの塩は、特に、本開示にかかるリン酸塩の中和塩として好ましい。好ましい実施形態においては、この説明では、本明細書に記載の修飾ペプチドの薬剤的に許容される塩を提供するものであって、それは親化合物の生物学的な有効性及び性質を保持し、また投与量として生物学的に又はそれ以外でも有害でない。本開示の化合物は、酸及び塩基の両方の塩を形成することが可能であり、それはそれぞれアミノ基及びカルボキシ基が存在することに由来する。

「薬剤的に許容される対イオン」は、患者に投与して塩から放出されたときにも毒性がないものである塩のイオン部分である。薬剤的に適合する塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含むがこれらに限定されない多くの酸と共に形成され得る塩類は、水溶液又は他のプロトン性溶媒中で、対応する遊離塩基形態よりも溶解しやすい傾向がある。

薬剤的に許容される塩の形成に通常用いられる酸には、二硫化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｉｓｕｌｆｉｄｅ）、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸等の無機酸のみならず、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸（ｂｉｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸（ｂｅｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスフホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸等の有機酸、関連の無機酸、ならびに関連の有機酸が含まれる。ゆえに、かかる薬剤的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−Ｉ，４−ジオエート、ヘキシン−Ｉ，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩類（〜−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ）、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−Ｉ−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等の塩が含まれる。

好ましい薬剤的に許容される酸付加塩には、塩酸及び臭化水素酸等の鉱酸で形成されたもの、特にマレイン酸等の有機酸で形成されたものが含まれる。酸性官能基と共に薬剤的に許容される塩を形成する好適な塩基には、ナトリウム、カリウム及びリチウム等のアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛等の他の金属の水酸化物；アンモニア及び非置換もしくはヒドロキシ置換のモノアルキルアミン、ジアルキルアミン又はトリアルキルアミン等の有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチルアミン、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンもしくはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン等のモノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン等のＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；及び、アルギニン、リシン等のアミノ酸等が含まれるがこれらに限定されない。

プロドラッグ
この説明ではまた、上記に記載した化合物のプロドラッグ形態を提供するものであって、該プロドラッグは生体内で代謝して上記に述べるような類似体又は誘導体を産生する。実際には、記載の化合物の一部は、別の類似体又は誘導体用のプロドラッグであってもよい。「プロドラッグ」という語は、この技術分野において周知であり、いくつかの生理的な化学プロセス（例えば、生理的なｐＨになされるプロドラッグを所望の薬物形態に変化させる）によって、生体内で親薬物に変換される薬剤を指す。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８０，ｖｏｌ．１６，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，６１及び４２４を参照のこと。

一部の状況においては親薬物よりも投与し易いことがあるということを理由に、プロドラッグはしばしば有用とされる。例えば、プロドラッグが経口投与で生物学的に利用可能であり得る一方で、その親薬剤は生物学的に利用可能ではない。プロドラッグはまた、薬理学的な組成での溶解度が親薬剤よりも改善されているものであり得る。限定するものではないが、プロドラッグの例には、エステルとして投与されて（「プロドラッグ」）、水溶性が有利とならない場合には細胞膜を横断する透過を促進するが、水溶性が有利となる場合には細胞内に入るとカルボン酸に代謝的に加水分解されるような本開示の化合物がある。プロドラッグは多くの有用な性質を有する。例えば、プロドラッグは、最終薬剤（ｕｌｔｉｍａｔｅ ｄｒｕｇ）よりも水溶性が高いものであり得、それによって薬剤の静脈内投与がし易い。プロドラッグはまた、最終薬剤よりも高度な経口生物学的利用能を有し得る。投与後、プロドラッグは酵素的に又は化学的に切断されて、血液又は組織中に最終薬剤をもたらす。

例示的なプロドラッグは開裂すると対応する遊離酸を放出するものであり、本開示の化合物のこうした加水分解可能なエステル形成残基には、限定するものではないが、カルボン酸置換基（例えば、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、又はカルボン酸を含有する部分）を含むものであって、自由水素が、（炭素数ｌ〜４）アルキル、（炭素数ｚ〜１２）アルカノイルオキシメチル、（炭素数４〜９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有するＩ−メチル−ｌ−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有するＩ−メチル−ｌ−１０（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノールアクトニル（４−ｃｒｏｔｏｎｏｌａｃｔｏｎｙｌ）、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（炭素数ｌ〜２）アルキルアミノ（炭素数２〜３）アルキル（〜−ジメチルアミノエチル（〜−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）等）、カルバモイル−（炭素数ｌ〜２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ｄｉｅ 炭素数ｌ〜２）−アルキルカルバモイル−（炭素数ｌ〜１５ Ｃ２）アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（炭素数２〜３）アルキルによって置換されている。

他の例示的なプロドラッグは本開示の化合物のアルコール又はアミンを放出するものであって、ヒドロキシル置換基又はアミン置換基の自由水素が、（炭素数ｌ〜６）アルカノイルオキシメチル、１−（（炭素数１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、Ｉ−メチル−ｌ−（（炭素数ｌ〜６）アルカノイルオキシ）エチル、（炭素数ｌ〜６）アルコキシカルボニル−オキシメチル、Ｎ−（炭素数ｌ〜６）アルコキシカルボニルアミノ− ２０メチル、サクシノイル、（炭素数ｌ〜６）アルカノイル、ａ−アミノ（炭素数ｌ〜４）アルカノイル、アリールアクチル（ａｒｙｌａｃｔｙｌ）、及びａ−アミノアシル又はａ−アミノアシル−ａ−アミノアシルによって置換されて、該ａ−アミノアシル部分は、独立に、蛋白質中で発見される天然のＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２’−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（炭素数ｌ〜６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルを分離することで生じる遊離基）のいずれかである。

本明細書で用いる場合「保護基」という句は、反応するおそれのある官能基を、望まない化学的変態から保護する一時的な置換基を意味する。こうした保護基の例としては、カルボン酸エステル、アルコールのシリルエーテル、ならびに、アルデヒド及びケトンのそれぞれアセタール及びケタールが挙げられる。保護基の分野の化学は検討されてきた（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ３０ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）。発明化合物の保護形態は、本開示の範囲内に含まれる。

本明細書で用いる場合「化学的に保護された形態」という語は、１つ又は複数の反応性官能基が、望まない化学反応から保護されている、すなわち保護された基又は保護基の形態（マスキングした基又はマスキング基としても知られる）にある化合物に関するものである。化学的に保護された形態で、活性化合物を調製、精製及び／又は取り扱うことが好都合であり得る又は望まれ得る。

反応性官能基を保護することによって、保護された基に影響を及ぼすことなく、他の未保護の反応性官能基に関与する反応は行うことが可能であり、保護基は、通常後続のステップで分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく除去することができる。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１）及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）を参照されたい。

例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）又はエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えばｔ−ブチルエーテルとして、ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテルとして、トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして、又は、アセチルエーテル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として、保護することができる。例えば、アルデヒド基又はケトン基は、それぞれアセタール又はケタールとして保護することができ、そこではカルボニル基（Ｃ（＝Ｏ））が、例えば第一級アルコールとの反応によってジエーテル（Ｃ（ＯＲ）２）に変換する。アルデヒド基又はケトン基は、酸の存在中で大過剰の水を用いた加水分解によって容易に再生する。例えばアミン基は、例えばアミド（ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ）又はウレタン（−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ）としてであって、例えばメチルアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６ＨｓＮＨＣｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（ＮＨＣ＝（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＢｏｃ）として、２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６ＨｓＮＨＢｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨＦｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨＮｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨＴｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨＴｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨＡｌｌｏｃ）として、２−（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨＰｓｅｃ）として、又は、好適な場合（例えば環状アミン）において窒素酸化物の遊離基として、保護することができる。

例えば、カルボン酸基は、エステル又はアミドとしてであって、例えばベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、メチルエステル又はメチルアミドとして保護することができる。例えば、チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）としてであって、例えばベンジルチオエーテル又はアセトアミドメチルエーテル（−ＳＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。少なくとも或る実施例においては、本明細書に開示する化合物は、病原体感染に関連する障害の治療に用いることが可能である。病原体による感染に関連する障害には、ウイルス（ＤＮＡウイルス、ＲＮＡウイルス、動物ウイルス等）、細菌（例えば、グラム陽性菌、グラム陰性菌、抗酸菌等）、真菌、寄生性微生物、線虫等による感染が挙げられるが、これらに限定されない。

「薬剤的に許容される誘導体」という語は、この明細書にわたって、任意の薬剤的に許容されるプロドラッグ形態（エステル、アミド、他のプロドラッグ基等）を記述するために用いられ、それは患者に投与したときに現状の化合物又は現状の化合物の活性代謝物が直接又は間接的にもたらされる。「独立に」という語は、本明細書において、独立に加えられた可変事項が加えられたもの同士で非依存的に異なるということを示すために用いる。

本明細書で用いる場合「治療」という語は、動物、特に哺乳動物、より詳細にはヒトにおける状態又は疾患のあらゆる治療を含み、また（ｉ）疾患に罹患しやすい可能性があるが、罹患していると診断されていない対象において疾患もしくは状態の発症を予防すること、（ｉｉ）疾患もしくは状態を抑制、すなわちその増殖を止めて、疾患もしくは状態を緩和、すなわち状態を後退させること、又は、（ｉｉｉ）疾患によって生じる状態、すなわち疾患の症状を改善もしくは緩和すること、を含む。

「効果」という語は、その意図する使用の文脈の範囲内において用いる場合に意図する結果を生じさせるような、化合物、組成物又は成分の量を説明するために用いる。

「治療効果量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という語は、かかる治療対象である哺乳動物に投与する場合に、本明細書で規定するように治療をもたらすのに十分であるその量を指す。治療効果量は、治療しようとする対象及び疾患の状態、苦痛の重症度ならびに投与方法に応じて変化することとなるが、当業者が日常的に決定してよい。

好適な投与経路には、経口、経口内、直腸内、バサル（ｖａｓｓａｌ）、局所的（目、バッカル及び舌下を含む）、膣内及びペアレンタル（皮下、筋肉内、硝子体内、静脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）が含まれる。好ましい投与経路は、臨床医に公知である他の事項のうち、患者の状態、化合物の毒性及び感染部位に応じることとなる。

本開示の治療組成物は、約１％〜約９５％の活性成分を含み、単回投与形態では約２０％〜約９０％の活性成分を含むことが好ましく、複数回投与形態では約５％〜約２０％の活性成分を含むことが好ましい。単位用量形態は、例えば糖衣錠、錠剤、アンプル、バイアル、座剤又はカプセルである。他の投与形態は、例えば軟膏、クリーム、ペースト、フォーム、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレー、分散液等である。例えば、約０．０５ｇ〜約１．０ｇの活性成分を含有するカプセルである。

本開示の医薬組成物は、例えば従来の混合、顆粒化、コーティング、溶解又は凍結乾燥のプロセスである、それ自体は公知である手法によって調剤される。

活性成分の溶液、また加えて懸濁液又は分散液、特に等張の水性の溶液、分散液又は懸濁液もまた用いることが好ましく、例えばそれ自体によって又は例えばマンニトールである担体と共に活性物質を含む凍結乾燥した組成物の場合には、使用前に、これらに調製することが可能である。医薬組成物は、滅菌されて、ならびに／又は例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用の塩及び／もしくはバッファーの賦形剤を含み、またそれらは、例えば従来の溶解又は凍結乾燥のプロセスである、それ自体は公知である手法によって調剤される。上記の溶液又は懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシルメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン又はゼラチン等の粘稠化物質を含むことが可能である。

薬剤的に許容される形態には、例えばゲル、ローション、スプレー、粉体、ピル、錠剤、徐放錠、持続徐放錠、速度制御徐放錠、腸溶コーティング、乳剤、液体、塩類、ペースト、ゼリー剤、エアロゾル、軟膏、カプセル、ジェルカプセル又は当業者にとって明らかであるその他の好適な形態が挙げられる。

油による懸濁液には、油状成分として、注射用で通例の植物油、合成油又は半合成油が含まれる。記載され得る油類としては、特に、酸成分として８〜２２個、特に１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含有する液体脂肪酸エステル、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジニン酸（ａｒａｃｈｉｄｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ベヘン酸、又は、例えばオレイン酸、エライジン酸、エウリック酸（ｅｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、ブラジディック酸（ｂｒａｓｉｄｉｃ ａｃｉｄ）又はリノール酸である対応する不飽和酸であり、適切であれば例えばビタミンＥ、ベータ−カロテン又は３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンである抗酸化剤を添加する。これら脂肪酸エステルのアルコール成分は、６個以下の炭素原子を有し、一価又は多価の、例えば一価、二価又は三価のアルコールであって、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はペンタノール、又はそれらの異性体であるが、特にグリコール及びグリセロールである。したがって脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソプロピルパルミテート、“Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ ２３７５”（Ｇａｔｔｅｆｏｓｅｅ社（パリ）のポリオキシエチレングリセロール三オレイン酸（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｔｒｉｏｌｅａｔｅ））、“Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳ”（杏仁油のアルコール分解によって調製し、グリセリドとポリエチレングリコールエステルとで構成される不飽和のポリグリコグリセリド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌａｔｅｄ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｅｅ社（パリ））、“Ｌａｂｒａｓｏｌ”（ＴＣＭのアルコール分解によって調製し、グリセリドとポリエチレングリコールエステルとで構成される飽和ポリグリコグリセリド、Ｇａｔｔｅｆｏｓｅｅ社（パリ））及び／又は“Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２”（独国Ｈｕｌｓ ＡＧ社の炭素数８〜１２の長鎖飽和脂肪酸のトリグリセリド）であり、特に綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油等の野菜油及び特に落花生油である。

注射組成物の調製は、例えばアンプル又はバイアルに瓶詰めして該容器を閉めるような、無菌状態下での通例の手法により実行される。

例えば経口用医薬組成物は、１つ又は複数の固体の担体と活性成分とを組み合わせること、適切であれば得られた混合物を顆粒化すること、そして所望であれば、適切であれば追加の賦形剤を添加して、混合物又は顆粒を錠剤又は糖衣錠の核に加工することとによって得ることが可能である。

好適な担体は、特に、例えば乳糖、ショ糖、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース製剤である糖類及び／又は、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムであるリン酸カルシウム等の賦形剤、例えばトウモロコシ、小麦、コメもしくはジャガイモのデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースであるデンプン類及び／もしくはポリビニル−ピロリジン等のさらなる結合剤、ならびに／又は、所望であれば、上記のデンプン、さらにカルボキシメチル−スターチ、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムもしくはその塩等の崩壊剤である。追加の賦形剤は、特に、流量調整剤及び潤滑剤であり、例えばサリチル酸、タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム等であるステアリン酸もしくはその塩、及び／又は、ポリエチレングリコールもしくはその誘導体である。

糖衣錠の核には、適切であれば胃液に耐性がある好適なコーティングを与えることが可能であり、該用いるコーティングはとりわけ、適切であればアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリジン、ポリエチレングリコール及び／もしくは二酸化チタンを含む濃縮糖液であり、好適な有機溶媒もしくは溶媒混合液中のコーティング溶液であり、又は、胃液に耐性があるコーティング製剤用としては、フタル酸酢酸セルロースもしくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の好適なセルロース製剤の溶液である。

「徐放」とは、本開示の目的のために、制御された速度で又は例えば腸である特定の部位において又はその両方で、治療上有利な血中濃度（しかし中毒血中濃度より下）が、長期にわたる期間の間維持されて、例えば１２時間又は２４時間用量の形態が提供されるように、治療上活性な化合物が製剤から放出されることを意味する。

本明細書で用いる場合「速度制御ポリマー（ｒａｔｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ）」という語は、生体内での化合物の放出を遅延させることが可能である、親水性ポリマー、疎水性ポリマー又は親水性ポリマー及び／もしくは疎水性ポリマーの混合物を含む。さらに、同様のポリマーの多くを、薬剤、薬剤懸濁液又は薬剤基剤の腸溶コーティングを形成するために利用することが可能である。コーティングの厚さ、浸透性及び溶解特性を変更して、過度な実験を行うことなく所望の徐放プロファイル（例えば、薬物放出速度及び部位）を提供することは、当業者の技術の範囲内である。

この発明で用いる好適な徐放ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ポリ（エチレン）オキシド；エチルセルロース及びメチルセルロース等のアルキルセルロース；カルボキシメチルセルロース；親水性セルロース誘導体；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン；酢酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；酢酸フタル酸セルロース；酢酸トリメリット酸セルロース；ポリビニル酢酸フタル酸；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート；ポリ（アルキルメタクリレート）；ならびにポリ（酢酸ビニル）を含む。他の好適な疎水性ポリマーには、アクリル酸エステルもしくはメタクリル酸エステル由来のポリマー又はコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマー、ゼイン、ロウ、シェラック、ならびに、硬化野菜油が含まれる。

正確な放出動態を確実にするために、本開示の徐放製剤は、約５及び７５重量％、好ましくは約２０及び５０重量％、より好ましくは約３０〜４５重量％の徐放ポリマーと、約１〜４０重量％、好ましくは約３〜２５重量％の活性化合物とを含有する。本開示にかかる徐放製剤は、好ましくは、希釈剤、潤滑剤及び／又は融解結合剤等の助剤を含むことが可能である。賦形剤は、製剤の含水量を最小化するように選択されることが好ましい。製剤は抗酸化剤を含むことが好ましい。好適な希釈剤には、微結晶性のセルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム、サッカリド及び／又は先述のいずれかの混合物等の薬剤的に許容される不活性賦形剤が含まれる。希釈剤は、水溶性の希釈剤であることが好適である。希釈剤の例としては、Ａｖｉｃｅｌ ｐｈ１１２、Ａｖｉｃｅｌ ｐＨ１０１及びＡｖｉｃｅｌ ｐＨ１０２等の微結晶性セルロース；ラクトース一水和物、無水ラクトース及びＰｈａｒｍａｔｏｓｅ ＤＣＬ ２１等の乳糖；Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ等のリン酸水素カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖ならびにグルコースが挙げられる。希釈剤は、圧縮特性に注意して特定の剤形に適合するように慎重に選択する。圧縮されようとする粉体の流動性に作用する試薬を含む好適な潤滑剤は、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００等のコロイド状二酸化ケイ素；タルク；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムである。好適な低温融解結合材には、ＰＥＧ ６０００等のポリエチレングリコール；セトステアリルアルコール；セチルアルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ステアリン酸ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｔｅａｒａｔｅ）；ポロクサマー；及びロウが含まれる。

徐放製剤の安定性を向上させるために、抗酸化化合物を含ませることが可能である。好適な抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム；アルファ、ベータ又はデルタ−トコフェロール、トコフェロールエステル及び酢酸アルファ−トコフェロール等のトコフェロール類；アスコルビン酸又は薬剤的に許容されるその塩；アスコルビン酸パルミテート；没食子酸プロピル、Ｔｅｎｏｘ ＰＧ、Ｔｅｎｏｘ ｓ−１等の没食子酸アルキル；亜硫酸塩又は薬剤的に許容されるその塩；ＢＨＡ；ＢＨＴ；ならびにモノチオグリセロールが含まれる。

本開示にかかる徐放製剤は、化合物を徐放ポリマー及び補助賦形剤と混合し、次いで直接圧縮することによって製造可能であることが好ましい。該製剤の他の製造方法には、溶融造粒が含まれる。好ましい溶融造粒技術には、速度制御ポリマーと希釈剤とを一緒に溶融造粒してから次いで該粒を圧縮すること、ならびに、速度制御ポリマー及び希釈剤と後で混合するようにして溶融造粒してから、次いで混合物を圧縮することが含まれる。所望であれば圧縮前に、容易に流動する均質混合物を得るまで、混合物及び／もしくは粒を、ふるいにかけてならびに／又は補助試薬と混合することが可能である。

本開示にかかる徐放製剤の経口剤形は、錠剤、糖衣錠、経腸糖衣錠の形態とすることが可能であり、又は、ペレットもしくはミニタブレットの形態等、多粒子とすることが可能である。所望であれば、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセル等のカプセルに、多粒子を含有させることが可能である。所望であれば、多粒子経口剤形は、異なる生体内徐放及び／又は生体内放出プロファイルを有する少なくとも２つのペレット集合体もしくはミニタブレット集合体の混合物を含むことが可能である。所望であれば、ペレット集合体又はミニタブレット集合体のうちの１つは、従来の手段により形成された多粒子等の即効型多粒子を含むことが可能である。

所望であれば、本開示の徐放基剤のタブレット又は多粒子は、さらなる徐放能をもたらすように徐放ポリマー層で被覆することが可能である。この徐放ポリマー層を形成するのに用いることが可能である好適なポリマーには、上記に列記した速度制御ポリマーが含まれる。

所望であれば、本開示にかかる錠剤、ペレット又はミニタブレットには、例えば膜形成剤、色素、抗接着試薬及び可塑剤等の光保護用膜及び／又は化粧膜を与えることが可能である。かかる膜形成剤は、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の速溶性成分からなり得、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５もしくはＤ１４又はＰｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６（信越化学工業株式会社（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ））である。膜コーティングはまた、例えば酸化鉄又は二酸化チタンである光保護色素、例えばタルクである抗接着試薬、そしてまた、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ６０００、及びフタル酸ジエチル又はクエン酸トリエチル等の好適な可塑剤等である、膜コーティング手順で通例の賦形剤も含み得る。

本開示の徐放ポリマーは、ハイドロゲル基剤からなり得る。例えば、該化合物は、ＨＰＭＣ等の速度制御ポリマー又は湿ったときに膨潤してハイドロゲルを形成するポリマーの混合物を含有する剤形に圧縮することが可能である。この剤形からの放出速度は、膨潤した錠剤の集合体から拡散することと、時間の経過とともに錠剤表面が侵食することとの両方によって制御される。放出速度は、錠剤当たりのポリマー量と、用いるポリマーの内部粘度との両方によって制御してもよい。

例えば異なる用量の活性成分の特定又は特徴付け用に、染料又は色素を、錠剤に混合する又は錠剤のコーティングとして被覆することが可能である。

経口用に用いることが可能である医薬組成物はまた、ゼラチンの硬カプセル及び軟カプセルであり、ゼラチンとグリセロール又はソルビトール等の可塑剤とによるクローズドカプセルである。硬カプセルは、例えばトウモロコシデンプン等の賦形剤、結合剤及び／又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、及び適切であれば安定剤と混合させた顆粒形態で、活性成分を含有することが可能である。軟カプセルにおいては、活性成分は、グリースオイル、パラフィンオイル又は液体ポリエチレングリコール、もしくはエチレングリコールやプロピレングリコールの脂肪酸エステル等である好適な液体賦形剤中に溶解又は懸濁させることが好ましく、同様に、安定剤及び例えばポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルタイプの界面活性剤を添加することが可能である。

他の経口投与形態には、例えば、活性成分を、例えば懸濁状態とし、かつ、その濃度を約５％〜２０％、好ましくは約１０％とするか、又は、例えば５又は１０ｍｌを計量し分けたときに、好適な個々の用量が最終的に得られるような同様の濃度とする、通例の手法で調製されるシロップがある。例えば他の形態はまた、例えば牛乳中で振とうさせて調製する粉体又は原液がある。こうした原液はまた、単位用量の量で包装することが可能である。

経直腸で用いることが可能である医薬組成物は例えば、活性成分と座剤基剤との組み合わせを含む座剤である。好適な座剤基剤は例えば、天然又は合成のトリグリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。

非経口投与に好適である組成物は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストランである粘稠化物質と、適切であれば安定剤とを含む、水溶性塩又は水性注射懸濁液である、水溶性形態の活性成分の水溶液である。活性成分はまた、本明細書では適切であれば賦形剤を伴う凍結乾燥剤の形態で提示され、好適な溶媒を添加することによって、経口投与前に溶解させることが可能である。例えば経口投与用に使用する溶液はまた、輸液として用いることも可能である。好ましい防腐剤は、例えば、アスコルビン酸等の抗酸化物、又は、ソルビン酸もしくは安息香酸等の殺菌剤である。

軟膏は、水又は水性の相を７０％以下であるが好ましくは２０〜５０％含む水中油型乳剤である。脂肪相は特に、例えばワセリン、パラフィン油又は固形パラフィンである炭化水素からなり、それは好ましくは脂肪アルコール又はそのエステル等である好適なヒドロキシ化合物、例えばセチルアルコール又は羊毛脂等の羊毛脂アルコールを含み、水結合能を向上させる。乳化剤は、ソルビタン脂肪酸エステル（スパン（Ｓｐａｎ））等の対応する脂溶性物質、例えばオレイン酸ソルビタン及び／又はイソステアリン酸ソルビタンである。水性相への添加剤は、例えば、ポリアルコール等の例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール及び／もしくはポリエチレングリコールである湿潤剤、又は、防腐剤及び発香性物質である。

脂性軟膏は無水であり、基剤として特に、例えばパラフィン、ワセリン又はパラフィンオイルである炭化水素を含み、さらにまた、例えば硬化ヤシ脂肪酸トリグリセリド、好ましくは例えば硬化落花生油又はヒマシ油である硬化油である天然又は半合成の脂肪、さらにまた、モノステアリン酸グリセロール及び／又はジステアリン酸グリセロールであるグリセロールの脂肪酸部分エステル、ならびに、例えば脂肪アルコールを含む。それらはまた、含水量を増加させる軟膏と組み合わせて、記載した乳化剤及び／又は添加剤を含有する。

クリームは水中油型乳剤であり、５０％以上の水を含む。用いる油性基剤は特に、例えばラウリルアルコール、セチルアルコールもしくはステアリルアルコールである脂肪アルコール、例えばパルミチン酸もしくはステアリン酸である脂肪酸、例えばミリスチン酸イソプロピル、羊毛脂もしくは蜜ロウである液体〜固体のロウ、及び／又は、例えばワセリン（ペトロラタム）もしくはパラフィンオイルである炭化水素である。乳化剤は、主として親水性を伴う界面活性物質であり、例えばポリグリセリン酸脂肪酸エステルもしくはポリエチレンソルビタン脂肪エステル（Ｔｗｅｅｎ）等のポリアルコールの脂肪酸エステルもしくはそのエチレンオキシ付加生成物、さらにポリオキシエチレン脂肪アルコールエステルもしくはポリオキシエチレン脂肪酸エステルである、対応する非イオン性乳化剤、又は、例えばセチルステアリルアルコールもしくはステアリルアルコールである脂肪アルコールの存在中で通常用いられる、例えばラウリル硫酸ナトリウム、セシル硫酸ナトリウムもしくはステアリル硫酸ナトリウムである脂肪酸アルコール硫酸塩のアルカリ金属塩等である、対応するイオン性乳化剤等である。水性相への添加剤は特に、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコール等の例えばポリアルコールである、クリームの乾燥を防止する試薬、さらに防腐剤ならびに発香性物質である。

ペーストは、例えば酸化チタン又は酸化亜鉛である金属酸化物等の分泌物吸収性の粉体成分と、さらに水分又は存在する分泌物を結合する働きを有するタルク及び／又はケイ酸アルミニウムとを有するクリーム及び軟膏でありである。

フォームは、気圧調節された容器で管理され、またそのエアロゾル中に存在する液体の水中油型乳剤である。推進剤ガスとしては、例えばジクロロフルオロメタン及びジクロロテトラフルオロエタンであるクロロフルオロ−低級アルカン等のハロゲン化炭化水素、又は、好ましくはガス状非ハロゲン化炭化水素、空気、窒素（Ｎ．ｓｕｂ．２）、酸素（Ｏ）もしくは二酸化炭素を用いる。用いられる油性相は特に、軟膏及びクリームに関して上記に記載したものであり、そこに記載した添加剤も同様に用いる。

チンキ及び溶液は通常、例えばグリセロール、グリコール及び／又はポリエチレングリコールであるポリアルコール等の蒸発低減用湿潤剤と、低級ポリエチレングリコールを伴う脂肪酸エステル等のリオイリング（ｒｅ−ｏｉｌｉｎｇ）物質、すなわち皮膚から取り除かれた脂性物質がエタノールと置き換わる、水溶性混合物に可溶の脂溶性物質と、また必要であれば他の賦形剤及び添加剤を混合させた水性−エタノール性基剤を含む。

治療法
本開示はまた、疾患の状態を治療するプロセス又は方法に関する。化合物は、それ自体として又は医薬組成物の形態で、好ましくは記載したような疾患に有効な量で、予防的に又は治療的に投与することが可能である。こうした治療が必要な、例えばヒトである温血動物では、特に医薬組成物の形態で化合物を用いる。ここで、体重約７０ｋｇに対して、本開示の化合物を約０．１〜約５ｇ、好ましくは０．５ｇ〜約２ｇの一日量で投与する。

そのため、ある態様においては、本開示では対象における疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状を治療、予防又は改善する方法を提供する。この方法は、本開示のペプチド−オリゴ尿素化合物もしくはフォルダマー又は本開示の医薬組成物の効果量を投与対象である対象に投与することを含むものであって、該ペプチド又は医薬組成物は、疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状を治療、予防又は改善するのに有効である。

この説明では、本明細書に記載の化合物の効果量と、薬剤的に許容される担体もしくは賦形剤とを含む組成物を投与対象の個体に対して投与するステップを含む、疾患もしくは障害の治療方法又はその影響の改善方法を提供するものであって、該組成物は、疾患もしくは障害の影響を治療、予防又は改善するのに有効である。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、親（すなわち、その「天然の」）ペプチドは、クラスＢのＧＰＣＲリガンド又はその誘導体（例えば、リキシセナチド、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド（ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、デュラグルチド、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせ）である。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、該疾患又は障害は、糖尿病（１型糖尿病又は２型糖尿病等）、神経変性の疾患もしくは障害（末梢神経障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性硬化症、様々な硬化症、外傷性脳損傷又は脊髄損傷等）又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。

上記に記載の化合物を、疾患、障害又は状態の治療用の薬剤の製造に用いる。「疾患、障害又は状態」という語は、本開示の文脈では１つ又は複数の器官に影響を及ぼすあらゆるヒト又は動物の疾患を意味する。例示的な疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、強皮症性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、アトピー性皮膚炎、対宿主性移植片病、臓器移植拒否反応、臓器移植関連の急性又は慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム、播種性血管内凝固症候群、川崎病、グレーヴズ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、トキシックショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫病、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性疾患、心不全、心筋梗塞、アジソン病、弧発性多内分泌腺機能低下Ｉ型及び多内分泌腺機能低下ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター症候群、乾癬性関節症、潰瘍性結腸炎性関節炎、腸性滑膜炎、クラミジア、エルシニア及びサルモネラ関連関節症、脊椎関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、コームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳炎／Ｒｏｙａｌ Ｆｒｅｅ病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ｃ型肝炎、分類不能の免疫不全症（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早発閉経、繊維性肺疾患、特発性線維化肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、間質性肺疾患関連結合組織病、肺疾患関連混合結合組織病、間質性肺疾患関連全身性硬化症、間質性肺疾患関連関節リウマチ、肺疾患関連全身性エリテマトーデス、肺疾患関連皮膚筋炎／多発性筋炎、肺疾患関連シェーグレン病（Ｓｊｏｄｇｒｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、肺疾患関連強直性脊椎炎、血管炎性びまん性肺疾患、肺疾患関連ヘモジデリン沈着症（ｈａｅｍｏｓｉｄｅｒｏｓｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、薬物性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ性浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、Ｉ型自己免疫性肝炎（かつての自己免疫性又はルポイド肝炎）、ＩＩ型自己免疫性肝炎（抗−ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体機能低下症、臓器移植関連の急性免疫疾患、臓器移植関連の慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、原因不明白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）、腎臓の顕微鏡的血管炎（ｖａｓｕｌｉｔｉｓ）、ライム病、円板状エリテマトーデス、原因不明男性不妊症又はＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（全ての亜型）、インスリン依存性糖尿病、交感性眼炎、組織性疾患による二次疾患の肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫の自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎ならびに白斑が含まれるが、これらに限定されない。ペプチド−オリゴ尿素化合物を用いて、自己免疫性疾患、特にリウマチ性脊椎炎、アレルギー、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎を含む、炎症に関連する自己免疫性疾患を治療することが可能である。

本明細書の方法には、対象（こうした治療対象として特定される対象を含む）に対して、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の組成物を効果量投与して、所望の効果を生じることが含まれる。こうした治療対象である対象を特定することは、該対象の鑑定又は医療専門家による鑑定においてすることが可能であり、また主観的（例えば、意見）であるか又は客観的（例えば、試験又は診断方法によって測定できるような）であることが可能である。予防治療を含む本開示の治療法は、概して、本明細書の一般式の化合物等である本明細書の化合物のうちの少なくとも１つの治療上の効果量を、哺乳動物、特にヒトを含むその投与対象である対象（例えば動物、ヒト）に投与することを含む。こうした治療は、疾患、障害、又はその症状に悩まされているか、それを有するか、それに対して多感であるか、又はそれに関して危険な状態にあるような対象、特にヒトに対して好適に施されることとなる。こうした対象が「危険な状態にある」とする判断は、対象又は医療提供者の診断検査又は意見（例えば、遺伝子検査、酵素マーカー又は蛋白質マーカー、Ｍａｒｋｅｒ（マーカー）（本明細書で規定するとおりの）、家族歴等）によるあらゆる客観的又は主観的な決定によって行うことが可能である。

別の態様においては、本説明では、本明細書に記載の化合物の製造方法及び使用方法を提供する。例えば、本明細書に記載の化合物は、疾患又は状態の治療のための診断薬又は治療薬として用いることが可能である。

一実施形態においては、本開示は治療経過の監視方法を提供する。該方法には、蛋白質発現関連疾患（ミスホールディングを含む）に関連する障害又はその症状に悩まされている又はそれに対して多感である対象における、診断マーカー（Ｍａｒｋｅｒ（マーカー））（例えば、本明細書の化合物によって修飾される本明細書で明らかにする任意の標的、その蛋白質又はインジケーター等）又は診断的測定（例えば、スクリーニング、アッセイ）のレベルを決定するステップを含むものであって、疾患、障害、状態又はその症状を治療するのに十分である治療上の量の本明細書の化合物が、該対象に投与される。この方法で決定したＭａｒｋｅｒ（マーカー）のレベルを、健康で正常な対照か又は他の病気の患者のいずれかにおけるＭａｒｋｅｒ（マーカー）の既知のレベルと比較して、対象の疾患のステータスを確立することが可能である。或る実施形態においては、該対象におけるＭａｒｋｅｒ（マーカー）の第二のレベルは、第一のレベルの決定よりも遅い時点で決定し、この２つのレベルを比較して疾患の進路又は治療の効能を監視する。或る実施形態においては、対象におけるＭａｒｋｅｒ（マーカー）の治療前レベルは、本開示にかかる治療の開始前に決定して、その後このＭａｒｋｅｒ（マーカー）の治療前レベルを治療開始後の対象におけるＭａｒｋｅｒ（マーカー）のレベルと比較して、治療の効能を判断する。

薬剤的に許容される担体又は希釈剤中には、治療している患者に深刻な有毒作用を引き起こすことのない、所望の兆候に対する治療上の効果量を患者に送達するのに十分な量で、活性化合物が含まれる。本明細書に記載の状態の全てに関して、活性化合物の好ましい用量は、約１０ｎｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日につき０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日につきレシピエント／患者の体重１キログラム当たり０．５〜約２５ｍｇの範囲である。典型的な外用用量は、好適な担体中０．０１〜５％（ｗｔ／ｗｔ）の範囲となる。好都合なことに、化合物は任意の好適な単位用量形態で投与してよく、単位用量形態当たり１ｍｇ未満、１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの活性成分を含有するものを含むが、これに限定されない。しばしば好都合であるのは、約２５〜２５０ｍｇの経口用量である。活性成分は、活性化合物が約０．００００１〜３０ｍＭ、好ましくは約０．１〜３０μＭであるピーク血漿濃度を達成するように投与することが好ましい。

これは例えば、随意に生理食塩水中又は水性媒体中の活性成分の溶液又は剤形での静脈内注射、又は、１ボーラスの活性成分としての投与によって、達成できる。経口投与はまた、有効な血漿濃度の活性薬剤を生じるのに適している。薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分布、不活性化及び排泄の速度のみならず、当業者にとって公知である他の因子に依存することとなる。なお、用量の値はまた、緩和しようとする状態の重症度によって変化することとなる。特定の対象ごとに、個々の必要性に応じて特定の投与レジメンを経時的に調節すべきであり、専門的な判断を下す人員が組成物の投与を管理又は監督するものであって、また本明細書で述べているその濃度の範囲は単なる例示であり、請求する組成物の範囲又は実施を限定することを意図していないということを理解されたい。活性成分は一度に投与してもよく、又は、投与しようとする用量をより少ない用量で、様々な時間間隔で複数回に分割してもよい。

調製方法
別の態様においては、本説明では、本開示の化合物の製造方法及び使用方法を提供する。例えば一実施形態においては、この説明では、少なくとも１つの又は複数のＮ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を含む残基のオリゴマーを合成することを含む、本開示の化合物の製造方法を提供するものであって、該オリゴマーはペプチドの主鎖の少なくとも１つのアミノ酸と結合し、ペプチド−オリゴ尿素化合物は、該主鎖内に少なくとも１つの非連続の尿素アミノ酸を有する。例えばある実施形態においては、ペプチドは主鎖内に複数の連続する尿素アミノ酸を有さない。或る実施形態においては、尿素アミノ酸は、Ｎ−２−エチルアミノカルバモイル残基である。

或る実施形態においては、この説明では、以下のステップを含む化合物の合成方法を提供する：
（ａ） 少なくとも２つのα−アミノ酸残基を含むアミノ酸配列を有する生物学的に活性のポリペプチド又は生物学的に活性のその断片を選択するステップと、
（ｂ） 合成オリゴマーであって、
（ｉ） ステップ（ａ）の生物学的に活性のポリペプチド又は断片中のα−アミノ酸残基のうちの少なくとも１つ（例えば、複数）を、Ｎ−２−アミノエチルカルバモイル残基及び非環式γ−アミノ酸残基からなる群から選択される、ｍ個の尿素アミノ酸残基で置換し、またｍは１以上であるものであり、少なくとも１つの尿素アミノ酸は他の尿素アミノ酸と結合することができないものであり、
（ｉｉ） ステップ（ａ）の生物学的に活性のポリペプチド又は断片中の立体構造内で発見されるα−アミノ酸残基のうちの１つ又は複数を、Ｎ−２−アミノエチルカルバモイル残基及び非環式γ−アミノ酸残基からなる群から選択される残基で置換するものであり、
（ｉｉｉ） 合成ポリペプチドは、約５又は６残基〜約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００以上の残基の長さ（中間の値を含む）を有し、Ｎ−２−アミノエチルカルバモイル残基及び非環式γ−アミノ酸残基からなる群から選択される少なくとも１つの残基を含むものである、上記合成オリゴマーを製造するステップ。

さらなる態様においては、この説明は、ペプチド又はペプチド模倣体の薬理学的効果を改善する方法を提供するものであって、該方法は例えば、該ペプチドもしくはペプチド模倣体の１つ又は複数の非連続のアミノ酸を、置換又は非置換のＮ−２−アミノエチルカルバモイル残基、γ−アミノ酸残基、置換又は非置換のＮ−（２−アミノエチル）カルバモチオイル残基、置換又は非置換のＮ−（２−アミノエチル）ホルムアミジニル残基、置換又は非置換の２−アミノエタノキシカルボニル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの残基で置換することを含む。さらなる実施形態においては、化合物は、ペプチド又はペプチドの誘導体、類似体又は模倣体である。或るさらなる実施形態においては、化合物は、インクレチン又はその誘導体である。ある実施形態においては、インクレチンは、リキシセナチド、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

さらなる態様においては、本開示では、ペプチド又はペプチド模倣体の薬理学的効果を改善する方法を提供する。この方法には、ペプチド又はペプチド模倣体の複数のアミノ酸を、アミノ尿素、チオ尿素及びグアニジンから選択される残基で置換することを含むものであって、少なくとも１つの非連続のアミノ酸が、アミノ尿素、チオ尿素又はグアニジンによって一置換されている。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、ペプチドは、化合物２〜１３、１５、１７、１８、２０〜６５、６７〜７０、７２〜８１及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの構成要素である。

或る実施形態においては、ペプチドは、クラスＢのＧＰＣＲリガンド又はその誘導体である。例えばクラスＢのＧＰＣＲリガンド又はその誘導体は、リキシセナチド、ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｘｅ、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、それらの誘導体及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。

或る実施形態においては、ペプチドは、インクレチン又はその誘導体である。例えば、インクレチン又はその誘導体。例えばインクレチン又はその誘導体は、リキシセナチド、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、それらの誘導体及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。

インクレチンは、血糖値を低下させることを刺激する代謝ホルモンの群である。それはインクレチンにより、食後に血糖値が上昇し始める前にランゲルハンス島の膵臓ベータ細胞から放出されるインスリン量の増加を引き起こすことによってなされる。インクレチンはまた、胃排出を減少させることによって血流に入る栄養素の吸収速度を低下させるため、食物摂取量を直接低減することができる。インクレチンはまた、ランゲルハンス島のアルファ細胞から放出されるグルカゴンを抑制する。

インクレチンの基準を満足する２つの主な候補分子は、腸ペプチドのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ブドウ糖依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドすなわちＧＩＰとしても知られている）である。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはいずれも酵素ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）によって急速に不活性化され、ＧＬＰ−１及びＧＩＰはいずれもグルカゴンペプチドスーパーファミリーの構成要素である。

ＧＬＰ−１（７−３６）アミドは、持続皮下注射による投与が必要であることから、２型糖尿病の治療にあまり有用でない。インスリン分泌活性を有するいくつかの持続性類似体が開発されてきたが、エキセナチド（バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ））及びリラグルチド（ビクトーザ（Ｖｉｃｔｏｚａ））に加えて徐放性エキセナチド（ビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ））の３つは米国での使用が承認されている。これらＧＬＰ−１類似体は、皮下注射による投与が必要であることが主な不利益である。例示的なＧＬＰ−１類似体（グルカゴン様ペプチド−１類似体（「インクレチン模倣体」））には、リキシセナチド（リキスミア（Ｌｙｘｕｍｉａ）、サノフィ社（Ｓａｎｏｆｉ）製）、エキセナチド（バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）、ビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ））、リラグルチド（ビクトーザ（Ｖｉｃｔｏｚａ））、アルビグルチド（タンゼウム（Ｔａｎｚｅｕｍ））及びデュラグルチド（Ｌｉｌｉ社製）が含まれる。

リキシセナチド（商品名リキスミア（Ｌｙｘｕｍｉａ））は、デンマークのＺｅａｌａｎｄ Ｐｈａｒｍａ社（Ｚｅａｌａｎｄ Ｐｈａｒｍａ Ａ／Ｓ）が発見し、サノフィ社（Ｓａｎｏｆｉ）で開発及び認可された糖尿病治療のための一日一回注射用ＧＬＰ−１受容体アゴニストである。リキシセナチドは、２０１３年２月１９日に米国食品医薬品局による承認審査が認められ、また２０１３年２月１日に欧州委員会で承認された。２０１３年９月１２日に、サノフィ社は、心血管系疾患発症リスク試験からの内部データが引用されて、米国での承認プロセスが遅延した。該薬剤は、２０１５年に、承認のために再提出されるようである。

リキシセナチドは、“ｄｅｓ−３８−ｐｒｏｌｉｎｅ−ｅｘｅｎｄｉｎ−４（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ）−（１−３９）−ｐｅｐｔｉｄｙｌｐｅｎｔａ−Ｌ−ｌｙｓｙｌ−Ｌ−ｌｙｓｉｎａｍｉｄｅ”と記載されてきたものであり、その意味はヒラモンスター（アメリカドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ））に見られるペプチドｅｘｅｎｄｉｎ−４の配列内のはじめの３９アミノ酸で、３８位置にあるプロリンを省略し、６つのリシン残基を付加しているということに由来する。その完全な配列は以下のとおりである：Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（配列番号７５）。

エキセナチド（バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）、ビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）という商品名で販売）は、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト（ＧＬＰ−１アゴニスト）薬剤であり、インクレチン模倣体の群に属し、２型糖尿病の治療用に２００５年４月に承認された。そのバイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）形態のエキセナチドは、１日の最初と最後の食事の前６０分以内の任意の時間に、腹部、大腿又は腕に皮下注射（皮膚の下）として投与する。商標Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（ビデュリオン）のもとに、２０１２年１月２７日のものとして週１回注射が承認された。それはＡｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社が製造し、アストラゼネカ社（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が商品化している。その配列は以下のとおりである：Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２（配列番号７６）。

エキセナチドは、ヒラモンスターの唾液に見られるホルモンｅｘｅｎｄｉｎ−４の合成版である。糖代謝及びインスリン分泌の制御因子である、ヒトグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）に類似の生化学的性質を呈する。添付文書によれば、エキセナチドは、膵臓ベータ細胞によってブドウ糖依存性のインスリン分泌を高め、不適当に高まったグルカゴン分泌を抑制し、胃排出を遅らせるが、その作用機序は未だ研究中である。

エキセナチドは、血糖調節効果を備えた、３９−アミノ酸ペプチドのインスリン分泌促進剤である。エキセナチドは、他の経口薬で糖尿病が良好に制御されなかった患者用に、２００５年４月２８日にＦＤＡにより承認された。この薬剤は、充填ペン型デバイスを用いて一日二回（バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ））、又は、ペン型デバイス又は従来のシリンジのいずれかで週一回（ビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ））、皮下注射する。

インクレチンホルモンＧＬＰ−１及びブドウ糖依存インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）は、食物摂取後に腸のＬ及びＫ内分泌細胞で産生される。ＧＬＰ−１及びＧＩＰは、膵臓のランゲルハンス島のベータ細胞からのインスリン分泌を刺激する。ＧＬＰ−１は単に糖尿病状態でインスリン分泌を引き起こすが、ＧＬＰ−１それ自体は、それが生体内で非常に短い半減期であることから、糖尿病の臨床治療として有効でない。エキセナチドはＧＬＰ−１に対して５０％のアミノ酸相同性を備え、生体内で長い半減期を有する。そのため、哺乳動物においてインスリン分泌を刺激し血糖を下げる能力の試験を行い、糖尿病状態において有効であることが認められた。齧歯類での試験においては、膵臓内のベータ細胞数を増加させることも証明されている。

商業的には、エキセナチドは直接化学合成によって製造される。歴史的には、エキセナチドは、ヒラモンスターの唾液中で天然に分泌されてその尾に集中する蛋白質、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４として発見された。Ｅｘｅｎｄｉｎ−４は、広範にわたる相同性及び機能を哺乳動物のＧＬＰ−１と共有するものの、ＤＰＰ−ＩＶによる分解（哺乳動物のＧＬＰ−１を崩壊させる）に対するその抵抗性のために、長い薬理学的半減期が可能となる点で、治療上の利点を有する。Ｅｘｅｎｄｉｎ−４の生化学的特性が、糖尿病治療の戦略としてのエキセナチドの検討と開発を可能にした。こうした歴史から、エキセナチドは「リザードスピット（ｌｉｚａｒｄ ｓｐｉｔ）」と呼ばれることもある。続く臨床試験が、これもまた望ましいグルカゴン及び食欲抑制効果の発見につながった。

一日二回でのバイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）形態においては、エキセナチドは、インスリン濃度を素早く上昇させて（投与の約１０分以内）、次の１時間又は２時間にわたってインスリン濃度を実質的に抑える。血糖への効果は、食前の摂取よりも食後の摂取の方がずっと小さい。血糖への効果は、６〜８時間後に低下する。そのバイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）形態においては、以下の２用量で薬剤を利用可能である：５ｍｃｇ及び１０ｍｃｇ。治療はしばしば５ｍｃｇ用量で開始され、有害作用が顕著でなければ増量する。その週一回のビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）形態は、注射から食事を摂取する時間までの時間によって影響を受けない。ビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）は、血糖を下げるために２４時間の適用範囲（ｃｏｖｅｒａｇｅ）をもたらすという利点を有し、一方バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）は、食事直後に発生する血糖スパイクをより良好に制御するという利点を有する。ビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）のＦＤＡラベルに従えば、ビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）はＨｂＡ１ｃの血糖を平均で１．６％低下させ、一方でバイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）はそれを平均で０．９％低下させる。バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）及びビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）はいずれも、同様に体重減少するという利点を有する。ＦＤＡ承認のビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）ラベルに従えば、ビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）患者の方が、バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）患者よりも吐き気のレベルが低い。

製造者によれば、自己注射器は、最初の使用前は冷蔵庫内で２℃（３６°Ｆ）〜８℃（４６°Ｆ）で保存し、その後は２℃（３６°Ｆ）〜２５℃（７７°Ｆ）で保存しなければならない。したがって暑い気候においては、冷蔵庫に入れるべきである。ペンは、一日二回で３０日間使用されるように設計されて、６０回用量を含有する。エキセナチドは、１９９３年５月２４日出願の米国特許第５，４２４，２８６号が与えられた。

エキセナチドは、以下の少なくとも５つの方法でブドウ糖制御を促していると考えられている：１． 食事の摂取に応じて、エキセナチドが膵臓応答を増強させ（すなわち、インスリン分泌を増加させる）、その結果、食事による血糖上昇を下げることに役立つインスリンを、より多く、より適切な量で放出する。血糖値が正常値付近まで低下すると、インスリンを生成する膵臓応答は減少されるが、他の薬剤（注射用インスリンのような）は血糖の低下に効果的であるものの、それらの目標を「越えて（オーバーシュート）」、血糖の過度の低下を引き起こし、結果として危険な低血糖状態になることがある。

２． エキセナチドはまた、食事の摂取に応じた膵臓によるグルカゴンの放出を抑制し、不要な場合には肝臓による糖の過剰生成を停止することに役立ち、それが高血糖（高い血糖値）を予防する。

３． エキセナチドは胃排出の減速に役立ち、それにより食事由来のブドウ糖が血流中に認められることとなる速度を低減させる。

４． エキセナチドは、食欲を低下させて視床下部の受容体（アミリンに関するものとは異なる受容体）を介して満腹を促すわずかな持続効果をさらに有する。エキセナチドを用いた殆どの人々が体重減少し、概して、エキセナチド治療を始めた時点で最も体重超過であった人々が、最大の体重減少が達成している。臨床試験では、２．２５年の継続使用にわたって減量効果が同じ割合で継続することを実証している。体重減少を四分位数に分割すると、最も高い２５％は実質的な体重減少を経験し、最も低い２５％は体重減少しなかったか又は少量の体重増加を経験している。

５． エキセナチドは、肝臓脂肪含量を減少させる。肝臓での脂肪蓄積又は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）はいくつかの代謝障害に大きく関連しており、特にＨＤＬコレステロール値が低いこと及びトリグリセリドが高いことは、２型糖尿病の患者にみられる。マウスで、またつい最近ではヒトで、エキセナチドが肝臓脂肪を減少させることが明らかになってきた。

５５１人の患者の非盲検の無作為化された対照試験において、２６週にわたるエキセナチド治療では、２．３ｋｇの体重減少が関連していたが、エキセナチド群で多くみられたのは、吐き気（５７．１％）、嘔吐（１７．４％）及び下痢（８．５％）を含む胃腸症状であった。

エキセナチドは、「メトホルミン、ビグアナイド、又はメトホルミン及びスルホニル尿素の組み合わせを摂取しているが適切な血糖管理が達成されなかった２型糖尿病の患者における、血糖制御を改善する補助的療法として」承認されている。現在では、ピオグリタゾン等のチアゾリジンジオンとの使用に関して承認されている。２０１１年には、バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）は、食事時のインスリンの代替物としての使用に関してＦＤＡによって承認された。

補助的療法として、エキセナチドは、メトホミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン又はメトホミンとスルホニル尿素もしくはチアゾリジンジオンとの組み合わせを摂取しているが適切な血糖管理が達成されなかった２型糖尿病の患者における、血糖制御を改善することが示されている。

それをインスリン、メグリチニド及びアルファ−グルコシダーゼ阻害薬と共に使用することは、試験されてこなかった。医師の中には、主に単独療法としてエキセナチドを用いる者もおり、２００９年１０月３０日にＦＤＡによって効能を承認されている。

リラグルチド（ＮＮ２２１１）は長時間作用型グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストであり、インスリン分泌を刺激する内在性代謝ホルモンＧＬＰ−１が行うように同様の受容体と結合する。それはＶｉｃｔｏｚａという商標のもとに販売される、２型糖尿病の治療用にノボノルディスク社（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）が開発した注射剤である。２０１５年に、少なくとも１つの体重関連併発状態を伴う成人の肥満用の治療薬として、ノボノルディスク社がＳａｘｅｎｄａという商標のもとに米国内で販売を開始した。

この製品は、２型糖尿病の治療用に、２００９年７月３日に欧州医薬品庁（ＥＭＡ）により承認され、２０１０年１月２５日に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された。より最近では、リラグルチドは、一部の関連の併存症を伴う成人の肥満のための治療用に、２０１４年１２月２３日にＦＤＡにより承認された。

リラグルチドは、血糖制御を改善する。それは、ブドウ糖濃度が増加する、胃排出を遅らせる、及び食事によるグルカゴン分泌が抑制されることによって、必要とされる場合（のみ）に、インスリン分泌を増加させることによって食事に関連した高血糖を低下させる（投与後２４時間）。様々な程度の他のＧＬＰ−１受容体アゴニストに共通して、リラグルチドは従来の２型糖尿病治療薬を越える利点を有するものであり、それはブドウ糖依存性の手法で作用するが、それは血糖値が通常よりも高いときにのみインスリン分泌を刺激して、「オーバーシュート」を予防することとなることを意味する。つまり、それは無視できる低血糖リスクを示すが、アポトーシスを抑制してベータ細胞の再生を刺激する可能性を有し（動物実験で見られた）、グリメピリドに対する一対一の試験で見られるように食欲を低下させて体重増加を抑制し、また血中トリグリセリド濃度を低下させる。

リラグルチドは、内在性ＧＬＰ−１であまり見られない形態であるヒトＧＬＰ−１−（７−３７）に由来する、アシル化グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニストである。

リラグルチドは、上昇した血糖の存在中で、膵臓ベータ細胞内におけるインスリンの放出を導く。このインスリン分泌は、ブドウ糖濃度が減少して正常血糖（正常な血糖値）に近づくと沈静化する。それはまた、ブドウ糖依存による手法でグルカゴン分泌を減少させて胃排出を遅延させる。内在性ＧＬＰ−１とは異なり、リラグルチドはペプチダーゼによる代謝分解に対して安定であり、血漿内半減期は１３時間である。

内在性ＧＬＰ−１の血漿内半減期は、遍在の酵素、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）による分解に起因して、１．５〜２分である。筋肉注射後の半減期は概ね３０分であるため、この方法で投与したとしても、治療薬としての使用は限定される。代謝活性形態のＧＬＰ−１は、内在性ＧＬＰ−１−（７−３６）ＮＨ_２と、より稀なＧＬＰ−１−（７−３７）とである。リラグルチドの持続性作用は、ＧＬＰ−１−（７−３７）分子の一箇所に脂肪酸分子が付加することによって達成され、それによりリラグルチドが自己会合することと、皮下組織及び血流内のアルブミンと結合することとの両方が可能となる。活性ＧＬＰ−１はその後、遅い一定の速度でアルブミンから放出される。アルブミンとの結合はまた、ＧＬＰ−１−（７−３７）と比べて、より遅い分解、少ない腎排出をもたらす。

アルビグルチド（商品名Ｅｐｅｒｚａｎ及びタンゼウム（Ｔａｎｚｅｕｍ））は、２型糖尿病の治療用に、グラクソ・スミスクライン社（ＧＳＫ）によって販売されているグルカゴン様ペプチド−１アゴニスト（ＧＬＰ−１アゴニスト）薬である。それは、ヒトアルブミンと融合したジペプチジルペプチダーゼ−４−抵抗性グルカゴン様ペプチド−１ダイマーである。この薬剤はヒューマンゲノムサイエンス社（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）が発明し、ＧＳＫと共同開発された。アルビグルチドの半減期は４〜７日であり、これは市販の使用が承認された他の２つのＧＬＰ−１類似体、エキセナチド（バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）及びリラグルチド（ビクトーザ（Ｖｉｃｔｏｚａ））よりも有意に長い。

デュラグルチドは、週一回使用することが可能である２型糖尿病治療用のグルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト（ＧＬＰ−１アゴニスト）である。ＧＬＰ−１は、血中ブドウ糖濃度（糖血（ｇｌｙｃｅｍｉａ））の正常化に関与するホルモンである。デュラグルチドは、２０１４年９月に米国内での使用がＦＤＡにより承認された。この薬物は、商品名トルリシティ（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ）でイーライリリー社（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）によって製造されている。

デュラグルチドは、グルカゴン様ペプチド１受容体と結合し、胃排出を遅らせ、膵臓ベータ細胞によるインスリン分泌を増加させる。同時に、該化合物は、膵臓のアルファ細胞を抑制することによって高まったグルカゴン分泌を減少させるが、これは糖尿病患者において不適当であることがわかっている。ＧＬＰ−１は通常、食事に応じて胃腸粘膜のＬ細胞によって分泌される。

この化合物は、食事と運動の補助として２型糖尿病の成人の治療に適応されて、血糖制御を改善する。デュラグルチドは、１型糖尿病の対象又は糖尿病性ケトアシドーシスの患者の治療には適応されない。デュラグルチドは、単独で、又は２型糖尿病用の他の治療薬、特に食事と同時に摂取するメトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン及びインスリンとの併用でのいずれかで用いることが可能である。

本開示の化合物の合成を実行するさらなる例示的な方法を、以下に提供する。
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、単に説明的な目的のためであり、また当業者にとってはそれに照らした様々な置換、変形又は変更が示唆されることとなるが、それらはこの出願の趣旨及び範囲内に含まれ、また添付の請求項の範囲内のものとみなされるということを理解されたい。以下の実施例は、好ましい実施形態の例として与えられるものであり、決して発明を限定しようとするものではない。例えば、成分の相対量は、様々な所望の効果を達成するために変更できるものであり、追加的な成分を添加することができ、及び／又は、記載された成分のうちの１つもしくは複数を同様の成分と置き換えることができる。本明細書で引用した全ての公開公報、特許及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全てが参照によってここに組み込まれる。

発明者が先に示したように、Ｎ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位（図１Ａを参照のこと）からなるオリゴマーの主鎖は、有機溶媒中でヘリックス二次構造に折り畳まれるという注目に値する傾向を有し、生物学的に関連のある標的との相互作用に有望である。アルファペプチドと比較して、オリゴ尿素におけるヘリックス安定化は、主鎖の立体構造上のさらなる制限の存在と、Ｈ結合のドナー部位とにより促される。特にＣ＝Ｏ_（ｉ）と尿素ＨＮ_（ｉ３）及びＨＮ’_（ｉ２）との間の三中心のＨ−結合は、溶液中でＮＭＲ分光法によって、有機溶媒中及び水性環境中及び固相中でのＸ線結晶構造解析による円偏光二色性によって特徴決定された。レビューとして、以下を参照されたい：Ｌ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｇ．Ｇｕｉｃｈａｒｄ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０，８，３１０１−３１１７。以下のオリジナルの記事も参照されたい：Ｖ．Ｓｅｍｅｔｅｙ，Ｄ． Ｒｏｇｎａｎ，Ｃ．Ｈｅｍｍｅｒｌｉｎ，Ｒ．Ｇｒａｆｆ，Ｊ．−Ｐ．Ｂｒｉａｎｄ，Ｍ． Ｍａｒｒａｕｄ，Ｇ．Ｇｕｉｃｈａｒｄ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，１８９３−１８９５；Ａ．Ｖｉｏｌｅｔｔｅ，Ｍ．Ｃ．Ａｖｅｒｌａｎｔ−Ｐｅｔｉｔ，Ｖ．Ｓｅｍｅｔｅｙ，Ｃ．Ｈｅｍｍｅｒｌｉｎ，Ｒ．Ｃａｓｉｍｉｒ，Ｒ．Ｇｒａｆｆ，Ｍ．Ｍａｒｒａｕｄ，Ｊ．−Ｐ．Ｂｒｉａｎｄ，Ｄ．Ｒｏｇｎａｎ，Ｇ．Ｇｕｉｃｈａｒｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，２１５６−２１６４。

抗菌性を伴う代表的なオリゴ尿素（化合物１ａ、図１Ｂ）もまた、オリゴ尿素内で利用可能な側鎖の多様性を説明するために示している。さらに化合物１ａは、生物活性の化合物としてのオリゴ尿素の可能性を示す、水性環境中でヘリックス立体構造を維持することが認められた。以下を参照されたい：Ｐ．Ｃｌａｕｄｏｎ，Ａ．Ｖｉｏｌｅｔｔｅ，Ｋ．Ｌａｍｏｕｒ，Ｍ．Ｄｅｃｏｓｓａｓ，Ｓ．Ｆｏｕｒｎｅｌ，Ｂ．Ｈｅｕｒｔａｕｌｔ，Ｊ．Ｇｏｄｅｔ，Ｙ．Ｍｅｌｙ，Ｂ．Ｊａｍａｒｔ−Ｇｒｅｇｏｉｒｅ，Ｍ．−Ｃ．Ａｖｅｒｌａｎｔ−Ｐｅｔｉｔ，Ｊ．−Ｐ．Ｂｒｉａｎｄ，Ｇ．Ｄｕｐｏｒｔａｉｌ，Ｈ．Ｍｏｎｔｅｉｌ，Ｇ．Ｇｕｉｃｈａｒｄ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２０１０，４９，３３３−３３６）２。

上記したように、発明者は先に（例えば米国特許出願公開公報第２０１５／０１４１３２３Ａ１号を参照のこと）、キメラフォルダマー（Ｎ，Ｎ’−結合尿素ブリッジ単位を有するアミノ酸のオリゴマーと隣接又は結合するポリペプチド部分を有する化合物）が、親のもしくは同族の「天然」ペプチドと比べて向上又は改善した性質をみせるということを実証している。先に記載したキメラ化合物は、常時かつ持続的にヘリックス立体構造と、改善されたへリックス安定性とを有する。先に記載したキメラフォルダマーは、ネイティブペプチドと同様に、例えば直線状、環状又はらせん状の構造を含む所望の二次構造をとることが可能であるため、発明者は、非連続の置換基を用いて、例えば受容体リガンド、エフェクター分子、アゴニスト、アンタゴニスト、蛋白質−蛋白質間相互作用の修飾因子、有機触媒又は酵素として機能することが可能であるペプチド−オリゴ尿素化合物を調製することができるか否かを試験することを決定した。

非連続のオリゴ尿素置換基が、ペプチド又はペプチド模倣体の生物学的性質、例えば治療効果、酵素分解に対する安定性、安定性、溶解性、ペプチドの受容体に対する親和性、及び／もしくはクリアランス等を効果的に改善し得るということは、驚くべきかつ予測しなかったものである。

ペプチド−オリゴ尿素化合物の合成 本開示のペプチド−オリゴ尿素化合物の合成に用いるＮ−Ｂｏｃ保護した活性化スクシンイミジルカルバメート単量体（Ｍ１〜Ｍ３、図２を参照のこと）の基本的な合成アプローチは、Ｃ．Ａｉｓｅｎｂｒｅｙ，Ｎ．Ｐｅｎｄｅｍ，Ｇ．Ｇｕｉｃｈａｒｄ，Ｂ．Ｂｅｃｈｉｎｇｅｒ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１２，１０，１４４０−１４４７．及びＧ．Ｇｕｉｃｈａｒｄ，Ｖ．Ｓｅｍｅｔｅｙ，Ｃ．Ｄｉｄｉｅｒｊｅａｎ，Ａ．Ａｕｂｒｙ，Ｊ．−Ｐ．Ｂｒｉａｎｄ，Ｍ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，８７０２−８７０５に記載されている。オリゴ尿素は、任意の所望のアミノ酸側鎖を伴う構成単位から誘導することが可能である。

簡潔には、Ｎ−保護α−アミノ酸を、Ｎ_２下で無水ＴＨＦ中に溶解させて−１０℃に冷却した。ＮＭＭ（１．１当量）及びＩＢＣＦ（１．０当量）の添加後、混合物を−１０℃で４５分間攪拌した。沈降させたＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過により除去してＴＨＦで洗浄した。濾液と洗浄液とをフラスコ中でひとつにまとめた。０℃で、ＮａＢＨ_４（２．００当量）の水溶液を添加して、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去して、残渣をＫＨＳＯ_４の１Ｍの水溶液でクエンチした。有機層をＡｃＯＥｔで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、減圧下で濃縮して、ゆっくりと結晶化させた化合物を得た。

無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＢｏｃ保護したアルコールの氷冷溶液に、Ｎ_２下でフタルイミド（１．２０当量）及びＰＰｈ_３（１．２０当量）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌して、ＤＩＡＤ（１．２０当量）を液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去して、混合物をメタノールに溶解させてＮ_２下で７０℃に加熱した。ヒドラジン（３．００当量）をゆっくりと添加して、混合物を７０℃で一晩攪拌させた。

不溶産物を濾過で除き、メタノールで洗浄した。濾液と洗浄液とをひとつにまとめて、減圧下で溶媒を除去した。混合物をＮａＨＣＯ_３及びＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた油状物を濃ＨＣｌ（ｐＨ２〜３）に溶解させて、水層をＥｔ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃで洗浄して、その後水層をＫ_２ＣＯ_３でｐＨ８まで塩基性化した。化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で水層から抽出し（３回）、有機相をひとつにまとめてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させたＢｏｃ−保護アミンの氷冷溶液に、予めＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させたＤＳＣ（１．２０当量）を添加して、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中で希釈し、不溶化合物を濾過で除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。有機層を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄して、減圧下で濃縮した。所望の活性化構成単位をＥｔ_２Ｏ及びペンタンの混合液中で結晶化して、濾過で取り出した。

本開示のペプチド−オリゴ尿素化合物の合成におけるＢｏｃの除去及びペプチドの結合の例示的な手順は以下のとおりである：Ｎ−Ｂｏｃ保護オリゴマーを０℃、Ｎ_２下で、ＴＦＡに溶解させた。１時間攪拌後、ＴＦＡを減圧下で除去して、シクロヘキサンと共に蒸発させた。α−アミノ酸（０．９５当量）を、ＢＯＰ（０．９５当量）と共に少量のジメチルホルムアミドに溶解させて、Ｎ_２下で０℃に冷却して、ＴＦＡ塩及びＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加して、反応物を一晩攪拌させた。混合物を、ＮａＨＣＯ_３及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＳＯ_４及び塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた固体をカラムで精製した（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２％）。

材料および方法：
ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストの生理活性を試験する機能アッセイ βＴＣ６細胞内で内因的に発現するマウスＧＬＰ−１受容体における化合物のアゴニスト活性の評価を、以下にさらに詳細に述べる均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ））検出法を用いて、ｃＡＭＰ産生におけるそれらの効果を測定することによって試験した。βＴＣ６細胞を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）（ｐＨ７．４）と５００μＭのＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）とを補ったハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に懸濁させて、その後マイクロプレートに密度１．５ｘ１０^４細胞／ウェルで分配して、ＨＢＳＳ（基礎対照）、試験化合物又は参照アゴニストの存在中で室温で１０分間インキュベートした。刺激対照測定に関しては、１０ｎＭのＧＬＰ−１（７−３７）を含有する別個のアッセイウェルを利用した。

続くインキュベーションで、細胞が溶解したので、蛍光受容体（Ｄ２−標識ｃＡＭＰ）及び蛍光供与体（ユーロピウムクリプテオートで標識した抗−ｃＡＭＰ抗体）を添加した。室温で６０分後、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ社）で、λ_ｅｘ＝３３７ｎｍならびにλ_ｅｍ＝６２０ｎｍ及び６６５ｎｍにおける蛍光移動（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ）を測定した。ｃＡＭＰ濃度は、６６５ｎｍで測定したシグナルを６２０ｎｍで測定したシグナルで除算すること（比）によって決定した。この結果は、１０ｎＭのＧＬＰ−１（７−３７）に対する対照の百分率として表される。標準参照アゴニストはＧＬＰ−１（７−３７）とし、いくつかの濃度での各実験において試験して、そのＥＣ５０値が算出される濃度反応曲線を得た。

グルカゴン受容体アゴニストの生理活性を試験する機能アッセイ トランスフェクトしたＣＨＯ細胞内で発現するヒトグルカゴン受容体における化合物のアゴニスト活性の評価を、ＨＴＲＦ検出法を用いてｃＡＭＰ産生におけるそれらの効果を測定することによって試験した。ＣＨＯ細胞を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）と５００μＭのＩＢＭＸとを補ったＨＢＳＳ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）中に懸濁させて、その後マイクロプレート中に密度１０^４細胞／ウェルで分配して、ＨＢＳＳ（基礎対照）、試験化合物又は参照アゴニストの存在中で３７℃で１０分間インキュベートした。刺激対照測定に関しては、１００ｎＭのグルカゴンを含有する別個のアッセイウェルを利用した。

続くインキュベーションで、細胞が溶解したので、蛍光受容体（Ｄ２−標識ｃＡＭＰ）及び蛍光供与体（ユーロピウムクリプテオートで標識した抗−ｃＡＭＰ抗体）を添加した。室温で６０分後、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、パーキンエルマー社）で、λｅｘ＝３３７ｎｍならびにλｅｍ＝６２０ｎｍ及び６６５ｎｍにおける蛍光移動（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ）を測定した。ｃＡＭＰ濃度は、６６５ｎｍで測定したシグナルを６２０ｎｍで測定したシグナルで除算すること（比）によって決定した。この結果は、１００ｎＭのグルカゴンに対する対照の百分率として表される。標準参照アゴニストはグルカゴンとし、いくつかの濃度での各実験において試験して、そのＥＣ５０値が算出される濃度反応曲線を得た。

ＭＤＭ２及びＭＤＭＸアンタゴニストの生理活性を試験する機能アッセイ この化合物は、１００％ＤＭＳＯ中に加えて最終濃度１０ｍＭで溶解させ、凍結させた。完全に解凍して超音波処理した後、全ての化合物を１００％ＤＭＳＯ中に０．４ｍＭ、０．０４及び０．００４ｍＭの両方で希釈して、９６−ウェル化合物の２つの娘プレートに分配した（表２）。

各化合物を、３８４ウェル反応プレートにおいて、（ＭＤＭ２又はＭＤＭＸ）／ｐ５３相互作用と、陽性ＴＲ−ＦＲＥＴ対照蛋白質の両方について、デュプリケートで評価した。これらアッセイの最終化合物濃度は、２．５％ＤＭＳＯ中１０μＭ、１及び０．１μＭとした。参照化合物Ｎｕｔｌｉｎ−３は、化合物の娘プレート中で統合して、同一条件下で使用した。

ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）の原理 ＨＴＲＦ技術は、それぞれＥｕＫ又はＴｂが供与体として、アロフィコシアニンＸＬ６６５、ｄ２又はＲｅｄが受容体である、長寿命の蛍光体であるユーロピウムクリプテート又はテルビウムクリプテート間で生じる時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ（ｔｉｍｅ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ））に基づく。生体液中又は血清中に存在する多くの化合物及び蛋白質が天然に蛍光性であるが、従来のような即時蛍光を使用することは、アッセイの感度において深刻な制限を導く。長寿命の蛍光体を、時間分解検出（励起と発光との検出間における遅延）と組み合わせて使用することで、即時蛍光の干渉が最小化される。

ＧＳＴ−Ｆｌａｇ−Ｍｄｍ２（ＡＡ１−１８８；ＧＩ：４５０５１３６）又はＧＳＴ−Ｆｌａｇ−ＭｄｍＸ（ＡＡ１−１７４；ＧＩ：８８７０２７９０）／ＴＨＸ−ＨＩＳ−ｐ５３（ＡＡ１−８３；ＧＩ：８４００７３７）の相互作用が、最適化したＨＴＲＦアッセイによって検出された。蛍光供与体（ＥｕＫ）を保持する特異的な抗−ＧＳＴ抗体及び蛍光受容体（ＸＬ６６５）を保持する抗−Ｈｉｓ抗体は、それぞれの融合蛋白質上の標識を認識する。両方の精製蛋白質間の相互作用を、蛍光移動（３３７ｎｍでの励起、６６５ｎｍでの発光）によって検出した。６２０ｎｍでの発光は相互作用にかかわらず発生するので、アッセイの正規化が可能となる。蛋白質−蛋白質間の相互作用が崩壊することにより、シグナルが抑制される。

蛋白質−蛋白質間の相互作用として得られたＨＴＲＦシグナルの測定は、以下によってもたらされる：

「比」は６６５／６２０の蛍光比であり、「サンプル」はＨＴＲＦ抗体の存在下におけるシグナルであり、「バックグラウンド」は緩衝液のみにおけるＨＴＲＦ抗体を示している。

評価した化合物毎に、ローデータファイルが、６２０及び６６５ｎｍでの蛍光シグナルと、２つの複製の６６５／６２０の蛍光比とを示している。この分析ファイルにより、複製毎に相互作用の阻害率％がもたらされ、化合物毎に平均値と標準偏差とが算出される。

タグ−抗体認識における化合物の影響を評価するために、全ての化合物について、ＴＲ−ＦＲＥＴ陽性対照としてＨｉｓ−ＭＢＰ−ＧＳＴ−Ｆｌａｇ（ＨＭＧＦ）融合蛋白質を用いるＨＴＲＦアッセイにより同時に評価した。蛍光移動の消失が、化合物それぞれの抗体によるＧＳＴ又はＨｉｓの認識を化合物が妨害しているということを示唆する。

酵素分解−キモトリプシン及びトリプシン 化合物の貯蔵溶液を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＴｗｅｅｎ−８０、ｐＨ８．０の溶液中で濃度４００μＭで調製した。キモトリプシン又はトリプシンの貯蔵溶液を、濃度２５０μｇ／ｍＬの水溶液で調製した。キモトリプシンに対する化合物の安定性を、９６−ウェルプレートにおいて室温でプロテアーゼ反応を行うことによって評価した。１０μＬのＨＥＰＥＳ緩衝液、３８μＬのアッセイ対象の化合物の溶液（最終濃度３０４μｍｏｌ／Ｌ）、及び２μＬの酵素溶液（最終濃度１０μｇ／ｍＬ）を、合計量５０μＬで、各ウェルに加えた。各化合物は、酵素なしでのインキュベートも行った（１２μＬのＨＥＰＥＳ緩衝液と３８μＬの化合物）。

指示時間（５、１０、１５、３０及び６０分）に、１０μＬのアリコートを各実験反応液から取り出し、１００μＬの１％ＴＦＡ溶液に注入して反応をクエンチした（ｔ＝０分は、酵素なしの反応液を用いて決定した）。クエンチした反応溶液の一部をＨＰＬＣで分析した。ペプチド分解の時間経過を、一連のＨＰＬＣの波形における各ピークの面積を積分することによって決定した。クエンチした反応液の他の部分は、各ペプチド断片を同定するためにＬＣ−ＭＳで分析した。

酵素分解−ロイシルアミノペプチダーゼ ブタ腎臓からのロイシルアミノペプチダーゼ（ＥＣ ３．４．１１．１）（Ｓｉｇｍａ社）；２．９Ｍの（ＮＨ４）２ＳＯ４、０．１ＭのＴｒｉｓ緩衝液、５ｍＭのＭｇＣｌ２溶液中、ｐＨ８．０のクロマトグラフィー精製懸濁液；貯蔵溶液はＰＢＳ緩衝液中（ｐＨ７．２、０．０１Ｍ）。分解実験毎に、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）緩衝溶液を用いてペプチド基質及び酵素の貯蔵溶液を作製した。貯蔵溶液の酵素濃度は、標準基質が最大１５分後に完全に分解するように選択した（比は２［酵素］：１００［基質］）。ＰＢＳ緩衝溶液（１０ｍＭのリン酸ナトリウム、０．１４ＭのＮａＣｌ）は以下のとおり調製した：溶液Ａ（０．２ＭのＮａＨ_２ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏを４．７５ｍＬ）、溶液Ｂ（０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４・Ｈ_２Ｏを２０．２５ｍＬ）、ＮａＣｌ（４．５ｇ）及びＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）を室温で１５分間攪拌して、Ｈ_２Ｏで１０倍に希釈した。ｐＨは、使用前にＮａＯＨ（１Ｍ）又はＨＣｌ（１Ｍ）のいずれかで調節した。ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２、０．０１Ｍ）中の基質の溶液と必要量の酵素の溶液とを混合し、２５℃で４時間インキュベートした。濃ＡｃＯＨで分解を停止して、全量が１５０μＬに達するように緩衝溶液を加えた。

得られた混合物を逆相ＨＰＬＣで分析した。溶離液としてＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏの混合液（０．１％ＴＦＡ）を用いた。１０分間に１０％ＣＨ_３ＣＮから１００％ＣＨ_３ＣＮにグラジエントをかけた。全ての分離で、流速を１ｍＬ・ｍｉｎ^−１とした。

酵素分解−カルボキシペプチダーゼＡ、ウシ膵臓からのカルボキシペプチダーゼＡ（ＥＣ ３．４．１７．１）（Ｆｌｕｋａ社）、乳濁液、貯蔵溶液はＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．５、０．０１Ｍ）中。分解実験毎に、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）緩衝溶液を用いてペプチド基質及び酵素の貯蔵溶液を作製した。貯蔵溶液の酵素濃度は、標準基質が最大１５分後に完全に分解するように選択した（比は２［酵素］：１００［基質］）。ＰＢＳ緩衝溶液（１０ｍＭのリン酸ナトリウム、０．１４ＭのＮａＣｌ）は以下のとおり調製した：溶液Ａ（０．２ＭのＮａＨ_２ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏを４．７５ｍＬ）、溶液Ｂ（０．２ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４・Ｈ_２Ｏを２０．２５ｍＬ）、ＮａＣｌ（４．５ｇ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を室温で１５分間攪拌して、Ｈ_２Ｏで１０倍に希釈した。ｐＨは、使用前にＮａＯＨ（１Ｍ）又はＨＣｌ（１Ｍ）のいずれかで調節した。ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．５、０．０１Ｍ）中の基質の溶液と必要量の酵素の溶液とを混合し、２５℃で４時間インキュベートした。濃ＡｃＯＨで分解を停止して、全量が１５０μＬに達するように緩衝溶液を加えた。

得られた混合物を逆相ＨＰＬＣで分析した。溶離液としてＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏの混合液（０．１％ＴＦＡ）を用いた。１０分間に１０％ＣＨ_３ＣＮから１００％ＣＨ_３ＣＮにグラジエントをかけた。全ての分離で、流速を１ｍＬ・ｍｉｎ^−１とした。

溶解性 ３ｍｇ／ｍｌのグルカゴン（又は類似体）の溶液を０．０１ＭのＨＣｌ溶液中で調製した。その後、０．１ｍｌの貯蔵溶液をＨＣｌ（０．０１Ｍ）で１ｍｌに希釈して、ナノドロップＵＶ分光計でＵＶ吸収を測定した（２８０ｎｍに対して）。Ｎａ_２ＨＰＯ_４を用いて、残りの貯蔵溶液のｐＨを７に調節して、該溶液を４℃で一晩インキュベートした。その後溶液を３回遠心分離して（５分、１分間に４０００回転）、上清を０．１ｍｌ取り出して、ＨＣｌ溶液（０．０１Ｍ）で１ｍｌに希釈した。

最終的なＵＶ吸収を測定した。溶解性は以下の式によって得られた：（最終吸収／初回吸収）ｘ３ｍｇ／ｍｌ＝溶解性（ｍｇ／ｍｌ）。

生体内実験 全ての手順は、実験動物の管理と使用に関する指針（ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）（１９９６年及び２０１１年に改訂、２０１０／６３／ＥＵ）及び仏国の法律に従って実行した。６８週齢のＣ５７Ｂｌ／６Ｊ、体重２０〜２５ｇの雄マウスを、チャールズリバーラボラトリーズ社（ＣＨＡＲＬＥＳ ＲＩＶＥＲ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ）（仏国、ラルブレルＣｅｄｅｘ、私書箱（ＢＰ）０１０９，６９ ５９２）より得た。マウスは耳標で識別した。実験段階にわたって、６０匹のマウスを、通風して強化した収容ケージ（３１０×１２５×１２７ｍｍ^３）内に収容した。全試験中は、マウスを５匹の群で収容し、通常１２時間の明サイクル（午後０８：００に消灯）、２２±２℃かつ相対湿度を５０±１０％とした。マウスは５日間順応させた。標準の固形飼料（ＲＭ１（Ｅ）８０１４９２、ＳＤＳ社）及び水道水を適宜に与えた。

治療：マウスは、静脈注射（ｉ．ｖ．ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）により急性的に治療した。順応期間の後、マウスは体重に応じて１０群（ｎ＝６／群）に無作為化した。マウスは、午前８時に投与（１μｇ／マウスで静脈注射（ｉ．ｖ．））して、絶食させた。その後マウスを、腹腔内糖負荷試験（ＩＰＧＴＴ）に供した。その後マウスを、頸椎脱臼により屠殺した。

結果
ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストの機能分析 表１は、ＧＬＰ−１アンタゴニスト化合物１〜８、１２〜１５、２５〜２８、４３〜５０、６６〜６９、７２及び７３のＥＣ５０を示しており、該化合物はそれぞれ、配列番号１〜８、１２〜１５、２５〜２８、４３〜５０、６６〜６９、７２及び７３のアミノ酸配列を有する。驚くべきことに、表１に示すようにＧＬＰ−１アンタゴニストにおいて１つ又は複数のアミノ酸をアミノ尿素により一置換することが、概して機能活性を維持するということが発見された。

ＭＤＭ２又はＭＤＭＸアンタゴニストの機能分析 表２は、ＭＤＭ２及びＭＤＭＸアンタゴニスト化合物１９〜２２及び３７〜４１のＥＣ５０を示しており、該化合物はそれぞれ、配列番号１９〜２２及び３７〜４１のアミノ酸配列を有する。驚くべきことに、表２に示すようにＭＤＭ２又はＭＤＭＸアンタゴニストにおいて１つ又は複数のアミノ酸をアミノ尿素により一置換することが、概して機能活性を維持するということが発見された。

グルカゴン受容体アゴニストの機能試験 表３は、グルカゴン受容体アゴニスト化合物１６、３４〜３６、５１〜５３及び５５〜６５のＥＣ５０を示しており、該化合物はそれぞれ、配列番号 １６、３４〜３６、５１〜５３及び５５〜６５のアミノ酸配列を有する。驚くべきことに、表３に示すようにグルカゴン受容体アゴニストにおいて１つ又は複数のアミノ酸をアミノ尿素により一置換することが、概して機能活性を維持するということが発見された。

ＧＬＰ−１酵素安定性 驚くべきことに、１つ又は複数のアミノ酸をアミノ尿素により一置換することにより、その受容体との良好な親和性を維持したまま、酵素分解に対するペプチドの安定性を改善した。化合物２、３、４、５、６、７及び８はそれぞれ、配列番号２、３、４、５、６、７及び８のアミノ酸配列を有し、キモトリプシン分解試験でのネイティブペプチド（ＧＬＰ−１；配列番号１）と比べて、より長い半減期を示した。トリプシン分解試験においては、化合物９、１０及び１１はそれぞれ、配列番号９、１０及び１１のアミノ酸配列を有し、ネイティブペプチド（ＧＬＰ−１；配列番号１）と比べて、より長い半減期を示した。半減期もまた、ロイシルアミノペプチダーゼを用いて測定した。化合物２、１３、１５、１７、１８及び１９〜２４はそれぞれ、配列番号１２、１３、１５、１７、１８及び１９〜２４のアミノ酸配列を有し、全てがネイティブペプチドよりも安定であった。それぞれ配列番号２５〜４１、２２、２３及び２４のアミノ酸配列を有する化合物２、３、４、５、６、７及び２４をそれらのネイティブペプチドと比較した場合に、同じ結果がカルボキシペプチダーゼＡで得られた。

ペプチドの受容体に対する親和性 化合物１、１６、１４、２８、３６及び４２〜５０はそれぞれ、配列番号１、１６、１４、２８、３６及び４２〜５０のアミノ酸配列に対応し、それらの受容体親和性について試験した。表４は、対応するネイティブペプチドよりも良好な受容体親和性をもつペプチドの複数の実施例を示している。ガンマ−アミノ酸と、アミノカルバメート残基とが、対応するアミノ尿素よりも有効性が乏しいものであったことは注目に値する。

グルカゴン溶解性 化合物１６及び５１〜６５はそれぞれ、配列番号１６及び５１〜６５のアミノ酸配列を有し、安定性に関して試験した。驚くべきことに、グルカゴンにおいて１つ又は複数のアミノ酸をアミノ尿素により一置換することが、その安定性を改善するという全体的な効果を有するということが発見された。表５は、生物活性を和らげる、グルカゴン類似体の溶解性の改善を示している。

エキセナチド、リキシセナチド又は例示的なペプチド−尿素化合物によるＩＶ治療後の血糖の検査 図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、４Ａ、４Ｂ、４Ｃ及び５は、本明細書に記載の例示的なペプチド化合物のエキセナチド又はリキシセナチドとの比較を示している。図３Ａ及び４Ａは、化合物ＵＲＫ−３９４（配列番号７２）及びＵＲＫ−４３４（配列番号１５）が、ＩＶ治療の前後の血糖において、担体及びエキセナチドと比べて有効であることを示している。図３Ｂ及び４Ｂは、化合物ＵＲＫ−３９４、ＵＲＫ−４３４及びＵＲＫ−４６８（配列番号６７）が、糖負荷の前後の血糖において、担体及びエキセナチドと比べて有効であることを示している。図３Ｃ及び４Ｃは、その曲線下面積（ＡＵＣ）を示している。図５は、本明細書に記載のいくつかの例示的な化合物をエキセナチドと比較している。

驚くべきことに、図５及び６に示すように、エキセナチド及びリキシセナチドにおいて１つ又は複数のアミノ酸をアミノ尿素により一置換することが、それらの治療効果を改善するということも発見した。より長い効果が、尿素がそれら類似体のクリアランス速度を低下させていることを示唆している。

このデータは、１つ又は複数のアミノ酸がアミノ尿素により少なくとも１つ一置換された例示的な化合物が、エキセナチドと比較して、糖ピークが減少することや相関するＡＵＣが減少するなど、治療効果を有意に改善するということを実証している。

図７は、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４（配列番号７１）を含む、ＵＲＫ−４７９（）、ＵＲＫ−４６８（配列番号６７）、ＵＲＫ−４７０（配列番号７３）、ＵＲＫ−４３４（配列番号１５）、ＵＲＫ−５２６（配列番号６８）、ＵＲＫ−２８０（配列番号６９）及びＵＲＫ−５２７（配列番号７４）のアラインメントを示している。
特定の実施形態
ある態様においては、本開示は、ペプチド又はペプチド模倣体の少なくとも１つの生物学的性質を改善する方法を提供するものであって、生物活性は、治療効果、酵素分解に対する安定性、安定性、溶解性、天然／ネイティブ／未修飾の蛋白質と相互作用する受容体、リガンド又は他のポリペプチドもしくはペプチドに対する親和性、クリアランス及びそれらの組み合わせからなる群から選択されて、該方法は、ペプチド又はペプチド模倣体の複数のアミノ酸を、アミノ尿素、チオ尿素及びグアニジンから選択される残基で置換することを含み、少なくとも１つの非連続のアミノ酸が、アミノ尿素、チオ尿素又はグアニジンによって一置換されているものである。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、一置換されたアミノ酸は、ペプチドのはじめの４アミノ酸（Ｎ−末端）内に位置する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、一置換されたアミノ酸は、ペプチドの最後の４アミノ酸（Ｃ−末端）内に位置する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、一置換されたアミノ酸は、ペプチドのペプチダーゼ分解部位の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、一置換されたアミノ酸は、蛋白質と、蛋白質と相互作用する受容体、リガンド又は他のポリペプチドもしくはペプチドとの間の相互作用に重要なアミノ酸の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、一置換されたアミノ酸は、ペプチドの少なくとも１つの薬物動態学的性質に重要なアミノ酸の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、一置換されたアミノ酸は、ペプチドの少なくとも１つの物理学的性質に重要なアミノ酸の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、３以上のアミノ酸が、残基で置換されているものである。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、４以上のアミノ酸が、残基で置換されているものである。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、ペプチドは、４以上のアミノ酸である。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、ペプチドは、５以上のアミノ酸である。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、ペプチドは、６以上のアミノ酸である。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、置換はＮ，Ｎ’結合された置換である。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、アミノ尿素、チオ尿素、グアニジンは、

からなる群から独立に選択されるものであって、
−式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨからなる群から独立に選択され、
−式中、Ｒは、水素、天然アミノ酸の任意の側鎖、直鎖、分枝もしくは環式の炭素数１〜６のアルキル、アルケニル又はアルキニル；単環式又は二環式のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を有する単環式又は二環式のヘテロアリール；単環式又は二環式のアリール−炭素数１〜６のアルキル、アルケニル又はアルキニル；炭素数１〜６のアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、炭素数１〜６のアルキルチオ、アミノ、炭素数１〜６のモノ−アルキルアミノ又はジ−アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキサミド、炭素数１〜６のモノ−アルキルカルボキサミン又はジ−アルキルカルボキサミン（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｎｅ）、スルホンアミド、尿素、一置換、二置換又は三置換の尿素、チオ尿素、グアニジンからなる群から独立に選択され、
式中、Ｒ^１は、水素、直鎖、分枝もしくは環式の炭素数１〜６のアルキル、アルケニル又はアルキニル；単環式又は二環式のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を有する単環式又は二環式のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
式中、Ｒ^２は、水素、直鎖、分枝もしくは環式の炭素数１〜６のアルキル、アルケニル又はアルキニル；単環式又は二環式のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を有する単環式又は二環式のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
−式中、Ｒ^３は、それに対して独立に付加する炭素原子及び窒素原子と共に、１つもしくは複数のＮ、ＯもしくはＳ原子をヘテロ原子として有する置換又は非置換の単環式又は二環式の炭素数３〜１０の複素環を画成し、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環の部分における置換基は、直鎖、分枝もしくは環式の炭素数１〜６のアルキル、アラルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２もしくは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、炭素数１〜６のアルキレン−ＮＲ^１Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ^１）ＮＨＲ^２、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、＝Ｏ、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ここで、ｍ及びｎは文脈において１、２、３、４、５又は６である）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ_２−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＳＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＯ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^１、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２、−（ＯＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＯＣＨ_２）_ｎＯ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＯＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^１、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＯ２、−ＣＮ、又は−ハロゲンからなる群から独立に選択され、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、文脈の範囲内においてＨ又は炭素数１〜６のアルキル基であり、
−式中、Ｒ^４は、それに対して独立に付加する炭素原子と共に、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式の炭素数３〜１０の、シクロアルキル、シクロアルケニル又は１つもしくは複数のＮ、ＯもしくはＳ原子をヘテロ原子として有する複素環を画成し、該シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環の部分における置換基は、直鎖、分枝もしくは環式の炭素数１〜６のアルキル、アラルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２もしくは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、炭素数１〜６のアルキレン−ＮＲ^１Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ^１）ＮＨＲ^２、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、＝Ｏ、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ここで、ｍ及びｎは文脈において１、２、３、４、５又は６である）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ_２−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＳＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＯ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^１、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２、−（ＯＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＯＣＨ_２）_ｎＯ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＯＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^１、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＯ２、−ＣＮ、又は−ハロゲンからなる群から独立に選択され、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、文脈の範囲内においてＨ又は炭素数１〜６のアルキル基であり、
−式中、Ｖ及びＷはそれらに対して結合している炭素原子と共に連結し、また独立に、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式の炭素数３〜１０の、シクロアルキル、シクロアルケニル又は１つもしくは複数のＮ、ＯもしくはＳ原子をヘテロ原子として含む複素環を画成する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、ペプチドは、配列番号１、１４、１６、１９（有力な１２のペプチド阻害剤（ＰＭＩ：ｐｏｔｅｎｔ ｄｕｏｄｅｃｉｍａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））、６６、７１、７５又は７６から選択されるアミノ酸配列を有する。

別の態様においては、本開示では、本開示の方法に従って製造したペプチド−オリゴ尿素化合物又はフォルダマーを提供する。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、ペプチドは、クラスＢのＧＰＣＲリガンド又はその誘導体である。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、クラスＢのＧＰＣＲリガンド又はその誘導体は、リキシセナチド、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、それらの誘導体及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

さらなる態様においては、本開示では、本開示にかかるペプチド−オリゴ尿素化合物又はフォルダマーと、薬剤的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

別の態様においては、本開示では、対象における疾患又は障害の少なくとも１つの症状を治療、予防又は改善する方法を提供するものであって、該方法は、本開示のペプチド−オリゴ尿素化合物もしくはフォルダマー又は請求項１９の医薬組成物の効果量を投与対象である対象に投与することを含むものであって、該ペプチド又は医薬組成物は、疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状を治療、予防又は改善するのに有効である。

本明細書に記載のいずれの態様又は実施形態においても、該疾患又は障害は、糖尿病（１型糖尿病又は２型糖尿病等）、神経変性の疾患もしくは障害（末梢神経障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性硬化症、様々な硬化症、外傷性脳損傷又は脊髄損傷等）又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。

この発明の好ましい実施形態を示して本明細書において説明したが、こうした実施形態は単に例として提供したものであるということが理解されるであろう。当業者にとっては、この発明の趣旨から逸脱することなく、様々な変形、変更及び置き換えが想到されるであろう。したがって、添付の請求項は、この発明の範囲及び趣旨の範囲内に当てはまるようなそうした変形の全てを包含していることを意図している。

本出願にわたって引用した全ての参考文献、特許、係属中の特許出願、公開された特許の内容が、参照によりここに明文で組み込まれているものとする。

当業者は、ほんのわずかな通例の実験により、本明細書に記載の発明の特定の実施形態についての多くの均等物を認識するであろうし、又は確かめることができるであろう。こうした均等物は、以下の請求項によって包含されていることを意図している。本明細書に記載した詳細な実施例及び実施形態は、単に説明の目的で例として与えたものであり、決してこの発明を限定するものとみなされるものではないということが理解される。当業者にとってはそれに照らした様々な変形又は変更が示唆されることとなるが、それらはこの出願の趣旨及び範囲内に含まれ、また添付の請求項の範囲内のものとみなされる。例えば、成分の相対量は、所望の効果を最適化するために変更できるものであり、追加的な成分を添加することができ、及び／又は、１つもしくは複数の記載された成分を、同様の成分と置換することができる。本発明のシステム、方法及びプロセスに関連するさらなる有利な特徴及び機能性が、添付の請求項から明らかになることとなる。さらに、当業者は、ほんのわずかな日常的な実験により、本明細書に記載の発明の特定の実施形態についての多くの均等物を認識するであろうし、又は確かめることができるであろう。こうした均等物は、以下の請求項によって包含されていることを意図している。
配列リスト：
当業者は、
・ アミノ酸の略字に続く上付きの“ｕ”が、特定のアミノ酸側鎖を伴う尿素置換を表していること、
・ アミノ酸の略字に続く上付きの“ｃ”が、特定のアミノ酸側鎖を伴うＮ，Ｎ’結合カルボミルを表していること、
・ アミノ酸の略字がそれに続く“γ”が特定のアミノ酸のγ−アミノ酸を表していることがわかるであろう。
配列番号 １ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ
配列番号 ２ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡ^ｕＷＬＶＫＧＲＧ
配列番号 ３ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＡ^ｕＬＶＫＧＲＧ
配列番号 ４ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷ^ｕＬＶＫＧＲＧ
配列番号 ５ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＡ^ｕＶＫＧＲＧ
配列番号 ６ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬ^ｕＶＫＧＲＧ
配列番号 ７ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＡ^ｕＫＧＲＧ
配列番号 ８ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶ^ｕＫＧＲＧ
配列番号 ９ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫ^ｕＧＲ^ｕＧ
配列番号 １０ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ^ｕＥＦＩＡＷＬＶＫ^ｕＧＲ^ｕＧ
配列番号 １１ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥ^ｕＦＩＡＷＬＶＫ^ｕＧＲ^ｕＧ
配列番号 １２ Ｈ^ｕＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ
配列番号 １３ ＨＡ^ｕＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ
配列番号 １４ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号 １５ ＨＡ^ｕＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号 １６ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 １７ Ｈ^ｕＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 １８ ＨＳ^ｕＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 １９ ＴＳＦＡＥＹＷＡＬＬＳＰ
配列番号 ２０ Ｔ^ｕＳＦＡＥＹＷＡＬＬＳＰ
配列番号 ２１ ＴＳ^ｕＦＡＥＹＷＡＬＬＳＰ
配列番号 ２２ Ｔ^ｕＳＦＡＥＹＷＡＬＬＳ^ｕ
配列番号 ２３ Ｔ^ｕＳＦＡＥＹＷＡＬＬＳ^ｕＰ
配列番号 ２４ ＴＳ^ｕＦＡＥＹＷＡＬＬＳ^ｕＰ
配列番号 ２５ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ^ｕＲＧ
配列番号 ２６ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ^ｕＧ
配列番号 ２７ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ^ｕ
配列番号 ２８ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＡ^ｕＰＳ
配列番号 ２９ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＡ^ｕＳ
配列番号 ３０ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＡ^ｕ
配列番号 ３１ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ^ｕ ＮＴ
配列番号 ３２ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ Ｎ^ｕＴ
配列番号 ３３ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ^ｕ
配列番号 ３４ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＡ^ｕＮＴ
配列番号 ３５ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ Ａ^ｕＴ
配列番号 ３６ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＡ^ｕ
配列番号 ３７ ＴＳＦＡＥＹＷＡ^ｕＬＬＳＰ
配列番号 ３８ ＴＳＦＡＥＹＷＡＬ^ｕＬＳＰ
配列番号 ３９ ＴＳＦＡＥＹＷＡＬＬ^ｕＳＰ
配列番号 ４０ ＴＳＦＡＥＹＷＡＬＬＳ^ｕＰ
配列番号 ４１ ＴＳＦＡＥＹＷＡＬＬＳＰ^ｕ
配列番号 ４２ Ｈ γＡ ＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ
配列番号 ４３ Ｈ Ａ^ｃ ＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ
配列番号 ４４ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＹ^ｕＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ
配列番号 ４５ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡ^ｕＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ
配列番号 ４６ ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫ^ｕＧＲＧ
配列番号 ４７ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＡ^ｕＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号 ４８ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＡ^ｕＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号 ４９ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＡ^ｕＧＡＰＰＰＳ
配列番号 ５０ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＡ^ｕＰＰＳ
配列番号 ５１ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＡ^ｕＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ５２ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＡ^ｕＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ５３ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＡ^ｕＲＡＱＤＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ５４ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡ^ｕＱＤＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ５５ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＡ^ｕＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ５６ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＡ^ｕＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ５７ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＡ^ｕＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ５８ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＡ^ｕ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ５９ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫ^ｕＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ６０ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱ^ｕＤＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ６１ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤ^ｕＦＶＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ６２ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦ^ｕＶＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ６３ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶ^ｕＱＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ６４ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱ^ｕＷＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ６５ ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷ^ｕＬ Ｎｌｅ ＮＴ
配列番号 ６６ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＳＫＫＫＫＫＫ
配列番号 ６７ ＨＡ^ｕＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＳＫＫＫＫＫＫ
配列番号 ６８ ＨＳ^ｕＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号 ６９ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＡ^ｕＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号 ７０ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＹ^ｕＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号 ７１ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号 ７２ ＨＡ^ｕＥＧＴＦＴＳＤＬＡ^ｕＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号 ７３ ＨＡ^ｕＥＧＴＦＴＳＤＬＡ^ｕＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＳＫＫＫＫＫＫ
配列番号 ７４ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳ^ｕＫＱＬＥＥＥＡＶＲ ＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧ ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号 ７５ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＳＫＫ ＫＫＫＫ
配列番号 ７６ ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＳ
参考文献：
RUNGE, S., WULFF, B.S., MADSEN, K., BRAUNER-OSBORNE, H. and KNUDSEN, L.B. (2003), Different domains of the glucagon and glucagon-like peptide-1 receptors provide the critical determinants of ligand selectivity, Brit. J. Pharmacol., 138: 787-794.
CHICCHI, G.G., GRAZIANO, M.P., KOCH, G., HEY, P. SULLIVAN, K., VICARIO, P.P. and CASIERI, M.A. (1997), Alterations in receptor activation and divalent cation activation of agonist binding by deletion of intracellular domains of the glucagon receptor, J. Biol. Chem., 272: 7765.

Claims (21)

1. ペプチド又はペプチド模倣体の少なくとも１つの生物学的性質を改善する方法であって、生物活性は、治療効果、酵素分解に対する安定性、安定性、溶解性、ペプチドと相互作用する受容体、リガンド又は他のポリペプチドもしくはペプチドに対する親和性、クリアランス及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるものであって、該方法は、
   前記ペプチド又はペプチド模倣体の複数のアミノ酸を、アミノ尿素、チオ尿素及びグアニジンから選択される残基で置換することを含むものであって、少なくとも１つの非連続のアミノ酸が、アミノ尿素、チオ尿素又はグアニジンによって一置換されているものである、方法。
2. 一置換されたアミノ酸は、前記ペプチドのはじめの４アミノ酸（Ｎ−末端）内に位置する、請求項１に記載の方法。
3. 一置換されたアミノ酸は、前記ペプチドの最後の４アミノ酸（Ｃ−末端）内に位置する、請求項１に記載の方法。
4. 一置換されたアミノ酸は、前記ペプチドのペプチダーゼ分解部位の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する、請求項１に記載の方法。
5. 一置換されたアミノ酸は、蛋白質と、前記ペプチドの受容体との間の相互作用に重要なアミノ酸の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する、請求項１に記載の方法。
6. 一置換されたアミノ酸は、前記ペプチドの少なくとも１つの薬物動態学的性質に重要なアミノ酸の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する、請求項１に記載の方法。
7. 一置換されたアミノ酸は、前記ペプチドの少なくとも１つの物理学的性質に重要なアミノ酸の３アミノ酸に位置する、又は該３アミノ酸内に位置する、請求項１に記載の方法。
8. ３以上のアミノ酸が、残基で置換されているものである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. ４以上のアミノ酸が、残基で置換されているものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記ペプチドは、４以上のアミノ酸である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記ペプチドは、５以上のアミノ酸である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記ペプチドは、６以上のアミノ酸である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 置換は、Ｎ，Ｎ’結合された置換である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記アミノ尿素、前記チオ尿素、前記グアニジンは、
    からなる群から独立に選択されるものであって、
    − 式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨからなる群から独立に選択され、
    − 式中、Ｒは、水素、天然アミノ酸の任意の側鎖、直鎖、分枝もしくは環式の炭素数１〜６のアルキル、アルケニル又はアルキニル；単環式又は二環式のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を有する単環式又は二環式のヘテロアリール；単環式又は二環式のアリール−炭素数１〜６のアルキル、アルケニル又はアルキニル；炭素数１〜６のアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、炭素数１〜６のアルキルチオ、アミノ、炭素数１〜６のモノ−アルキルアミノ又はジ−アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキサミド、炭素数１〜６のモノ−アルキルカルボキサミン又はジ−アルキルカルボキサミン（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｎｅ）、スルホンアミド、尿素、一置換、二置換又は三置換の尿素、チオ尿素、グアニジンからなる群から独立に選択され、
    − 式中、Ｒ^１は、水素、直鎖、分枝もしくは環式の炭素数１〜６のアルキル、アルケニル又はアルキニル；単環式又は二環式のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を有する単環式又は二環式のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
    − 式中、Ｒ^２は、水素、直鎖、分枝もしくは環式の炭素数１〜６のアルキル、アルケニル又はアルキニル；単環式又は二環式のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個までのヘテロ原子を有する単環式又は二環式のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
    − 式中、Ｒ^３は、それに対して独立に付加する炭素原子及び窒素原子と共に、１つもしくは複数のＮ、ＯもしくはＳ原子をヘテロ原子として有する置換又は非置換の単環式又は二環式の炭素数３〜１０の複素環を画成し、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環の部分における置換基は、直鎖、分枝もしくは環式の炭素数１〜６のアルキル、アラルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２もしくは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、炭素数１〜６のアルキレン−ＮＲ^１Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ^１）ＮＨＲ^２、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、＝Ｏ、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ここで、ｍ及びｎは文脈において１、２、３、４、５又は６である）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ_２−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＳＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＯ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^１、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２、−（ＯＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＯＣＨ_２）_ｎＯ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＯＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^１、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＯ２、−ＣＮ、又は−ハロゲンからなる群から独立に選択され、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、文脈の範囲内においてＨ又は炭素数１〜６のアルキル基であり、
    − 式中、Ｒ^４は、それに対して独立に付加する炭素原子と共に、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式の炭素数３〜１０の、シクロアルキル、シクロアルケニル又は１つもしくは複数のＮ、ＯもしくはＳ原子をヘテロ原子として有する複素環を画成し、該シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環の部分における置換基は、直鎖、分枝もしくは環式の炭素数１〜６のアルキル、アラルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２もしくは−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、炭素数１〜６のアルキレン−ＮＲ^１Ｒ^２、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ^１）ＮＨＲ^２、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、＝Ｏ、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ここで、ｍ及びｎは文脈において１、２、３、４、５又は６である）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ_２−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＳＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＯ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^１、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２、−（ＯＣＨ_２）_ｎＯＨ、−（ＯＣＨ_２）_ｎＯ−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）、−（ＯＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^１、−（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＯ２、−ＣＮ、又は−ハロゲンからなる群から独立に選択され、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、文脈の範囲内においてＨ又は炭素数１〜６のアルキル基であり、
    − 式中、Ｖ及びＷはそれらに対して結合している炭素原子と共に連結し、また独立に、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式の炭素数３〜１０の、シクロアルキル、シクロアルケニル又は１つもしくは複数のＮ、ＯもしくはＳ原子をヘテロ原子として含む複素環を画成する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記ペプチドは、配列番号１、１４、１６、１９、６６、７１、７５又は７６から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１記載の方法。
16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法に従って製造した、ペプチド−オリゴ尿素化合物又はフォルダマー。
17. 前記ペプチドは、クラスＢのＧＰＣＲリガンド又はその誘導体である、請求項１６記載のペプチド−オリゴ尿素化合物又はフォルダマー。
18. 前記クラスＢのＧＰＣＲリガンド又はその誘導体は、リキシセナチド（ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）、エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、アルビグルチド（ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、デュラグルチド（ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）、それらの誘導体及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７記載のペプチド−オリゴ尿素化合物又はフォルダマー。
19. 請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴ尿素化合物又はフォルダマーと、薬剤的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
20. 対象における疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状を治療、予防又は改善する方法であって、該方法は、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のペプチド−オリゴ尿素化合物もしくはフォルダマー又は請求項１９の医薬組成物の効果量を投与対象である対象に投与することを含むものであって、該ペプチド又は医薬組成物は、前記疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状を治療、予防又は改善するのに有効である、方法。
21. 前記疾患又は障害は、糖尿病（１型糖尿病又は２型糖尿病等）、神経変性の疾患もしくは障害（末梢神経障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性硬化症、様々な硬化症、外傷性脳損傷又は脊髄損傷等）又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２０記載の方法。