EA015382B1 - Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2 - Google Patents

Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2 Download PDF

Info

Publication number
EA015382B1
EA015382B1 EA200701845A EA200701845A EA015382B1 EA 015382 B1 EA015382 B1 EA 015382B1 EA 200701845 A EA200701845 A EA 200701845A EA 200701845 A EA200701845 A EA 200701845A EA 015382 B1 EA015382 B1 EA 015382B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
roflumilast
oxide
glucose
insulin
diabetes mellitus
Prior art date
Application number
EA200701845A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701845A1 (ru
Inventor
Ханс-Петер Клей
Гуидо Ханауер
Даниела Хаузер
Беате Шмидт
Дирк Бреденбрёкер
Вильхельм Вурст
Йёрг Кемковски
Original Assignee
Никомед Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Никомед Гмбх filed Critical Никомед Гмбх
Publication of EA200701845A1 publication Critical patent/EA200701845A1/ru
Publication of EA015382B1 publication Critical patent/EA015382B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению рофлумиласта или рофлумиласт-N-оксида или их фармацевтически приемлемых солей для лечения сахарного диабета типа 2 и сопутствующих ему нарушений.

Description

Настоящее изобретение относится к применению рофлумиласта, его фармакологически приемлемых солей, его Ν-оксида и фармакологически приемлемых солей последнего для лечения сахарного диабета типа 2 и соответственно для предупреждения и/или подавления прогрессирования нарушений, которые связаны с сахарным диабетом.
Уровень техники
В заявке на международный патент АО 99/14239 раскрыты композиции, предназначенные для лечения сахарного диабета и ожирения. Композиции содержат по меньшей мере два из активных средств А, В и С, где А представляет собой по меньшей мере один гормон, который стимулирует выработку цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), В представляет собой по меньшей мере одно вещество, которое ингибирует разрушение циклического нуклеотида, и С представляет собой по меньшей мере один гормон, который стимулирует выработку сСМР (циклический гуанозинмонофосфат). В заявке на международный патент АО 01/35979 раскрыто совместное применение ингибиторов ΡΌΕ3 (ΡΌΕ - фосфодиэстераза) и ΡΌΕ4 для лечения ожирения. В заявке на международный патент АО 02/13798 раскрыто применение селективного ингибитора сСМР ΡΌΕ5 для лечения синдрома резистентности к инсулину, где синдром резистентности к инсулину определяется как одновременное наличие двух или большего количества патологических состояний, выбранных из группы, включающей дислипидемию, гипертензию, сахарный диабет типа 2, нарушенную переносимость глюкозы, диабет в семейном анамнезе, гиперурикемию и/или подагру, прокоагулирующее состояние, атеросклероз и ожирение туловища. В нерассмотренной заявке на патент Германии ΌΕ 10150517 описаны производные тетрагидропиридазин-3-она, которые могут быть применимы, в частности, для лечения сахарного диабета. В публикации 01аЬс1с5 47, р. 570-575, 1998, показано, что пентоксифиллин и ролипрам могут быть эффективными для лечения аутоиммунного диабета или других патологических состояний, характеризующихся чрезмерным продуцированием воспалительных цитокинов. Сахарный диабет распространяется во всем мире и Всемирная организация здравоохранения считает, что он достиг эпидемического уровня. Клиническое проявление и прогрессирование диабета часто значительно различаются в разных странах и обычно различаются в этнических группах в одной и той же стране. В настоящее время во всем мире от диабета страдают 151 млн человек и по оценкам к 2025 г. их количество составит 300 млн. Существуют две основные формы диабета. Диабет типа 1 (инсулинзависимый сахарный диабет, ИЗСД) в основном обусловлен опосредуемым аутоиммунной реакцией разрушением β-клеток поджелудочной железы, что приводит к абсолютному дефициту инсулина. В отличие от него диабет типа 2 (инсулиннезависимый сахарный диабет, ИННСД) характеризуется резистентностью к инсулину и неадекватной выработкой инсулина. У значительной части лиц, у которых сначала диагностирован диабет типа 2, он со временем перерастает в патологическое состояние типа 1, которое определяется как проявление анти-β-клеточной аутоиммунности.
Поскольку в развитие диабета вносят вклад генетические факторы, для заболевания проявляется сильная связь с семейными признаками. Хотя существуют моногенные синдромы резистентности к инсулину, для которых выявлен определенный ген, являющийся причиной резистентности к инсулину, они являются относительно редкими. Более частое проявление диабета, видимо, является полигенным. Кроме того, существуют поведенческие и связанные с образом жизни факторы риска. Диабет типа 2 распространяется все шире, прежде всего вследствие распространения сидячего образа жизни и ожирения. Одним из главных свидетельств роли поведенческих факторов в этиологии диабета является быстрое усиление распространения и увеличение частоты этого заболевания у популяций, подвергающихся быстрой вестернизации. Вестернизация обычно сопровождается учащением ожирения, снижением физической активности и изменениями пищевого рациона с повышением калорийности, содержания жиров и простых углеводов.
Концентрации глюкозы в плазме обычно поддерживаются в довольно узком диапазоне, несмотря на большие колебания поступающего в организм (например, с едой) и потребляемого (например, при физической нагрузке) количества питательных веществ. После голодания в течение ночи большую часть всей использующейся организмом глюкозы расходуют инсулиннезависимые ткани, головной мозг (50%) и внутренние органы (25%). Инсулинозависимые ткани, жировая ткань, основные скелетные мышцы расходуют остальные 25% использующейся глюкозы. Основное потребление глюкозы точно согласуется с высвобождением глюкозы из печени. В ответ на гипергликемию после приема пищи стимулируется выработка инсулина поджелудочной железой и сочетание гиперинсулинемии с гипергликемией стимулирует потребление глюкозы (внутренними и периферическими, преимущественно мышечными, тканями) и подавляет выработку глюкозы в печени. Отсюда следует, что дефекты β-клеток, мышц и печени могут привести к развитию непереносимости глюкозы и сахарного диабета. Все аномалии, проявляющиеся при диабете, в основном обусловлены нарушением баланса между чувствительностью к инсулину и секрецией инсулина. Начальные стадии диабета характеризуются нарушенной переносимостью глюкозы и гипергликемией после приема пищи. При прогрессировании заболевания проявляется гипергликемия натощак.
- 1 015382
Самой ранней обнаруживаемой аномалией при ИННСД является нарушение способности организма реагировать на инсулин. Поскольку поджелудочная железа может соответственно усилить выработку инсулина в ответ на резистентность к инсулину, переносимость глюкозы остается нормальной. Однако с течением времени β-клетки теряют способность вырабатывать большое количество инсулина и резистентность к инсулину приводит к развитию нарушенной переносимости глюкозы и в конечном счете клинического сахарного диабета. Причина истощения поджелудочной железы остается неясной. Резистентность к инсулину при ИННСД включает и ткани печени, и периферические ткани. В ответ на выработанный эндогенно и введенный экзогенно инсулин не происходит нормального подавления выработки глюкозы в печени и потребление глюкозы мышцами уменьшается. Повышенная скорость выработки глюкозы в печени в основном обусловлена усиленным глюконеогенезом. Описаны многие клеточные дефекты, обусловленные воздействием инсулина, включая снижение активности тирозинкиназы инсулинового рецептора, снижение переноса глюкозы и снижение активности гликогенсинтазы и пируватдегидрогеназы. Эти аномалии приводят к нарушению двух главных внутриклеточных путей удаления глюкозы - синтеза гликогена и окисления глюкозы. На самых ранних стадиях ИННСД основным дефектом является неспособность инсулина стимулировать потребление глюкозы и ее накопление в виде гликогена. Другие возможные механизмы, предложенные для объяснения непереносимости глюкозы, включают повышенное содержание свободных жирных кислот, хроническую слабую активацию иммунной системы (увеличенное содержание ΤΝΓα и 1Ь6), ухудшение кровотока в скелетных мышцах, усиленное превращение амилина в его нерастворимую амилоидную форму и токсичность глюкозы.
Диабет связывают со многими физиологическими нарушениями, такими как гипертензия и дислипидемия. Диабет также увеличивает риск макрососудистых (ишемическая болезнь сердца, удар, ампутация) и микрососудистых (слепота, почечная недостаточность, невропатии) заболеваний. Инфаркт миокарда, удар и почечная недостаточность являются причиной смерти более 70% страдающих диабетом пациентов. Громадная смертность и истощающие невропатии, связанные с диабетом, еще раз свидетельствуют о важности активного медицинского вмешательства.
Существуют несколько путей противодействия диабету. Первым является изменение образа жизни, направленное на повышение чувствительности к эндогенному инсулина. Это можно осуществить путем увеличения физической активности и снижения массы тела с помощью диеты и изменения поведения. К сожалению, большинство людей, страдающих инсулиннезависимым сахарным диабетом, не обладают достаточной информацией о питании или не могут выдерживать строгий режим питания.
Другой путь лечения включает улучшение доступности инсулина путем введения экзогенного инсулина, аналогов инсулина и средств, усиливающих секрецию инсулина, таких как сульфонилмочевины. Основное воздействие сульфонилмочевин проявляется в деполяризации β-клеток поджелудочной железы путем блокирования АТР-зависимых калиевых каналов и обеспечения притока ионов кальция, что стимулирует секрецию инсулина. Самым часто встречающимся побочным эффектом инсулина, аналогов инсулина и средств, усиливающих секрецию инсулина, является гипогликемия. Также может увеличиваться масса тела, поскольку инсулин не только увеличивает потребление содержащейся в крови глюкозы, но также и стимулирует синтез и накопление липидов.
Также показано, что бигуаниды, из которых чаще всего применяют метформин, являются эффективными противогликемическими средствами. Метформин уменьшает глюконеогенез в печени и выработку базальной глюкозы в печени. Наиболее серьезным побочным эффектом, который он вызывает, является лактоцидоз. Другими обычными побочным эффектами метформина являются тошнота и анорексия. Показано, что пероральное введение противодиабетических средств, таких как сульфонилмочевины и метформин, при монотерапии или в комбинации снижает содержание глюкозы в плазме натощак, но гипергликемия после приема пищи сохраняется более чем у 60% пациентов и, вероятно, приводит к постоянному увеличению содержания гемоглобина Аю.
Ингибиторы α-глюкозидазы, например акарбоза и миглитол, в основном направлены на устранение гипергликемии после приема пищи. Лечение сахарного диабета с помощью ингибиторов α-глюкозидазы основано на замедленном расщеплении крахмала и сахарозы в кишечнике. До переноса через слизистую оболочку тонкой кишки эти углеводы должны гидролизоваться α-глюкозидазами в моносахариды. Обратимое подавление глюкозидаз щеточной каймы приводит к перераспределению всасывания углеводов из верхней части пищеварительного тракта на более протяженный участок, охватывающий всю длину тонкой кишки. Это сопровождается задержанным всасыванием моносахаридов и снижению повышения содержания глюкозы в крови после приема пищи. Обычными побочным эффектами ингибиторов αглюкозидазы являются симптомы нарушения всасывания углеводов и желудочно-кишечный дискомфорт.
Другим классом противодиабетических средств являются тиазолидиндионы, такие как розиглитазон и пиоглитазон, которые являются сенсибилизаторами инсулина и воздействуют путем активации активированного пролифератором рецептора пероксисомы у (ΡΡΑΚγ). ΡΡΑΚγ в основном экспрессируется в жировых тканях и играет важную роль в адипогенезе и модифицирует синтез и накопление жирных кислот. Связывание розиглитазона с ΡΡΑΚγ приводит к уменьшению выработки эндогенной глюкозы и
- 2 015382 повышению потребления глюкозы, содержащейся в крови. Оно приводит к повышению чувствительности скелетных мышц, печени и жировых тканей к инсулину. Улучшение метаболизма глюкозы при лечении розиглитазоном хорошо коррелирует с ослаблением метаболизма жирных кислот в плазме. Стимулирование ΡΡΆΚγ в жировой ткани розиглитазоном и последующая дифференциация адипоцитов приводят к образованию большего количества, но более мелких адипоцитов, которые более чувствительны к инсулину и вырабатывают меньше свободных жирных кислот, ΤΝΡα и лептина. Обычными побочным эффектами розиглитазона являются анемия, отек и увеличение массы тела.
Описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, предназначенной для лечения сахарного диабета, предпочтительно сахарного диабета типа 2, которая обеспечивает устранение некоторых или всех указанных выше недостатков.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что лечение сахарного диабета типа 2 обеспечивается путем применения соединения формулы (1.1)
(1-1) или его фармацевтически приемлемой соли и/или соединения формулы (1.2)
(1-2) или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединение формулы (1.1) обладает международным непатентованным названием (МНН) рофлумиласт [3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-№(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид].
Соединение формулы (1.2) представляет собой рофлумиласт-^оксид [3-циклопропилметокси-4дифторметокси-^(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)бензамид].
Получение рофлумиласта, его фармацевтически приемлемых солей и его Ν-оксида, а также применение этих соединений в качестве ингибиторов ΡΏΕ4 описано в заявке на международный патент \О 95/01338.
Соли, охватываемые термином фармацевтически приемлемые соли, представляют собой нетоксичные соли соединений формул (1.1) или (1.2), которые обычно получают по реакции свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой или по реакции кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Можно особо отметить фармацевтически приемлемые неорганические или органические кислоты, обычно применяющиеся в фармацевтике. Подходящими, в частности, являются растворимые в воде и не растворимые в воде соли присоединения с такими кислотами, как, например, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ώ-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винно-каменная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 1-гидрокси-2-нафтойная кислота. В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей с основаниями можно отметить соли лития, натрия, калия, кальция, алюми ния, магния, титана, аммония, меглуминовые и гуанидиниевые соли.
Следует понимать, что соединения формул (1.1) и (1.2) и их фармацевтически приемлемые соли также могут содержаться в виде их фармацевтически приемлемых сольватов и, в частности, в виде их гидратов.
В выражении сахарный диабет типа 2 и нарушения, которые связаны с сахарным диабетом сахарный диабет типа 2 означает инсулиннезависимый сахарный диабет (ИННСД). Часто с сахарным диабетом типа 2 связывают одно или более следующих заболеваний: метаболический синдром, ожирение, резистентность к инсулину, дислипидемию и патологическую толерантность к глюкозе. У субъектов, страдающих сахарным диабетом типа 2, в различной степени проявляются повышенное артериальное давление, повышенное содержание холестерина и/или триглицеридов, повышенное содержание мочевой кислоты и повышенное содержание факторов, которые стимулируют коагуляцию. Поэтому нарушениями,
- 3 015382 которые связаны с сахарным диабетом, являются гипертензия, гиперлипидемия, гиперурикемия, подагра и гиперкоагуляция, т.е. аномальная, усиленная тенденция к образованию сгустков крови в кровеносных сосудах. Эти нарушения являются хорошо известными факторами риска атеросклеротических макрососудистых, а также микрососудистых заболеваний. Атеросклеротические макрососудистые заболевания включают инфаркт миокарда, удар и ампутацию конечностей. Микрососудистые осложнения включают слепоту, заболевания почек и истощающие невропатии.
Термин эффективное количество означает количество, терапевтически эффективное для лечения сахарного диабета типа 2, или количество, терапевтически эффективное для лечения сахарного диабета типа 2 и для предупреждения и/или подавления прогрессирования нарушений, которые связаны с сахарным диабетом.
Пациент включает людей и других млекопитающих.
Согласно изобретению неожиданно установлено, что соединение формулы (1.1) или соединение формулы (1.2) уменьшают гипергликемию после приема пищи, а также гипергликемию натощак.
Это является преимуществом по сравнению со средствами, усиливающими секрецию инсулина, бигуанидами и ингибиторами α-глюкозидазы, которые уменьшают только гипергликемию натощак или только гипергликемию после приема пищи. В отличие от инсулина и средств, усиливающих секрецию инсулина, соединение формулы (1.1) или соединение формулы (1.2) не вызывают гипогликемию.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (1.1) или его фармацевтически приемлемой соли, или соединения формулы (1.2) или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения сахарного диабета типа 2.
Выражение в течение продолжительного периода времени означает повторяющееся введение активного соединения (соединений) в течение не менее 3 суток, более предпочтительно в течение не менее 5 суток и наиболее предпочтительно в течение не менее 10 суток.
Пути введения, дозированные формы и дозировки при монотерапии рофлумиластом, рофлумиластΝ-оксидом или фармацевтически приемлемой солью любого из них являются следующими.
Рофлумиласт, рофлумиласт-Ы-оксид или фармацевтически приемлемую соль любого из них можно вводить в различных формах. Они включают, например, жидкие, полужидкие и твердые дозированные формы (например, растворы для инъекции и вливания), дисперсии или суспензии, таблетки, пилюли, порошки, липосомы или суппозитории. Предпочтительная форма зависит от назначенного пути введения и терапевтического применения.
Наиболее предпочтительным путем введения рофлумиласта, рофлумиласт-Ν-оксида или фармацевтически приемлемой соли любого из них является пероральный. В другом предпочтительном варианте осуществления рофлумиласт, рофлумиласт-Ν-оксид или фармацевтически приемлемую соль любого из них вводят путем внутривенного вливания или инъекции. В другом варианте осуществления рофлумиласт, рофлумиласт-Ы-оксид или фармацевтически приемлемую соль любого из них вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции. Также предполагаются другие пути введения, включая, например, назальный и чрескожный пути и ингаляцию.
Обычно рофлумиласт, рофлумиласт-Ы-оксид или фармацевтически приемлемую соль любого из них вводят в форме фармацевтической композиции, включающей рофлумиласт, рофлумиласт-Ы-оксид или фармацевтически приемлемую соль любого из них совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Фармацевтические композиции получают по методикам, которые сами по себе известны и известны специалисту в данной области техники. В виде фармацевтических композиций рофлумиласт, рофлумиласт-Ν-оксид или фармацевтически приемлемую соль любого из них используют в чистом виде или предпочтительно в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, капсул, капсул в форме таблеток, суппозиториев, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, в которых содержание активного соединения предпочтительно составляет от 0,1 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 5 до 95 мас.%, еще более предпочтительно от 20 до 80 мас.%, и при соответствующем выборе вспомогательных веществ фармацевтическая вводимая форма (например, форма пролонгированного действия или энтеросолюбильная форма) точно подходит для данного активного соединения и/или для необходимого начала воздействия.
Специалисту в данной области техники на сновании своей подготовки известны вспомогательные вещества, которые пригодны для соответствующих фармацевтических препаратов. В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ можно использовать любые вспомогательные вещества. Их примеры включают, но не ограничиваются только ими, растворители, инертные наполнители, диспергирующие вещества, эмульгаторы, солюбилизаторы, гелеобразователи, основы мазей, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, носители, наполнители, связующие, загустители, комплексообразующие агенты, агенты, обеспечивающие распадаемость, буферные вещества, стимуляторы проницаемости, полимеры, смазывающие вещества, агенты для образования покрытий, пропелленты, агенты, регулирующие тоничность, поверхностно-активные вещества, красящие вещества, ароматизаторы, подсластители и красители. Предпочтительно использовать вспомогательные вещества таких типов, которые при
- 4 015382 годны для необходимого препарата и необходимого пути введения.
Подходящие пероральные препараты рофлумиласта и рофлумиласт-Ы-оксида раскрыты в заявке на международный патент \УО 03/70279.
Специалисту в данной области техники известно, что оптимальная доза активного соединения может меняться в зависимости от массы тела, возраста и общего состояния пациента и его/ее реакции на активное соединение. Оптимальную дозу для каждого случая и путь введения активного соединения может легко определить любой специалист в данной области техники на основании своей специальной подготовки.
В случае перорального введения 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4ил)бензамида (рофлумиласта) суточная доза (для взрослого пациента) находится в диапазоне от 50 до 1000 мкг/сутки, предпочтительно от 50 до 500 мкг/сутки, предпочтительно при введении один раз в сутки.
В случае внутривенного введения 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4ил)бензамида (рофлумиласта) суточная доза (для взрослого пациента) находится в диапазоне от 50 до 500 мкг/сутки, предпочтительно от 150 до 300 мкг/сутки.
Фармакология (для монотерапии).
Модель.
В исследованиях использовали самок мышей С57ВЬК8 бЬ/бЬ, полученных от фирмы М&В А/8 (8680 Ку, Пеишатк), в возрасте от 10 до 11 недель. Мышей помещали в клетки по 10 особей и им в неограниченном количестве предоставляли воду и стандартный лабораторный кормовой рацион для грызунов (кормовой рацион 3433, Ртоу1ш1 КНЬа 8А, 4303 КаГегаидЧ, 8\\'Цхег1апб).
Методика исследования.
Мышам давали акклиматизироваться в помещениях для животных в течение 1 недели и за 3-7 дней до начала исследования у них брали пробы крови из ретроорбитальной области.
Мышей лечили разбавителем, рофлумиластом или рофлумиласт-Ы-оксидом соответственно один раз в сутки утром. Рофлумиласт или рофлумиласт-Ν-оксид суспендировали в 4% метроцеле и вводили посредством искусственного кормления с помощью игл для кормления/дозирования (наружный диаметр: 1,5 мм, Т8Е ОшЬН, 61350 Ваб НошЬитд, Оетшапу). Каждое средство вводили в количестве, равном 10 мл/(кг массы тела).
Определяли суточное потребление корма (кормовой рацион 3433) и воды в пересчете на одно животное (полное суточное потребление корма, деленное на количество животных) до и во время лечения рофлумиластом или рофлумиласт-Ν-оксидом.
Исследования в течение 10 суток: мышей лечили разбавителем, рофлумиластом или рофлумиластЫ-оксидом один раз в сутки утром. В день 9 мышей подвергали голоданию в течение 24 ч путем удаления стандартного кормового рациона через 1 ч после введения лекарственного средства. В день 10 через 1 ч после введения разбавителя, рофлумиласта или рофлумиласт-Ы-оксида переносимость глюкозы определяли путем перорального введения 1 г/кг/10 мл глюкозы. Пробы крови брали до и через 15 мин после введения глюкозы и измеряли содержание глюкозы (асси-сйек, Коске И1адпо811с8 ОшЬН, 68298 Маппйет, Оетшапу).
Результаты.
В табл. 1 приведены данные по потреблению корма мышами по дням (в течение 24 ч) до и во время введения рофлумиласт-Ы-оксида.
- 5 015382
Таблица 1
День Разбавитель (4% метоцел) Суточное потребление корма [г/мышь] по дням (в течение 24 ч) до первого введения разбавителя, соответственно рофлумиласт-Ν- Суточное потребление корма [г/мышь] по дням (в течение 24 ч) при введении разбавителя , соответственно рофлумиласт-И-оксида
оксида -3 5,8 -2 5,6 -1 5,7 1 5,7 2 5,4 3 5,5 4 5,5 5 5,8 6 5,9 7 5,1 8 5,1
-5 5,2 -4 5,7
Рофлумиласт-Νоксид - 1 мг/кг 6,0 5,9 6,4 6,4 6,4 5,4 5,4 5,8 5,5 5,6 5,8 5,4 5,5
Рофлумиласт-Νоксид - 3 мг/кг 5,5 6,4 6,4 6,1 6,1 4,9 4,9 4,5 4,5 4,6 4,9 4,3 4,2
Рофлумиласт-Νоксид - 10 мг/кг 6,0 6,2 6,4 6,4 6,5 2,9 3,3 3,5 2,9 3,0 3,1 2,6 3,8
Рофлумиласт-Νоксид - 30 мг/кг 5,8 6,4 6,5 6,2 6,3 1,4 0,9 1,2 0,8 0,9 1,1 0,7 0,6
День -1 означает 24-часовой период времени перед первым введением разбавителя/рофлумиластΝ-оксида; день 1 означает 24-часовой период времени после первого введения разбавителя/рофлумиласт-Ы-оксида; день 2 означает 24-часовой период времени после второго введения разбавителя/рофлумиласт-Ы-оксида и т.п.
В табл. 2 приведены данные по потреблению воды мышами по дням (в течение 24 ч) до и во время введения рофлумиласт-Ы-оксида.
Таблица 2
Дни Разбавитель (4% метоцел) Суточное потребление воды [г/мышь] по дням (в течение 24 ч) до первого введения разбавителя, соответственно Суточное потребление воды [г/мышь] по дням (в течение 24 ч) при введении разбавителя , соответственно рофлумиласт-Νоксида
рофлумиласт- Ν-оксида 1 7,2 2 7,7 3 * 4 9,0 5 8,5 6 8,1 7 7,9 8 8,1
-5 7,9 -4 8,8 -3 6,5 -2 6,9 -1 6,7
Рофлумиласт-М-оксид - 1 мг/кг 9,2 9,4 8,4 7,9 8,6 7,6 6,9 * 7,1 8,0 7,7 8,5 7,2
Рофлумиласт-М-оксид - 3 мг/кг 9,8 4,3 7,6 7,6 9,1 5,1 5,9 * 5,9 5,7 5,4 5,4 5,2
Рофлумиласт-М-оксид - 10 мг/кг 12,1 9,6 7,9 8,2 9,6 2,9 3,5 * 3,2 3,7 3,3 3,0 4,1
Рофлумиласт-М-оксид - 30 мг/кг 10,1 12,4 10,0 9,4 10,1 2,3 2,4 * 2,6 3,0 2,9 3,3 2,5
^Значение отсутствует вследствие технического артефакта
День -1 означает 24-часовой период времени перед первым введением разбавителя/рофлумиластΝ-оксида; день 1 означает 24-часовой период времени после первого введения разбавителя/рофлумиласт-Ы-оксида; день 2 означает 24-часовой период времени после второго введения разбавителя/рофлумиласт-Ы-оксида и т.п.
В табл. 3 приведены данные по содержанию глюкозы в крови до и через 15 мин после введения глюкозы. Мышей лечили в течение 10 дней рофлумиластом.
Таблица 3
Разбавитель (4% метоцел)________
Рофлумиласт - 1 мг/кг_____________
Рофлумиласт - 10 мг/кг
Содержание глюкозы в крови [мг/дл] (до введения глюкозы)__________
360
347
191
Содержание глюкозы в крови [мг/дл] (через 15 мин после введения глюкозы) 574
507
412
- 6 015382
В табл. 4 приведены данные по содержанию глюкозы в крови до и через 15 мин после введения глюкозы. Мышей лечили в течение 10 дней рофлумиласт-Ы-оксидом.
Таблица 4
Содержание глюкозы в крови [мг/дл] (до введения глюкозы) Содержание глюкозы в крови [мг/дл] (через 15 мин после введения глюкозы)
Разбавитель (4% метоцел) 301 533
Рофлумиласт-Ы-оксид - 1 мг/кг 220 595
Рофлумиласт-Ы-оксид - 3 мг/кг 174 467
Рофлумиласт-И-оксид - 10 мг/кг 139 423
Рофлумиласт-1У-оксид - 30 мг/кг 146 326
Выводы.
Показано, что лечение рофлумиласт-Ы-оксидом зависящим от дозы образом уменьшает суточное потребление корма мышами линии ЙЬ/ЙЬ. Кроме того, во время лечения рофлумиласт-Ы-оксидом уменьшалось обусловленное глюкозурией суточное потребление воды мышами линии ЙЬ/ЙЬ, вызванное высоким содержанием глюкозы в крови. В дополнение к этому с помощью описанных выше методик биохимических исследований показано, что у мышей линии ЙЬ/ЙЬ лечение рофлумиластом или рофлумиластЫ-оксидом уменьшает содержание глюкозы в крови натощак и после приема пищи.

Claims (2)

1. Применение рофлумиласта или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного терапевтического средства для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения сахарного диабета типа 2.
2. Применение рофлумиласт-Ы-оксида или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного терапевтического средства для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения сахарного диабета типа 2.
EA200701845A 2005-03-08 2006-03-03 Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2 EA015382B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05101772 2005-03-08
PCT/EP2006/060418 WO2006094933A1 (en) 2005-03-08 2006-03-03 Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701845A1 EA200701845A1 (ru) 2008-02-28
EA015382B1 true EA015382B1 (ru) 2011-08-30

Family

ID=34938922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701845A EA015382B1 (ru) 2005-03-08 2006-03-03 Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8017633B2 (ru)
EP (1) EP1874308A1 (ru)
JP (2) JP5091106B2 (ru)
KR (1) KR101302838B1 (ru)
CN (2) CN102600144A (ru)
AU (1) AU2006222060B2 (ru)
BR (1) BRPI0609371A2 (ru)
CA (1) CA2599376C (ru)
EA (1) EA015382B1 (ru)
HK (1) HK1116077A1 (ru)
IL (2) IL185277A (ru)
MX (1) MX2007010560A (ru)
NO (1) NO20074943L (ru)
NZ (1) NZ560269A (ru)
WO (1) WO2006094933A1 (ru)
ZA (1) ZA200706294B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1476210B1 (en) 2002-02-11 2008-09-24 Antares Pharma, Inc. Intradermal injector
JP5216328B2 (ja) 2005-01-24 2013-06-19 アンタレス ファーマ インコーポレイテッド あらかじめ充填された針補助シリンジジェット式注射器
JP5091106B2 (ja) * 2005-03-08 2012-12-05 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 真性糖尿病の治療のためのロフルミラスト
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
US9144648B2 (en) 2006-05-03 2015-09-29 Antares Pharma, Inc. Injector with adjustable dosing
US8251947B2 (en) 2006-05-03 2012-08-28 Antares Pharma, Inc. Two-stage reconstituting injector
EP2213289A1 (en) * 2006-09-07 2010-08-04 Nycomed GmbH Combination treatment for diabetes mellitus
EP3636301A1 (en) 2008-03-10 2020-04-15 Antares Pharma, Inc. Injector safety device
CN101548972B (zh) * 2008-04-03 2012-10-17 万特制药(海南)有限公司 一种含有瑞格列奈的固体药物组合物
JP5611208B2 (ja) 2008-08-05 2014-10-22 アンタレス・ファーマ・インコーポレーテッド 多数回服用量の注射装置
WO2010108116A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Antares Pharma, Inc. Hazardous agent injection system
US8496619B2 (en) 2011-07-15 2013-07-30 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed ram assembly
US9220660B2 (en) 2011-07-15 2015-12-29 Antares Pharma, Inc. Liquid-transfer adapter beveled spike
US20130172303A1 (en) * 2012-01-03 2013-07-04 Forest Laboratories Holdings Ltd. Roflumilast compositions for the treatment of copd
PT2822618T (pt) 2012-03-06 2024-03-04 Antares Pharma Inc Seringa pré-cheia com característica de força de rutura
KR20150011346A (ko) 2012-04-06 2015-01-30 안타레스 팔마, 인코퍼레이티드 테스토스테론 조성물의 바늘-보조식 젯 주입 투여 장치 및 방법
US9364610B2 (en) 2012-05-07 2016-06-14 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed ram assembly
EP4349383A2 (en) 2013-02-11 2024-04-10 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection device having reduced trigger force
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
EP2968792B1 (en) 2013-03-11 2019-05-15 Antares Pharma, Inc. Dosage injector with pinion system
WO2014165136A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Antares Pharma, Inc. Constant volume prefilled syringes and kits thereof
EP3165224A1 (en) * 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
AU2017252015A1 (en) 2016-04-19 2018-11-08 Ureka Sarl Peptide-oligourea foldamer compounds and methods of their use

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712298A (en) * 1993-07-02 1998-01-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
WO2001090076A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Merck Frosst Canada & Co. Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
US20030069169A1 (en) * 2001-03-02 2003-04-10 Macor John E. Co-administration of melanocortin receptor agonist and phosphodiesterase inhibitor for treatment of cyclic-AMP associated disorders
US20030186974A1 (en) * 2001-01-31 2003-10-02 Anthony Marfat Pyrrolyl- and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
WO2004067006A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Pharmacia Corporation Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist
WO2004103407A2 (en) * 2003-05-22 2004-12-02 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
US20050049258A1 (en) * 2001-01-31 2005-03-03 Pfizer Inc Ether derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
WO2005020926A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with cox-2 inhibitors in combination with cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
JPS5869812A (ja) 1981-10-22 1983-04-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 血糖降下剤
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
IL87149A (en) 1987-07-20 1994-05-30 Merck & Co Inc 6-Piperazinyl derivatives of purine and its 3- and 9-deaza isosteres, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
WO1994002465A1 (en) 1992-07-28 1994-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Limited INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE AND TNF
WO1994008609A1 (en) 1992-10-15 1994-04-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. TREATMENT OF INSULIN RESISTANCE IN OBESITY LINKED TYPE II DIABETES USING ANTAGONISTS TO TNF-α FUNCTION
US5817670A (en) 1994-08-29 1998-10-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
UA48216C2 (ru) 1996-01-31 2002-08-15 Бік Гулден Ломберг Кеміше Фабрік Гмбх Фенантридины и лекарственное средство для лечения заболеваний дыхательных путей
DE19617864A1 (de) 1996-04-23 1997-10-30 Schering Ag Neue chirale Phenyldihydrofuranone
DE59811840D1 (de) 1997-09-12 2004-09-23 Pharis Biotec Gmbh Zusammensetzung zur therapie von diabetes mellitus und fettsucht
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
KR100720906B1 (ko) 1999-01-15 2007-05-25 알타나 파마 아게 Ｐｄｅ-ｉｖ 억제 활성을 갖는 페닐페난트리딘
JP2003502278A (ja) 1999-01-15 2003-01-21 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規のｎ−オキシド
US7323496B2 (en) 1999-11-08 2008-01-29 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
WO2001035979A2 (en) 1999-11-13 2001-05-25 Icos Corporation Combined pde3 and pde4 inhibitor therapy for the treatment of obesity
WO2001042244A1 (fr) 1999-12-08 2001-06-14 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives 1,8-naphtyridin-2(1h)-one
US6423714B2 (en) 2000-03-13 2002-07-23 Ortho Mcneil-Pharmaceutical, Inc.. Cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
EP1270577B1 (en) 2000-03-23 2006-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
JP3433752B2 (ja) 2000-08-11 2003-08-04 小野薬品工業株式会社 ピペリジン誘導体およびその誘導体を有効成分とする薬剤
JP2004506009A (ja) 2000-08-11 2004-02-26 ファイザー・インク インスリン抵抗性症候群の治療
PL373301A1 (en) 2001-01-22 2005-08-22 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
NZ527424A (en) 2001-02-15 2005-02-25 Altana Pharma Ag Phthalayinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
DE10150517A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren
US20030181461A1 (en) 2002-01-25 2003-09-25 Lautt Wilfred Wayne Use of phosphodiesterase antagonists to treat insulin resistance
JP2005529928A (ja) * 2002-05-28 2005-10-06 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 眼の病気を治療するためのロフルミラストの眼科的使用
WO2004016596A1 (en) 2002-08-19 2004-02-26 Glenmark Pharmaceuticals Limited Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders
WO2004098596A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising roflumilast and il-1 trap
WO2004098597A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising roflumilast and shuil-1r ii
WO2004098595A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST
WO2004098598A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST
JP2007504201A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 真性糖尿病の治療のためのｐｄｅ４阻害剤の使用
CA2542277A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of respiratory inflammation with a cyclooxygenase-2 inhibitor in combination with a phosphodiesterase 4 inhibitor and compositions therewith
JP2007532135A (ja) 2004-04-13 2007-11-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 高血糖症および関連障害の処置のための、ヒトｇタンパク質共役レセプターおよびそのモジュレーター
JP5091106B2 (ja) * 2005-03-08 2012-12-05 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 真性糖尿病の治療のためのロフルミラスト

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712298A (en) * 1993-07-02 1998-01-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
US20030023087A1 (en) * 1996-11-01 2003-01-30 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
US20040087591A1 (en) * 1996-11-01 2004-05-06 Garvey David S. Phosphodiesterase inhibitors and nitric oxide donors, compositions and methods of use
WO2001090076A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Merck Frosst Canada & Co. Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
US20020002191A1 (en) * 2000-05-25 2002-01-03 Richard Friesen Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl N-oxide PDE4 inhibitor
US20030186974A1 (en) * 2001-01-31 2003-10-02 Anthony Marfat Pyrrolyl- and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
US20050049258A1 (en) * 2001-01-31 2005-03-03 Pfizer Inc Ether derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
US20030069169A1 (en) * 2001-03-02 2003-04-10 Macor John E. Co-administration of melanocortin receptor agonist and phosphodiesterase inhibitor for treatment of cyclic-AMP associated disorders
WO2004067006A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Pharmacia Corporation Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist
WO2004103407A2 (en) * 2003-05-22 2004-12-02 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
WO2005020926A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with cox-2 inhibitors in combination with cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GERICH JOHN E.: "Postprandial hyperglycemia and cardiovascular disease". ENDOCRINE PRACTICE: OFFICIAL JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY AND THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS. 2006 JAN-FEB, vol. 12, Suppl. 1, January 2006 (2006-01), pages 47-51, XP009067639, ISSN: 1530-891X, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
IL185277A (en) 2013-08-29
CA2599376A1 (en) 2006-09-14
US20080214625A1 (en) 2008-09-04
US8017633B2 (en) 2011-09-13
KR101302838B1 (ko) 2013-09-03
BRPI0609371A2 (pt) 2010-03-30
JP5091106B2 (ja) 2012-12-05
EP1874308A1 (en) 2008-01-09
HK1116077A1 (en) 2008-12-19
CN101137368B (zh) 2012-05-16
CN102600144A (zh) 2012-07-25
CA2599376C (en) 2014-05-13
AU2006222060A1 (en) 2006-09-14
CN101137368A (zh) 2008-03-05
US8541456B2 (en) 2013-09-24
JP2008532974A (ja) 2008-08-21
IL185277A0 (en) 2008-02-09
JP5611275B2 (ja) 2014-10-22
ZA200706294B (en) 2008-09-25
KR20070111539A (ko) 2007-11-21
MX2007010560A (es) 2008-02-21
IL221006A0 (en) 2012-08-30
NZ560269A (en) 2010-12-24
NO20074943L (no) 2007-10-01
EA200701845A1 (ru) 2008-02-28
WO2006094933A1 (en) 2006-09-14
JP2012188448A (ja) 2012-10-04
AU2006222060B2 (en) 2011-09-01
US20110269750A1 (en) 2011-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015382B1 (ru) Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2
EP1377278B1 (en) Treatment of type 2 diabetes with inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
KR101125462B1 (ko) 모다피닐의 제약 제제
KR20120016051A (ko) 제약 조성물
US7834056B2 (en) Pharmaceutical composition for gout
AU2021244918A1 (en) Treatment of type 2 diabetes or obesity or overweight with 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl} piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2S)-oxetan-2-ylmethyl]-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
JPWO2006011397A1 (ja) 糖尿病の予防または治療のための薬剤
EP1889618A1 (en) Combined drug for treating diabetes
US20180333398A1 (en) Method of weight reduction
KR20230143978A (ko) 시클로-히스프로를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 제제
KR100709528B1 (ko) 혈당콘트롤용 의약조성물
US20070287685A1 (en) Medicinal composition containing FBPase inhibitor
US20080207710A1 (en) Insulin Secretagogue Drugs
KR20240037955A (ko) 혈당 조절 및 당뇨병 및 관련 질환의 치료 방법
KR20070104913A (ko) 2형 당뇨병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 약제의제조를 위한 리모나반트의 용도
US20100305204A1 (en) Composition useful for the prevention of adverse effect due to the use of ppar-gamma agonists
JP2008525314A (ja) 胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤
RU2361581C2 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний
JP2009513593A (ja) 糖尿病の治療
JP2017128545A (ja) 併用医薬
KR20070011329A (ko) 인슐린 저항성 개선제를 함유하는 당뇨병 치료제
JP2008530189A (ja) ２型糖尿病の防止および処置において使用することができる医薬品を調製するためのリモナバントの使用
KR20200074155A (ko) 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
KR20050098285A (ko) 항당뇨병 약물의 병용
WO2008026668A1 (fr) Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU