KR20070111539A - 진성 당뇨병 치료용 로플루밀라스트 - Google Patents

진성 당뇨병 치료용 로플루밀라스트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 진성 당뇨병 및 이와 관련된 질병을 치료하기 위한 로플루밀라스트 및/또는 로플루밀라스트-N-산화물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 진성 당뇨병을 치료하기 위한 로플루밀라스트 및/또는 로플루밀라스트-N-산화물과 기타 활성제의 조합물에 관한 것이다.

Description

진성 당뇨병 치료용 로플루밀라스트{ROFLUMILAST FOR THE TREATMENT OF DIABETES MELLITUS}
본 발명은 2형 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한, 그리고 당뇨병과 관련이 있는 질병의 진행을 예방 및/또는 억제하기 위한 로플루밀라스트, 이의 약학적 허용 염, 로플루밀라스트의 N-산화물 및 이의 약학적 허용 염의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 로플루밀라스트, 이의 약학적 허용 염, 로플루밀라스트의 N-산화물 및 이의 약학적 허용 염과, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물의 조합물; 뿐만 아니라 상기 조합물을 함유하는 약학 조성물, 조합 생성물(combination product) 및 키트, 및 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO99/14239에는, 진성 당뇨병 및 비만용 조성물이 개시되어 있다. 상기 조성물은 활성제 A, B 및 C 중 2 이상을 함유하는데, 이 때 상기 A는 cAMP의 생성을 자극하는 1 이상의 호르몬이고, 상기 B는 시클릭 뉴클레오티드의 분해(breakdown)를 억제하는 1 이상의 성분이며, 상기 C는 cGMP의 생성을 자극하는 1 이상의 호르몬이다. 국제 특허 출원 WO01/35979에는, 비만 치료용 PDE3 및 PDE4 억 제제의 병용 사용이 개시되어 있다. 국제 특허 출원 WO02/13798에는, 인슐린 내성 증상을 치료하기 위한 선택적인 cGMP PDE5 억제제의 용도가 개시되어 있는데, 이 때 상기 인슐린 내성 증상(Insulin Resistance Syndrome)이란 고지혈증, 고혈압, 2형 진성 당뇨병, 내당능장애(impaired glucose tolerance), 당뇨병의 가족력, 고요산혈증 및/또는 통풍, 전구응고, 아테롬성 동맥경화증 및 중심성 비만 중에서 선택된 2 이상의 질환 상태가 공존하는 것으로 정의된다. 미심사 독일 출원 DE 10150517에는, 테트라히드로피리다진-3-온 유도체가 진성 당뇨병의 치료에 특히 유용할 수 있다는 것이 기재되어 있다. 다이어비티즈 47[Diabetes 47, pp. 570∼575, 1998]에는, 펜톡시필린 및 롤리프람이 염증성 사이토카인의 과다 생성을 특징으로 하는 자가면역성 당뇨병 또는 기타 증상을 치료하는 데 효과적일 수 있다는 점이 개시되어 있다.
진성 당뇨병은 세계적으로 발생하는 질병으로, 세계 보건 기구(WHO: World Health Organization)는 이를 유행 질병(epidemic level)으로 규정하고 있다. 당뇨병의 임상 징후와 진행은 크게는 국가에 따라, 대개는 동일 국가 내의 인종에 따라 다르게 나타난다. 현재 전세계 인구의 1억 5100만명이 당뇨병을 앓고 있으며, 이 수치는 2025년에 3억명에 이를 것으로 추산되고 있다. 당뇨병은 주로 2개의 형태로 나뉜다. 1형 당뇨병(인슐린-의존성 진성 당뇨병, IDDM)은 췌장 β-세포가 자가면역-매개로 파괴된 결과 인슐린이 완전하게 결핍되어 발생하는 것이다. 이는 어린이들에게 2번째로 가장 흔하게 나타나는 만성 질환이다. 반면, 2형 당뇨병(비-인슐린-의존성 진성 당뇨병, NIDDM)은 인슐린 내성증과 부적절한 인슐린 분비를 특징으로 한다. 처음에 2형 당뇨병으로 진단 받은 환자들의 상당 수가 시간이 흐르면 항-β-세포 자가면역을 나타내는 것으로 정의되는 1형 당뇨병 상태로 전개된다.
당뇨병은 유전 인자가 그 발생에 영향을 주기 때문에, 강한 가족 집적성을 나타낸다. 한정된 유전자가 인슐린 내성의 원인으로 확인된 바 있는, 인슐린 내성의 단일유전인자성(monogenic) 증상이 존재하지만, 이들은 상대적으로 드물게 나타난다. 더 보편적으로 발현되는 당뇨병은 다인자유전자성(polygenic)이다. 또한, 습관 및 생활양식과 관련된 위험 인자들이 존재한다. 2형 당뇨병은 좌식 생활양식과 비만의 증가로 인해 점차 증가하고 있다. 당뇨병 병인에 있어서 습관성 요인의 역할에 대한 주요 논의 가운데 하나는 급속한 서구화를 겪고 있는 인구군에 있어서의 당뇨병의 유행과 발생의 급속한 증가이다. 서구화 이행에는 비만, 신체 활동의 감소, 및 고 칼로리, 지방 및 비-복합 탄수화물 섭취로의 식단 변화가 일반적으로 수반된다.
혈장 글루코스 농도는 신체의 영양소 공급(예, 식사) 및 수요(예, 운동)의 큰 변동에도 불구하고 대개 상대적으로 좁은 범위 내에서 유지된다. 하룻밤 금식 후에는, 인슐린-비의존성 조직, 즉, 뇌(50%)와 내장 기관(25%)이 전체 체내 글루코스 이용률의 대부분을 차지한다. 인슐린-의존성 조직, 즉 지방 조직 및 주로 골격근은 잔여 글루코스 이용률인 25%를 차지하게 된다. 상기 기본 글루코스 섭취량은 간으로부터의 글루코스 방출량과 정확하게 일치한다. 식후 고혈당증에 대해서는, 췌장 인슐린 분비가 촉진되어, 고인슐린증과 고혈당증이 함께 (내장 및 말초, 주로 근육, 조직에 의한) 글루코스 섭취를 촉진하고 간 글루코스 생성을 억제한다. 따라 서, β-세포, 근육 및 간에서의 글루코스 수준의 부족은 글루코스 내성 및 당뇨병의 발생을 유도할 수 있다. 당뇨병의 모든 이상 증상은 기본적으로 인슐린 민감성과 인슐린 분비 사이의 불균형으로 인한 것이다. 초기 당뇨병 단계의 특징은 내당능장애와 식후 고혈당증이다. 당뇨병이 진행됨에 따라 공복시 고혈당증도 관찰된다.
초기에 발견가능한 NIDDM의 이상 증상은 인슐린에 대한 체내 반응력의 손상이다. 인슐린 내성을 상쇄하기 위해 췌장이 인슐린 분비를 적절하게 증가시킬 수 있기 때문에, 내당력은 정상으로 유지된다. 그러나 시간이 흐름에 따라 베타-세포가 이의 높은 인슐린 분비률을 유지하지 못하게 되고, 이에 따라 인슐린 내성이 내당능장애를 발생시켜, 결과적으로 명백하게 당뇨병이 발병하게 된다. 췌장성 "탈진(exhaustion)"의 원인은 알려지지 않았다. NIDDM에서의 인슐린 내성은 간 조직과 말초 조직 모두에 영향을 미친다. 내인성 분비 인슐린 또는 외인성 투여 인슐린 모두에 대하여, 간 글루코스 생성이 일반적으로 억제되지는 않으며, 근 글루코스 섭취가 감소한다. 가속화된 간 글루코스 산출 속도는 주로 증가된 당신생(gluconeogenesis)에 의한 것이다. 인슐린 작용시의 근내 다수의 세포 결함은 손상된 인슐린-수용체 티로신 키나제 활성, 감소된 글루코스 수송, 및 감소된 글리코겐 신타제 및 피루베이트 탈수소효소 활성을 포함하는 것으로 알려져 왔다. 상기 이상 증상은 글루코스 처리, 글리코겐 합성 및 글루코스 산화의 2개의 주요 세포내 경로의 교란을 설명한다. NIDDM의 초기 단계에서의 주요 결함은 인슐린 무능으로 인한 글루코스 섭취 및 이의 글리코겐으로의 저장 촉진을 들 수 있다. 내당능을 설 명하기 위해 제언된 바 있는 기타 잠재적인 메커니즘으로는 증가된 자유 지방산의 수준, 만성적으로 낮은 수준의 면역계 활성화(TNFα 및 IL6의 증가된 수준), 변형된 골격근 혈류, 아밀린의 이의 불용성 아밀로이드 형태로의 증가된 전환율, 및 글루코스 독성을 들 수 있다.
당뇨병은 고혈압과 이상지질혈증과 같은 다양한 생리학적 질병과 관련이 있다. 또한 당뇨병은 큰혈관 질환(관상 동맥 질환, 뇌졸중, 절단) 및 소혈관 질환(맹증, 신부전, 신경 장해)의 위험을 증가시킨다. 심근 경색, 뇌졸중 또는 신부전은 당뇨병 환자의 70% 이상에 대한 사망 원인이다. 당뇨병과 관련된 높은 사망률 및 신경쇠약장애는 활발한 의료적 개입의 중요성을 강조한다.
당뇨병을 저지하기 위한 여러 방법이 존재한다. 첫번째는 내인성 인슐린 민감성을 개선시키는 것을 목적으로 하는 생활 양식의 조정이다. 이는 식이요법과 습관 변화로 인한 체중 감소 및 증가된 신체 활동을 통해 얻을 수 있다. 불행하게도 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병을 앓고 있는 사람들의 대부분은 충분한 영양 교육을 받지 못하거나 또는 엄격한 식이요법 계획을 따르지 못할 수 있다.
또다른 치료법으로는 외인성 인슐린, 인슐린 유사체, 및 설포닐우레아와 같은 인슐린 분비촉진제(secretagogue)를 투여하여 인슐린 효용을 증가시키는 방법을 들 수 있다. 설포닐우레아의 우선 작용 방식은 ATP-의존성 칼륨 채널을 차단하고 칼슘 이온의 유입을 야기하여 췌장 β-세포를 탈분극시켜 인슐린 분비를 촉진하는 것이다. 가장 흔히 볼 수 있는 인슐린, 인슐린 유사체 및 인슐린 분비촉진제의 부작용은 고혈당증이다. 체중 증가 역시 관심사가 될 수 있는데, 이는 인슐린이 혈당 섭취량을 증가시킬 뿐만 아니라 지방의 합성 및 저장을 촉진하기 때문이다.
비구아니드, 이 중 가장 흔히 사용되는 메트포민은 효과적인 항-고혈당증제로 입증된 바 있다. 메트포민은 간 당신생 및 기본적인 간 글루코스 산출량을 감소시킨다. 이의 가장 심각한 부작용은 유산증이다. 메트포민의 기타 일반적인 부작용으로는 메스꺼움과 거식증이 있다. 단일요법 또는 조합물로의 설포닐우레아 및 메트포민과 같은 경구 당뇨병치료제(antidiabetics)는 공복시 혈장 글루코스 수준을 감소시키는 것으로 드러났으나, 60% 이상의 환자에서 식후 고혈당증이 지속되었는데, 이는 아마도 헤모글로빈 A1C 수준의 지속적인 증가 때문일 것이다.
α-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카보스 및 미글리톨은 주로 식후 고혈당증을 표적으로 삼는다. α-글루코시다제 억제제를 이용한 진성 당뇨병의 치료는 전분과 수크로스의 장 분해 지연을 기초로 한다. 상기 탄수화물은 소장 점막을 통해 이동할 수 있기 전에 α-글루코시다제에 의해 단당류로 가수분해 되어야 한다. 브러시 보더(brush border) 글루코시다제의 가역적 억제로 인해 장의 상부에서 소장의 전장을 덮고 있는 더 확장된 표면으로의 탄수화물 흡수가 재분배된다. 이로 인해 단당류 흡수가 지연되고, 식후 혈당 상승이 감소된다. α-글루코시다제 억제제의 일반적인 부작용은 탄수화물 흡수 불량 및 위장 불쾌감 증상이다.
또다른 당뇨병치료 약물 부류(class)로는 티아졸리딘디온, 예컨대 로시글리타존 및 피오글리타존이 있는데, 이는 인슐린 증감제(sensitizer)로서 페록시좀 증식인자-활성화 수용체 γ(PPARγ)의 활성화를 통해 작용한다. PPARγ는 주로 지방 조직에서 발현되고, 지방생성(adipogenesis) 시 중요한 역할을 하며, 지방산 합성과 저장을 조절한다. 로시글리타존이 PPARγ에 결합하게 되면 내인성 글루코스 생성이 감소되어 혈당 섭취량이 증가한다. 이는 골격근, 간 및 지방 조직의 인슐린에 대한 민감성을 증가시킨다. 로시글리타존 치료를 이용한 글루코스 대사의 개선은 혈장 자유 지방산 대사의 감소와 밀접하게 서로 관련이 있다. 지방 조직 중 PPARγ의 로시글리타존에 의한 자극 및 이후 지방세포 분화로 인해, 인슐린 민감성이 더 크고 자유 지방산, TNFα 및 렙틴을 덜 생성하는, 더 작지만 더 많은 양의 지방세포가 생겨나게 된다. 로시글리타존의 일반적인 부작용은 빈혈, 부종 및 체중 증가이다.
본 발명은 진성 당뇨병, 특히 상술한 단점 중 일부 또는 전부를 극복한 2형 진성 당뇨병을 치료하기 위한, 사용가능한 약학 조성물을 제조하는 것을 목적으로 한다.
진성 당뇨병의 치료는 놀랍게도 하기 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 및/또는 하기 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 사용에 의해 달성된다:
[화학식 1.1]
Figure 112007070578693-PCT00001
[화학식 1.2]
Figure 112007070578693-PCT00002
상기 화학식 1.1의 화합물은 국제 일반명(INN: International Nonproprietary Name)이 로플루밀라스트[3-시클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤자미드]이다.
상기 화학식 1.2의 화합물은 로플루밀라스트-N-산화물[3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)벤자미드]이다.
로플루밀라스트, 이의 약학적 허용 염, 및 로플루밀라스트의 N-산화물의 제법뿐 아니라 PDE4-억제제로서의 상기 화합물의 용도는 국제 특허 출원 WO95/01338에 기재되어 있다.
용어 "약학적 허용 염"에 포함되는 염은 적절한 유기 산 또는 무기 산과 유리 염기를 반응시키거나, 또는 적절한 유기 염기 또는 무기 염기와 산을 반응시켜 일반적으로 제조하는 화학식 1.1 또는 1.2의 화합물의 비-독성 염을 뜻한다. 약학에서 통상적으로 사용되는 약학적 허용 무기 산 및 유기 산을 특별히 들 수 있다. 특히 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엔본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 1-히드록시-2-나프토산과 같은 산을 가진 수용성 및 수-불용성 산 부가 염이 적절하다. 염기를 가진 약학적 허용 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염을 들 수 있다.
화학식 1.1 및 1.2의 화합물, 및 이들의 약학적 허용 염은 이들의 약학적 허용 용매화물의 형태로, 특히 이들의 수화물 형태로 존재할 수도 있음을 이해해야 한다.
"2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병"이라는 표현에서, 2형 진성 당뇨병은 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)을 뜻하고, 1형 진성 당뇨병은 인슐린-의존성 진성 당뇨병(IDDM)을 뜻한다. 흔히 2형 진성 당뇨병은 대사 증후군, 비만, 인슐린 내성증, 이상지질혈증 및 병리적 내당능 중 1 이상과 서로 관련이 있다. 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병이 있는 피험체에서는 다양한 정도의 증가된 혈압, 증가된 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준, 증가된 요산 수준, 및 응고를 촉진하는 인자의 증가된 수준이 나타난다. 따라서, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병은 고혈압, 고지혈증, 고요산혈증, 통풍 및 응고항진증, 즉 비정상적으로 증가된 혈관 내 덩어리 형성이 있다. 상기 질병은 아테롬성 동맥경화성 큰혈관 질환뿐 아니라 소혈관 질환에 대해 잘 알려진 위험 인자이다. 아테롬성 동맥경화성 큰혈관 질환에는 심근경색, 뇌졸중 및 사지 절단을 들 수 있다. 소혈관성 합병증에는 맹증, 신장 질환 및 신경쇠약 장애가 포함된다.
"유효량"이란, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 치료적 유효량, 또는 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하고 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병의 진행을 예방 및/또는 억제하기 위한 치료적 유효량을 뜻한다. 조합 요법의 경우에 있어서, "유효량"은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위해 치료적으로 효과적인 조합물 파트너의 양의 총합을 뜻한다.
"환자"는 인간 및 기타 포유동물 모두를 포함한다.
화학식 1.1의 화합물 및/또는 화학식 1.2의 화합물은 식후 고혈당증 및 공복시 고혈당증을 감소시킨다는 점이 현재 발견되었다.
이는 공복시 또는 식후 고혈당증 중 단 하나만을 개선시키는 인슐린 분비촉진제, 비구아니드 및 α-글루코시다제 억제제에 비해 장점이 되는 것이다. 인슐린 및 인슐린 분비촉진제와 대조적으로 화학식 1.1의 화합물 및/또는 화학식 1.2의 화합물은 저혈당증을 유발하지 않는다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도이다.
본 발명의 추가 측면은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한, 그리고 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병의 진행을 예방 및/또는 억제하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한, 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도이다.
본 발명의 또다른 측면은 대사 증후군, 비만, 인슐린 내성, 이상지질혈증 및 병리적 내당능으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한, 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도이다.
본 발명은 또한 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병의 진행의 예방 및/또는 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 방법 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병의 진행의 예방 및/또는 억제 방법에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 대사 증후군, 비만, 인슐린 내성, 이상지질혈증 및 병리적 내당능으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 연장된 기한 동안 식후 고혈당증의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 식후 고혈당증을 감소시키는 방법이다.
또한 본 발명의 또다른 측면은 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 연장된 기한 동안 공복시 고혈당증의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 공복시 고혈당증을 감소시키는 방법이다.
본 발명은 또한 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 연장된 기한 동안 식후 고혈당증 및 공복시 고혈당증의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 식후 고혈당증 및 공복시 고혈당증을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
"연장된 기한 동안"이란, 3일 이상, 더 바람직하게는 5일 이상, 가장 바람직하게는 10일 이상 동안 활성 화합물(들)을 반복 투여하는 것을 뜻한다.
본 발명은 또한 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 활성 화합물(들)[= 치료제(들)]로서 포함하는, 바로 사용가능한(ready-to-use) 조성물에 관한 것으로서, 상기 바로 사용가능한 조성물은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병의 치료에 사용될 수 있다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염을 이용한 단일-요법에 대한 투여 방식, 투약형 및 투여량은 다음과 같다:
로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염은 다양한 형태로 투여될 수 있다. 다양한 형태로는, 예컨대 액상 투여형, 반고상 투여형 및 고상 투여형을 들 수 있는데, 예를 들어 용액(예, 주입성 및 불용해성 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포솜 또는 좌제가 있다. 바람직한 형태는 의도하는 투여 방식과 치료 목적에 따라 달라진다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염의 가장 바람직한 투여 방식은 경구 투여 방식이다. 또다른 바람직한 구체예에서, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염은 정맥 주입 또는 주사로 투여된다. 추가 구체예에서, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염은 근내 또는 피하 주사로 투여된다. 비강내 경로, 경피 경로 및 흡입 등을 비롯한 기타 투여 경로도 포함된다.
통상적으로, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염은 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염과 함께 1 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여될 것이다.
상기 약학 조성물은 그 자체로 공지되어 있으며 당업자들에게 잘 알려져 있는 방법으로 제조된다. 약학 조성물로서 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염은 그 자체로 사용되거나, 또는 바람직하게는 1 이상의 약학적 허용 보조제와의 조합물로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 좌제, 에멀션, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 사용되며, 이 때 활성 화합물의 함량은 0.1∼99.9 중량%, 바람직하게는 5∼95 중량%, 더 바람직하게는 20∼80 중량%이고, 보조제를 적절하게 선택하여 활성 화합물 및/또는 소정의 작용 개시 시점에 정확하게 적합되는 약학 투여형[예, 서방형(sustained-release form) 또는 장용형(enteric form)]을 얻을 수 있다.
당업자라면 그/그녀의 전문 지식을 바탕으로 소정의 약학 제형에 대해 적절한 보조제를 잘 알고 있다. 약학적 허용 보조제로는, 약학 조성물을 제조하는 데 적절할 것이라고 알려져 있는 임의의 보조제를 사용할 수 있다. 이들의 비제한적인 예로는, 용매, 부형제, 분산제, 유화제, 가용화제, 겔 형성제, 연고 기제, 항산화제, 방부제, 안정화제, 운반제(carrier), 충진제, 결합제, 증점제, 착물화제, 붕해제, 완충제, 투과 촉진제, 중합체, 윤활제, 코팅제, 추진제, 장성 조절제(tonicity adjusting agent), 계면활성제, 착색제, 착향제, 감미제 및 염료를 들 수 있다. 특히 소정의 제형 및 소정의 투여 방식에 대해 적절한 형태의 보조제를 사용한다.
로플루밀라스트 및 로플루밀라스트-N-산화물에 대해 적절한 경구 제형은 국제 특허 출원 WO03/70279에 개시되어 있다.
당업자라면, 활성 화합물의 최적 투여량이 환자의 체중, 연령 및 일반적인 상태, 그리고 활성 화합물에 대한 그/그녀의 반응 습성에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 각각의 경우에서 필요한 최적 투여량 및 활성 화합물의 투여 방식은 당업자들이 그들의 전문 지식에 기초하여 쉽게 결정할 수 있다.
3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤자미드(로플루밀라스트)를 경구 투여하는 경우, (성인 환자에 대한) 1일 투여량의 범위는 하루에 50∼1,000 ㎍, 바람직하게는 하루에 50∼500 ㎍으로, 1일 1회 투여하는 것이 바람직하다.
3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤자미드(로플루밀라스트)를 정맥내 투여하는 경우, (성인 환자에 대한) 1일 투여량의 범위는 하루에 50∼500 ㎍, 바람직하게는 하루에 150∼300 ㎍이다.
화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물과 함께 투여할 수 있다. 여기서, "1 이상의" 기타 활성 화합물이란, 1개 또는 2개의 기타 활성 화합물을 뜻하는 것이 바람직하다.
2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물의 비제한적인 예는 하기 목록과 같다:
- 인슐린 및 인슐린 유사체
- 글루카곤-유사(like)-펩티드-1(GLP-1) 수용체 아고니스트(agonist)
- 설포닐우레아제
- 비구아니드제
- 알파-글루코시다제 억제제
- PPAR-아고니스트
- 메글리티니드제
- 디펩티딜-펩티다제(DPP) Ⅳ 억제제
- PDE1, PDE5, PDE9, PDE10 또는 PDE11 억제제
- 아밀린 아고니스트
- 코엔자임 A 억제제
- 항-비만 약물, 예컨대 식욕 억제제, 포만감 증가 성분 및 에너지 소비 증가 약물, 및
이의 약학적 허용 염.
따라서, 본 발명의 추가 측면은,
화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양, 및 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양을 포함하는 조성물로서, 이 때 상기 제1 양 및 제2 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함하는 것인 조성물; 및
2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용하기 위한 상술한 조성물이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트를 제조하기 위한, 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염과 함께 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 및 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물(들)은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여할 수 있다. 이러한 취지로, 조합물의 활성 화합물은 단일 제형(약학 조성물)으로 또는 별도 제형(조합 생성물 또는 키트)으로 제형화할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양, 및 1 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 제형을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 이 때 상기 제1 양 및 제2 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함한다.
상술한 약학 조성물은 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염과, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염과 함께 투여하기 위해 제공되며, 따라서 이는 단일 제형으로 제공된다.
대안으로, 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 및 1 이상의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염은 별도 제형으로서 제공될 수 있으며, 이 때 상기 제형 중 1 이상은 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하고, 1 이상은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 포함한다.
따라서, 본 발명은, 성분 (A) 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양; 성분 (B) 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 하나의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양; 및 경우에 따라 성분 (C) 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 또다른 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양을 포함하는 조합 생성물을 제공하는데, 이 때 상기 제1 양, 제2 양 및 경우에 따라 존재하는 제3 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함하며, 상기 성분 (A), (B) 및 (C) 각각은 1 이상의 약학적 허용 보조제와 함께 제형화한다.
또한 본 발명은, 성분 (A) 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양과 함께 1 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 제형; 성분 (B) 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 하나의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양과 함께 1 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 제형; 및 경우에 따라 성분 (C) 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 또다른 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양과 함께 1 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 제형을 포함하는 키트를 제공하는데, 이 때 상기 제1 양, 제2 양 및 경우에 따라 존재하는 제3 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함한다.
화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 및 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 동시 투여는, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 약학 조성물을 하나의 투여형으로, 예컨대 단일 캡슐, 정제 또는 주사로 투여하는 방식에 의해 달성할 수 있다.
조합 생성물 및 키트 중의 성분 (A), (B) 및 경우에 따라 존재하는 성분 (C)는 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하는 도중에 순차적으로 또는 별도로 투여할 수 있다.
화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 및 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 유도체의 순차 또는 별도 투여는, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 조합 생성물 또는 키트의 성분 (A), (B) 및 경우에 따라 존재하는 성분 (C)를 (다중) 별도 투여형으로, 예컨대 별도 캡슐, 정제 또는 주사로 투여하는 방식에 의해 달성할 수 있다.
이와 달리, 성분 (A), (B) 및 경우에 따라 존재하는 성분 (C) 중 하나 또는 둘을 정제 또는 캡슐로 제형화할 수 있고, 기타 성분(들)은 예컨대 주사 또는 흡입을 통해 투여되도록 제형화할 수 있다.
순차 투여는 본 발명에 따른 조합 생성물 또는 키트의 성분 (A), (B) 및 경우에 따라 존재하는 성분 (C)의 투여간 간격(예, 한 정제를 삼킨 후 다른 정제를 삼킬 때까지 필요한 시간)이 짧다
별도 투여는 본 발명에 따른 조합 생성물 또는 키트 일부의 성분 (A), (B) 및 경우에 따라 존재하는 성분 (C)의 투여간 간격이 상대적으로 짧거나 상대적으로 길다. 그러나 본 발명의 목적에 따라, 다른 성분(들)이 치료 중인 환자에게 효과가 미치고 있는 도중에 성분 중 1 이상을 투여해야 한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 치료 중인 환자에 대한 효과는 시너지 효과이다.
화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 및 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트의 형태로 투여하는 병용 투여를 통해 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료가 효과적으로 될 수 있으며, 이는 바람직한 구체예에서 제제 중 어느 것을 단독으로 사용할 때보다 더 우수하다. 또한, 특히 바람직한 구체예에서, 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 및 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 병용 투여는 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 시너지 효과를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "시너지"란, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트의 형태로 존재하는 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염과 함께, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 조합물이, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시에 나타나는 효과가 이들의 개별적인 효과의 총합으로부터 예상할 수 있는 것보다 더 큰 효능을 보이는 것을 뜻한다. 본 발명의 구체예의 시너지 효과에는 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시의 예상치 못한 추가 장점이 포함된다. 상기 추가 장점으로는 조합물의 활성 화합물 중 1 이상의 요구 투여량을 낮추거나, 조합물의 활성 화합물 중 1 이상의 부작용을 감소시키거나, 또는 활성 화합물 중 1 이상이 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 더 허용될 수 있다는 점 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 및 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 병용 투여는 필요로 하는 별도 투약 횟수를 감소시켜, 잠재적으로 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자의 순응도(compliance)를 개선시킬 수 있어 유용하다.
본 발명의 추가 측면은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 약학 조성물, 약학 조합물 또는 키트의 용도이다.
또한 본 발명의 추가 측면은 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물(들) 또는 이의 약학적 허용 염(들)의 양, 및 1 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 제형을 포함하는 약학 조성물을, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 방법으로서, 이 때 상기 제1 양 및 제2 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은,
성분 (A) 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양;
성분 (B) 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 하나의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양; 및 경우에 따라
성분 (C) 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 추가 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양
을 포함하는 조합 생성물을, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 방법으로서,
이 때, 상기 제1 양, 제2 양 및 경우에 따라 존재하는 제3 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함하고;
상기 성분 (A), (B) 및 경우에 따라 존재하는 성분 (C) 각각은 1 이상의 약학적 허용 보조제와 함께 제형화되며;
상기 성분 (A), (B) 및 경우에 따라 존재하는 성분 (C)는 순차적으로 또는 별도로 투여된다.
이미 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 약학 조성물, 조합 생성물 및 키트에서 유용한 기타 당뇨병치료용 화합물의 예로는,
- 인슐린 및 인슐린 유사체
- 글루카곤-유사-펩티드-1(GLP-1) 수용체 아고니스트
- 설포닐우레아제
- 비구아니드제
- 알파-글루코시다제 억제제
- PPAR-아고니스트
- 메글리티니드제
- 디펩티딜-펩티다제(DPP) Ⅳ 억제제
- PDE1, PDE5, PDE9, PDE10 또는 PDE11 억제제
- 아밀린 아고니스트
- 코엔자임 A 억제제
- 항-비만 약물, 예컨대 식욕 억제제, 포만감 증가 성분 및 에너지 소비 증가 약물, 및
이의 약학적 허용 염
으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 성분(들)은,
- 인슐린 및 인슐린 유사체
- 글루카곤-유사-펩티드-1(GLP-1) 수용체 아고니스트
- 설포닐우레아제
- 비구아니드제
- 알파-글루코시다제 억제제
- PPAR-아고니스트
- 메글리티니드제
- 디펩티딜-펩티다제(DPP) Ⅳ 억제제
- PDE1, PDE5, PDE9, PDE10 또는 PDE11 억제제
- 아밀린 아고니스트
- 코엔자임 A 억제제
- 항-비만 약물, 예컨대 식욕 억제제, 포만감 증가 성분 및 에너지 소비 증가 약물, 및
이의 약학적 허용 염
으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 인슐린이다. 인슐린의 구체적인 예로는, 휴물린®[인간 인슐린, (rDNA 기원{origin})], 노볼린®[인간 인슐린, (rDNA 기원)], 벨로술린® BR[인간 버퍼드 레귤러{buffered regular} 인슐린, (rDNA 기원) 및 엑수베라®[인간 인슐린, 흡입형]를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 인슐린 유사체 또는 이의 약학적 허용 염이다. 인슐린 유사체의 구체적인 예로는 노바라피드, 인슐린 데테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라진, 인슐린 아연 현탁액 및 Lys-Pro 인슐린을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 글루카곤-유사-펩티드-1 수용체 아고니스트 또는 이의 약학적 허용 염이다. 글루카곤-유사-펩티드-1 수용체 아고니스트의 구체적인 예로는, BIM-51077(CAS-No. 275371-94-3), 엑세나티드(CAS-No. 141758-74-9), CJC-1131(CAS-No. 532951-64-7), 리라글루티드(CAS-No. 20656-20-2) 및 ZP-10(CAS-No. 320367-13-3)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 글루카곤-유사-펩티드-1 수용체 아고니스트는 엑세나티드이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 설포닐우레아제 또는 이의 약학적 허용 염이다. 설포닐우레아제의 구체적인 예로는 톨부타미드(CAS-No. 000064-77-7), 톨라자미드(CAS-No. 001156-19-0), 글리피지드(CAS-No. 029094-61-9), 카부타미드(CAS-No. 000339-43-5), 글리속세피드(CAS-No. 025046-79-1), 글리센티드(CAS-No. 032797-92-5), 글리보누리드(CAS-No. 026944-48-9), 글리벤클라미드(CAS-No. 010238-21-8), 글리퀴돈(CAS-No. 033342-05-1), 글리메피리드(CAS-No. 093479-97-1) 및 글리클라지드(CAS-No. 021187-98-4)를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 톨부타미드의 약학적 허용 염은 톨부타미드의 나트륨 염이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 글리퀴돈의 약학적 허용 염은 글리퀴돈의 나트륨 염이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 비구아니드제 또는 이의 약학적 허용 염이다. 비구아니드제의 구체적인 예로는 메트포민(CAS-No. 000657-24-9)이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 메트포민의 약학적 허용 염은 메트포민의 일염산염이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 알파-글루코시다제-억제제 또는 이의 약학적 허용 염이다. 알파-글루코시다제-억제제의 구체적인 예로는 아카보스(CAS-No. 056180-94-0), 미글리톨(CAS-No. 072432-03-2) 및 보글리보스(CAS-No. 083480-29-9)를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 PPAR-아고니스트 또는 이의 약학적 허용 염이다. PPAR-아고니스트의 구체적인 예로는 무라글리타자르(CAS-No. 331741-94-7), 로시글리타존(CAS-No. 122320-73-4), 피오글리타존(CAS-No. 111025-46-8), 라가글리타자르(CAS-No. 222834-30-2), 파글리타자르(CAS-No. 196808-45-4), 테사글리타자르(CAS-No. 251565-85-2), 나베글리타자르(CAS-No. 476436-68-7), 네토글리타존(CAS-No. 161600-01-7), 리보글리타존(CAS-No. 185428-18-6), K-111(CAS-No. 221564-97-2), GW-677954(CAS-No. 622402-24-8), FK-614(CAS-No. 193012-35-0) 및 (-)-할로페네이트(CAS-No. 024136-23-0)를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 PPAR-아고니스트는 로시글리타존과 피오글리타존이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 로시글리타존의 약학적 허용 염은 로시글리타존의 말레이트 염이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 리보글리타존의 약학적 허용 염은 리보글리타존의 일-염산염이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, K-111의 약학적 허용 염은 K-111의 나트륨 염이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 피오글리타존의 약학적 허용 염은 피오글리타존의 이-염산염이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 메글리티니드제 또는 이의 약학적 허용 염이다. 메글리티니드제의 구체적인 예로는 레파글리니드(CAS-No. 135062-02-1), 나테글리니드(CAS-No. 105816-04-4) 및 미티글리니드(CAS-No. 145375-43-5)를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 미티글리니드의 약학적 허용 염은 미티글리니드의 일칼륨 염 또는 칼슘 염이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 DPP-Ⅳ 억제제 또는 이의 약학적 허용 염이다. DPP-Ⅳ 억제제의 구체적인 예로는 시타글립틴(CAS-No. 486460-32-6), 삭사글립틴(CAS-No. 361442-04-8), 빌다글립틴(CAS-No. 274901-16-5), 데나글립틴(CAS-No. 483369-58-0), P32/98(CAS-No. 251572-70-0) 및 NVP-DPP-728(CAS-No. 247016-69-9)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 시타글립틴의 약학적 허용 염은 시타글립틴의 인산염이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, P32/98의 약학적 허용 염은 P32/98의 푸마레이트 염 또는 염산염이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 PDE5 억제제 또는 이의 약학적 허용 염이다. PDE5 억제제의 구체적인 예로는 실데나필(CAS-No. 139755-83-2), 바데나필(CAS-No. 224785-90-4) 및 타달라필(CAS-No. 171596-29-5)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 실데나필의 약학적 허용 염은 실데나필의 헤미(hemi)-시트레이트 염, 시트레이트 염 또는 메실레이트 염이다; 이 중에서 실데나필의 시트레이트 염이 특히 바람직하다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 바데나필의 약학적 허용 염은 바데나필의 일-염산염 또는 바데나필의 이-염산염이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 PDE1, PDE9, PDE10 또는 PDE11 억제제, 또는 이들의 약학적 허용 염이다. 본 발명에 따라 사용하기에 유용할 수 있는 PDE1, PDE9, PDE10 또는 PDE11 억제제는, 예컨대 US20020160939, WO2003037432, US2004220186, WO2005/003129, WO2005012485, WO2005120514 및 WO03077949에서 찾을 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 아밀린 아고니스트 또는 이의 약학적 허용 염이다. 아밀린 아고니스트의 구체적인 예로는 프람리니티드(CAS-No. 151126-32-8)가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 프람리니티드의 약학적 허용 염은 프람리니티드의 아세테이트 염이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 코엔자임 A 억제제 또는 이의 약학적 허용 염이다. 코엔자임 A 억제제의 구체적인 예로는 에토목시르(CAS-No. 082258-36-4)가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 항-비만 약물 또는 이의 약학적 허용 염이다. 항-비만 약물의 구체적인 예로는 HMR-1426(CAS-No. 262376-75-0), 세틸리스타트(CAS-No. 282526-98-1) 및 시부트라민(CAS-No. 106650-56-0)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 구체예에서, HMR-1426의 약학적 허용 염은 HMR-1426의 염산염이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 시부트라민의 약학적 허용 염은 시부트라민의 염산염이다.
화학식 1.1의 화합물 및/또는 화학식 1.2의 화합물에 대한 바람직한 조합물 파트너에 관한 더 상세한 내용은 하기 표 1에 열거되어 있다.
INN 또는 리서치 코드 구조/화학명
BIM-51077 L-히스티딜-2-메틸알라닐-L-글루타밀-글리실-L-트레오닐-L-페닐알라닐-L-트레오닐-L-세릴-L-아스파틸-L-발릴-L-세릴-L-세릴-L-티로실-L-루실-L-글루타밀-글리실-L-글루타미닐-L-알라닐-L-알라닐-L-라이실-L-글루타밀-L-페닐알라닐-L-이소루실-L-알라닐-L-트립토필-L-루실-L-발릴-L-라이실-2-메틸알라닐-L-아르기닌아미드
엑세나티드 L-히스티딜글리실-L-글루타밀글리실-L-트레오닐-L-페닐알라닐-L-트레오닐-L-세릴-L-아스파틸-L-루실-L-세릴-L-라이실-글루타미닐-L-메티오닐-L-글루타밀-L-글루타밀-L-글루타밀-L-알라닐-L-발릴-L-아르기닐-L-루실-L-페닐알라닐-L-이소루실-L-글루타밀-L-트핍토필-L-루실-L-라이실-L-아스파라기닐글리실글리실-L-프롤릴-L-세릴-L-세릴글리실-L-알라닐-L-프롤릴-L-프롤릴-L-프롤릴-L-세린아미드
CJC-1131 L-히스티딜-D-알라닐-L-알파-글루타밀글리실-L-트레오닐-L-페닐알라닐-L-트레오닐-L-세릴-L-알파-아스파틸-L-발릴-L-세릴-L-세릴-L-티로실-L-루실-L-알파-글루타밀글리실-L-글루타미닐-L-알라닐-L-알라닐-L-라이실-L-알파-글루타밀-L-페닐알라닐-L-이소루실-L-알라닐-L-트립토필-L-루실-L-발릴-L-라이실글리실-L-아르기닐-N6-[2-[2-[2-[3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로피온아미도]에톡시]에톡시]아세틸]-L-라이신-아미드
리라글루티드 L-히스티딜-L-알라닐-L-글루타밀-글리실-L-트레오닐-L-페닐알라닐-L-트레오닐-L-세릴-L-아스파틸-L-발릴-L-세릴-L-세릴-L-티로실-L-루실-L-글루타밀-글리실-L-글루타밀-L-알라닐-L-알라닐-N엡실론-(N알파-헥사데카노일-감마-L-글루타밀)-L-라이실-L-글루타밀-L-페닐알라닐-L-이소루실-L-알라닐-L-트립토필-L-루실-L-발릴-L-아르기닐-글리실-L-아르기닐-글리신
ZP-10 H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2
톨부타미드
Figure 112007070578693-PCT00003
N-[(부틸아미노)카르보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드
톨라자미드
Figure 112007070578693-PCT00004
N-[(아제판-1-일아미노)카르보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드
글리피지드
Figure 112007070578693-PCT00005
N-{2-[4-({[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노}설포닐)페닐]에틸}-5-메틸피라진-2-카르복사미드
카부타미드
Figure 112007070578693-PCT00006
4-아미노-N-[(부틸아미노)카르보닐]벤젠설폰아미드
글리속세피드
Figure 112007070578693-PCT00007
N-{2-[4-({[(아제판-1-일아미노)카르보닐]아미노}설포닐)페닐]에틸}-5-메틸이속사졸-3-카르복사미드
글리센티드
Figure 112007070578693-PCT00008
N-{2-[4-({[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노}설포닐)페닐]에틸}-2-메톡시벤자미드
글리보누리드
Figure 112007070578693-PCT00009
N-{[(3-히드록시-4,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)아미노]카르보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
글리벤클라미드
Figure 112007070578693-PCT00010
5-클로로-N-{2-[4-({[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노}설포닐)페닐]에틸}-2-메톡시벤자미드
글리퀴돈
Figure 112007070578693-PCT00011
N-[(시클로헥실아미노)카르보닐]-4-[2-(7-메톡시-4,4-디메틸-1,3-디옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2-(1H)-일)에틸]벤젠설폰아미드
글리메피리드
Figure 112007070578693-PCT00012
3-에틸-4-메틸-N-(2-{4-[({[(트랜스-4-메틸시클로헥실)아미노]카르보닐}아미노)설포닐]페닐}에틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복사미드
글리클라지드
Figure 112007070578693-PCT00013
N-[(헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일아미노)카르보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드
메트포민
Figure 112007070578693-PCT00014
N,N-디메틸이미도디카르본이미드성 디아미드
아카보스
Figure 112007070578693-PCT00015
4,6-디데옥시-4-{[4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-엔-1-일]아미노}헥소피라노실-(1→4)헥소피라노실-(1→4)헥소피라노스
미글리톨
Figure 112007070578693-PCT00016
1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올
보글리보스
Figure 112007070578693-PCT00017
(1R,2R,3S,4R,5R)-5-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트롤
무라글리타자르
Figure 112007070578693-PCT00018
N-[(4-메톡시페녹시)카르보닐]-N-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤질}글리신
로시글리타존
Figure 112007070578693-PCT00019
(5RS)-5-(4-{2-[메틸(피리딘-2-일)아미노]에톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
피오글리타존
Figure 112007070578693-PCT00020
5-{4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
라가글리타자르
Figure 112007070578693-PCT00021
2-에톡시-3-{4-[2-(10H-페녹사진-10-일)에톡시]페닐}프로판산
파글리타자르
Figure 112007070578693-PCT00022
N-(2-벤조일페닐)-O-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에틸]-L-티로신
테사글리타자르
Figure 112007070578693-PCT00023
(2S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페닐}에톡시)페닐]프로판산
나베글리타자르
Figure 112007070578693-PCT00024
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시페녹시)프로폭시]페닐}프로판산
네토글리타존
Figure 112007070578693-PCT00025
5-({6-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-나프틸}메틸)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
리보글리타존
Figure 112007070578693-PCT00026
(5R)-5-{4-[(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메톡시]벤질}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
K-111
Figure 112007070578693-PCT00027
2,2-디클로로-12-(4-클로로페닐)도데칸산
GW-677954
Figure 112007070578693-PCT00028
2-에틸-2-(4-{[(4-{[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일)메틸]티오}페녹시)부탄산
FK-614
Figure 112007070578693-PCT00029
1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-N-(펜틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복사미드
(-)-할로페네이트
Figure 112007070578693-PCT00030
(-)-2-아세트아미도에틸 4-클로로페닐(3-트리플루오로메틸페녹시)아세테이트
레파글리니드
Figure 112007070578693-PCT00031
2-에톡시-4-(2-{[(1S)-3-메틸-1-(2-피페리딘-1-일페닐)부틸]아미노}-2-옥소에틸)벤조산
나테글리니드
Figure 112007070578693-PCT00032
N-[(트랜스-4-이소프로필시클로헥실)카르보닐]-D-페닐알라닌
미티글리니드
Figure 112007070578693-PCT00033
(2S)-2-벤질-4-[(3aR,7aS)-옥타히드로-2H-이소인돌-2-일]-4-옥소부탄산
시타글립틴
Figure 112007070578693-PCT00034
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민
삭사글립틴
Figure 112007070578693-PCT00035
(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-(3-히드록시-1-아다만틸)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴
빌다글립틴
Figure 112007070578693-PCT00036
(2S)-1-[N-(3-히드록시-1-아다만틸)글리실]피롤리딘-2-카르보니트릴
데나글립틴
Figure 112007070578693-PCT00037
(2S,4S)-4-플루오로-1-[4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]피롤리딘-2-카르보니트릴
P32/98
Figure 112007070578693-PCT00038
(2S,3S)-3-메틸-1-옥소-1-(1,3-티아졸리딘-3-일)펜탄-2-아민
NVP-DPP-728
Figure 112007070578693-PCT00039
6-{[2-({2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}아미노)에틸]아미노}니코티노니트릴
실데나필
Figure 112007070578693-PCT00040
5-{2-에톡시-5-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸[4,3-d]피리미딘-7-온
바데나필
Figure 112007070578693-PCT00041
2-{2-에톡시-5-[(4-에틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
타달라필
Figure 112007070578693-PCT00042
(6R,12aR)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온
프람린티드 L-라이실-L-시스테이닐-L-아스파라기닐-L-트레오닐-L-알라닐-L-트레오닐-L-시스테이닐-L-알라닐-L-트레오닐-L-글루타미닐-L-아르기닐-L-루실-L-알라닐-L-아스파라기닐-L-페닐알라닐-L-루실-L-발릴-L-히스티딜-L-세릴-L-세릴-L-아스파라기닐-L-아스파라기닐-L-페닐알라닐글리실-L-프롤릴-L-이소루실-L-루실-L-프롤릴-L-프롤릴-L-트레오닐-L-아스파라기닐-L-발릴글리실-L-세릴-L-아스파라기닐-L-트레오닐-L-티로신아미드, 시클릭 (2→7)이황화물
에토목시르
Figure 112007070578693-PCT00043
에틸 2-[6-(4-클로로페녹시)헥실]옥시란-2-카르복실레이트
HMR-1426
Figure 112007070578693-PCT00044
6-클로로-2-페닐-8,8a-디히드로-3aH-인데노[1,2-d][1,3]티아졸-3a-올
세틸리스타트
Figure 112007070578693-PCT00045
2-(헥사데실옥시)-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
시부트라민
Figure 112007070578693-PCT00046
1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부탄-1-아민
상기 표 1에 열거되어 있는 글루카곤-유사-펩티드-1 수용체 아고니스트의 제법, 적절한 투약형 및 투여량 범위에 관한 추가 정보는 특허 출원 WO0334331, EP0981611, EP1180121, WO9808871 및 WO0104156에서 찾을 수 있다.
상기 표 1에 열거되어 있는 설포닐우레아제인 톨부타미드, 톨라자미드, 글리피지드, 카부타미드, 글리속세피드; 글리센티드, 글리보누리드, 글리벤클라미드, 글리퀴돈, 글리메피리드 및 글리클라지드는 상업적으로 입수가능하다. 당업자라면 상기 화합물들의 적절한 제형과 투여량 범위를 잘 알 것이다.
상기 표 1에 열거되어 있는 비구아니드제인 메트포민은 상업적으로 입수가능하다. 당업자라면 상기 화합물의 적절한 제형과 투여량 범위를 잘 알 것이다.
상기 표 1에 열거되어 있는 알파-글루코시다제 억제제인 아카보스, 미글리톨 및 보글리보스는 상업적으로 입수가능하다. 당업자라면 상기 화합물의 적절한 제형과 투여량 범위를 잘 알 것이다.
상기 표 1에 열거되어 있는 PPAR-아고니스트의 제법, 적절한 투약형 및 투여 범위에 관한 추가 정보는 특허 출원 WO0121602, EP03306228, EP0658161, EP0193256, WO9919313, WO9731907, WO9962870, WO0140169, WO02100813, EP0604983, EP0745600, WO9615784, WO0259098, EP0882718 및 EP1183020에서 찾을 수 있다.
상기 표 1에 열거되어 있는 메티글리니드제인 레파글리니드, 나테글리니드 및 미티글리니드는 상업적으로 입수가능하다. 당업자라면 상기 화합물의 적절한 제형과 투여량 범위를 잘 알 것이다.
상기 표 1에 열거되어 있는 DPP Ⅳ 억제제의 제법, 적절한 투약형 및 투여량 범위에 관한 추가 정보는 특허 출원 WO03004498, WO0168603, WO0034241, WO0302531, WO9961431 및 WO9919998에서 찾을 수 있다.
상기 표 1에 열거되어 있는 PDE5 억제제의 제법, 적절한 투약형 및 투여량 범위에 관한 추가 정보는 특허 출원 WO0213798, WO0260422 및 WO2004082667에서 찾을 수 있다.
상기 표 1에 열거되어 있는 아밀린 유사체인 프람린티드의 제법, 적절한 투약형 및 투여량 범위에 관한 추가 정보는 EP0567626에서 찾을 수 있다.
상기 표 1에 열거되어 있는 에토목시르, HMR-1426, 세틸리스타트 및 시부트라민의 제법, 적절한 투약형 및 투여량 범위에 관한 추가 정보는 특허 출원 EP0046590, WO0018749, EP1144395 및 EP0397831에서 찾을 수 있다.
2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물(들)의 "약학적 허용 염"은 상기 기재된 구체적인 예에 한정되지 않는다. 상기 "약학적 허용 염"은 상기 화합물들의 비-독성 염을 뜻한다. 이들 약학적 허용 염은 일반적으로 유리 염기와 적절한 유기 산 또는 무기 산을 반응시키거나, 또는 산과 적절한 유기 염기 또는 무기 염기를 반응시켜 제조한다. 약학에서 통상적으로 사용되는 약학적 허용 무기 및 유기 산을 특별히 언급할 수 있다. 특히, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 1-히드록시-2-나프토산과 같은 산과의 수용성 및 수-불용성 산 부가 염이 적절하다. 염기가 있는 약학적 허용 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염을 들 수 있다.
2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물(들) 및 이들의 약학적 허용 염은 이들의 약학적 허용 용매화물의 형태로, 특히 이들의 수화물 형태로 존재할 수도 있음은 이해할 것이다.
조합물의 투약 방식, 투약형 및 투여량은 다음과 같다:
본 발명에 따른 조합물은 임의의 적절한 경로를 통해, 예컨대 경구, 설하, 구강, 정맥내, 동맥내, 근내, 피하, 피내, 국소, 경피, 비강내, 복막내, 직장 또는 질 경로를 통해, 흡입에 의해, 또는 통기(insufflation)에 의해 투여할 수 있다.
경구 투여용으로는, 예컨대 정제, 코팅 정제[당의정(dragee)], 알약, 카세제(cachet), 캡슐(캐플릿), 그래뉼, 용액, 에멀션 및 현탁액이 적절하다. 특히, 상기 제형은, 예컨대 장용형, 속방형(immediate release form), 지연 방출형, 반복적 투여량 방출형, 장시간(prolonged) 방출형 또는 서방형을 나타내도록 만들 수 있다. 상기 형태는, 예컨대 정제를 코팅하거나, 정제를 상이한 조건(예, pH 조건) 하에서 붕해되는 층에 의해 분리되는 여러 부분으로 나누거나, 또는 활성 화합물을 생분해성 중합체에 커플링시켜 수득할 수 있다.
흡입에 의한 투여는 에어로졸을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 에어로졸은 액체-기체성 분산액, 고체-기체성 분산액 또는 액체/고체-기체성 혼합 분산액이다.
에어로졸은 건식 분말 흡입기(DPI), 가압 정량 흡입기(PMDI) 및 흡입기(nebulizer)와 같은 에어로졸-생성 장치를 사용하여 발생시킬 수 있다. 투여하고자 하는 활성 화합물의 종류에 따라, 에어로졸-생성 장치는 활성 화합물을 분말, 용액 또는 분산액의 형태로 함유할 수 있다. 분말은, 예컨대 운반체, 안정화제 및 충진제와 같은 보조제 중 1 이상을 함유할 수 있다. 용액은 용매 외에, 예컨대 추진제, 가용화제(공-용매), 계면활성제, 안정화제, 완충제, 장성 조절제, 방부제 및 착향제와 같은 보조제 중 1 이상을 함유할 수 있다. 분산액은 분산제 외에, 예컨대 추진제, 계면활성제, 안정화제, 완충액, 방부제 및 착향제와 같은 보조제 중 1 이상을 함유할 수 있다. 운반체의 예로는 당류, 예컨대 락토스 및 글루코스를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 추진제의 예로는 불화탄화수소, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
에어로졸 입자(고체, 액체 또는 고체/액체 입자)의 입도는 100 ㎛ 미만인 것이 바람직하고, 0.5∼10 ㎛인 것이 더 바람직하며, 특히 2∼6 ㎛이다(레이저 회절법으로 측정한 D50 값).
비경구 투여 방식, 예컨대 정맥내, 동맥내, 근내, 피하, 피내 및 복막내 투여 방식에 있어서는, 용액(예, 멸균 용액, 등장액)을 사용하는 것이 바람직하다. 이들은 주사 또는 주입 방식으로 투여하는 것이 바람직하다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염, 및/또는 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물(들), 및 1 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 조성물(제형)은 당업자에게 알려져 있는 방식으로, 예컨대 용해, 혼합, 그래뉼화, 당의정-제조, 가루화(levigation), 유화, 캡슐화, 봉입(entrapping) 또는 동결건조 방법으로 제조할 수 있다.
약학적 허용 보조제로는, 약학 조성물(제형)을 제조하기에 적절한 것으로 알려져 있는 임의의 보조제를 사용할 수 있다. 이의 예로는, 용매, 부형제, 분산제, 유화제, 가용화제, 겔 형성제, 연고 기제, 항산화제, 방부제, 안정화제, 운반제, 충진제, 결합제, 증점제, 착화제, 붕해제, 완충액, 투과 촉진제, 중합체, 윤활제, 코팅제, 추진제, 장성 조절제, 계면활성제, 착색제, 착향제, 감미제 및 염료를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특히 소정의 제형 및 소정의 투여 방식에 대해 적절한 형태의 보조제를 사용한다.
본 발명에 따른 조합물의 바람직한 투여 방식은 구체적인 조합물 파트너에 따라 달라진다.
상술한 바와 같이, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염은 다양한 형태로 투여할 수 있다. 예컨대 액상, 반-고상 및 고상 투여형, 예컨대 용액(예, 주입성 및 불용해성 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포솜 또는 좌제를 들 수 있다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식과 조합물 파트너에 따라 달라진다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염의 가장 바람직한 투여 방식은 경구 투여이다. 또다른 바람직한 구체예에서, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염은 정맥내 주입 또는 주사로 투여한다. 추가 구체예에서, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염은 근내 또는 피하 주사로 투여한다. 기타 투여 경로로는, 예컨대 비강내 경로, 경피 경로, 및 흡입 등이 포함된다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염과 함께 사용되는 기타 활성 화합물(들)의 바람직한 투여 방식은 특정 제제에 따라 달라진다.
엑세나티드, BIM-51077, CJC-1131, ZP-10 또는 프람린티드는, 예를 들어, 피하 주사를 통해 투여하는 것이 바람직하다. 톨부타미드, 톨라자미드, 글리피지드, 카부타미드, 글리속세피드, 글리센티드, 글리보누리드, 글리벤클라미드, 글리퀴돈, 글리메피리드, 글리클라지드, 메트포민, 아카보스, 미글리톨, 보글리보스, 로시글리타존, 피오글리타존, 라가글리타자르, 파글리타자르, 나베글리타자르, 네토글리타존, 리보글리타존, K-111, GW-677954, FK-614, (-)-할로페네이트, 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드, 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 데나글립틴, P32/98, NVP-DPP-728, 실데나필; 바데나필, 타달라필, 에토목시르, HMR-1426, 세틸리스타트 및 시부트라민과 같은 화합물들의 바람직한 투여 방식은 경구 투여이다. 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염과 함께 사용되는 기타 활성제(들)의 바람직한 투여 방식에 관한 추가 정보는 하기 표 2에 요약되어 있다.
본 발명의 따른 병용 요법의 일부로서, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염, 및 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물은 단일 요법을 위해 통상적인 중요도 순으로 투여되는데, 이 때 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염, 및 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물을 병용 투여할 경우, 서로 긍정적으로 영향을 미치고 강화시키는 개별 작용으로 인해, 각각의 투여량을 일반적인 수준보다 더 감소시킬 수 있다.
상술한 바와 같이, 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤자미드(로플루밀라스트)를 경구 투여할 경우, 단일 요법 시의 (성인 환자에 대한) 1일 투여량 범위는 하루에 50∼500 ㎍이고, 1일 1회 투여하는 것이 바람직하다. 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤자미드(로플루밀라스트)를 정맥내 투여하는 경우, (성인 환자에 대한) 1일 투여량 범위는 하루에 50∼500 ㎍이고, 바람직하게는 하루에 150∼300 ㎍이다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이들의 약학적 허용 염과 함께 사용되는 기타 활성 화합물(들)의 (단일-요법 시의) 바람직한 투여 경로와 통상의 투여량에 관한 추가 정보는 하기 표 2에 요약되어 있다.
바람직한 투여 경로 및 투여량
INN 또는 리서치 코드 바람직한 치료 바람직한 투여 경로 단일-요법 시 사용되는 통상적인 1일 투여량 (투여량 범위)
인슐린/인슐린 유사체 1형 진성 당뇨병 2형 진성 당뇨병 피하 주사 요구에 따라
엑수베라 1형 진성 당뇨병 2형 진성 당뇨병 흡입 요구에 따라
BIM-51077 2형 진성 당뇨병 피하 주사
엑세나티드 2형 진성 당뇨병 피하 주사 10∼20 ㎍
CJC-1131 2형 진성 당뇨병 피하 주사 ≡ 200 ㎍
ZP-10 2형 진성 당뇨병 피하 주사
톨부타미드 2형 진성 당뇨병 경구 0.5∼2.0 g
톨라자미드 2형 진성 당뇨병 경구 100∼150 ㎎
글리피지드 2형 진성 당뇨병 경구 5∼40 ㎎, 바람직하게는 5∼20 ㎎
카부타미드 2형 진성 당뇨병 경구 최대 17 ㎎/㎏
글리속세피드 2형 진성 당뇨병 경구 2∼16 ㎎
글리센티드 2형 진성 당뇨병 경구
글리보누리드 2형 진성 당뇨병 경구 12.5∼75 ㎎
글리벤클라미드 2형 진성 당뇨병 경구 1.75∼10.5 ㎎
글리퀴돈 2형 진성 당뇨병 경구 15∼120 ㎎
글리메피리드 2형 진성 당뇨병 경구 1∼6 ㎎
글리클라지드 2형 진성 당뇨병 경구 30∼120 ㎎
메트포민 2형 진성 당뇨병 경구 1,000∼3,800 ㎎
아카보스 2형 진성 당뇨병 경구 150∼600 ㎎, 바람직하게는 150∼300 ㎎
미글리톨 2형 진성 당뇨병 경구 150∼300 ㎎
보글리보스 2형 진성 당뇨병 경구 0.6∼0.9 ㎎
무라글리타자르 2형 진성 당뇨병 경구 또는 주사 2.5∼5 ㎎
로시글리타존 2형 진성 당뇨병 경구 4∼8 ㎎
피오글리타존 2형 진성 당뇨병 경구 15∼45 ㎎
라가글리타자르 2형 진성 당뇨병 경구 0.1∼10 ㎎
파글리타자르 2형 진성 당뇨병 경구 0.5∼10 ㎎
테사글리타자르 2형 진성 당뇨병 경구 0.5∼1 ㎎
나베글리타자르 2형 진성 당뇨병 경구 0.004∼1.2 ㎎
네토글리타존 2형 진성 당뇨병 경구
리보글리타존 2형 진성 당뇨병 경구
K-111 2형 진성 당뇨병 경구 10∼20 ㎎
GW-677954 2형 진성 당뇨병 경구 2.5∼20 ㎎
FK-614 2형 진성 당뇨병 경구 ≡ 150∼200 ㎎
(-)-할로페네이트 2형 진성 당뇨병 경구 ≡ 1,000 ㎎
레파글리니드 2형 진성 당뇨병 경구 0.5∼16 ㎎
나테글리니드 2형 진성 당뇨병 경구 180∼540 ㎎
미티글리니드 2형 진성 당뇨병 경구 40 ㎎/끼니
시타글립틴 2형 진성 당뇨병 경구 ≡ 100 ㎎
삭사글립틴 2형 진성 당뇨병 경구 ≡ 10 ㎎
빌다글립틴 2형 진성 당뇨병 경구 25∼100 ㎎
데나글립틴 2형 진성 당뇨병 경구
P32/98 2형 진성 당뇨병 경구
NVP-DPP-728 2형 진성 당뇨병 경구 300 ㎎
실데나필 2형 진성 당뇨병 1형 진성 당뇨병 경구 50∼100 ㎎
바데나필 2형 진성 당뇨병 1형 진성 당뇨병 경구 2.5∼20 ㎎
타달라필 2형 진성 당뇨병 1형 진성 당뇨병 경구 10∼20 ㎎
프람린티드 2형 진성 당뇨병 1형 진성 당뇨병 피하 주사 20∼120 ㎍
에토목시르 2형 진성 당뇨병 경구 10∼50 ㎎
HMR-1426 2형 진성 당뇨병 경구
세틸리스타트 2형 진성 당뇨병 경구 120∼920 ㎎
시부트라민 2형 진성 당뇨병 경구 10∼15 ㎎
바람직한 조합물
실시예 번호 조합물
1 로플루밀라스트 인간 인슐린
2 로플루밀라스트-N-산화물 인간 인슐린
3 로플루밀라스트 인슐린 유사체
4 로플루밀라스트-N-산화물 인슐린 유사체
5 로플루밀라스트 BIM-51077
6 로플루밀라스트-N-산화물 BIM-51077
7 로플루밀라스트 엑세나티드
8 로플루밀라스트-N-산화물 엑세나티드
9 로플루밀라스트 CJC-1131
10 로플루밀라스트-N-산화물 CJC-1131
11 로플루밀라스트 ZP-10
12 로플루밀라스트-N-산화물 ZP-10
13 로플루밀라스트 톨부타미드
14 로플루밀라스트-N-산화물 톨부타미드
15 로플루밀라스트 톨부타미드 나트륨
16 로플루밀라스트-N-산화물 툴부타미드 나트륨
17 로플루밀라스트 톨라자미드
18 로플루밀라스트-N-산화물 톨라자미드
19 로플루밀라스트 글리피지드
20 로플루밀라스트-N-산화물 글리피지드
21 로플루밀라스트 카부타미드
22 로플루밀라스트-N-산화물 카부타미드
23 로플루밀라스트 글리속세피드
24 로플루밀라스트-N-산화물 글리속세피드
25 로플루밀라스트 글리센티드
26 로플루밀라스트-N-산화물 글리센티드
27 로플루밀라스트 글리보누리드
28 로플루밀라스트-N-산화물 글리보누리드
29 로플루밀라스트 글리벤클라미드
30 로플루밀라스트-N-산화물 글리벤클라미드
31 로플루밀라스트 글리퀴돈
32 로플루밀라스트-N-산화물 글리퀴돈
33 로플루밀라스트 글리퀴돈 나트륨
34 로플루밀라스트-N-산화물 글리퀴돈 나트륨
35 로플루밀라스트 글리메피리드
36 로플루밀라스트-N-산화물 글리메피리드
37 로플루밀라스트 글리클라지드
38 로플루밀라스트-N-산화물 글리클라지드
39 로플루밀라스트 메트포민
40 로플루밀라스트-N-산화물 메트포민
41 로플루밀라스트 메트포민 염산염
42 로플루밀라스트-N-산화물 메트포민 염산염
43 로플루밀라스트 아카보스
44 로플루밀라스트-N-산화물 아카보스
45 로플루밀라스트 미글리톨
46 로플루밀라스트-N-산화물 미글리톨
47 로플루밀라스트 보글리보스
48 로플루밀라스트-N-산화물 보글리보스
49 로플루밀라스트 무라글리타자르
50 로플루밀라스트-N-산화물 무라글리타자르
51 로플루밀라스트 로시글리타존
52 로플루밀라스트-N-산화물 로시글리타존
53 로플루밀라스트 로시글리타존 말레이트
54 로플루밀라스트-N-산화물 로시글리타존 말레이트
55 로플루밀라스트 피오글리타존
56 로플루밀라스트-N-산화물 피오글리타존
57 로플루밀라스트 피오글리타존 이염산염
58 로플루밀라스트-N-산화물 피오글리타존 이염산염
59 로플루밀라스트 라가글리타자르
60 로플루밀라스트-N-산화물 라가글리타자르
61 로플루밀라스트 파글리타자르
62 로플루밀라스트-N-산화물 파글리타자르
63 로플루밀라스트 테사글리타자르
64 로플루밀라스트-N-산화물 테사글리타자르
65 로플루밀라스트 나베글리타자르
66 로플루밀라스트-N-산화물 나베글리타자르
67 로플루밀라스트 네토글리타존
68 로플루밀라스트-N-산화물 네토글리타존
69 로플루밀라스트 리보글리타존
70 로플루밀라스트-N-산화물 리보글리타존
71 로플루밀라스트 리보글리타존 염산염
72 로플루밀라스트-N-산화물 리보글리타존 염산염
73 로플루밀라스트 K-111
74 로플루밀라스트-N-산화물 K-111
75 로플루밀라스트 K-111 나트륨
76 로플루밀라스트-N-산화물 K-111 나트륨
77 로플루밀라스트 GW-677954
78 로플루밀라스트-N-산화물 GW-677954
79 로플루밀라스트 FK-614
80 로플루밀라스트-N-산화물 FK-614
81 로플루밀라스트 (-)-할로페네이트
82 로플루밀라스트-N-산화물 (-)-할로페네이트
83 로플루밀라스트 레파글리니드
84 로플루밀라스트-N-산화물 레파글리니드
85 로플루밀라스트 나테글리니드
86 로플루밀라스트-N-산화물 나테글리니드
87 로플루밀라스트 미티글리니드
88 로플루밀라스트-N-산화물 미티글리니드
89 로플루밀라스트 미티글리니드 칼륨
90 로플루밀라스트-N-산화물 미티글리니드 칼륨
91 로플루밀라스트 미티글리니드 칼슘
92 로플루밀라스트-N-산화물 미티글리니드 칼슘
93 로플루밀라스트 시타글립틴
94 로플루밀라스트-N-산화물 시타글립틴
95 로플루밀라스트 시타글립틴 인산염
96 로플루밀라스트-N-산화물 시타글립틴 인산염
97 로플루밀라스트 삭사글립틴
98 로플루밀라스트-N-산화물 삭사글립틴
99 로플루밀라스트 빌다글립틴
100 로플루밀라스트-N-산화물 빌다글립틴
101 로플루밀라스트 데나글립틴
102 로플루밀라스트-N-산화물 데나글립틴
103 로플루밀라스트 P32/98
104 로플루밀라스트-N-산화물 P32/98
105 로플루밀라스트 P32/98 푸마레이트
106 로플루밀라스트-N-산화물 P32/98 푸마레이트
107 로플루밀라스트 P32/98 염산염
108 로플루밀라스트-N-산화물 P32/98 염산염
109 로플루밀라스트 NVP-DPP-728
110 로플루밀라스트-N-산화물 NVP-DPP-728
111 로플루밀라스트 실데나필
112 로플루밀라스트-N-산화물 실데나필
113 로플루밀라스트 실데나필 시트레이트
114 로플루밀라스트-N-산화물 실데나필 시트레이트
115 로플루밀라스트 실데나필 헤미-시트레이트
116 로플루밀라스트-N-산화물 실데나필 헤미-시트레이트
117 로플루밀라스트 실데나필 메실레이트
118 로플루밀라스트-N-산화물 실데나필 메실레이트
119 로플루밀라스트 바데나필
120 로플루밀라스트-N-산화물 바데나필
121 로플루밀라스트 바데나필 염산염
122 로플루밀라스트-N-산화물 바데나필 염산염
123 로플루밀라스트 바데나필 이염산염
124 로플루밀라스트-N-산화물 바데나필 이염산염
125 로플루밀라스트 타달라필
126 로플루밀라스트-N-산화물 타달라필
127 로플루밀라스트 프람린티드
128 로플루밀라스트-N-산화물 프람린티드
129 로플루밀라스트 프람린티드 아세테이트
130 로플루밀라스트-N-산화물 프람린티드 아세테이트
131 로플루밀라스트 에토목시르
132 로플루밀라스트-N-산화물 에토목시르
133 로플루밀라스트 HMR-1426
134 로플루밀라스트-N-산화물 HMR-1426
135 로플루밀라스트 세틸리스타트
136 로플루밀라스트-N-산화물 세틸리스타트
137 로플루밀라스트 시부트라민
138 로플루밀라스트-N-산화물 시부트라민
139 로플루밀라스트 시부트라민 염산염
140 로플루밀라스트-N-산화물 시부트라민 염산염
바람직한 삼중 조합물
실시예 번호 삼중 조합물
141 로플루밀라스트 메트포민 인간 인슐린
142 로플루밀라스트-N-산화물 메트포민 인간 인슐린
143 로플루밀라스트 메트포민 염산염 인간 인슐린
144 로플루밀라스트-N-산화물 메트포민 염산염 인간 인슐린
145 로플루밀라스트 로시글리타존 인간 인슐린
146 로플루밀라스트-N-산화물 로시글리타존 인간 인슐린
147 로플루밀라스트 로시글리타존 말레이트 인간 인슐린
148 로플루밀라스트-N-산화물 로시글리타존 말레이트 인간 인슐린
149 로플루밀라스트 로시글리타존 메트포민
150 로플루밀라스트-N-산화물 로시글리타존 메트포민
151 로플루밀라스트 로시글리타존 말레이트 메트포민
152 로플루밀라스트-N-산화물 로시글리타존 말레이트 메트포민
153 로플루밀라스트 로시글리타존 말레이트 메트포민 염산염
154 로플루밀라스트-N-산화물 로시글리타존 말레이트 메트포민 염산염
155 로플루밀라스트 피오글리타존 인슐린
156 로플루밀라스트-N-산화물 피오글리타존 인슐린
157 로플루밀라스트 피오글리타존 이염산염 인슐린
158 로플루밀라스트-N-산화물 피오글리타존 이염산염 인슐린
159 로플루밀라스트 피오글리타존 메트포민
160 로플루밀라스트-N-산화물 피오글리타존 메트포민
161 로플루밀라스트 피오글리타존 메트포민 염산염
162 로플루밀라스트-N-산화물 피오글리타존 메트포민 염산염
163 로플루밀라스트 피오글리타존 이염산염 메트포민
164 로플루밀라스트-N-산화물 피오글리타존 이염산염 메트포민
165 로플루밀라스트 피오글리타존 이염산염 메트포민 염산염
166 로플루밀라스트-N-산화물 피오글리타존 이염산염 메트포민 염산염
167 로플루밀라스트 글리메피리드 인슐린
168 로플루밀라스트-N-산화물 글리메피리드 인슐린
169 로플루밀라스트 글리메피리드 메트포민
170 로플루밀라스트-N-산화물 글리메피리드 메트포민
171 로플루밀라스트 글리메피리드 메트포민 염산염
172 로플루밀라스트-N-산화물 글리메피리드 메트포민 염산염
173 로플루밀라스트 글리메피리드 로시글리타존
174 로플루밀라스트-N-산화물 글리메피리드 로시글리타존
175 로플루밀라스트 글리메피리드 로시글리타존 말레이트
176 로플루밀라스트-N-산화물 글리메피리드 로시글리타존 말레이트
177 로플루밀라스트 글리메피리드 피오글리타존
178 로플루밀라스트-N-산화물 글리메피리드 피오글리타존
179 로플루밀라스트 글리메피리드 피오글리타존 이염산염
180 로플루밀라스트-N-산화물 글리메피리드 피오글리타존 이염산염
약리학(단일-요법)
모델
본 연구에서는 M&B A/S(덴마크 8680 Ry 소재)로부터 입수한 10∼11주령의 C57BLKS db/db 암컷 마우스를 사용하였다. 이 마우스들은 케이지 당 10마리씩 수용하였고, 물과 보통의 설치류용 실험 사료[차우(chow) 3433, 스위스 4303 카이저아우구스트 소재의 프로비미 클리바 SA]에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다.
실험 프로토콜
마우스가 1주간 지역 동물 시설에 익숙해지게 한 뒤, 연구 시작 3∼7일 전에 안와후방(retro-orbital) 혈액 샘플을 얻었다.
마우스는 각각 비히클(vehicle), 로플루밀라스트 또는 로플루밀라스트-N-산화물로 매일 아침 1회 처리하였다. 로플루밀라스트 또는 로플루밀라스트-N-산화물은 4% 메토셀(methocel)에 현탁시켜, 경구 급식 & 투여 바늘(외경: 1.5 mm, 독일 61350 바트 홈부르크 소재의 TSE GmbH)을 사용하여 경구 위관영양법(gavage)으로 투여하였다. 각각의 투여는 체중 1 ㎏ 당 10 ㎖ 부피의 양으로 투여되었다.
로플루밀라스트 또는 로플루밀라스트-N-산화물로 처리하기 전 및 처리하는 도중의 1일 음식물(차우 3433) 및 물의 섭취량을 동물 1마리 당으로 측정하였다(1일 총 음식물 섭취량을 동물의 수로 나눔).
10일간의 연구: 마우스는 비히클, 로플루밀라스트 또는 로플루밀라스트-N-산화물로 매일 아침 1회 처리하였다. 실험 9일째, 약물을 투여한 지 1시간 후 보통의 실험실 동물용 사료를 공급하지 않고 24시간 동안 마우스를 금식시켰다. 실험 10일째, 비히클, 로플루밀라스트 또는 로플루밀라스트-N-산화물을 투여한 지 1시간 후, 1 g/㎏/10 ㎖ 글루코스를 경구 투여하여 내당능을 평가하였다. 글루코스를 공급하기 전, 그리고 공급한 지 15분 후에 혈액을 샘플링하여, 글루코스 레벨을 측정하였다[아큐-쳇(accu-chek), 독일 68298 만하임 소재의 로슈 진단 GmbH].
결과
하기 표 5는 로플루밀라스트-N-산화물(= Rof-N-산화물)을 투여하기 전, 그리고 투여하는 도중의 마우스의 하루(24시간 간격) 음식물 섭취량을 보여준다.
비히클, 각각의 Rof-N-산화물을 처음 투여하기 전의 하루(24시간 간격) 음식물 섭취랑 [마우스 당 g] 비히클, 각각의 Rof-N-산화물을 투여한 날의 하루(24시간 간격) 음식물 섭취량 [마우스 당 g]
데이(day) -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8
비히클 (4% 메토셀) 5.2 5.7 5.8 5.6 5.7 5.7 5.4 5.5 5.5 5.8 5.9 5.1 5.1
Rof-N-산화물 - 1 ㎎/㎏ 6.0 5.9 6.4 6.4 6.4 5.4 5.4 5.8 5.5 5.6 5.8 5.4 5.5
Rof-N-산화물 - 3 ㎎/㎏ 5.5 6.4 6.4 6.1 6.1 4.9 4.9 4.5 4.5 4.6 4.9 4.3 4.2
Rof-N-산화물 - 10 ㎎/㎏ 6.0 6.2 6.4 6.4 6.5 2.9 3.3 3.5 2.9 3.0 3.1 2.6 3.8
Rof-N-산화물 - 30 ㎎/㎏ 5.8 6.4 6.5 6.2 6.3 1.4 0.9 1.2 0.8 0.9 1.1 0.7 0.6
데이 "-1"은 비히클/로플루밀라스트-N-산화물을 처음 투여하기 전 24시간을 의미한다; 데이 "1"은 비히클/로플루밀라스트-N-산화물을 처음 투여한 후 24시간을 의미한다; 데이 "2"는 비히클/로플루밀라스트-N-산화물을 2번째 투여한 후 24시간을 의미한다; 등등
하기 표 6은 로플루밀라스트-N-산화물을 투여하기 전, 그리고 투여하는 도중의 마우스의 하루(24시간 간격) 물 섭취량을 보여준다.
비히클, 각각의 Rof-N-산화물을 처음 투여하기 전의 하루(24시간 간격) 물 섭취랑 [마우스 당 g] 비히클, 각각의 Rof-N-산화물을 투여한 날의 하루(24시간 간격) 물 섭취량 [마우스 당 g]
데이 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8
비히클 (4% 메토셀) 7.9 8.8 6.5 6.9 6.7 7.2 7.7 * 9.0 8.5 8.1 7.9 8.1
Rof-N-산화물 - 1 ㎎/㎏ 9.2 9.4 8.4 7.9 8.6 7.6 6.9 * 7.1 8.0 7.7 8.5 7.2
Rof-N-산화물 - 3 ㎎/㎏ 9.8 4.3 7.6 7.6 9.1 5.1 5.9 * 5.9 5.7 5.4 5.4 5.2
Rof-N-산화물 - 10 ㎎/㎏ 12.1 9.6 7.9 8.2 9.6 2.9 3.5 * 3.2 3.7 3.3 3.0 4.1
Rof-N-산화물 - 30 ㎎/㎏ 10.1 12.4 10.0 9.4 10.1 2.3 2.4 * 2.6 3.0 2.9 3.3 2.5
* 기술적 인공물로 인해 값 없음
데이 "-1"은 비히클/로플루밀라스트-N-산화물을 처음 투여하기 전 24시간을 의미한다; 데이 "1"은 비히클/로플루밀라스트-N-산화물을 처음 투여한 후 24시간을 의미한다; 데이 "2"는 비히클/로플루밀라스트-N-산화물을 2번째 투여한 후 24시간을 의미한다; 등등
하기 표 7은 글루코스를 투여하기 전, 그리고 투여 15분 후의 혈당 수준을 보여준다. 마우스는 10일간 로플루밀라스트로 처리하였다.
혈당[㎎/㎗] (글루코스 투여 전) 혈당[㎎/㎗] (글루코스 투여 15분 후)
비히클(4% 메토셀) 360 574
로플루밀라스트 - 1 ㎎/㎏ 347 507
로플루밀라스트 - 10 ㎎/㎏ 191 412
하기 표 8은 글루코스를 투여하기 전, 그리고 투여 15분 후의 혈당 수준을 보여준다. 마우스는 10일간 로플루밀라스트-N-산화물(= Rof-N-산화물)로 처리하였다.
혈당[㎎/㎗] (글루코스 투여 전) 혈당[㎎/㎗] (글루코스 투여 15분 후)
비히클(4% 메토셀) 301 533
Rof-N-산화물 - 1 ㎎/㎏ 220 595
Rof-N-산화물 - 3 ㎎/㎏ 174 467
Rof-N-산화물 - 10 ㎎/㎏ 139 423
Rof-N-산화물 - 30 ㎎/㎏ 146 326
요약
로플루밀라스트-N-산화물로 처리하면 db/db 마우스의 하루 음식물 섭취량이 투여량-의존적인 방식으로 감소된다는 것이 입증되었다. 또한 높은 혈당 수치 때문에 발생한 당뇨로 인한 db/db 마우스의 증가된 하루 물 섭취량이 로플루밀라스트-N-산화물로 처리하는 도중 감소하였다. 또한 로플루밀라스트 또는 로플루밀라스트-N-산화물로 처리하면 상술한 생화학적 시험 방법에 따라 db/db 마우스의 공복시 및 식후 혈당 수치가 감소된다는 점이 입증되었다.

Claims (140)

  1. 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  2. 2형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  3. 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  4. 2형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  5. 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  6. 2형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염 및 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허 용 염의 용도.
  7. 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염 및 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  8. 1형 진성 당뇨병 및/또는 2형 진성 당뇨병을 치료하고, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병의 진행을 예방 및/또는 억제하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  9. 2형 진성 당뇨병을 치료하고, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병의 진행을 예방 및/또는 억제하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  10. 1형 진성 당뇨병을 치료하고, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병의 진행을 예방 및/또는 억제하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  11. 2형 진성 당뇨병을 치료하고, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병의 진행을 예 방 및/또는 억제하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  12. 1형 진성 당뇨병을 치료하고, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병의 진행을 예방 및/또는 억제하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  13. 2형 진성 당뇨병을 치료하고, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병의 진행을 예방 및/또는 억제하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염 및 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  14. 1형 진성 당뇨병을 치료하고, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병의 진행을 예방 및/또는 억제하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염 및 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  15. 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 방법.
  16. 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 2형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병의 치료 방법.
  17. 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 1형 진성 당뇨병의 치료 방법.
  18. 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 2형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병의 치료 방법.
  19. 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 1형 진성 당뇨병의 치료 방법.
  20. 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염 및 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 2형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병의 치료 방법.
  21. 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염 및 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 1형 진성 당뇨병의 치료 방법.
  22. 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병 진행의 예방 및/또는 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병 진행의 예방 및/또는 억제 방법.
  23. 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 2형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병 진행의 예방 및/또는 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병 진행의 예방 및/또는 억제 방법.
  24. 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 1형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병 진행의 예방 및/또는 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 1형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병 진행의 예방 및/또는 억제 방법.
  25. 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 2형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병 진행의 예방 및/또는 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병 진행의 예방 및/또는 억제 방법.
  26. 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 1형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병 진행의 예방 및/또는 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 1형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병 진행의 예방 및/또는 억제 방법.
  27. 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염 및 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 2형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병 진행의 예방 및/또는 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병 진행의 예방 및/또는 억제 방법.
  28. 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염 및 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 1형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병 진행의 예방 및/또는 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 1형 진성 당뇨병의 치료 및 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병 진행의 예방 및/또는 억제 방법.
  29. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병은 고혈압, 고지혈증, 고요산혈증, 통풍 및 응고항진증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  30. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병은 심근경색, 뇌졸중 및 사지 절단으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동맥경화성 큰혈관 질환인 것인 용도.
  31. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병은 맹증, 신장 질환 및 신경쇠약 장애(debilitating neuropathy)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동맥경화성 소혈관 질환인 것인 용도.
  32. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병은 고혈압, 고지혈증, 고요산혈증, 통풍 또는 응고항진증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  33. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병은 심근경색, 뇌졸중 및 사지 절단으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동맥경 화성 큰혈관 질환인 것인 방법.
  34. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병은 맹증, 신장 질환 및 신경쇠약 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동맥경화성 소혈관 질환인 것인 방법.
  35. 대사증후군, 비만, 인슐린 내성, 이상지질혈증 및 병리적 내당능(pathological glucose tolerance)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  36. 제35항에 있어서, 질병은 비만인 것인 용도.
  37. 제35항에 있어서, 질병은 병리적 내당능인 것인 용도.
  38. 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 대사증후군, 비만, 인슐린 내성, 이상지질혈증 및 병리적 내당능으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대사증후군, 비만, 인슐린 내성, 이상지질혈증 및 병리적 내당능으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료 방법.
  39. 제38항에 있어서, 질병은 비만인 것인 방법.
  40. 제38항에 있어서, 질병은 병리적 내당능인 것인 방법.
  41. 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트를 제조하기 위한, 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염과 함께 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물의 용도.
  42. 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양, 및 1 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 제형을 포함하는 약학 조성물로서, 이 때 상기 제1 양 및 제2 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함하는 것인 약학 조성물.
  43. 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 하나의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양, 및 1 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 제형을 포함하는 약학 조성물로서, 이 때 상기 제1 향 및 제2 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함하는 것인 약학 조성물.
  44. 성분 (A) 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양; 성분 (B) 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 하나의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양; 및 경우에 따라 성분 (C) 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 또다른 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양을 포함하는 조합 생성물로서, 이 때 상기 제1 양, 제2 양 및 경우에 따라 존재하는 제3 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함하고, 상기 성분 (A), (B) 및 (C) 각각은 1 이상의 약학적 허용 보조제와 함께 제형화되는 것인 조합 생성물.
  45. 성분 (A) 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양; 및 성분 (B) 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 하나의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양을 포함하는 조합 생성물로서, 이 때 상기 제1 양 및 제2 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함하고, 상기 성분 (A) 및 (B) 각각은 1 이상의 약학적 허용 보조제와 함께 제형화되는 것인 조합 생성물.
  46. 성분 (A) 1 이상의 약학적 허용 보조제와 함께, 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양을 포함하는 약학 제형; 성분 (B) 1 이상의 약학적 허용 보조제와 함께, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 하나의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양을 포함하는 약학 제형; 및 경우에 따라 성분 (C) 1 이상의 약학적 허용 보조제와 함께, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 하나의 또다른 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양을 포함하는 약학 제형을 포함하는 키트로서, 이 때 상기 제1 양, 제2 양 및 경우에 따라 존재하는 제3 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함하는 것인 키트.
  47. 성분 (A) 1 이상의 약학적 허용 보조제와 함께, 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양을 포함하는 약학 제형; 및 성분 (B) 1 이상의 약학적 허용 보조제와 함께, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 하나의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양을 포함하는 약학 제형을 포함하는 키트로서, 이 때 상기 제1 양 및 제2 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위 한 유효량을 함께 포함하는 것인 키트.
  48. 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물(들)은 인슐린, 인슐린 유사체, 글루카곤-유사(like)-펩티드-1 수용체 아고니스트(agonist), 설포닐우레아제, 비구아니드제, 알파-글루코시다제 억제제, PPAR-아고니스트, 메글리티니드제, 디펩티딜-펩티다제 Ⅳ 억제제, PDE1 억제제, PDE5 억제제, PDE9 억제제, PDE10 억제제, PDE11 억제제, 아밀린 유사체, 코엔자임 A 억제제, 항-비만 약물 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  49. 제43항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 인슐린인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  50. 제43항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 인슐린 유사체인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  51. 제48항 또는 제50항에 있어서, 인슐린 유사체는 노바라피드, 인슐린 데테미 르, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라진, 인슐린 아연 현탁액 및 Lys-Pro 인슐린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  52. 제43항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 글루카곤-유사-펩티드-1 수용체 아고니스트 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  53. 제48항 또는 제52항에 있어서, 글루카곤-유사-펩티드-1 수용체 아고니스트는 BIM-51077, 엑세나티드, CJC-1131, 리라글루티드, ZP-10 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  54. 제43항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 설포닐우레아제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  55. 제48항 또는 제54항에 있어서, 설포닐우레아제는 톨부타미드, 톨라자미드, 글리피지드, 카부타미드, 글리속세피드, 글리센티드, 글리보누리드, 글리벤클라미드, 글리퀴돈, 글리메피리드, 글리클라지드 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  56. 제43항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 비구아니드제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  57. 제48항 또는 제56항에 있어서, 비구아니드제는 메트포민 또는 이 화합물의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  58. 제43항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 알파-글루코시다제 억제제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  59. 제48항 또는 제58항에 있어서, 알파-글루코시다제 억제제는 아카보스, 미글리톨, 보글리보스 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  60. 제43항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 PPAR-아고니스트 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  61. 제48항 또는 제60항에 있어서, PPAR-아고니스트는 무라글리타자르, 로시글리타존, 피오글리타존, 라가글리타자르, 파글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, 네토글리타존, 리보글리타존, K-111, GW-677954, FK-614, (-)-할로페네이트 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  62. 제43항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 메글리티니드제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  63. 제48항 또는 제62항에 있어서, 메글리티니드제는 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  64. 제43항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 디펩티딜-펩티다제 Ⅳ 억제제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  65. 제48항 또는 제64항에 있어서, 디펩티딜-펩티다제 Ⅳ 억제제는 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 데나글립틴, P32/98, NVP-DPP-728 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  66. 제43항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 PDE5 억제제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  67. 제48항 또는 제66항에 있어서, PDE5 억제제는 실데나필, 바데나필, 타달라필 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  68. 제43항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 아밀린 유사체 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  69. 제48항 또는 제68항에 있어서, 아밀린 유사체는 프람린티드 또는 이 화합물의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  70. 제43항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또 는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 코엔자임 A 억제제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  71. 제48항 또는 제70항에 있어서, 코엔자임 A 억제제는 에토목시르 또는 이 화합물의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  72. 제43항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 항-비만 약물 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  73. 제48항 또는 제72항에 있어서, 항-비만 약물은 HMR-1426, 세틸리스타트, 시부트라민 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  74. 제42항, 제44항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 인슐린이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 비구아니드제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  75. 제74항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 인슐린이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 메트포민 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  76. 제42항, 제44항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 인슐린이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 PPAR 아고니스트 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  77. 제76항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 인슐린이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 무라글리타자르, 로시글리타존, 피오글리타존, 라가글리타자르, 파글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, 네토글리타존, 리보글리타존, K-111, GW-677954, FK-614, (-)-할로페네이트 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  78. 제42항, 제44항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또 는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 인슐린이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 설포닐우레아제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  79. 제78항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 인슐린이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 톨부타미드, 톨라자미드, 글리피지드, 카부타미드, 글리속세피드, 글리센티드, 글리보누리드, 글리벤클라미드, 글리퀴돈, 글리메피리드, 글리클라지드 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  80. 제42항, 제44항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 PPAR 아고니스트 또는 이의 약학적 허용 염이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 비구아니드제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  81. 제80항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 무라글리타자르, 로시글리타존, 피오글리타존, 라가 글리타자르, 파글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, 네토글리타존, 리보글리타존, K-111, GW-677954, FK-614, (-)-할로페네이트 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 메트포민 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  82. 제42항, 제44항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 설포닐우레아제 또는 이의 약학적 허용 염이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 비구아니드제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  83. 제82항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 톨부타미드, 톨라자미드, 글리피지드, 카부타미드, 글리속세피드, 글리센티드, 글리보누리드, 글리벤클라미드, 글리퀴돈, 글리메피리드, 글리클라지드 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 메트포민 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  84. 제42항, 제44항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 설포닐우레아제 또는 이의 약학적 허용 염이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 PPAR 아고니스트 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  85. 제84항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 톨부타미드, 톨라자미드, 글리피지드, 카부타미드, 글리속세피드, 글리센티드, 글리보누리드, 글리벤클라미드, 글리퀴돈, 글리메피리드, 글리클라지드 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 무라글리타자르, 로시글리타존, 피오글리타존, 라가글리타자르, 파글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, 네토글리타존, 리보글리타존, K-111, GW-677954, FK-614, (-)-할로페네이트 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  86. 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물(들) 또는 이의 약학적 허용 염(들)의 양, 및 1 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 제형을 포함하는 약학 조성 물을 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 방법으로서, 이 때 상기 제1 양 및 제2 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함하는 것인 치료 방법.
  87. 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 하나의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양, 및 1 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 제형을 포함하는 약학 조성물을 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 방법으로서, 이 때 상기 제1 양 및 제2 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함하는 것인 치료 방법.
  88. 성분 (A) 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양;
    성분 (B) 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 하나의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양; 및 경우에 따라
    성분 (C) 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 추가의 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양
    을 포함하는 조합 생성물을 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 방법으로서,
    이 때, 상기 제1 양, 제2 양 및 경우에 따라 존재하는 제3 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함하고;
    상기 성분 (A), (B) 및 경우에 따라 존재하는 성분 (C) 각각은 1 이상의 약학적 허용 보조제와 함께 제형화되며;
    상기 성분 (A), (B) 및 경우에 따라 존재하는 성분 (C)는 순차적으로 또는 별도로 투여하는 것인 치료 방법.
  89. 성분 (A) 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양; 및
    성분 (B) 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 하나의 기타 활성 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 양
    을 포함하는 조합 생성물을 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 방법으로서,
    이 때, 상기 제1 양 및 제2 양은 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유효량을 함께 포함하고;
    상기 성분 (A) 및 (B) 각각은 1 이상의 약학적 허용 보조제와 함께 제형화되 며;
    상기 성분 (A) 및 (B)는 순차적으로 또는 별도로 투여하는 것인 치료 방법.
  90. 제41항, 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물(들)은 인슐린, 인슐린 유사체, 글루카곤-유사-펩티드-1 수용체 아고니스트, 설포닐우레아제, 비구아니드제, 알파-글루코시다제 억제제, PPAR-아고니스트, 메글리티니드제, 디펩티딜-펩티다제 Ⅳ 억제제, PDE1 억제제, PDE5 억제제, PDE9 억제제, PDE10 억제제, PDE11 억제제, 아밀린 유사체, 코엔자임 A 억제제, 항-비만 약물 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  91. 제41항, 제87항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 인슐린인 것인 용도 또는 방법.
  92. 제41항, 제87항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 인슐린 유사체인 것인 용도 또는 방법.
  93. 제90항 또는 제92항에 있어서, 인슐린 유사체는 노바라피드, 인슐린 데테미 르, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라진, 인슐린 아연 현탁액 및 Lys-Pro 인슐린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  94. 제41항, 제87항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 글루카곤-유사-펩티드-1 수용체 아고니스트 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  95. 제90항 또는 제94항에 있어서, 글루카곤-유사-펩티드-1 수용체 아고니스트는 BIM-51077, 엑세나티드, CJC-1131, 리라글루티드, ZP-10 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  96. 제41항, 제87항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 설포닐우레아제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  97. 제90항 또는 제96항에 있어서, 설포닐우레아제는 톨부타미드, 톨라자미드, 글리피지드, 카부타미드, 글리속세피드, 글리센티드, 글리보누리드, 글리벤클라미드, 글리퀴돈, 글리메피리드, 글리클라지드 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  98. 제41항, 제87항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 비구아니드제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  99. 제90항 또는 제98항에 있어서, 비구아니드제는 메트포민 또는 이 화합물의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  100. 제41항, 제87항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 알파-글루코시다제 억제제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  101. 제90항 또는 제100항에 있어서, 알파-글루코시다제 억제제는 아카보스, 미글리톨, 보글리보스 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  102. 제41항, 제87항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 PPAR-아고니스트 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  103. 제90항 또는 제102항에 있어서, PPAR-아고니스트는 무라글리타자르, 로시글 리타존, 피오글리타존, 라가글리타자르, 파글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, 레글리타자르, 네토글리타존, 리보글리타존, K-111, GW-677954, FK-614, 할로페네이트 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  104. 제41항, 제87항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 메글리티니드제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  105. 제90항 또는 제104항에 있어서, 메글리티니드제는 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  106. 제41항, 제87항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 디펩티딜-펩티다제 Ⅳ(DPPIV) 억제제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  107. 제90항 또는 제106항에 있어서, 디펩티딜-펩티다제 Ⅳ(DPPIV) 억제제는 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 데나글립틴, P32/98, NVP-DPP-728 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  108. 제41항, 제87항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 PDE5 억제제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  109. 제90항 또는 제108항에 있어서, PDE5 억제제는 실데나필, 바데나필, 타달라필 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  110. 제41항, 제87항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 아밀린 유사체 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  111. 제90항 또는 제110항에 있어서, 아밀린 유사체는 프람린티드 또는 이 화합물의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  112. 제41항, 제87항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 코엔자임 A 억제제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  113. 제90항 또는 제112항에 있어서, 코엔자임 A 억제제는 에토목시르 또는 이 화합물의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  114. 제41항, 제87항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 항-비만 약물 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  115. 제90항 또는 제114항에 있어서, 항-비만 약물은 HMR-1426, 세틸리스타트, 시부트라민 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  116. 제41항, 제86항 및 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 인슐린이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 비구아니드제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  117. 제116항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 인슐린이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 메트포민 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  118. 제41항, 제86항 및 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 인슐린이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 PPAR-아고니스트 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  119. 제118항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 인슐린이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 무라글리타자르, 로시글리타존, 피오글리타존, 라가글리타자르, 파글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, 네토글리타존, 리보글리타존, K-111, GW-677954, FK-614, (-)-할로페네이트 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  120. 제41항, 제86항 및 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 인슐린이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 설포닐우레아제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  121. 제120항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사 용되는 제1 기타 활성 화합물은 인슐린이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 톨부타미드, 톨라자미드, 글리피지드, 카부타미드, 글리속세피드, 글리센티드, 글리보누리드, 글리벤클라미드, 글리퀴돈, 글리메피리드, 글리클라지드 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  122. 제41항, 제86항 및 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 PPAR 아고니스트 또는 이의 약학적 허용 염이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 비구아니드제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  123. 제122항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 무라글리타자르, 로시글리타존, 피오글리타존, 라가글리타자르, 파글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, 네토글리타존, 리보글리타존, K-111, GW-677954, FK-614, (-)-할로페네이트 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 메트포민 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  124. 제41항, 제86항 및 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 설포닐우레아제 또는 이의 약학적 허용 염이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 비구아니드제 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  125. 제124항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 톨부타미드, 톨라자미드, 글리피지드, 카부타미드, 글리속세피드, 글리센티드, 글리보누리드, 글리벤클라미드, 글리퀴돈, 글리메피리드, 글리클라지드 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 메트포민 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  126. 제41항, 제86항 및 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제1 기타 활성 화합물은 설포닐우레아제 또는 이의 약학적 허용 염이고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 PPAR 아고니스트 또는 이의 약학적 허용 염인 것인 용도 또는 방법.
  127. 제126항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사 용되는 제1 기타 활성 화합물은 톨부타미드, 톨라자미드, 글리피지드, 카부타미드, 글리속세피드, 글리센티드, 글리보누리드, 글리벤클라미드, 글리퀴돈, 글리메피리드, 글리클라지드 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 제2 기타 활성 화합물은 무라글리타자르, 로시글리타존, 피오글리타존, 라가글리타자르, 파글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, 네토글리타존, 리보글리타존, K-111, GW-677954, FK-614, (-)-할로페네이트 및 이들 화합물의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  128. 제43항, 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 PDE1, PDE9, PDE10, PDE11 억제제 및 이의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 조합 생성물 또는 키트.
  129. 제41항, 제87항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은 PDE1, PDE9, PDE10, PDE11 억제제 및 이의 약학적 허용 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  130. 제41항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용 되는 기타 활성 화합물은,
    - 인슐린 및 인슐린 유사체
    - GLP-1 아고니스트
    - 설포닐우레아제, 예컨대 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 지부리드, 글리피지드, 글리미프리드
    - 비구아니드제, 예컨대 메트포민
    - α-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카보스, 미글리톨
    - 티아졸리딘디온제, 예컨대 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존
    - 메글리티니드제, 예컨대 레파글리드
    - 디펩티딜-펩티다제 억제제
    - 토피마레이트(topimarate) 유사체
    - 코엔자임 A 억제제, 예컨대 에토목시르, 클로목시르
    - 항-비만 약물, 예컨대 식욕 억제제, 포만감 증가 성분 및 에너지 소비 증가 약물
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  131. 화학식 1.1의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 및/또는 화학식 1.2의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염과 함께 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 1 이상의 기타 활성 화합물의 유효량을 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 방법.
  132. 제131항에 있어서, 2형 진성 당뇨병 및/또는 1형 진성 당뇨병의 치료 시 사용되는 기타 활성 화합물은,
    - 인슐린 및 인슐린 유사체
    - GLP-1 아고니스트
    - 설포닐우레아제, 예컨대 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 지부리드, 글리피지드, 글리미프리드
    - 비구아니드제, 예컨대 메트포민
    - α-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카보스, 미글리톨
    - 티아졸리딘디온제, 예컨대 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존
    - 메글리티니드제, 예컨대 레파글리드
    - 디펩티딜-펩티다제 억제제
    - 토피마레이트 유사체
    - 코엔자임 A 억제제, 예컨대 에토목시르, 클로목시르
    - 항-비만 약물, 예컨대 식욕 억제제, 포만감 증가 성분 및 에너지 소비 증가 약물
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  133. 2형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 단독 요법제 로서의 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  134. 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 단독 요법제로서의 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  135. 2형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 단독 요법제로서의 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  136. 1형 진성 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 단독 요법제로서의 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  137. 1형 진성 당뇨병 및/또는 2형 진성 당뇨병을 치료하고, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병의 진행을 예방 및/또는 억제하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 단독 요법제로서의 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  138. 1형 진성 당뇨병 및/또는 2형 진성 당뇨병을 치료하고, 진성 당뇨병과 관련이 있는 질병의 진행을 예방 및/또는 억제하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한단독 요법제로서의 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  139. 대사 증후군, 비만, 인슐린 내성, 이상지질혈증 및 병리적 내당능으로 이루 어지는 군으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 단독 요법제로서의 로플루밀라스트 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  140. 대사 증후군, 비만, 인슐린 내성, 이상지질혈증 및 병리적 내당능으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 단독 요법제로서의 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068290A2 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Antares Pharma, Inc. Intradermal injector
WO2006079064A1 (en) 2005-01-24 2006-07-27 Antares Pharma, Inc. Prefilled needle assisted jet injector
EA015382B1 (ru) * 2005-03-08 2011-08-30 Никомед Гмбх Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
WO2007131013A1 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Antares Pharma, Inc. Two-stage reconstituting injector
US9144648B2 (en) 2006-05-03 2015-09-29 Antares Pharma, Inc. Injector with adjustable dosing
JP2010502670A (ja) * 2006-09-07 2010-01-28 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 真性糖尿病のための組合せ治療
EP2268342B1 (en) 2008-03-10 2015-09-16 Antares Pharma, Inc. Injector safety device
CN101548972B (zh) * 2008-04-03 2012-10-17 万特制药(海南)有限公司 一种含有瑞格列奈的固体药物组合物
WO2010017285A2 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Antares Pharma, Inc. Multiple dosage injector
KR101597672B1 (ko) 2009-03-20 2016-02-25 앤태어스 파머, 인코퍼레이티드 위험 약제 주사 장치
US8496619B2 (en) 2011-07-15 2013-07-30 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed ram assembly
US9220660B2 (en) 2011-07-15 2015-12-29 Antares Pharma, Inc. Liquid-transfer adapter beveled spike
US20130172303A1 (en) * 2012-01-03 2013-07-04 Forest Laboratories Holdings Ltd. Roflumilast compositions for the treatment of copd
EP4327849A3 (en) 2012-03-06 2024-04-24 Antares Pharma, Inc. Prefilled syringe with breakaway force feature
US9950125B2 (en) 2012-04-06 2018-04-24 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection administration of testosterone compositions
WO2013169800A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed ram assembly
PT2953667T (pt) 2013-02-11 2020-01-28 Antares Pharma Inc Dispositivo de injeção a jato auxiliado por agulha tendo força de gatilho reduzida
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
JP6030803B2 (ja) 2013-03-11 2016-11-24 アンタレス・ファーマ・インコーポレーテッド ピニオンシステムを有する用量注射器
WO2014165136A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Antares Pharma, Inc. Constant volume prefilled syringes and kits thereof
EP3165224A1 (en) * 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
CN109328193A (zh) 2016-04-19 2019-02-12 尤瑞卡有限公司 肽-低聚脲折叠体化合物及其使用方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
JPS5869812A (ja) 1981-10-22 1983-04-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 血糖降下剤
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
NZ225447A (en) 1987-07-20 1991-12-23 Merck & Co Inc Piperazinyl derivatives of purine and purine isosteres and pharmaceutical compositions
US5698711A (en) * 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ATE282025T1 (de) 1992-07-28 2004-11-15 Aventis Pharma Ltd Inhibitoren von c-amp phosphodiesterase
JPH08509203A (ja) * 1992-10-15 1996-10-01 ダナ−ファーバー キャンサー インステテュート インコーポレイテッド ＴＮＦ−α作用の拮抗剤を用いる肥満関連糖尿病▲ＩＩ▼型のインスリン耐性の治療
AU687087B2 (en) 1993-07-02 1998-02-19 Takeda Gmbh Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
CN1043993C (zh) * 1994-08-29 1999-07-07 山之内制药株式会社 萘啶衍生物及其医药组合物
EA001205B1 (ru) * 1996-01-31 2000-12-25 Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх Новые фенантридины
DE19617864A1 (de) * 1996-04-23 1997-10-30 Schering Ag Neue chirale Phenyldihydrofuranone
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
ATE273996T1 (de) 1997-09-12 2004-09-15 Pharis Biotec Gmbh Zusammensetzung zur therapie von diabetes mellitus und fettsucht
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
DK1147089T3 (da) 1999-01-15 2006-04-10 Altana Pharma Ag Phenylphenanthridiner med PDE-IV-inhiberende virkning
CA2359449A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Beate Gutterer Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
US7323496B2 (en) 1999-11-08 2008-01-29 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
WO2001035979A2 (en) 1999-11-13 2001-05-25 Icos Corporation Combined pde3 and pde4 inhibitor therapy for the treatment of obesity
CN1224624C (zh) 1999-12-08 2005-10-26 格勒兰制药株式会社 1,8－二氮杂萘－2(1h)－酮衍生物
AU2001250820A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
ATE347557T1 (de) * 2000-03-23 2006-12-15 Takeda Pharmaceutical Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
AU2001261962B2 (en) * 2000-05-25 2005-04-21 Merck Frosst Canada Ltd Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
AU2001276607A1 (en) 2000-08-11 2002-02-25 Pfizer Inc. Treatment of the insulin resistance syndrome with selective CGMP PDE5 inhibitors
BR0113167A (pt) * 2000-08-11 2003-06-24 Ono Pharmaceutical Co Derivados de piperidina e agente que compreende o derivado como ingrediente ativo
CZ20031986A3 (cs) 2001-01-22 2003-12-17 Memory Pharmaceuticals Corporation N-substituované aniliny a difenylaminy inhibující PDE4 a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
IL156460A0 (en) * 2001-01-31 2004-01-04 Pfizer Prod Inc Ether derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
BR0116850A (pt) * 2001-01-31 2004-02-25 Pfizer Prod Inc Derivados de amida de ácido tiazolil-, oxazolil-, pirrolil- e imidazolil- úteis como inibidores de isoenzimas de pde4
EE05386B1 (et) 2001-02-15 2011-02-15 ALTANA�Pharma�AG Ftalasinoon-piperidinoderivaadid,ÁnendeÁkasutamineÁjaÁravim
EP1370211A4 (en) * 2001-03-02 2005-02-09 Bristol Myers Squibb Co SIMULTANEOUS ADMINISTRATION OF MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS AND A PHOSPHODIESTERASE HEMMER FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO CYCLIC AMP
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
DE10150517A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren
US20030181461A1 (en) 2002-01-25 2003-09-25 Lautt Wilfred Wayne Use of phosphodiesterase antagonists to treat insulin resistance
CN101491520B (zh) * 2002-05-28 2011-03-16 尼科梅德有限责任公司 局部应用的药物制剂
WO2004016596A1 (en) * 2002-08-19 2004-02-26 Glenmark Pharmaceuticals Limited Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders
US20060083714A1 (en) * 2003-01-27 2006-04-20 Warner James M Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist
WO2004098596A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising roflumilast and il-1 trap
WO2004098598A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST
WO2004098595A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST
WO2004098597A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising roflumilast and shuil-1r ii
CA2525946C (en) * 2003-05-22 2013-01-29 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
WO2005020926A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with cox-2 inhibitors in combination with cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
MXPA06002521A (es) * 2003-09-05 2006-06-20 Altana Pharma Ag Uso de inhibidores de pde4 para el tratamiento de diabetes mellitus.
BRPI0415753A (pt) 2003-10-21 2006-12-19 Pharmacia Corp método para tratamento e prevenção da inflamação respiratória com um inibidor de ciclooxigenase-2 em associação com um inibidor de fosfodiesterase 4 e composições que os contêm
US20080306114A1 (en) 2004-04-13 2008-12-11 Arena Pharmaceuticals, Inc Human G Protein-Coupled Receptor and Modulators Thereof for the Treatment of Hyperglycemia and Related Disorders
EA015382B1 (ru) * 2005-03-08 2011-08-30 Никомед Гмбх Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2

Also Published As

Publication number Publication date
IL221006A0 (en) 2012-08-30
CA2599376A1 (en) 2006-09-14
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EP1874308A1 (en) 2008-01-09
WO2006094933A1 (en) 2006-09-14
CN102600144A (zh) 2012-07-25
EA015382B1 (ru) 2011-08-30
CN101137368A (zh) 2008-03-05
US8541456B2 (en) 2013-09-24
HK1116077A1 (en) 2008-12-19
IL185277A0 (en) 2008-02-09
JP5091106B2 (ja) 2012-12-05
CA2599376C (en) 2014-05-13
BRPI0609371A2 (pt) 2010-03-30
KR101302838B1 (ko) 2013-09-03

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