JP5611275B2 - 真性糖尿病の治療のためのロフルミラスト - Google Patents

Description

本発明は、ロフルミラスト、その薬理学的に認容性の塩、そのＮ−オキシド並びにＮ−オキシドの薬理学的に認容性の塩を、２型糖尿病、１型糖尿病の治療のために、及び真性糖尿病に関連する疾患の進行の防止及び／又は抑制のために用いる使用に関する。

更に本発明は、ロフルミラスト、その薬理学的に認容性の塩、そのＮ−オキシド並びにＮ−オキシドの薬理学的に認容性の塩と、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療に使用される他の１種以上の有効化合物との組合せ物、並びにこれらの組合せ物を含む、医薬組成物、組み合わせ製品及びキット、及び係る組合せ物を、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において用いる使用に関する。

特許文献１において、真性糖尿病及び肥満の治療のための組成物が開示されている。該組成物は、活性剤Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも２種を含有し、その際、ＡはｃＡＭＰの産生を刺激する少なくとも１種のホルモンであり、Ｂは環状ヌクレオチドの分解を阻害する少なくとも１種の物質であり、そしてＣはｃＧＭＰの産生を刺激する少なくとも１種のホルモンである。特許文献２において、ＰＤＥ３阻害剤とＰＤＥ４阻害剤とを肥満の治療のために組み合わせて使用することが開示されている。特許文献３において、インスリン抵抗性症候群の治療のための選択的ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤の使用が開示されており、そこでは、インスリン抵抗性症候群は、異脂肪症、高血圧、２型糖尿病、耐糖性障害、糖尿病の家族歴、高尿酸血症及び／又は痛風、凝血促進性状態、アテローム性動脈硬化症及び体幹の肥満から選択される２種以上の疾病状態の共存として定義される。試験がなされていない特許文献４にはテトラヒドロピリダジン−３−オン誘導体が記載されており、これはとりわけ真性糖尿病の治療のために有用かもしれない。非特許文献１において、ペントキシフィリンとロリプラムが、自己免疫性糖尿病又は炎症性サイトカインの過剰産生を特徴とする他の状態に有効なことがある旨開示されている。

真性糖尿病は世界的に増加傾向にあり、そして世界保険機構によるエピデミックの水準にあると考えられる。糖尿病の症状発現と進行はしばしば国々の間でかなり多様であり、通常は同じ国でも人種間で様々である。最近では、世界中で１５１百万人の人々が糖尿病を患い、２０２５年には３００百万の人々が患うと類推される。糖尿病には２種の主要な型が存在する。１型（インスリン依存性糖尿病、ＩＤＤＭ）は、主に自己免疫に媒介される膵臓β細胞の破壊によるものであり、それによって絶対的なインスリン欠乏をもたらす。それが第二の最も一般的な子供の慢性疾病である。それに対して、２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）は、インスリン抵抗性と不適なインスリン分泌を特徴としている。２型糖尿病と当初は診断された個体の大部分は時が経つと、抗β細胞自己免疫性を示すと定義される１型状態に発展する。

遺伝因子が糖尿病の発生に寄与するので、該疾病は強い家族的集積性を示す。インスリン抵抗性の単一遺伝子症候群であって、確定遺伝子がインスリン抵抗性の原因として同定されている症候群が存在するが、これらの症候群は比較的珍しい。より一般的な糖尿病の提示は多遺伝子性であると見られる。更に、行動的かつ生活様式的な危険因子が存在する。２型糖尿病が次第に一般的になりつつあるのは、主に座りがちな生活様式の普及と肥満の増大のためである。糖尿病の病因における行動的因子の役割についての主要な議論の１つは、迅速な西洋化を受けた人口における該疾病の罹患率と発生率の迅速な増加であった。西洋化への推移は、肥満の増加、身体活動の低下、そしてより高カロリーなもの、脂肪及び非複合型糖質に対する摂取量の変化を通常伴う。

血漿グルコース濃度は、身体の栄養についての供給（例えば食事）と需要（例えば運動）が広範に変動するにもかかわらず、ある程度狭い範囲内に通常は維持される。一晩の断食後に、インスリン非依存性組織である脳（５０％）及び内臓器官（２５％）が身体糖処理の全体の殆どを占める。インスリン依存性組織である脂肪組織と主に骨格筋は残りの２５％のグルコースの利用を担う。この基底グルコース吸収は肝臓からのグルコースの放出によって厳密に適合されている。食後の高血糖に応じて、膵臓のインスリン分泌が刺激され、そして抗インスリン血と高血糖の組合せによりグルコース吸収が（内臓組織と末梢組織、主に筋組織によって）促進され、そして肝臓グルコース産生を抑制する。従って結果として、β細胞、筋肉及び肝臓のレベルで欠陥があると、グルコース不耐症及び真性糖尿病の発生に導かれることがある。糖尿病における全ての異常は、基本的にインスリン感受性とインスリン分泌との間の不均衡から生ずる。糖尿病の初期段階は、耐糖性障害と食後高血糖によって特徴付けられる。疾病の進行にともない、空腹時高血糖が観察される。

ＮＩＤＤＭにおいて第一に確認される異常はインスリンに対する身体の応答能の低下である。膵臓は適宜インスリン分泌を増大させ、インスリン抵抗性を埋め合わせるので、糖耐性は正常に留まる。しかしながら時間が経過すると、β細胞はその高いインスリン分泌率の維持機能が働かなくなり、そしてそのインスリン抵抗性が糖耐性障害と最終的には顕性の真性糖尿病の発生をもたらす。膵臓の"疲弊"の原因は未だ知られていない。ＮＩＤＤＭにおけるインスリン抵抗性は肝組織と末梢組織の両者に関与するものである。内因的に分泌されたインスリン又は外因的に投与されたインスリンの両者に応じて、通常肝臓グルコース産生の抑制機能が働かなくなり、そして筋内グルコース吸収が低下する。肝臓グルコース放出率の促進は主に糖新生の増大によるものである。筋内では、インスリン作用の多くの細胞性欠陥が説明されており、これにはインスリン受容体チロシンキナーゼ活性障害、グルコース輸送低下、そしてグリコゲン合成酵素及びピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性の低下が含まれる。これらの異常は、糖処理、グリコゲン合成及びグルコース酸化の２つの主要な細胞内経路における障害の理由を説明する。ＮＩＤＤＭの第一段階において、その主要な欠陥がグルコース吸収とグリコゲンとしての貯蔵を促進するインスリンの不能に関与している。糖不耐症を説明するのに提唱される他の可能性のある機構は、例えば遊離脂肪酸濃度の増大、免疫系の慢性的な低位の活性化（ＴＮＦα及びＩＬ６の濃度の増大）、骨格筋血流の変化、アミリンのその不溶性のアミロイド形への変換増大並びにグルコース毒性である。

糖尿病は、高血圧及び異脂肪症のような様々な生理学的疾患と関連している。また糖尿病は、太い血管の疾病（冠状動脈疾患、卒中発作、切断術）と微小血管疾病（失明、腎不全、神経障害）の危険性を増加させる。心筋梗塞、卒中発作又は腎不全は糖尿病患者の７０％を超える患者についての死因である。糖尿病に関連する高い死亡率と衰弱性神経症は、能動的な医学的介入の重要性を強調している。

糖尿病を抑制するには幾つかの方法がある。第一には、内因性インスリン感受性の改善を目的とした生活様式改造である。これは、身体活動の増加及びダイエットと行動改変による減量によって達成することができる。不幸にも、非インスリン依存性糖尿病の人々の殆どは決して十分な栄養教育を受けないか、又は厳しいダイエット計画を遵守できない。

もう一つの治療的方法は、外因性インスリン、インスリン類似体及びインスリン分泌促進物質、例えばスルホニル尿素の投与によるインスリン利用能の増加を伴う。スルホニル尿素の主な作用様式は、ＡＴＰ依存性カリウムチャネルを遮断して、インスリン分泌を刺激するカルシウムイオン流入を引き起こすことによる膵臓β細胞の脱分極に通ずるものである。インスリン、インスリン類似体及びインスリン分泌促進物質の最も頻繁に直面する副作用は低血糖症である。体重獲得も関連しうるのは、インスリンは血中グルコースの吸収を高めるだけでなく、脂質の合成及び貯蔵をも促進するからである。

ビグアニド類、そのうちメトホルミンが最も一般的に使用されるが、これらは効果的な抗低血糖剤であるとも判明している。メトホルミンは、肝臓の糖新生を低下させ、そして基底の肝臓グルコース放出を減少させる。その最も重大な副作用は乳酸アシドーシスである。メトホルミンの他の一般的な副作用は吐き気と食欲不振である。経口の抗糖尿病剤、例えばスルホニル尿素及びメトホルミンは単独療法又は組合せにおいて、空腹時血漿グルコース濃度を下げることが証明されているが、これらは、６０％を超える患者において食後低血糖を持続させ、そしておそらくヘモグロビンＡ_1Cの持続的増加の原因である。

α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカボーズ及びミグリトールは食後低血糖を標的とするものである。α−グルコシダーゼ阻害剤による真性糖尿病の治療は、デンプンとスクロースの腸内分解の遅延に基づくものである。これらの糖質は、α−グルコシダーゼによって加水分解されて単糖となり、それから単糖は小腸粘膜を通じて輸送することができる。刷子縁グルコシダーゼの可逆的阻害により、消化管上部から小腸全長にわたるより拡張された表面領域へと糖質吸収が再分配される。これには、単糖吸収の遅延と血中グルコースの食後上昇の低下が伴う。α−グルコシダーゼ阻害剤の一般的な副作用は、糖質吸収不良と胃腸不快感の症状である。

他の種類の抗糖尿病薬は、チアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾン及びピオグリタゾンであり、これらはインスリン増感剤であり、そしてペルオキシソーム増殖物質により活性化される受容体γ（ＰＰＡＲγ）の活性化を通じて作用する。ＰＰＡＲγは主に脂肪組織で発現され、これは脂肪生成に重要な役割を担い、そして脂肪酸合成と貯蔵とを調節する。ロシグリタゾンがＰＰＡＲγに結合すると、内因性グルコース産生が低下し、そして血中グルコース吸収が高まる。インスリンに対する骨格筋、肝臓及び脂肪組織の感受性が高まる。ロシグリタゾン治療によるグルコース代謝の改善は、血漿中遊離脂肪酸代謝の低下と密接に相関している。脂肪組織中のＰＰＡＲγのロシグリタゾンによる刺激と、それに引き続く脂肪細胞分化によって、インスリン感受性がより高く、殆ど脂肪酸、ＴＮＦα及びレプチンを産生しないより多くの脂肪細胞が生ずるが、それはより小さいものである。ロシグリタゾンの一般的な副作用は貧血、浮腫及び体重増加である。

国際公開第９９／０１４２３９号 国際公開第０１／０３５９７９号 国際公開第０２／０１３７９８号 独国特許出願公開第１０１５０５１７号明細書

Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７，ｐｐ．５７０−５７５，１９９８

本発明の一つの対象は、前記の欠点の幾つか又は全てを克服した、真性糖尿病、特に２型糖尿病の治療用の医薬組成物を利用可能にすることである。

真性糖尿病の治療は、驚くべきことに、式１．１

の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２

の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を使用することによって達成される。

式１．１の化合物は、国際一般名称（ＩＮＮ）でロフルミラスト［３−シクロプロピル−メトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンザミド］を有する。

式１．２の化合物は、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド［３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル）ベンザミド］である。

ロフルミラスト、その製剤学的に認容性の塩及びそのＮ−オキシドの製造並びにＰＤＥ４インヒビターとしてのこれらの化合物の使用は、国際特許出願ＷＯ９５／０１３３８号に記載されている。

用語"製剤学的に認容性の塩"の範囲内に含まれる塩は、遊離塩基と好適な有機酸又は無機酸とを反応させるか、又は該酸と好適な有機塩基又は無機塩基とを反応させることによって一般的に製造される無毒の式１．１又は式１．２の化合物の塩を指す。薬学で慣用に使用される製剤学的に認容性の無機酸及び有機酸のそれが特に挙げられる。これらの好適な塩は、特に、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の付加塩である。塩基との製剤学的に認容性の塩の一例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩又はグアニジニウム塩を挙げることができる。

式１．１及び式１．２の化合物並びにそれらの製剤学的に認容性の塩は、それらの製剤学的に認容性の溶媒和物の形、特にその水和物の形で存在してもよいと解されるべきである。

表現"２型糖尿病及び／又は１型糖尿病並びに真性糖尿病に関連する疾患"において、２型糖尿病は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を表し、そして１型糖尿病は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）を表す。しばしば２型糖尿病と関連するのは、１種以上のメタボリック症候群、肥満、インスリン耐性、異常脂質血症及び病理学的糖耐性である。２型糖尿病及び／又は１型糖尿病を有する検体には、種々の程度の血圧増加、コレステロール及び／又はトリグリセライドのレベルの増加、尿酸のレベルの増大及び凝固を促進する因子のレベルの増大が現れる。従って、真性糖尿病に関連する疾患は、高血圧、異脂肪症、高尿酸血症、痛風及び凝固性亢進、すなわち血管内の凝血の形成傾向である。これらの疾患は、太い血管並びに微小血管のアテローム硬化性疾病に良く認められる危険因子である。太い血管のアテローム硬化性疾病は、例えば心筋梗塞、卒中発作及び四肢切断である。微少血管の合併症は、失明、腎疾病及び衰弱性神経症をまねく。

用語"有効量"は、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療のために治療学的に有効な量を指すか、又は２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療のために及び真性糖尿病に関連する疾患の進行の防止及び／又は抑制のために治療学的に有効な量を指す。組合せ療法の場合には、用語"有効量"は、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療のために治療学的に有効である組み合わせ相手同士の合計を指す。

"患者"は、ヒトと他の哺乳動物の両方を含む。

ここで、式１．１の化合物及び／又は式１．２の化合物が、食後高血糖と、また空腹時高血糖をも軽減させることが判明した。

このことは、空腹時糖血糖か食後高血糖の一方だけを改善するインスリン分泌促進物質であるビグアニド類及びα−グルコシダーゼ阻害剤よりも有利である。インスリン及びインスリン分泌促進物質に対して、式１．１の化合物及び／又は式１．２の化合物は、低血糖を誘発しない。

このように、本発明の第一の態様は、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療用の医薬組成物の製造のために用いる使用である。

本発明の更なる一態様は、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療のための及び真性糖尿病に関連する疾患の進行の防止及び／又は抑制のための医薬組成物の製造のために用いる使用である。

本発明のもう一つの態様は、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、メタボリック症候群、肥満、インスリン耐性、異常脂肪血症及び病理学的耐糖性の群から選択される疾患の治療用の医薬組成物の製造のために用いる使用である。

更に、本発明は、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療方法において、それを必要とする患者に、有効量の式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を投与することを含む方法に関する。

同様に本発明は、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療のための及び真性糖尿病に関連する疾患の進行の防止及び／又は抑制のための方法において、それを必要とする患者に、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を投与することを含む方法に関する。

本発明は、更に、メタボリック症候群、肥満、インスリン耐性、異常脂肪血症及び病理学的耐糖性の治療方法において、それを必要とする患者に、有効量の式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を投与することを含む方法に関する。

本発明のもう一つの態様は、食後高血糖の軽減方法において、それを必要とする患者に、長期間にわたって、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を投与することを含む方法である。

本発明の更なるもう一つの態様は、空腹時高血糖の軽減方法において、それを必要とする患者に、長期間にわたって、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を投与することを含む方法である。

また、本発明は、食後高血糖及び空腹時高血糖の軽減方法において、それを必要とする患者に、長期間にわたって、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を投与することを含む方法である。

表現"長期間にわたって"は、有効化合物を、少なくとも３日間にわたって、より有利には少なくとも５日間にわたって、最も好ましくは少なくとも１０日間にわたって繰り返し投与することを表す。

更に本発明は、レディー・トゥー・ユーズ医薬組成物であって、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を有効化合物［＝治療剤］として含有し、それに加えて、このレディー・トゥー・ユーズ医薬組成物を、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病と真性糖尿病に関連する疾患の治療に使用できる事実についての添付文書を含む医薬組成物に関する。

ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩を用いた単独療法についての投与様式、剤形及び用量：
ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩は、種々の形態で投与することができる。これらの形態には、例えば液状、半固形及び固形の投与形、例えば液状溶液（例えば注入可能な溶液及び浸剤を作りうる溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸剤、粉剤、リポソーム又は坐剤が含まれる。有利な形態は、意図される投与様式と治療用途に依存する。

ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩の最も好ましい投与様式は、経口である。もう一つの好ましい実施態様においては、ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩は、静脈内注入又は注射によって投与される。更なる一実施態様においては、ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩は、筋内又は皮下注射によって投与される。他の投与経路、例えば経鼻経路及び経皮経路及び吸入も検討される。

典型的に、ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩は、ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを組み合わせて含有する医薬組成物の形態で投与される。

該医薬品組成物は、自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。医薬組成物として、ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩は、それ自体でか、又は有利には少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と組み合わせてか、のいずれかで、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、ゲル剤又は液剤の形態で使用され、その際、有効化合物の含有率は、有利には、０．１〜９９．９質量％、好ましくは５〜９５質量％、より好ましくは２０〜８０質量％であり、かつ助剤の適切な選択によって、有効化合物及び／又は所望の作用開始に正確に適合された医薬品投与形（例えば除放形又は腸溶形）を達成することができる。

当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤に精通している。製剤学的に認容性の助剤として、医薬組成物の製造に適していることが知られる任意の助剤を使用することができる。その例は、これらに制限されないが、溶剤、賦形剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、担体、充填剤、結合剤、増粘剤、錯形成剤、崩壊剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、滑沢剤、被覆剤、噴射剤、浸透圧調整剤、界面活性剤、着色剤、フレーバー、甘味料及び色素を含む。特に、所望の配合及び所望の投与様式に適した型の助剤が使用される。

ロフルミラスト及びロフルミラスト−Ｎ−オキシドに適した経口製剤は、国際特許出願ＷＯ０３／７０２７９号に開示されている。

有効化合物の最適用量は、患者の体重、年齢及び全身状態並びにその患者の有効化合物に対する応答挙動に相関して変化しうることは当業者に知られている。その都度必要な有効化合物の最適用量及び投与法は任意の当業者によってその専門知識に基づいて容易に決めることができる。

３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンザミド（ロフルミラスト）を経口投与する場合に、日用量（成人患者について）は、１日あたり５０〜１０００μｇの範囲で、有利には１日あたり５０〜５００μｇの範囲で、好ましくは１日１回の投与である。

３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンザミド（ロフルミラスト）を静脈内投与する場合に、日用量（成人患者について）は、１日あたり５０〜５００μｇの範囲で、有利には１日あたり１５０〜３００μｇの範囲である。

式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療に使用される他の１種以上の有効化合物と一緒に投与してよい。本願における"１種以上の"他の有効化合物は、有利には１又は２種の他の有効化合物を意味する。

２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療に使用される他の有効化合物の制限されない例を、以下のリストで提供する：
− インスリン及びインスリン類似体
− グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト
− スルホニルウレア剤
− ビグアニド剤
− α−グルコシダーゼインヒビター
− ＰＰＡＲ−アゴニスト
− メグリチニド剤
− ジペプチジル−ペプチダーゼ（ＤＰＰ）ＩＶインヒビター
− ＰＤＥ１、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０又はＰＤＥ１１のインヒビター
− アミリンアゴニスト
− 補酵素Ａインヒビター
− 抗肥満剤、例えば食欲抑制剤、満腹感増大物質及びエネルギー消費増大剤
及びそれらの製剤学的に認容性の塩。

従って本発明の更なる対象は、以下のものである：
式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量とを含有し、その際、第一の量と第二の量とが一緒になって、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療のために有効な量をなす組成物；並びに２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用するための前記の組成物。

もう一つの態様において、本発明は、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩とを組み合わせて、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療用の医薬組成物、組み合わせ製品又はキットを製造するために用いる使用を提供する。

式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と、型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療に使用される他の１種以上の有効化合物とは、同時に、連続的に又は別々に投与することができる。これを行うために、組み合わされる有効化合物を、単独の製剤（医薬組成物）に、又は別々の製剤（組み合わせ製品又はキット）に製剤化することができる。

従って、本発明の更なる一態様によれば、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物の量と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含有し、その際、第一の量と第二の量とが一緒になって、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療のために有効な量をなす医薬製剤を含む医薬組成物が提供される。

前記の医薬組成物は、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と混合して投与することをもたらすため、単独の製剤として表される。

選択的に、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び他の１種以上の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩は、別々の製剤として表すことができ、その際、これらの製剤の少なくとも１つは、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を含有し、かつ少なくとも１つは、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を含有する。

こうして更に以下のものが提供される：
成分：（Ａ）式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、（Ｂ）２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、場合により（Ｃ）２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される更にもう一つの有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量とを含有し、その際、第一の量と、第二の量と、場合により存在する第三の量とが一緒になって、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療に有効な量をなし、かつ成分（Ａ）と（Ｂ）と（Ｃ）のそれぞれが、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して製剤化されている組み合わせ製品。

成分：（Ａ）式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤と、（Ｂ）２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤と、場合により（Ｃ）２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される更なるもう一つの有効化合物の量を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤とを含み、その際、第一の量と、第二の量と、場合により存在する第三の量とが一緒になって、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療のために有効な量をなすキット。

式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の同時の投与は、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療が必要な患者に、本発明による医薬組成物を、１つの剤形で、例えば単独のカプセル剤、錠剤又は注射で投与することによって達成することができる。

組み合わせ製品並びにキットの成分（Ａ）と、（Ｂ）と、場合により存在する成分（Ｃ）とは、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療の過程において連続的に又は別々に投与することができる。

式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の連続的な又は別々の投与は、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療が必要な患者に、本発明による組み合わせ製品又はキットの成分（Ａ）と、（Ｂ）と、場合により存在する成分（Ｃ）とを、（複数の）別個の剤形で、例えば別々のカプセル剤、錠剤又は注射で投与することによって達成することができる。

選択的に、成分（Ａ）と、（Ｂ）と、場合により存在する成分（Ｃ）の１つ又は２つを、錠剤又はカプセル剤として製剤化し、そして他の成分を、例えば注射又は吸入による投与のために製剤化することができる。

連続的な投与は、本発明による組み合わせ製品又はキットの成分（Ａ）と、（Ｂ）と、場合により存在する成分（Ｃ）の投与の間に短期間（例えば、一方の錠剤をもう一方の後に嚥下するのに必要な時間）を含む。

別々の投与は、本発明による組み合わせ製品又はキットの成分（Ａ）と、（Ｂ）と、場合により存在する成分（Ｃ）の投与の間に比較的短期間と比較的長時間の両者を含む。しかしながら、本発明の目的のためには、少なくとも１種の成分は、他の成分が治療される患者に依然として作用を有する間に投与される。本発明の好ましい一実施態様においては、治療される被験体に対する作用は、相乗作用である。

式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、本発明による医薬組成物か、組み合わせ製品か、又はキットのいずれかの形で組み合わせて投与することにより、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病について効果的な治療が導かれ、そして好ましい一実施態様では、それらの剤単独で使用するより優れている。更に、特に好ましい一実施態様では、前記の医薬組成物は、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の組合せ投与は、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療のために相乗的効力を示す。

本願で使用される場合に、用語"相乗的"とは、式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩を、本発明による医薬組成物か、組み合わせ製品か、又はキットのいずれかの形で組み合わせることで、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病について、それらの個々の作用の合計から予測されるより大きな効果的な治療を有することを指す。本発明の実施態様の相乗作用は、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療についての付加的な予測されない利点を含む。係る付加的な利点は、これらに制限されないが、組合せ物の１種以上の有効化合物に必要な用量の低下、組合せ物の１種以上の有効化合物の副作用の軽減、又は２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療が必要な患者に対する１種以上の有効化合物のより高い許容性の付与を含む。

式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩とを組み合わせて投与することは、また、別々の投与に必要な回数を低減させるのに有用であり、こうして２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療が必要な患者のコンプライアンスを潜在的に向上させることがある。

本発明の更なる一態様は、本発明による医薬組成物、医薬組合せ物又はキットを、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療用の薬剤の製造のために用いる使用である。

更に、本発明の更なる一態様は、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療方法において、それを必要とする患者に、式１．１の化合物及び／又はその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含み、その際、第一の量と第二の量とが一緒になって、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療のために有効な量をなす医薬製剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。

本発明のもう一つの態様は、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療方法において、それを必要とする患者に、成分：（Ａ）式１．１の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は式１．２の化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、（Ｂ）２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、場合により（Ｃ）２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される更なる有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量とを含み、その際、第一の量と、第二の量と、場合により存在する第三の量とが一緒になって、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療のために有効な量をなし、成分（Ａ）と、（Ｂ）と、場合により存在する成分（Ｃ）のそれぞれが、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して製剤化されており、かつ成分（Ａ）と、（Ｂ）と、場合により存在する成分（Ｃ）が、連続的に又は別々に投与される方法である。

既に前記のように、本発明による医薬組成物、組み合わせ製品及びキットにおいて有用な他の抗糖尿病化合物の例は：
− インスリン及びインスリン類似体
− グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト
− スルホニルウレア剤
− ビグアニド剤
− α−グルコシダーゼインヒビター
− ＰＰＡＲ−アゴニスト
− メグリチニド剤
− ジペプチジル−ペプチダーゼ（ＤＰＰ）ＩＶインヒビター
− ＰＤＥ１、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０又はＰＤＥ１１のインヒビター
− アミリンアゴニスト
− 補酵素Ａインヒビター
− 抗肥満剤、例えば食欲抑制剤、満腹感増大物質及びエネルギー消費増大剤
及びそれらの製剤学的に認容性の塩
からなる群から選択される。

本発明の一実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療に使用される他の有効化合物は：
− インスリン及びインスリン類似体
− グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト
− スルホニルウレア剤
− ビグアニド剤
− α−グルコシダーゼインヒビター
− ＰＰＡＲ−アゴニスト
− メグリチニド剤
− ジペプチジル−ペプチダーゼ（ＤＰＰ）ＩＶインヒビター
− ＰＤＥ１、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０又はＰＤＥ１１のインヒビター
− アミリンアゴニスト
− 補酵素Ａインヒビター
− 抗肥満剤、例えば食欲抑制剤、満腹感増大物質及びエネルギー消費増大剤
及びそれらの製剤学的に認容性の塩
からなる群から選択される。

本発明のもう一つの実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、インスリンである。インスリンの特定の例は、これらに制限されないが、ヒューマリン（登録商標）［ヒトインスリン、（ｒＤＮＡ由来）］、ノボリン（登録商標）［ヒトインスリン、（ｒＤＮＡ由来）］、ベロスリン（登録商標）ＢＲ［ヒト緩衝レギュラーインスリン、（ｒＤＮＡ由来）］及びエクスベラ（登録商標）［ヒトインスリン、吸入用］を含む。

本発明のもう一つの実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、インスリン類似体又はその製剤学的に認容性の塩である。インスリン類似体の特定の例は、これらに制限されないが、ノボラピッド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液及びＬｙｓ−Ｐｒｏインスリンを含む。

本発明のもう一つの実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩である。グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストの特定の例は、これらに制限されないが、ＢＩＭ−５１０７７（ＣＡＳ番号２７５３７１−９４−３）、エクセナチド（ＣＡＳ番号１４１７５８−７４−９）、ＣＪＣ−１１３１（ＣＡＳ番号５３２９５１−６４−７）、リガグルチド（ＬＩＧＡＧＬＵＴＩＤＥ）（ＣＡＳ番号２０６５６−２０−２）及びＺＰ−１０（ＣＡＳ番号３２０３６７−１３−３）を含む。好ましいグルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストは、エクセナチドである。

本発明のもう一つの実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、スルホニルウレア剤又はその製剤学的に認容性の塩である。スルホニルウレア剤の特定の例は、これらに制限されないが、トルブタミド（ＣＡＳ番号００００６４−７７−７）、トラザミド（ＣＡＳ番号００１１５６−１９−０）、グリピジド（ＣＡＳ番号０２９０９４−６１−９）、カルブタミド（ＣＡＳ番号０００３３９−４３−５）、グリソキセピド（ＣＡＳ番号０２５０４６−７９−１）、グリセンチド（ＧＬＩＳＥＮＴＩＤＥ）（ＣＡＳ番号０３２７９７０−９２−５）、グリボルヌリド（ＣＡＳ番号０２６９４４−４８−９）、グリベンクラミド（ＣＡＳ番号０１０２３８−２１−８）、グリキドン（ＣＡＳ番号０３３３４２−０５−１）、グリメピリド（ＣＡＳ番号０９３４７９−９７−１）及びグリクラジド（ＣＡＳ番号０２１１８７−９８−４）を含む。

本発明のもう一つの実施態様においては、トルブタミドの製剤学的に認容性の塩は、トルブタミドのナトリウム塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、グリキドンの製剤学的に認容性の塩は、グリキドンのナトリウム塩である。

本発明のもう一つの実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、ビグアニド剤又はその製剤学的に認容性の塩である。ビグアニド剤の特定の一例は、これらに制限されないが、メトフォルミン（ＣＡＳ番号０００６５７−２４−９）を含む。

本発明のもう一つの実施態様においては、メトフォルミンの製剤学的に認容性の塩は、メトフォルミンの一塩酸塩である。

本発明のもう一つの実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、α−グルコシダーゼインヒビター又はその製剤学的に認容性の塩である。α−グルコシダーゼインヒビターの特定の例は、これらに制限されないが、アカルボース（ＣＡＳ番号０５６１８０−９４−０）、ミグリトール（ＣＡＳ番号０７２４３２−０３−２）及びボグリボス（ＣＡＳ番号０８３４８０−２９−９）を含む。

本発明のもう一つの実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、ＰＰＡＲ−アゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩である。ＰＰＡＲ−アゴニストの特定の例は、これらに制限されないが、ムラグリタザール（ＣＡＳ番号３３１７４１−９４−７）、ロシグリタゾン（ＣＡＳ番号１２２３２０−７３−４）、ピオグリタゾン（ＣＡＳ番号１１１０２５−４６−８）、ラガグリタザール（ＣＡＳ番号２２２８３４−３０−２）、ファルグリタザール（ＣＡＳ番号１９６８０８−４５−４）、テサグリタザール（ＣＡＳ番号２５１５６５−８５−２）、ナベグリタザール（ＣＡＳ番号４７６４３６−６８−７）、ネトグリタゾン（ＣＡＳ番号１６１６００−０１−７）、リボグリタゾン（ＣＡＳ番号１８５４２８−１８−６）、Ｋ−１１１（ＣＡＳ番号２２１５６４−９７−２）、ＧＷ−６７７９５４（ＣＡＳ番号６２２４０２−２４−８）、ＦＫ−６１４（ＣＡＳ番号１９３０１２−３５−０）及び（−）−ハロフェナート（ＣＡＳ番号０２４１３６−２３−０）を含む。好ましいＰＰＡＲ−アゴニストは、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンである。

本発明のもう一つの実施態様においては、ロシグリタゾンの製剤学的に認容性の塩は、ロシグリタゾンのマレイン酸塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、リボグリタゾンの製剤学的に認容性の塩は、リボグリタゾンの一塩酸塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、Ｋ−１１１の製剤学的に認容性の塩は、Ｋ−１１１のナトリウム塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、ピオグリタゾンの製剤学的に認容性の塩は、ピオグリタゾンの二塩酸塩である。

本発明のもう一つの実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、メグリチニド剤又はその製剤学的に認容性の塩である。メグリチニド剤の特定の例は、これらに制限されないが、レパグリニド（ＣＡＳ番号１３５０６２−０２−１）、ナテグリニド（ＣＡＳ番号１０５８１６−０４−４）及びミチグリニド（ＣＡＳ番号１４５３７５−４３−５）を含む。

本発明のもう一つの実施態様においては、ミチグリニドの製剤学的に認容性の塩は、ミチグリニドの一カリウム塩又はカルシウム塩である。

本発明のもう一つの実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター又はその製剤学的に認容性の塩である。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの特定の例は、これらに制限されないが、シタグリプチン（ＣＡＳ番号４８６４６０−３２−６）、サクサグリプチン（ＣＡＳ番号３６１４４−０４−８）、ビルダグリプチン（ＣＡＳ番号２７４９０１−１６−５）、デナグリプチン（ＣＡＳ番号４８３３６９−５８−０）、Ｐ３２／９８（ＣＡＳ番号２５１５７２−７０−０）及びＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８（ＣＡＳ番号２４７０１６−６９−９）を含む。

本発明のもう一つの実施態様においては、シタグリプチンの製剤学的に認容性の塩は、シタグリプチンのリン酸塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、Ｐ３２／９８の製剤学的に認容性の塩は、Ｐ３２／９８のフマル酸塩又は塩酸塩である。

本発明のもう一つの実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、ＰＤＥ５インヒビター又はその製剤学的に認容性の塩である。ＰＤＥ５インヒビターの特定の例は、これらに制限されないが、シルデナフィル（ＣＡＳ番号１３９７５５−８３−２）、バルデナフィル（ＣＡＳ番号２２４７８５−９０−４）及びタダラフィル（ＣＡＳ番号１７１５９６−２９−５）を含む。

本発明のもう一つの実施態様においては、シルデナフィルの製剤学的に認容性の塩は、シルデナフィルのヘミクエン酸塩、クエン酸塩又はメシル酸塩である；特に好ましくは、シルデナフィルのクエン酸塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、バルデナフィルの製剤学的に認容性の塩は、バルデナフィルの一塩酸塩又はバルデナフィルの二塩酸塩である。

本発明のもう一つの実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、ＰＤＥ１インヒビター、ＰＤＥ９インヒビター、ＰＤＥ１０インヒビターもしくはＰＤＥ１１インヒビター又はその製剤学的に認容性の塩である。本発明により有用に使用できるＰＤＥ１インヒビター、ＰＤＥ９インヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター又はＰＤＥ１１インヒビターは、例えばＵＳ２００２０１６０９３９号、Ｗ０２００３０３７４３２号、ＵＳ２００４２２０１８６号、 Ｗ０２００５／００３１２９号、Ｗ０２００５０１２４８５号、Ｗ０２００５１２０５１４号及びＷ００３０７７９４９号に見出すことができる。

本発明のもう一つの実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、アミリンアゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩である。アミリンアゴニストの特定の一例は、これらに制限されないが、プラムリンチド（ＰＲＡＭＬＩＮＩＴＩＤＥ）（ＣＡＳ番号１５１１２６−３２−８）を含む。

本発明のもう一つの実施態様においては、プラムリンチドの製剤学的に認容性の塩は、プラムリンチドの酢酸塩である。

本発明のもう一つの実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、補酵素Ａインヒビター又はその製剤学的に認容性の塩である。補酵素Ａインヒビターの特定の一例は、これらに制限されないが、エトモキシル（ＣＡＳ番号０８２２５８−３６−４）を含む。

本発明のもう一つの実施態様においては、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物は、抗肥満剤又はその製剤学的に認容性の塩である。抗肥満剤の特定の例は、これらに制限されないが、ＨＭＲ−１４２６（ＣＡＳ番号２６２３７６−７５−０）、セチリスタット（ＣＡＳ番号２８２５２６−９８−１）及びシブトラミン（ＣＡＳ番号１０６６５０−５６−０）を含む。

本発明のもう一つの実施態様においては、ＨＭＲ−１４２６の製剤学的に認容性の塩は、ＨＭＲ−１４２６の塩酸塩である。本発明のもう一つの実施態様においては、シブトラミンの製剤学的に認容性の塩は、シブトラミンの塩酸塩である。

式１．１及び／又は式１．２の化合物についての好ましい組み合わせ相手に関してのより詳細なものを第１表に列記する：
第１表：

第１表に列記したグルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、以下の特許／特許出願：Ｗ００３３４３３１号、ＥＰ０９８１６１１号、ＥＰ１１８０１２１号、Ｗ０９８０８８７１号及びＷ００１０４１５６号に見出すことができる。

第１表中に列記されたスルホニルウレア剤であるトルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド、グリボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド及びグリクラジドは市販されている。当業者は、これらの化合物の好適な製剤及び用量範囲に精通している。

第１表中に列記されたビグアニド剤であるメトフォルミンは、市販されている。当業者は、この化合物の好適な製剤及び用量範囲に精通している。

第１表中に列記されたα−グリコシダーゼインヒビターであるアカルボース、ミグリトール及びボグリボスは、市販されている。当業者は、この化合物の好適な製剤及び用量範囲に精通している。

第１表中に列記されたＰＰＡＲ−アゴニストの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、以下の特許／特許出願：Ｗ００１２１６０２号、ＥＰ０３３０６２２８号、ＥＰ０６５８１６１号、ＥＰ０１９３２５６号、Ｗ０９９１９３１３号、Ｗ０９７３１９０７号、Ｗ０９９６２８７０号、Ｗ００１４０１６９号、Ｗ００２１００８１３号、ＥＰ０６０４９８３号、ＥＰ０７４５６００号、Ｗ０９６１５７８４号、Ｗ００２５９０９８号、ＥＰ０８８２７１８号及びＥＰ１１８３０２０号に見出すことができる。

第１表中に列記されたメグリチニド剤であるレパグリニド、ナテグリニド及びミチグリニドは、市販されている。当業者は、この化合物の好適な製剤及び用量範囲に精通している。

第１表中に列記されたＤＰＰ−ＩＶインヒビターの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、以下の特許／特許出願：Ｗ００３００４４９８号、Ｗ００１６８６０３号、Ｗ０００３４２４１号、Ｗ００３０２５３１号、Ｗ０９９６１４３１号及びＷ０９９１９９９８号に見出すことができる。

第１表中に列記されたＰＤＥ５インヒビターの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、以下の特許／特許出願：Ｗ００２１３７９８号、Ｗ００２６０４２２号及びＷ０２００４０８２６６７号に見出すことができる。

第１表中に列記されたアミリン類似体であるプラムリンチドの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、ＥＰ０５６７６２６号に見出すことができる。

第１表中に列記されたエトモキシル、ＨＭＲ−１４２６、セチリスタット及びシブトラミンの製造、好適な剤形及び用量範囲に関する付加的な情報は、以下の特許／特許出願：ＥＰ００４６５９０号、Ｗ０００１８７４９号、ＥＰ１１４４３９５号及びＥＰ０３９７８３１号に見出すことができる。

２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物の"製剤学的に認容性の塩"は、前記に示される特定の例に制限されるものではない。その用語は、これらの化合物の非毒性の塩を指す。これらの製剤学的に認容性の塩は、一般に、遊離塩基と好適な有機もしくは無機の酸とを反応させるか、又は酸と好適な有機もしくは無機の塩基とを反応させることによって製造される。薬学で慣用に使用される製剤学的に認容性の無機酸及び有機酸のそれが特に挙げられる。これらの好適な塩は、特に、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の付加塩である。塩基との製剤学的に認容性の塩の一例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩又はグアニジニウム塩を挙げることができる。

２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物とそれらの製剤学的に認容性の塩は、それらの製剤学的に認容性の溶媒和物の形で、特にそれらの水和物の形で存在してもよいと解される。

組合せ物の投与様式、剤形及び用量：
本発明による組合せ物は、任意の好適な経路によって、例えば経口、舌下、頬内、静脈内、動脈内、筋内、皮下、皮内、局所、経皮、鼻内、腹腔内、直腸内又は膣内の投与によって、吸入又は吹込によって投与することができる。

経口投与のためには、錠剤、被覆錠剤（糖剤）、丸剤、カシェ剤、カプセル剤（カプレット剤）、顆粒剤、液剤、エマルジョン剤及び懸濁液剤が、例えば適している。特に、前記の製剤は、例えば腸溶形、速放形、遅延放出形、反復投与放出形、持続放出形又は徐放形であるように適合させることができる。前記の剤形は、例えば錠剤の被覆によって、異なる条件（例えばｐＨ条件）下に崩壊する層により分離された幾つかのコンパートメントに錠剤を分けることによって、又は有効化合物と生分解性ポリマーとを組み合わせることによって得ることができる。

吸入による投与は、有利にはエーロゾルを用いることによってなされる。エーロゾルは、液体−気体分散物、固体−気体分散物又は液体／固体混合物−気体分散物である。

エーロゾルは、エーロゾル生成装置、例えば乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、加圧式定量噴霧式吸入器（ＰＭＤＩ）及びネブライザーを用いることによって生成させることができる。投与されるべき有効化合物の種類に応じて、エーロゾル生成装置は、有効化合物を、粉末、溶液又は分散液の形で含有してよい。粉末は、例えば以下の助剤：担体、安定剤及び充填剤の１種以上を含有してよい。溶液は、溶剤の他に、例えば以下の助剤：噴射剤、溶解剤（助溶剤）、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、保存剤及びフレーバーの１種以上を含有してよい。分散液は、分散剤の他に、たとえば以下の助剤：噴射剤、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、保存剤及びフレーバーの１種以上を含有してよい。担体の例は、これらに制限されないが、糖類、例えばラクトース及びグルコースを含む。噴射剤の例は、これらに制限されないが、フルオロハイドロカーボン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを含む。

エーロゾル粒子（固体、液体又は固体／液体粒子）の粒径は、有利には１００μｍ未満、より有利にはその粒径は、０．５〜１０μｍの範囲、特に２〜６μｍの範囲にある（Ｄ５０値、レーザ回折により測定される）。

非経口の投与様式、例えば静脈内、動脈内、筋内、皮下、皮内及び腹腔内の投与のためには、有利には液剤（例えば滅菌溶液、等張溶液）が使用される。これらは、有利には、注射又は点滴の技術によって投与される。

ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩及び／又は２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含有する医薬組成物（製剤）は、当業者に公知のようにして、例えば溶解、混合、造粒、糖剤製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、閉じ込め又は凍結乾燥の方法によって製造することができる。

製剤学的に認容性の助剤として、医薬組成物（製剤）の製造に適していることが知られる任意の助剤を使用することができる。その例は、これらに制限されないが、溶剤、賦形剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、担体、充填剤、結合剤、増粘剤、錯形成剤、崩壊剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、滑沢剤、被覆剤、噴射剤、浸透圧調整剤、界面活性剤、着色剤、フレーバー、甘味料及び色素を含む。特に、所望の配合及び所望の投与様式に適した型の助剤が使用される。

本発明による組合せ物の好ましい投与様式は、特定の組み合わせ相手に依存する。

前記のように、ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩は、種々の形態で投与することができる。これらの形態には、例えば液状、半固形及び固形の投与形、例えば液状溶液（例えば注入可能な溶液及び浸剤を作りうる溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸剤、粉剤、リポソーム又は坐剤が含まれる。有利な形態は、意図される投与様式と組み合わせ相手に依存する。

ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩の最も好ましい投与様式は、経口である。もう一つの好ましい実施態様においては、ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩は、静脈内注入又は注射によって投与される。更なる一実施態様においては、ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩は、筋内又は皮下注射によって投与される。他の投与経路、例えば経鼻経路及び経皮経路及び吸入も検討される。

ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩と組み合わせて使用される他の有効化合物の好ましい投与様式は、特定の剤に依存する。

例えば、エクセナチド、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ−１１３１、ＺＰ−１０又はプラムリンチドは、有利には、皮下注射を介して投与される。トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド、グリボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド、グリクラジド、メトフォルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボス、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ラガグリタザール、フルグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、ＦＫ−６１４、（−）−ハロフェナート、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、Ｐ３２／９８、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、エトモキシル、ＨＭＲ−１４２６、セチリスタット及びシブトラミンのような化合物の好ましい投与様式は、経口である。ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩と組み合わせて使用される他の有効剤の好ましい投与様式に関する更なる情報を、以下の第２表にまとめる。

本発明による組合せ療法の部分として、ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩と、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物は、単独療法に慣用のオーダーで投薬され、その際、恐らくは、個々の作用であって、互いに良い影響を及ぼしかつ強化する作用のため、ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩と、２型糖尿病及び／又は１型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物との組合せ投与においてそれぞれの用量を通常と比較して低下させることができる。

前記のように、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンザミド（ロフルミラスト）を経口投与する場合に、単独療法のための日用量（成人患者について）は、１日あたり５０〜５００μｇの範囲で、好ましくは１日１回の投与である。３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンザミド（ロフルミラスト）を静脈内投与する場合に、日用量（成人患者について）は、１日あたり５０〜５００μｇの範囲で、有利には１日あたり１５０〜３００μｇの範囲である。

ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド又はいずれかの製剤学的に認容性の塩と組み合わせて使用される他の有効化合物の好ましい投与経路及び典型的な用量（単独療法）に関する更なる情報を、以下の第２表にまとめる。

第２表：好ましい投与経路及び用量：

第３表：好ましい組み合わせ

第４表：好ましい３種の組み合わせ：

薬理学（単独療法）
モデル
Ｍ＆Ｂ Ａ／Ｓ（８６８０ Ｒｙ，デンマーク）から入手した１０〜１１週齢の雌のＣ５７ＢＬＫＳ ｄｂ／ｄｂマウスを試験で使用した。マウスを１ケージあたり１０匹入れて、水と齧歯類に標準的な研究用飼料（ｃｈｏｗ ３４３３，Ｐｒｏｖｉｍｉ Ｋｌｉｂａ ＳＡ，４３０３ Ｋａｉｓｅｒａｕｇｓｔ、スイス在）に自由に到達できるようにした。

試験プロトコール
マウスを偏狭な動物実験施設に１週間なじませ、眼窩後方の血液試料を試験開始の３〜７日前に得た。

それらのマウスを、一日一回朝に、ビヒクル、ロフルミラスト又はロフルミラスト−Ｎ−オキシドのそれぞれで処理した。ロフルミラスト又はロフルミラスト−Ｎ−オキシドを、４％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ中に懸濁させ、そしてそれを経口栄養法により経口給餌・投与ニードル（ｏｒａｌ ｆｅｅｄｉｎｇ & ｄｏｓｉｎｇ ｎｅｅｄｌｅ）（外径１．５ｍｍ、ＴＳＥ ＧｍｂＨ社、６１３５０ Ｂａｄ Ｈｏｍｂｕｒｇ、ドイツ在）を用いて与えた。各投与につき体重１ｋｇあたり１０ｍｌ／ｋｇの容量を投与した。

飼料（ｃｈｏｗ ３４３３）と水の一日摂取量を、ロフルミラスト又はロフルミラスト−Ｎ−オキシドで処理する前とその間に、１動物あたりで測定した（一日の全摂食量を動物数で割った）。

１０日間試験：それらのマウスを、一日一回朝に、ビヒクル、ロフルミラスト又はロフルミラスト−Ｎ−オキシドで処理した。９日目に、マウスを、薬剤投与１時間後に、研究動物に標準的な飼料を取り除くことで２４時間断食させた。１０日目に、ビヒクル、ロフルミラスト又はロフルミラスト−Ｎ−オキシドの投与１時間後に、１ｇ／ｋｇ／１０ｍｌのグルコースの経口投与によって、糖耐性を評価した。血液を、グルコース投与前とその１５分後に採取し、そしてグルコースレベル（ａｃｃｕ−ｃｈｅｋ、ロシュ・ダイアグノスティクスＧｍｂＨ社、６８２９８ マンハイム、ドイツ在）を測定した。

結果
第５表は、ロフルミラスト−Ｎ−オキシドの投与前とその間でのその日のマウスの摂食量（２４時間間隔）を示している：
第５表：

［日"−１"は、ビヒクル／ロフルミラスト−Ｎ−オキシドの第一の投与の２４時間前を意味する；日"１"は、ビヒクル／ロフルミラスト−Ｎ−オキシドの第一の投与の２４時間後を意味する；日"２"は、ビヒクル／ロフルミラスト−Ｎ−オキシドの第二の投与の２４時間後を意味する；など］
第６表は、ロフルミラスト−Ｎ−オキシドの投与前とその間でのその日のマウスの水分摂取量（２４時間間隔）を示している：
第６表：

［日"−１"は、ビヒクル／ロフルミラスト−Ｎ−オキシドの第一の投与の２４時間前を意味する；日"１"は、ビヒクル／ロフルミラスト−Ｎ−オキシドの第一の投与の２４時間後を意味する；日"２"は、ビヒクル／ロフルミラスト−Ｎ−オキシドの第二の投与の２４時間後を意味する；など］
第３表は、グルコース適用１５分後の血中グルコースレベルを示している。マウスを、１０日間ロフルミラストで処理した。

第７表

第８表は、グルコース投与１５分後の血中グルコースレベルを示している。マウスを、１０日間、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド（＝Ｒｏｆ−Ｎ−Ｏｘｉｄｅ）で処理した。

第８表

まとめ
ロフルミラスト−Ｎ−オキシドでの処理は、用量依存的に、ｄｂ／ｄｂマウスの一日摂食量を減少させることが裏付けられた。更に、高い血中グルコースレベルの結果である糖尿により高められたｄｂ／ｄｂマウスの一日水分摂取量は、ロフルミラスト−Ｎ−オキシドでの処理の間に低減された。更に、ロフルミラスト又はロフルミラスト−Ｎ−オキシドでの処理は、前記に詳説した生化学的試験によればｄｂ／ｄｂマウスにおいて空腹時と食後の血中グルコースレベルを下げることが裏付けられた。

Claims (57)

1. 以下の式１．１の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は
   以下の式１．２の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物とを組み合わせて、２型糖尿病の治療用の医薬組成物を製造するために用いる使用。
2. 以下の式１．１の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は
   以下の式１．２の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物とを組み合わせて、２型糖尿病の治療用の組み合わせ製品を製造するために用いる使用。
3. 以下の式１．１の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は
   以下の式１．２の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩と、２型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物とを組み合わせて、２型糖尿病の治療用のキットを製造するために用いる使用。
4. 以下の式１．１の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は
   以下の式１．２の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、２型糖尿病の治療において使用される他の１種の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、２型糖尿病の治療において使用される更にもう一つの有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含み、その際、第一の量と、第二の量と、第三の量とが一緒になって、２型糖尿病の治療のために有効な量をなす医薬製剤を含む医薬組成物。
5. 以下の式１．１の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は
   以下の式１．２の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、２型糖尿病の治療において使用される他の１種の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含み、その際、第一の量と第二の量とが一緒になって、２型糖尿病の治療のために有効な量をなす医薬製剤を含む医薬組成物。
6. 成分：（Ａ）以下の式１．１の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は
   以下の式１．２の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、（Ｂ）２型糖尿病の治療において使用される他の１種の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、（Ｃ）２型糖尿病の治療において使用される更にもう一つの有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量とを含有し、その際、第一の量と、第二の量と、第三の量とが一緒になって、２型糖尿病の治療に有効な量をなし、かつ成分（Ａ）と（Ｂ）と（Ｃ）のそれぞれが、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して製剤化されている組み合わせ製品。
7. 成分：（Ａ）以下の式１．１の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は
   以下の式１．２の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩の量と、（Ｂ）２型糖尿病の治療において使用される他の１種の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量とを含有し、その際、第一の量と第二の量とが一緒になって、２型糖尿病の治療のために有効な量をなし、かつ成分（Ａ）と（Ｂ）のそれぞれが、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して製剤化されている組み合わせ製品。
8. 成分：（Ａ）以下の式１．１の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は
   以下の式１．２の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩の量を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤と、（Ｂ）２型糖尿病の治療において使用される他の１種の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤と、（Ｃ）２型糖尿病の治療において使用される更なるもう一つの有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤とを含み、その際、第一の量と、第二の量と、第三の量とが一緒になって、２型糖尿病の治療のために有効な量をなすキット。
9. 成分：（Ａ）以下の式１．１の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩及び／又は
   以下の式１．２の化合物；
   

   

   もしくはその製剤学的に認容性の塩の量を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤と、（Ｂ）２型糖尿病の治療において使用される他の１種の有効化合物もしくはその製剤学的に認容性の塩の量を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と混合して含む医薬製剤とを含み、その際、第一の量と第二の量とが一緒になって、２型糖尿病の治療のために有効な量をなすキット。
10. ２型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、インスリン、インスリン類似体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、スルホニルウレア剤、ビグアニド剤、α−グルコシダーゼインヒビター、ＰＰＡＲ−アゴニスト、メグリチニド剤、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶインヒビター、ＰＤＥ１インヒビター、ＰＤＥ５インヒビター、ＰＤＥ９インヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ＰＤＥ１１インヒビター、アミリン類似体、補酵素Ａインヒビター、抗肥満剤及びそれらの製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項４または５に記載の医薬組成物。
11. ２型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ビグアニド剤又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項５に記載の医薬組成物。
12. ビグアニド剤が、メトフォルミン又はこの化合物の製剤学的に認容性の塩である、請求項１０又は１１記載の医薬組成物。
13. ２型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項５記載の医薬組成物。
14. ＰＰＡＲ−アゴニストが、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ラガグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、ＦＫ−６１４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項１０又は１３記載の医薬組成物。
15. ＰＰＡＲ−アゴニストが、ピオグリタゾン及びこの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項１０又は１３記載の医薬組成物。
16. ２型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、インスリン、インスリン類似体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、スルホニルウレア剤、ビグアニド剤、α−グルコシダーゼインヒビター、ＰＰＡＲ−アゴニスト、メグリチニド剤、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶインヒビター、ＰＤＥ１インヒビター、ＰＤＥ５インヒビター、ＰＤＥ９インヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ＰＤＥ１１インヒビター、アミリン類似体、補酵素Ａインヒビター、抗肥満剤及びそれらの製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項６又は７に記載の組み合わせ製品。
17. ２型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ビグアニド剤又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項７に記載の組み合わせ製品。
18. ビグアニド剤が、メトフォルミン又はこの化合物の製剤学的に認容性の塩である、請求項１６又は１７に記載の組み合わせ製品。
19. ２型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項７に記載の組み合わせ製品。
20. ＰＰＡＲ−アゴニストが、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ラガグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、ＦＫ−６１４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項１６又は１９に記載の組み合わせ製品。
21. ＰＰＡＲ−アゴニストが、ピオグリタゾン及びこの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項１６又は１９に記載の組み合わせ製品。
22. ２型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、インスリン、インスリン類似体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、スルホニルウレア剤、ビグアニド剤、α−グルコシダーゼインヒビター、ＰＰＡＲ−アゴニスト、メグリチニド剤、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶインヒビター、ＰＤＥ１インヒビター、ＰＤＥ５インヒビター、ＰＤＥ９インヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ＰＤＥ１１インヒビター、アミリン類似体、補酵素Ａインヒビター、抗肥満剤及びそれらの製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項８又は９に記載のキット。
23. ２型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ビグアニド剤又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項９に記載のキット。
24. ビグアニド剤が、メトフォルミン又はこの化合物の製剤学的に認容性の塩である、請求項２２又は２３に記載のキット。
25. ２型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項９に記載のキット。
26. ＰＰＡＲ−アゴニストが、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ラガグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、ＦＫ−６１４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項２２又は２５に記載のキット。
27. ＰＰＡＲ−アゴニストが、ピオグリタゾン及びこの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項２２または２５に記載のキット。
28. ２型糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩であり、かつ２型糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ビグアニド剤又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項４に記載の医薬組成物。
29. ２型糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ラガグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、ＦＫ−６１４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択され、かつ２型糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、メトフォルミン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項２８に記載の医薬組成物。
30. ２型糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩であり、かつ２型糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ビグアニド剤又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項６に記載の組み合わせ製品。
31. ２型糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ラガグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、ＦＫ−６１４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択され、かつ２型糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、メトフォルミン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項３０に記載の組み合わせ製品。
32. ２型糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩であり、かつ２型糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ビグアニド剤又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項８に記載のキット。
33. ２型糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ラガグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、ＦＫ−６１４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択され、かつ２型糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、メトフォルミン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項３２記載のキット。
34. ２型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、インスリン、インスリン類似体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、スルホニルウレア剤、ビグアニド剤、α−グルコシダーゼインヒビター、ＰＰＡＲ−アゴニスト、メグリチニド剤、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶインヒビター、ＰＤＥ１インヒビター、ＰＤＥ５インヒビター、ＰＤＥ９インヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ＰＤＥ１１インヒビター、アミリン類似体、補酵素Ａインヒビター、抗肥満剤及びそれらの製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項１記載の使用。
35. ２型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物のうちの１種が、ビグアニド剤又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項１記載の使用。
36. ビグアニド剤が、メトフォルミン又はこの化合物の製剤学的に認容性の塩である、請求項３４又は３５に記載の使用。
37. ２型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物のうちの１種が、ＰＰＡＲ−アゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項１記載の使用。
38. ＰＰＡＲ−アゴニストが、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ラガグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、レグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、ＦＫ−６１４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項３４又は３７に記載の使用。
39. ＰＰＡＲ−アゴニストが、ピオグリタゾン及びこの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項３４又は３７記載の使用。
40. ２型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、インスリン、インスリン類似体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、スルホニルウレア剤、ビグアニド剤、α−グルコシダーゼインヒビター、ＰＰＡＲ−アゴニスト、メグリチニド剤、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶインヒビター、ＰＤＥ１インヒビター、ＰＤＥ５インヒビター、ＰＤＥ９インヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ＰＤＥ１１インヒビター、アミリン類似体、補酵素Ａインヒビター、抗肥満剤及びそれらの製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項２記載の使用。
41. ２型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物のうちの１種が、ビグアニド剤又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項２記載の使用。
42. ビグアニド剤が、メトフォルミン又はこの化合物の製剤学的に認容性の塩である、請求項４０又は４１に記載の使用。
43. ２型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物のうちの１種が、ＰＰＡＲ−アゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項２記載の使用。
44. ＰＰＡＲ−アゴニストが、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ラガグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、レグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、ＦＫ−６１４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項４０又は４３に記載の使用。
45. ＰＰＡＲ−アゴニストが、ピオグリタゾン及びこの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項４０又は４３記載の使用。
46. ２型糖尿病の治療において使用される他の有効化合物が、インスリン、インスリン類似体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、スルホニルウレア剤、ビグアニド剤、α−グルコシダーゼインヒビター、ＰＰＡＲ−アゴニスト、メグリチニド剤、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶインヒビター、ＰＤＥ１インヒビター、ＰＤＥ５インヒビター、ＰＤＥ９インヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ＰＤＥ１１インヒビター、アミリン類似体、補酵素Ａインヒビター、抗肥満剤及びそれらの製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項３記載の使用。
47. ２型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物のうちの１種が、ビグアニド剤又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項３記載の使用。
48. ビグアニド剤が、メトフォルミン又はこの化合物の製剤学的に認容性の塩である、請求項４６又は４７に記載の使用。
49. ２型糖尿病の治療において使用される他の１種以上の有効化合物のうちの１種が、ＰＰＡＲ−アゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項３記載の使用。
50. ＰＰＡＲ−アゴニストが、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ラガグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、レグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、ＦＫ−６１４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項４６又は４９に記載の使用。
51. ＰＰＡＲ−アゴニストが、ピオグリタゾン及びこの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択される、請求項４６又は４９記載の使用。
52. ２型糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩であり、かつ２型糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ビグアニド剤又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項１に記載の使用。
53. ２型糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ラガグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、ＦＫ−６１４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択され、かつ２型糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、メトフォルミン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項５２に記載の使用。
54. ２型糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩であり、かつ２型糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ビグアニド剤又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項２に記載の使用。
55. ２型糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ラガグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、ＦＫ−６１４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択され、かつ２型糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、メトフォルミン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項５４に記載の使用。
56. ２型糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ＰＰＡＲ−アゴニスト又はその製剤学的に認容性の塩であり、かつ２型糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、ビグアニド剤又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項３に記載の使用。
57. ２型糖尿病の治療において使用される第一の他の有効化合物が、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ラガグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、ＦＫ−６１４、（−）−ハロフェナート及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩からなる群から選択され、かつ２型糖尿病の治療において使用される第二の他の有効化合物が、メトフォルミン又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項５６に記載の使用。