JP2002529417A

JP2002529417A - スルホニル尿素、グリタゾンおよびビグアニドを含有する糖尿病用組み合わせ薬剤

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Publication number: JP2002529417A
Application number: JP2000580630A
Authority: JP
Inventors: ランドル・ダブルユー・ホイットカム
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1998-11-09
Filing date: 1999-08-11
Publication date: 2002-09-10
Also published as: AU5347399A; UY25791A1; EP1128834A1; WO2000027401A1; US6011049A; PT1128834E; GT199900158A; CR6128A; DE69925019D1; EP1514550A2; PE20001235A1; ATE293980T1; DK1128834T3; SI1128834T1; AR020973A1; EP1128834B1; DE69925019T2; HN1999000184A; CO5150152A1; CA2345524C

Abstract

(57)【要約】本発明はスルホニル尿素、グリタゾンおよびビグアニドを含有する糖尿病用組み合わせ薬剤を提供することを目的とする。グリタゾン抗糖尿病剤、ビグアニド抗糖尿病剤、場合によりスルホニル尿素抗糖尿病剤の組み合わせは糖尿病を治療するのに、また血糖コントロールを改善するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は抗糖尿病性化合物の組み合わせおよびこのような組み合わせを使用す
る糖尿病の治療法に関する。

【０００２】

【発明の背景】

糖尿病は高血糖、インシュリン耐性を特徴とする代謝障害であり、しばしば肥
満、高血圧、高脂血症のような他の疾患、並びに心臓血管疾患、網膜症、神経障
害および腎障害のような合併症を伴う。この疾患は進行性であり、大低は初期に
食事制限だけでコントロールすることができるが、一般にスルホニル尿素のよう
な薬剤を用いた処置および外因性インシュリンの注射を必要とする。最近、グリ
タゾンとして知られている新規化合物群が糖尿病を治療することができる物質と
して非常に注目をあびている。これらの化合物は体内のインシュリン受容体の感
受性を高めて外因性インシュリンの必要性を減少または排除することにより作用
する。ビグアニドとして知られている他の物質もまた肝臓のグルコース産生およ
び腸のグルコース吸収を減少させるために使用される。

【０００３】今般、ビグアニドおよびグリタゾンを組み合わせて用いた治療が血糖コントロ
ールにおいて劇的な改善をもたらし、さらにビグアニド、グリタゾンおよびスル
ホニル尿素の組み合わせを使用することでより良いコントロールを行なうことが
できることを見い出した。したがって、このような組み合わせはとりわけ糖尿病
および関連する合併症の治療において有用である。

【０００４】

【発明の概要】

本発明はメトホルミンのようなビグアニド抗糖尿病剤と一緒にスルホニル尿素
抗糖尿病剤および抗糖尿病性グリタゾンの組み合わせ、または簡単にビグアニド
と一緒にグリタゾンを治療の必要な患者に投与することにより糖尿病を治療する
方法を提供する。本明細書で開示した臨床データはこれらの配合剤を用いて達成
できる予想外の生物学的効果を証明している。

【０００５】スルホニル尿素は糖尿病を治療するために幅広く使用されている化合物類であ
る。このような化合物は例えば米国特許第3,454,635号、第3,669,966号、第2,96
8,158号、第3,501,495号、第3,708,486号、第3,668,215号、第3,654,357号およ
び第3,097,242号に記載されているようによく知られている。殆どのスルホニル
尿素抗糖尿病剤は式

【化１】（式中、Ａは水素、ハロ、またはアルキル、アルカノイル、アリール、アラルキ
ル、ヘテロアリールおよびシクロアルキルのような有機基であり、そしてＢはア
ルキル、シクロアルキル、およびヘキサヒドロアゼピンのような複素環基である
）により定義される。使用される好ましいスルホニル尿素はＡがクロロ、メチル
のようなアルキル、あるいはアリールカルボニルまたはアリールカルボキサミド
で置換されたアルキル、例えば３−クロロ−５−メトキシベンゾイルエチルまた
は５−メチル−２−ピラジニルカルボニルアミノエチルである化合物である。

【０００６】本発明の組み合わせで使用される特に好ましいスルホニル尿素はグリブリド、
グリキドン、グリピジド、トルブタミド、トラザミド、グリソキセピド、クロル
プロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、フェンブタミドお
よびトルシクラミドである。

【０００７】本発明によれば、前記スルホニル尿素は糖尿病を治療し、血糖コントロールを
改善するためにグリタゾンと組み合わせて使用される。グリタゾンはチアゾリジ
ンジオンまたは関連する類似体として特徴づけられる抗糖尿病剤の１つである。
これらは「最新の薬剤設計」、２：８５〜１０１（１９９６年）に記載されてい
る。典型的なグリタゾンは式

【化２】（式中、ｎは１、２または３であり、ＹおよびＺは独立してＯまたはＮＨであり
、そしてＥは場合により酸素または窒素から選択されるヘテロ原子を含有する環
式または二環式の芳香族または非芳香族環である）を有する。

【０００８】好ましいグリタゾンは式

【化３】（式中、Ｒ¹およびＲ²は独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり；Ｒ³は水
素、Ｃ₁〜Ｃ₆脂肪族アシル基、脂環式アシル基、芳香族アシル基、複素環式アシ
ル基、芳香脂肪族アシル基、(Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ)カルボニル基、またはアラル
キルオキシカルボニル基であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシであるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は一緒になってＣ₁〜Ｃ₄ アルキレンジオキシであり；Ｗは−ＣＨ₂−、＞ＣＯまたはＣＨＯＲ⁶であり、こ
こでＲ⁶はＲ³について定義された原子または基の何れかであり、Ｒ³と同一であ
るか、または異なり；ｎ、ＹおよびＺは上記で定義された通りである）の化合物
およびその薬学的に許容しうる塩である。とりわけ好ましいグリタゾンは式

【化４】を有するトログリタゾンである。

【０００９】本発明で使用することができる他のグリタゾンは米国特許第５,４５７,１０９
号に記載されており、それは参照により本明細書に加入される。他の特定の好ま
しいグリタゾンにはシグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、式

【化５】を有するＴＡ１７４および式

【化６】を有するＢＲＬ４９６５３がある。

【００１０】さらに、好ましいグリタゾンには：５−（４−［２−［１−（４−２′−ピリジルフェニル）エチリデンアミノオ
キシ］エトキシ］ベンジル］−チアゾリジン−２,４−ジオン；５−（４−［５−メトキシ−３−メチルイミダゾ［５,４−ｂ］ピリジン−２
−イル−メトキシ）ベンジル］−チアゾリジン−２,４−ジオンまたはその塩酸
塩；５−［４−（６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−２−イル−メト
キシ）ベンジル］−チアゾリジン−２,４−ジオン；５−［４−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］
チアゾリジン−２,４−ジオン；および５−［４−（５−ヒドロキシ−１,４,６,７−テトラメチルベンズイミダゾー
ル−２−イルメトキシ）ベンジル］−チアゾリジン−２,４−ジオンがある。

【００１１】典型的なビグアニドはメトホルミンである。それは典型的に薬学的に許容しう
る塩、好ましくは塩酸塩として臨床的に使用される。商業形態のメトホルミン塩
酸塩を入手することができ、その化学名はＮ,Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイ
ミドジアミド塩酸塩である。メトホルミン塩酸塩は構造式

【化７】を有する。

【００１２】本明細書で使用される「メトホルミン」は塩基化合物およびその薬学的に許容
しうる塩を意味する。メトホルミンは特にスルホニル尿素での治療が効果的でな
い患者においてＮＩＤＤＭを管理するために臨床的に使用される。それはスルホ
ニル尿素と化学的に無関係であるが、日常的にスルホニル尿素と組み合わせて使
用されており、相乗作用を示す場合もあることがわかっている。他のビグアニド
を使用することもできる。

【００１３】

【発明の詳述】

本発明によれば、治療の必要な患者において糖尿病を治療し、血糖コントロー
ルを改善するためにグリタゾンはビグアニドと組み合わせて、またはスルホニル
尿素およびビグアニドの両方と組み合わせて使用される。これらの化合物は別々
に使用することができ、また例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、およ
び徐放性製剤のような単一製剤として組み合わせることができる。好ましい態様
において、スルホニル尿素、ビグアニドおよびグリタゾンは別々に製剤化され、
それぞれ通常に臨床で使用されているようにして投与される。

【００１４】各薬剤の投与量は疾患の程度、投与の頻度、使用する特定の薬剤および組み合
わせ、並びに主治医が日常的に考慮する他の要因によって変動する。スルホニル
尿素は通常約０.２５mg〜約５００mg、典型的には約３mg〜約２５０mgの１日量
で投与される。グリブリドの典型的な投与量は例えば１日あたり約１０〜約２０
mgである。グリタゾンは通常１日あたり約５mg〜約２５００mg、より典型的には
１日あたり約５０mg〜約１５００mgの投与量で投与される。好ましいグリタゾン
はトログリタゾンであり、１日あたり約１００mg〜約１０００mgの投与量で投与
される。さらに好ましいグリタゾンはロジグリタゾン（ＢＲＬ４９６５３）で
あり、１日あたり約５mg〜約１０mgの投与量で使用される。他の好ましいグリタ
ゾンはピオグリタゾンであり、１日あたり約５０mg〜約２００mgの投与量で使用
される。メトホルミン塩酸塩は１日あたり約３００mg〜約２０００mgの投与量で
投与される。それは５００mgおよび８５０mgの活性物質を含有する錠剤として商
業的に入手できる。これらは１日あたり２回以上投与することができる。

【００１５】したがって、本発明で使用される典型的な組み合わせにはトログリタゾン＋メ
トホルミン、およびトログリタゾン＋メトホルミン＋グリブリドのようなスルホ
ニル尿素がある。他の好ましい典型的な組み合わせはロジグリタゾン＋メトホル
ミン、およびロジグリタゾン＋メトホルミン＋グリブリドのようなスルホニル尿
素である。さらに他の好ましい組み合わせはピオグリタゾン＋メトホルミン、お
よびピオグリタゾン＋メトホルミン＋グリブリドのようなスルホニル尿素である
。これらの組み合わせは予想よりも良いＮＩＤＤＭコントロールをもたらす。

【００１６】本発明は抗糖尿病剤、例えばメトホルミンおよびグリタゾン；メトホルミン、
スルホニル尿素およびグリタゾンの組成物、並びに治療の必要な患者に有効量の
メトホルミンおよびグリタゾン、またはメトホルミン、スルホニル尿素および有
効量のグリタゾンを投与することからなる糖尿病を治療し、血糖値をコントロー
ルする方法を提供する。スルホニル尿素およびグリタゾンが一緒に製剤化される
場合、組成物は約１〜約１０００重量部のスルホニル尿素および約１０００〜約
１重量部のグリタゾンを含有する。例えば、グリブリドおよびトログリタゾンの
典型的な組成物は約１２mgのグリブリドおよび約５００mgのトログリタゾンを含
有する。このような組み合わせは所望の血糖コントロールを達成するために１日
に約１回成人の患者に投与される。メトホルミンはトログリタゾンのようなグリ
タゾンと直接組み合わせることができる。典型的な投与量は約５００mgのメトホ
ルミンおよび約３００〜６００mgのトログリタゾンである。典型的な３種の組成
物は１２mgのグリブリド、４００mgのトログリタゾンおよび５００mgのメトホル
ミンを含む。

【００１７】本組成物は一般の賦形剤および担体、例えばスターチ、スクロース、タルク、
ゼラチン、メチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含有してもよい
。本組成物は通常経口投与に適した形態、例えば錠剤またはカプセル剤として製
造することができるが、水性懸濁剤または液剤、坐剤、例えば浸透ポンプを使用
する徐放性形態、皮膚パッチなどであってよい。

【００１８】本発明により提供される組み合わせを使用して糖尿病を治療する方法は長期間
の管理された臨床試験で確立している。典型的な試験では、非インシュリン依存
型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療においてトログリタゾンを単独で、またはスルホ
ニル尿素グリブリドと組み合わせて用いた場合の有効性および安全性を調べてい
る。この試験は疾患状態がスルホニル尿素を最大限に投与しても十分に血糖値を
コントロールできないところまで進行しているＮＩＤＤＭ患者をターゲットにし
ている。これらの患者は最大限に刺激した膵臓のインシュリン分泌が増加する需
要について行けない段階にある。この母集団では、ベータ細胞の刺激していない
（スルホニル尿素がない）インシュリン分泌能力が非常に低いため、インシュリ
ン耐性だけを逆にすることは部分的に有益である。したがって、トログリタゾン
を加えてインシュリン感度を改善しながら、スルホニル尿素で刺激したインシュ
リン分泌量を維持することは何れか一方の薬剤だけでは達成できないレベルの血
糖コントロールをもたらすことができる。

【００１９】試験の主要な目的は１年の治療にわたる血糖および脂質の恒常性マーカーの変
化を比較することによりＮＩＤＤＭ患者においてトログリタゾンを単独で、また
は微粉砕したグリブリドと組み合わせて用いた場合の効力を評価することであっ
た。副作用および臨床試験データにより評価される長期間の安全性もまた本試験
の目的であった。

【００２０】食後の糖耐性パターンにおける治療効果（標準的な２時間の食事耐性試験）を
少数の患者で測定した。さらに、心臓の質量および機能(超音波心臓動態診断法)
を少数の患者でモニターした。

【００２１】この試験に基づいて、米国食品医薬品局はII型糖尿病の治療におけるスルホニ
ル尿素と組み合わせたトログリタゾンの使用を承認している。今や、トログリタ
ゾンは日常的にスルホニル尿素、とりわけグリブリドと組み合わせて臨床で使用
されている。５５２人の患者による１２ケ月の３０−センター臨床試験結果の簡
単な要約を下記に示す。

【００２２】概説トログリタゾン単一療法およびトログリタゾン／グリブリド組み合わせ療法は
試験全体を通して非常に耐性があった。全体として、グリブリド（対照）療法で
処置した患者の９０％と比較してトログリタゾン単一療法で処置した患者の７０
％が副作用を示した。組み合わせ療法で処置した患者はグリブリド療法と同様の
副作用（９１％）を示した。副作用の発生に影響を及ぼしたトログリタゾン単一
療法のドロップアウト率がどの程度かは知られていない。

【００２３】一般に、副作用の発生は年令または閉経状態により影響されなかった。全体と
して、組み合わせ療法で処置した患者はグリブリドで処置した患者（１０％）と
比較して発生する副作用がより高かった（２６％）。深刻な副作用の発生はすべての処置で同様だった；副作用のため使用を止めた
患者の割合は処置全体の８％であった。

【００２４】臨床試験の測定ベースラインから標準範囲外までの変化ベースラインの臨床試験パラメーターを試験終了（最後の往診）時の数値と比
較して異常な傾向を確認した。試験値が増加または減少する患者の割合は標準範
囲外で変化の恐れがある患者の数に基づいて計算した；すなわちベースラインで
低いかまたは高い値の患者はそれぞれ減少または増加の恐れがあるとみなさなか
った。

【００２５】どの試験パラメーターでも臨床的に有害な傾向を示さなかった。しかしながら
、すべての組み合わせ療法のグループにおいて尿グルコースが劇的に改善（すな
わち減少）したことは明らかである。

【００２６】臨床的に重要な変化臨床試験値の評価に関するガイドラインを使用して、試験中の何れかの時期に
１種以上の試験値が臨床的に重要な変化をしたかもしれない患者を確認した。次
に、これらの特定の患者を再調査して所定の試験パラメーターが実際に臨床的に
重要な変化をした患者を決定した。すべての処置においてどの試験パラメーター
も最小の変化が起こった。

【００２７】臨床的に重要な変化の判定基準を満たす患者について下記に示す。トログリタ
ゾン単一療法よりトログリタゾン組み合わせ療法で処置した患者の方が多く臨床
的に有意な変化基準を満たす試験変化を示した。ある患者はＡＬＴおよびＡＳＴ
が有意に高くなり、それは研究者により試験薬剤に帰因するとみなされ、その因
果関係は確信をもって除外されない：患者４、センター１６は６００mgのトログ
リタゾン組み合わせ療法を開始し、インフルエンザワクチンを投与した５７日後
にＡＬＴ（１１５５Ｕ／Ｌ）およびＡＳＴ（４５８Ｕ／Ｌ）が有意に高くなっ
た。治療を中止した４９日後にＡＬＴおよびＡＳＴはベースラインレベルまで戻
った。

【００２８】特定の試験パラメーター血液学：どの血液学的パラメーターでも最小の変化が起こった。考えられる臨
床上の重要性に関する判定基準を満たす変化は標準範囲内の増加または減少、あ
るいはその後消えた一時的な変化であった。ここで、血液学的パラメーターで臨
床的に重要な変化を示す患者に言及する。３４人の患者は臨床的に有意な変化に
関する判定基準を満たすヘモグロビンまたはヘマトクリットまたは両方で変化を
示した。７人の患者はトログリタゾン（３人の患者；２人が４００mg、１人が６
００mg）またはトログリタゾン組み合わせ製剤（４人の患者；３人が４００mg／
１２mg、１人が６００mg／１２mg）を残存しながらベースラインレベルまで戻っ
た穏やかで一時的な減少を示した。８人の患者は標準範囲内で僅かな減少を示す
か、またはベースラインの標準範囲下限近くであり、試験中に標準範囲下限に下
がり、そしてヘモグロビンまたはヘマトクリットレベルは試験の間ずっと安定し
ていた。８人の患者はベースラインのヘモグロビンまたはヘマトクリットに関し
て参照標準範囲の限度より低いレベルであり、また試験の間ずっと標準範囲の限
度より低いままであり、これを理由に中止する者はいなかった。１４人の患者は
幾つかの理由、例えば自動車事故による急性出血、痔核による直腸出血、献血、
出血性潰瘍（２人の患者）、ＣＡＢＧ手術（４人の患者）のため失血の次にヘモ
グロビンおよびヘマトクリットで減少を示した。これらの患者のうち２人は５０
種まで共働薬剤を服用しており、さらに２人の患者は一時的にヘモグロビンおよ
びヘマトクリットの減少を伴う深刻な感染症になった。患者の試験データを完全
に再調査した結果、直接トログリタゾンに帰因する血液学的パラメーターにおけ
る臨床的に重要な減少を示した患者はいなかった。

【００２９】肝臓の酵素：１３人の患者がＡＬＴ、ＡＳＴまたは両方で臨床的に有意な上昇
を示した。これらの患者のうち３人は酵素の上昇により終了した；すべてが従い
、酵素はベースラインまたは標準範囲の限度まで戻った。さらに４人の患者はト
ログリタゾンまたはトログリタゾン組み合わせ製剤を残存しながら消えた一時的
な上昇を示した。トログリタゾン６００mgの組み合わせ製剤では２人の患者、ト
ログリタゾン３００mgの組み合わせ製剤では３人の患者、そしてトログリタゾン
２００mgの単一療法では１人の患者が試験の終了時に穏やかに上昇した（＜３×
標準範囲上限）。これらの患者のうち３人は原因として除外することができない
、または上昇した酵素の一因となりうる合併症のために多くの追加薬剤を付随的
に使用していた。

【００３０】検討トログリタゾンは細胞レベルでのインシュリン作用を高めるが、インシュリン
放出を刺激しないし、その作用を模倣しない。トログリタゾン処置の治療上の利
点は十分な量のインシュリンの入手可能性に依存する。同時のスルホニル尿素治
療へのトログリタゾンの添加はインシュリン耐性を改善しながら刺激したインシ
ュリン放出の平衡を保つ。この試験で得られた結果はこの仮説を支持し、治療上
の選択が非常に少ない患者の血糖コントロールを有意に改善する証拠を示してい
る。

【００３１】血糖パラメーター６００Ｔ／１２Ｇで処置した腕についてＦＳＧのベースラインからの平均の変
化は−５６mg／dLであり、対照腕と−７９mg／dLの違いを示した。ＦＳＧでの改
善は同様に処置した腕における−１.７５％のＨｂＡ_1cのベースラインからの平
均変化、活性な対照腕との−２.６５％の違いにより確認された。６００Ｔ／１
２ｇで処置した腕において約６０％の患者が８％以下のＨｂＡ_1cレベルに達した
。これらの変化の大きさは外因的なインシュリンを使用することなく血糖コント
ロールを強烈に改善したことを示している。４００Ｔ／１２Ｇおよび２００Ｔ／
１２Ｇで処置した腕で観察された血糖値の改善はそれほど著しくはないが、これ
らのデータは血糖コントロールのレベルに基づく滴定に対して論理的説明を与え
る。

【００３２】他方、トログリタゾン単一療法で処置した腕の結果は注意深く解釈すべきであ
る。トログリタゾンのゆっくり作用する性質を考慮すると、スルホニル尿素から
トログリタゾンへの即時の交換は改善が観察される前に血糖コントロールの悪化
をひき起こすであろう。さらに、すでに不良なコントロール状態である患者の即
時交換はグルコース毒性の程度を悪くし、十分な血糖コントロールを達成しにく
くする。この状況は単一療法の腕で観察された。これらの患者はランダムな時期
に最大投与量のグリブリドからトログリタゾン単一療法に変更された。その結果
、患者の大多数で血糖コントロールが悪くなり、血糖値が異常に高い患者は安全
のため試験を中止した。ＬＯＣＦを伴うＩＴＴ分析の性質のため、ＦＳＧおよび
ＨｂＡ_1cの平均変化は早めに中止した患者の高い血糖値に反映する。換言すれば
、早めのドロップアウトの割合が高ければ高いほど、試験終了時の結果は悪くな
るであろう。効能が低いためにドロップアウト率がほぼ６０％に達したため、こ
のことはとりわけＴ２００で処置した腕の場合にあてはまる。したがって、この
場合のＩＴＴ分析の結果はすべての患者の真の反応をよく反映していない。他方
、治療を完了した者の分析結果はトログリタゾンを支持する傾向を示している。
完了者の分析は薬剤試験に対してより反応しそうな下位集団を効果的に選択する
。これらの処置を施した腕の真の反応はＩＴＴおよび完了者集団の結果のどこか
に存在すると思われる。にも関わらず、これらのデータの臨床上の解釈は患者、
特に高い投与量でスルホニル尿素を使用している患者をその使用からトログリタ
ゾン単一療法に変更することは適当な治療アプローチではないことを示している
。

【００３３】血糖コントロールを最適にするために、トログリタゾンを必要に応じて２００
mgから開始して６００mgまで増加する現在のスルホニル尿素治療法に加えるべき
である。患者が血糖コントロールの目標値に達したら、スルホニル尿素の投与量
を血糖コントロールのレベルに基づいて減らしたり、さらにその投与を中止する
ことができる。したがって、これらの患者（スルホニル尿素が失敗に終わった）
では、血糖コントロールパラメーターに基づいて保証された場合だけ単一療法と
してのトログリタゾンが有効である。一方の薬剤の投与量を減らす別法について
は、疾患の病態生理学を考慮すべきである。II型糖尿病の基本的な欠陥、すなわ
ちインシュリン耐性を治療することはスルホニル尿素刺激による徹底的な膵臓の
インシュリン分泌に優先すべきである。したがって、血糖コントロールが改善さ
れるにつれて、スルホニル尿素は必要に応じて投与量を減らしたり、さらにその
使用を中止すべきである。食事および運動についてそれほど制限されていないし
、経口薬剤についても管理されていなかった患者において、トログリタゾンだけ
の使用は有効である。これらの患者のインシュリン分泌能力の不足は一般に相関
的であり、インシュリン感受性の改善により十分に正常血糖に戻る。

【００３４】インシュリン、Ｃ−ペプチドおよび食事耐性試験組み合わせ薬剤で処置した腕で観察されたインシュリン減少はインシュリン感
受性の改善を反映している。より低いインシュリン値はＦＳＧおよびＨｂＡ_1cの
増加よりも有意な減少と関係があるからである。インシュリンおよび血清グルコ
ースの空腹時レベル変化の方向は組み合わせ薬剤で処置した腕の食事耐性試験中
のインシュリンおよび血清グルコースのＡＵＣにおける同様の変化を反映してい
る。改善されたインシュリン感受性は膵臓のインシュリン分泌に対する要求の低
下をもたらし、疾患の自然な進行に望ましい結果を与える。

【００３５】単一療法による腕のインシュリン減少の程度は種々の組み合わせ療法による腕
で観察されたものより大きい。単一療法および組み合わせ療法による腕の間では
高められたインシュリン活性に基づいて同様の低下が予想されたが、さらなるイ
ンシュリン値の減少はスルホニル尿素が刺激するインシュリン分泌の排除による
ものである。最後に、対照の腕（微粉砕したグリブリド）で観察された低下は膵
臓の分泌機能のゆるやかな退化または所定期間のスルホニル尿素処置で典型的に
観察される二次的な不全症によるものである。ＦＳＧレベルが増加し、減少しな
かったため、この変化はインシュリン感受性の改善によるものではない。観察さ
れたインシュリンレベルの変化は処置したすべての腕についてのＣ−ペプチドレ
ベルの方向および大きさにおける同様の変化により確認された。

【００３６】脂質パラメーター糖尿病患者のインシュリン耐性の一般的な徴候はトリグリセリドの増加および
低レベルのＨＤＬである。したがって、インシュリン耐性の逆転は本試験で観察
されるようにこれらの脂質パラメーターにおける好ましい変化を引き出すことが
予想される。幾つかの（全部ではない）処置した腕において統計的有意性は達し
たが、変化の一般的傾向はインシュリン耐性の逆転、すなわちトリグリセリドの
減少およびＨＤＬの増加と一致する。インシュリンレベルの減少および結果とし
て生じるリポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）活性の増加はトリグリセリドおよび
ＨＤＬ変化の原因である。単一療法による腕では全コレステロールおよびＬＤＬ
における最小の臨床的有意性の適度な増加が観察された。同様に、組み合わせ療
法による腕でもあまり著しくない変化が観察された。ＬＤＬレベルを直接測定し
、Freidwald式を使用してトリグリセリドおよびコレステロールレベルから間接
的に計算しなかったことに注目することは重要である。ＬＤＬおよびコレステロ
ールは共に比較的一定のパラメーターであり、患者の絶食状態により影響されな
い。しかしながら、トリグリセリドは極めて変動しやすく、患者の絶食状態によ
り影響される。この変動性により、Ｔ６００／Ｇ１２グループで観察された５０
mg／dL以上の臨床的に望ましい平均低下が統計的有意性に達しなかったという事
実を説明することができる。対照的に、コレステロールおよびＬＤＬの両方の変
化の程度は殆ど臨床的に有意ではない（組み合わせ療法による腕では僅か４％〜
７％）が、統計的に有意であった。

【００３７】本試験で観察された脂質変化は前の試験の結果と一致する。トリグリセリド、
ＨＤＬおよびＦＦＡにおける好ましい変化は全コレステロール、ＬＤＬ、Ｌｐ（
ａ）における最小の増加やＡｐｏ（Ａ１）およびＡｐｏ（Ｂ）における無変化と
対照をなす。全体として、これらの変化はじゅく腫形成を引き起こすリスクに対
して潜在的に有益な影響力を持つと解釈される。増加したトリグリセリドレベル
が心臓血管の疾患に関する独立した危険因子として認識されているため、トリグ
リセリドレベルが増加した患者は潜在的にトログリタゾン治療から利益を得るこ
とができ、脂肪血異常症の管理と相乗作用を示すことに注目すべきである。

【００３８】血圧試験の最後に収縮期の血圧で統計的にまたは臨床的な変化は観察されなかった
。しかしながら、６００mg／１２mgの組み合わせ療法で処置した患者において平
均の収縮期血圧は有意に（ｐ＜０.０５）減少した。収縮期ＢＰの減少は他のト
ログリタゾン試験における同様の観察と一致する。ＤＢＰ変化の方向および程度
はこの母集団において臨床的に望ましい終点をもたらす。この試験から高血圧患
者が除外された場合、小さな変化しか予想されないであろう。この試験は血圧の
小さな変化を検出するのに有用でなかったため、観察された変化の方向はまだこ
の集団の望ましい変化を示している。収縮期ＢＰの減少はこの試験で心拍出量の
測定を行った小グループの患者の計算した末梢抵抗の減少により確証される。こ
のＢＰ変化は逆転するインシュリン耐性およびインシュリン過剰血症の回復によ
り間接的に、または末梢血管に対するトログリタゾンの直接作用により得られる
。

【００３９】体重１〜７ポンドの小さな体重減少が見られたトログリタゾン単一療法と対照をな
して、組み合わせ療法で処置した腕では統計的に有意な体重増加が観察された。
変化の程度は比較的小さい（約６％）が、この母集団での小さな体重増加は注意
して監視すべきである。体重増加が組み合わせ療法による腕だけで観察され、単
一療法による腕では観察されなかったという事実は体重増加の原因としてトログ
リタゾン療法以外の要因が考えられることを示唆している。この試験の体重増加
には幾つかの要因が関与したかもしれない。体重増加が主に血糖コントロールの
改善を伴う処置の施された腕で観察されたという事実は減少した糖尿が体重増加
の一因であることを示唆している。体重増加はスルホニル尿素療法の体重増加に
対する知られている作用の増強の結果であると考えられる。さらに、この試験で
患者は試験期間中の体重維持のため規定食を指示されていた。この試験では、理
想の体重を目標とする適当な糖尿病用規定食は指示されなかった。最後に、この
母集団で高血糖を改善し、目的の血糖コントロールを達成することは厳密なカロ
リーおよび糖の摂取を維持する行動を抑制するものである。臨床診療では、潜在
的な体重増加を回避するために食事制限および運動をかなり強調すべきである。

【００４０】安全性単一臨床および組み合わせ療法の両方でトログリタゾンは試験の間よく耐性が
あった。トログリタゾン／グリブリド組み合わせ療法の全体の副作用はグリブリ
ド単一療法の副作用と同様であった。生じた大低の副作用はグリブリド単一療法
で治療した患者と比較してトログリタゾン単一療法で治療した患者の方がより低
い発生率であった。これはトログリタゾンの副作用の方がより良いためであり、
部分的にはトログリタゾン単一療法で治療した患者のドロップアウト率が高いた
めである。耐性はまた、許容できないレベルの臨床試験パラメーターがめったに
発生しないことから明らかであった：これらの発生は殆ど試験治療の継続中に解
決した。

【００４１】要約要約すると、最大投与量のスルホニル尿素を服用するII型糖尿病の患者は残っ
ている経口治療法が非常に少ない。インシュリン耐性の他に、この段階の疾患の
特徴は主にグルコース刺激に対する膵臓の反応の減少である。インシュリン耐性
を改善することはインシュリン放出を刺激することができる現在の療法（例えば
スルホニル尿素）に加える場合にかなり有利である。トログリタゾンおよびスル
ホニル尿素の組み合わせ療法は安全でよく耐性があるらしく、また血糖コントロ
ールを有意に改善することができる。最大投与量のスルホニル尿素を投与してい
る患者をトログリタゾン単一療法に変更すべきではないことに注意すべきである
。単一療法はスルホニル尿素の投与量が下方に滴定されて必要な場合にだけ行わ
れるべきである。最後に、この試験の結果を最大投与量のスルホニル尿素を使用
する療法では効果のない患者だけでなく、より低い投与量のスルホニル尿素を服
用する患者にまで応用するべきである。

【００４２】結論トログリタゾン／グリブリド組み合わせ療法はスルホニル尿素療法では十分に
コントロールされないＮＩＤＤＭの患者においてグリブリド単一療法と比較して
２００mg／１２mg〜６００mg／１２mgの投与量で５２週間にわたってよく耐性が
あり、有意に（ｐ＜０.０００１）血糖コントロールを改善する。他のグリタゾン、すなわちＢＲＬ４９６５３(今はロジグリタゾン、“ＲＳＧ"
として知られている）について臨床評価を行ったところ、II型糖尿病の患者の血
糖をコントロールするのに良好な効力を示した。ロジグリタゾンはマルチセンタ
ーのプラシーボでコントロールされた試験で評価した。この試験では、空腹時グ
ルコース値が７.８ミリモル／Ｌ〜１６.７ミリモル／Ｌの患者４９３人を１日あ
たり４mgまたは８mgのプラシーボまたはロジグリタゾンを使用する治療にランダ
ムに割り当てた。ロジグリタゾンを２６週間にわたって１日に２回投与し、次に
最後の４週間はプラシーボを与えた。患者母集団のベースラインの人数および代
謝の特性値を表１に示す。

【００４３】

【表１】

【００４４】患者を試験の間、ベースラインの特性値に関して血中の空腹時血漿グルコース
濃度（ＦＰＧ、ミリモル／Ｌ）およびヘモグロビンＡ_1c（ＨｂＡ_1c）の血中濃度
について監視した。２６週間の試験結果を表２に示す。

【００４５】

【表２】

【００４６】表２に示したデータから、４および８mg／日のロジグリタゾンはプラシーボで
処置した患者およびベースラインと比較してグルコースを減少させる効果を有す
ることがわかる。別の分析において、前に食事療法だけではコントロールするこ
とができなかった小グループの患者のＨｂＡ_1cのベースラインからの変化はロジ
グリタゾンで処置した患者のベースラインからの変化がより大きいことを示した
。これらの結果を表３に示す。

【００４７】

【表３】

【００４８】表３のデータから、４mg／日のロジグリタゾンはプラシーボで処置した対照グ
ループと比較してＨｂＡ_1cの１.３％減少をひき起こし、また８mg／日ではプラ
シーボと比較して１.３８％の減少をひき起こしたことがわかる。

【００４９】上記したように、ロジグリタゾンは本発明に従ってスルホニル尿素と組み合わ
せるのに好ましいグリタゾンである。スルホニル尿素は約０.２５mg〜約５００m
g、典型的には約３mg〜約２５０mgの投与量で使用される。ロジグリタゾンは１
日あたり約５〜約２５００mgの投与量、典型的には約５mg〜約５０mgの投与量で
投与される。

【００５０】別の例としての本発明の組み合わせ療法はグリタゾンＢＲＬ４９６５３をグ
リブリド、クロルプロパミド、トルブタミドおよびグリピジドから選択されるス
ルホニル尿素と一緒に使用する。他の組み合わせはグリソキセピド、アセトヘキ
サミド、グリボルヌリドおよびトラザミドから選択されるスルホニル尿素とグリ
タゾンＴＡ１７４の組み合わせである。さらに、本発明により提供される他の
組み合わせはエングリタゾンとグリボルヌリド、グリブリドまたはグリソキセピ
ドの組み合わせである。さらに好ましい組み合わせには、ピオグリタゾンとトル
ブタミド、グリピジド、グリブリドまたはグリボルヌリドの組み合わせがある。

【００５１】ＮＩＤＤＭ患者の肝臓のグルコース吸収をコントロールおよび促進するのに単
独の、およびスルホニル尿素と組み合わせたピオグリタゾン“Ｐｉ”，(（±）
−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２,
４−チアゾリジンジオン塩酸塩）が有益な効果を示す試験が幾つか行われている
。このような臨床試験の１つは平均年令が５８.２±９.４才の患者２０人（男性
１３人、女性７人）を使用した。患者はすべて食事療法だけで、またはスルホニ
ル尿素を服用することにより血中グルコースをコントロールしていた。各患者の
ベースラインのインシュリン感受性を確立した後、ピオグリタゾンを３ケ月間毎
朝、３０mg／日の投与量で経口的に投与した。３ケ月間の治療の終わりに、空腹
時血漿グルコース（ＦＰＧ）値は１１.０±１.５ミリモル／Ｌから８.９±１.１
ミリモル／Ｌまで有意に（ｐ＜０.０１）減少した。ヘモグロビンＡ_1c濃度は９.
２±１.８％から８.３±１.５％まで有意に（ｐ＜０.０１）減少した。空腹時血
清インシュリンおよびＣペプチド濃度はそれぞれ８３±３６ピコモル／Ｌおよび
０.６２±０.２１ナノモル／Ｌから６６±２９ピコモル／Ｌおよび０.５８±０.
２５ナノモル／Ｌまで減少した。これらの結果から、ピオグリタゾンは食事療法
だけの、またはスルホニル尿素を併用するＮＩＤＤＭ患者のインシュリン作用を
高め、それにより血漿グルコース濃度および脂質プロフィールの両方を改善する
ことがわかる。

【００５２】他の試験において、ピオグリタゾンをグリピジド（Ｇｌ）と組み合わせて投与
した。１６人の正常なボランティアによる２つの期間が交差する試験において、
患者にプラシーボ（Ｐｂ）＋５mgのグリピジド、またはピオグリタゾン（４５mg
／日）＋５mg／日のグリピジドを投与した。患者にある治療法を７日間施し、次
に別の治療法を７日間施した。定常的なグリピジド濃度において多数回投与する
ピオグリタゾンの薬物動態学的（ＰＫ）効果を測定した。血漿グリピジドＰＫパ
ラメーターを表４に示す。

【００５３】

【表４】

【００５４】ＰＫおよびデータの統計的分析から、Ｐｉの同時投与はＧｌの素因または定常
的なＰＫ特性値を変えなかったことがわかる。深刻な副作用および生命徴候、身
体的所見または臨床試験における臨床的に有意な傾向は観察されなかった。

【００５５】他の試験では、ピオグリタゾンを単独で、またはスルホニル尿素と一緒に投与
した患者は肝臓のグルコース吸収（ＨＧＵ）を有意に増加した。試験のために３
０人の患者を選択した。４人は食事療法だけで血中グルコースをコントロールし
、残りの２６人はスルホニル尿素を服用していた。２１人の患者に３０mgのピオ
グリタゾンを１２週間毎日投与した。９人の患者（１人は食事療法だけ、８人は
スルホニル尿素薬剤を使用）にはプラシーボを与えた。ピオグリタゾンを投与し
たグループはＨＧＵで２８.５±１９.４から５９.４±２７.１までの増加を示し
、また肝臓のグルコース吸収が１２％増加した。プラシーボを与えたグループは
肝臓のグルコース吸収において有意な変化を示さなかった。

【００５６】上記したように、グリタゾンはヒトを含む動物において肝臓および末梢のグル
コース吸収を高めることがわかっているチアゾリジンジオン類に属するため、糖
尿病を治療するのに有用である。すべてのグリタゾン化合物は動物の系内で同じ
メカニズムにより作用する。チアゾリジンジオン類に属する種々のグリタゾンの
生物学的活性における酷似が幾つかの研究により確立した。例えばトログリタゾ
ン、ピオグリタゾンおよびロジグリタゾンはすべて、種々の投与量で雌のラット
に投与した場合に赤血球数の僅かな減少をひき起こす（図１）。同様に、３種の
グリタゾンはすべて、ラットの褐色脂肪組織の重量変化において同じような無視
できる効果を示す（図２）。ピオグリタゾンは心臓の重量の僅かな増加をひき起
こすが、トログリタゾンは本質的に影響を与えず、またロジグリタゾンは高い投
与量の時だけ増加をひき起こす（図３）。種々のマウスモデルで試験した時、３
種のグリタゾンはすべて投与量に比例して血漿グルコース濃度の実質的な減少を
ひき起こした（図４、５、６および７）。

【００５７】前記試験により、グリタゾンは動物において非常に似たスペクトルの生物学的
作用を示す抗糖尿病剤の１つであることが証明された。これらの試験はまた、肝
臓のグルコース吸収の有意な増加および血漿グルコース濃度の劇的な減少のため
にグリタゾンをスルホニル尿素と組み合わせて使用することができることを明ら
かにした。したがって、このような組み合わせは特に２型糖尿病の治療によく適
しており、ＮＩＤＤＭの発症を予防するか、または遅らせるために減少したグル
コース耐性の治療に使用することができる。

【００５８】さらに、グリタゾンはメトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて、また
はビグアニドおよびスルホニル尿素と組み合わせて使用することができる。幾つ
かの臨床試験はトログリタゾンおよびメトホルミンの組み合わせ、並びにトログ
リタゾン、メトホルミンおよびグリブリドの組み合わせで達成される予想外の生
物学的効果を証明した。

【００５９】ある臨床試験において、患者をメトホルミンまたはトログリタゾンの単一療法
で３ケ月間、次に組み合わせ療法で３ケ月間治療した。ＮＩＤＤＭであると診断
された２９人の患者をランダムに選択した。１５人の患者にメトホルミン単一療
法を施し、１０００mgを１日に２回、３ケ月間経口投与した。１４人の患者のグ
ループに４００mgのトログリタゾンを１日に１回、３ケ月間経口投与した。２週
間後に、１人の患者をランダムに選択してトログリタゾン投与を中止した。各グ
ループの患者１人は３ケ月間の単一療法を完了したが、組み合わせ療法の開始前
に中止した。最初にトログリタゾン単一療法グループにいた別の２人の患者は完
了する前に組み合わせ療法を中止した。３ケ月間の単一療法を終えたすべての患
者のベースライン特性値を下表５に示す。

【００６０】

【表５】

【００６１】患者を年令、体型指数（ＢＭＩ)、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ)、ＨｂＡ_1c 、空腹時のインシュリンおよびＣ−ペプチドについて均等に調和させた。治療す
るグループは一般に太りすぎの適度な糖尿病患者であり、３３.５kg／m²の平均
ＢＭＩ、９.６％の平均ＨｂＡ_1c（試験開始前）、および２８０mg／dlの平均Ｆ
ＰＧを有する。

【００６２】最初の３ケ月間の単一療法を終えた後、残っている患者にメトホルミンおよび
トログリタゾン（１,０００mgのメトホルミンＢＩＤ、４００mgのトログリタゾ
ンＱＤ）の組み合わせ薬剤をさらに３ケ月間投与した。

【００６３】３ケ月の単一療法により、メトホルミンおよびトログリタゾンと共にＦＰＧの
ベースラインから２０％；それぞれ５８mg／dlおよび５４mg／dlの減少をひき起
こした（図８）。どの薬剤でもＨｂＡ_1c濃度は有意に変化しなかった。図９から
わかるように、両方のグループで食後の平均グルコースが約２５％減少した（メ
トホルミン８７mg／dl、トログリタゾン８３mg／dl）。食後の循環するインシュ
リンおよびＣ−ペプチドの減少は両方の治療グループでベースラインと殆ど差が
なかった。１２時間の絶食期間後、すべての患者について高インシュリン血−高
血糖クランプアッセイを行った。３ケ月間の単一療法により治療した後、メトホ
ルミンを使用したグループではＥＧＰが１０８mg／m²／分から８７mg／m²／分ま
で減少（１８％）した（図１０Ａ）が、トログリタゾンはＥＧＰに対して全く効
果を示さなかった（図１０Ｂ）。対照的に、メトホルミンはグルコース処理速度
（ＧＤＰ）の２７％以下の増加をひき起こした（２４０〜２７２mg／m²／分）（
図１０Ｂ）が、トログリタゾンは９７％の増加をひき起こした（１７２〜２６５
mg／m²／分）（図１０Ｂ）。

【００６４】試験対象の患者にメトホルミンおよびトログリタゾンの組み合わせ薬剤を３ケ
月間投与すると、劇的な予想外の効果が観察された。図８からわかるように、空
腹時の血漿グルコース濃度がさらに１８％（４１mg／dl）減少した。ベースライ
ン値と比較して、全６ケ月間の治療期間にわたるすべての患者のＦＰＧの平均減
少は９８mg／dl、すなわち３５％であった。食事耐性試験の間、組み合わせ療法
は血漿グルコース（ＰＧ）においてさらに２１％、すなわち５４mg／dlの減少を
ひき起こした（図１１）。全６ケ月の治療期間中に、全ＰＧが４１％、すなわち
１４０mg／dl減少した。組み合わせ療法の間に、ＨｂＡ_1c濃度は１.２％減少し
た（図１２）。

【００６５】前記試験により、メトホルミンおよびトログリタゾンの組み合わせがそれぞれ
の薬剤を単独で使用した場合と比べて空腹時および食後のグルコース濃度におい
て臨床的に有意な予想外の低下をひき起こすことがわかった。したがって、本発
明により提供される組み合わせ薬剤はインシュリン分泌を刺激することなく、グ
ルコースのコントロールをさらに改善する。

【００６６】より意外なことはビグアニド、スルホニル尿素およびグリタゾンの３種の薬剤
を組み合わせて使用した時に観察された臨床結果である。グリブリドおよびメト
ホルミンを使用する典型的な治療法と比較してメトホルミン、グリブリドおよび
トログリタゾンの効果を評価する臨床試験を行った。２００人のＮＩＤＤＭ患者
を二重盲もランダムなプラシーボでコントロールするマルチセンター試験に登録
した。すべての登録患者に血糖コントロールを強制し、スルホニル尿素（少なく
とも２０mgのグリブリドに匹敵する投与量）および少なくとも１５００mgのメト
ホルミンで毎日処置した。登録した２００人の患者のうち１７８人が２４週間の
試験を完了した。試験の母集団は５７％の男性と４３％の女性からなり、その平
均年令は５９才であった。患者のＮＩＤＤＭの平均期間は１１.３年であった。
母集団の平均体重は８５kg（１８７ポンド）であり、ＢＭＩは３０.１kg／m²で
あった。試験の初めに、１０１人の患者にトログリタゾン（４００mg、１日に１
回）、スルホニル尿素（ＳＵ）およびメトホルミンを経口投与した。９９人の患
者からなる対照グループにスルホニル尿素およびメトホルミンを投与した。測定
した第１の有効なパラメーターはＨｂＡ_1cである。第２の有効なパラメーターは
ＦＳＧ、Ｃ−ペプチド、血清の全インシュリン、ＢＭＩ体重、トリグリセリド、
全コレステロール（ＴＣ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）および低密度リポ
タンパク質（ＬＤＬ）である。試験の初めのベースライン血糖値はＨｂＡ_1c：９
.７％；ＦＰＧ：２３４mg／dl；循環するインシュリン濃度：１４.４μIN／ml；
Ｃ−ペプチド：３.４ng／mlであった。２４週間の治療後の臨床試験の結果を表
６に示す。

【００６７】

【表６】

【００６８】前記試験では、３種の組み合わせ薬剤を投与したグループの血漿グルコース濃
度が８週時で４２mg／dl減少した。これはＦＰＧの劇的に迅速な減少であり、３
種の組み合わせ薬剤で達成される作用の予想外に速い開始、並びにメトホルミン
、スルホニル尿素およびグリタゾンの共力作用を示している。これは単一療法で
抗糖尿病剤を使用する、またはスルホニル尿素およびビグアニドの組み合わせ薬
剤を使用する場合でも臨床で通常観察される期間の約半分で良好な血糖コントロ
ールを示す。同様に、３種の組み合わせ薬剤によりひき起こされた内因性インシ
ュリンの劇的な減少（１９％）は意外である。さらに、スルホニル尿素／メトホ
ルミンの組み合わせはＣ−ペプチド濃度に全く影響を与えなかったが、スルホニ
ル尿素／ビグアニド／グリタゾンの３種の組み合わせは７％の減少をひき起こし
た。同様に、スルホニル尿素／メトホルミンで処置したグループはトリグリセリ
ドが４３mg／dl増加したが、スルホニル尿素／グリタゾン／ビグアニドの組み合
わせは３６mg／dlの減少をひき起こした。

【００６９】前記臨床試験により、スルホニル尿素／ビグアニド／グリタゾンの３種の組み
合わせはＨｂＡ_1cを減少させるのに意外にも有効であり、血漿グルコース濃度の
非常に迅速で有意な減少をひき起こすことがわかった。このような組み合わせは
特に危険なほど高い血漿グルコース濃度を有するＮＩＤＤＭ患者を迅速にコント
ロールするのによく適している。前記臨床試験の他の重要で有意な面は副作用が
発生した患者が非常に少なく、またドロップアウト率が極めて低いという事実で
ある。

【図面の簡単な説明】

【図１】雌のラットにおいて赤血球数の減少をひき起こすＣＳ−０４５（トログリタゾ
ン）、ピオグリタゾンおよびＢＲＬ−４９６５３（ロジグリタゾン）の用量−反
応を示す。

【図２】ラットの褐色脂肪組織の増加におけるトログリタゾン、ピオグリタゾンおよび
ロジグリタゾンの用量−反応を示す。

【図３】ラットの心臓重量（塊）の増加におけるトログリタゾン、ピオグリタゾンおよ
びロジグリタゾンの用量−反応を示す。

【図４】ＫＫマウスの血漿グルコースの減少をひき起こすトログリタゾン、ピオグリタ
ゾンおよびロジグリタゾンの用量−反応（ＥＤ₂₅）を示す。

【図５】ＺＤＦラットの血漿グルコースの減少（％）におけるトログリタゾン、ピオグ
リタゾンおよびロジグリタゾンの用量−反応（ＥＤ₂₅）を示す。

【図６】ＧＫラットの血漿グルコースの減少（％）におけるトログリタゾン、ピオグリ
タゾンおよびロジグリタゾンの用量−反応を示す。

【図７】ｄｂ／ｄｂマウスの血漿グルコースの減少（％）におけるトログリタゾン、ピ
オグリタゾンおよびロジグリタゾンの用量−反応を示す。

【図８】メトホルミンおよびトログリタゾンの単一療法、並びにメトホルミンおよびト
ログリタゾンの組み合わせ療法の間の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の変化（
±ＳＥＭ）を示す。

【図９】３ケ月間のメトホルミンおよびトログリタゾンの単一療法によるＦＰＧおよび
食後グルコース（ＰＰＧ）の変化（±ＳＥＭ）を示す。

【図１０】（Ａ）３ケ月間のメトホルミンおよびトログリタゾンの単一療法後の内因性グ
ルコース産生（ＥＧＰ）の平均変化率（％）を示す。（Ｂ）３ケ月間のメトホル
ミンおよびトログリタゾンの単一療法後の高インシュリン血クランプ条件下のグ
ルコース処理速度（ＧＤＲ）の平均変化率（％）を示す。

【図１１】３ケ月間のメトホルミンおよびトログリタゾンの単一療法後、並びにさらに３
ケ月間の組み合わせ療法（メトホルミンおよびトログリタゾン）後のＦＰＧおよ
びＰＰＧの変化を示す。

【図１２】３ケ月間のメトホルミンおよびトログリタゾンの単一療法の間、並びにさらに
３ケ月間の組み合わせ療法（メトホルミンおよびトログリタゾン）後のヘモグロ
ビンＡ１ｃ（ＨｂＡ_1c）の変化（±ＳＥＭ）を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA21 DA22 GA02 GA08 GA10 MA02 MA03 MA04 NA05 ZC35 4C206 AA01 AA02 HA31 JA17 MA02 MA03 MA04 MA14 NA05 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】スルホニル尿素抗糖尿病剤、グリタゾン抗糖尿病剤およびビ
グアニド抗糖尿病剤を含有する組成物。
【請求項２】スルホニル尿素はグリソキセピド、グリブリド、アセトヘキ
サミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリ
ピジド、グリクラジド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミドおよびト
ルシクラミドから選択される請求項１記載の組成物。
【請求項３】グリタゾンはピオグリタゾン、トログリタゾンおよびロジグ
リタゾンから選択される請求項２記載の組成物。
【請求項４】ビグアニドはメトホルミンである請求項３記載の組成物。
【請求項５】トログリタゾン、グリブリドおよびメトホルミンを含有する
組成物。
【請求項６】ロジグリタゾン、スルホニル尿素およびメトホルミンを含有
する組成物。
【請求項７】ピオグリタゾン、スルホニル尿素およびメトホルミンを含有
する組成物。
【請求項８】トログリタゾンおよびビグアニドを含有する組成物。
【請求項９】トログリタゾンおよびメトホルミンを含有する組成物。
【請求項１０】治療の必要な患者に有効量のスルホニル尿素抗糖尿病剤を
有効量のグリタゾン抗糖尿病剤および有効量のビグアニド抗糖尿病剤と組み合わ
せて投与することにより糖尿病を治療する方法。
【請求項１１】スルホニル尿素抗糖尿病剤はグリソキセピド、グリブリド
、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラ
ザミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタ
ミドおよびトルシクラミドから選択される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】グリタゾン抗糖尿病剤はトログリタゾン、ピオグリタゾン
およびロジグリタゾンから選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】ビグアニドはメトホルミンである請求項１１記載の方法。
【請求項１４】グリタゾンはトログリタゾンである請求項１３記載の方法
。
【請求項１５】グリタゾンはロジグリタゾンである請求項１３記載の方法
。
【請求項１６】グリタゾンはピオグリタゾンである請求項１３記載の方法
。
【請求項１７】治療の必要な患者に有効量のロジグリタゾンを有効量のメ
トホルミンおよび有効量のスルホニル尿素と一緒に投与することにより糖尿病を
治療する方法。
【請求項１８】治療の必要な患者に有効量のトログリタゾンを有効量のメ
トホルミンおよび有効量のスルホニル尿素と一緒に投与することにより糖尿病を
治療する方法。
【請求項１９】治療の必要な患者に有効量のトログリタゾンを有効量のメ
トホルミンおよび有効量のグリブリドと一緒に投与することにより糖尿病を治療
する方法。
【請求項２０】治療の必要な患者に有効量のトログリタゾンを有効量のメ
トホルミンと一緒に投与することにより糖尿病を治療する方法。
【請求項２１】治療の必要な患者に有効量のロジグリタゾンを有効量のメ
トホルミンと一緒に投与することにより糖尿病を治療する方法。
【請求項２２】治療の必要な患者に有効量のピオグリタゾンを有効量のメ
トホルミンと一緒に投与することにより糖尿病を治療する方法。