RU2280447C2 - Способ лечения нарушений метаболизма, прежде всего диабета или заболеваний или состояний, связанных с диабетом - Google Patents

Abstract

Комбинация для лечения нарушений метаболизма, прежде всего диабета, включает натеглинид и антидиабетический глитазон в фармацевтически приемлемом носителе. Глитазон представляет собой пиоглитазон, розиглитазон или троглитазон. Комбинация может быть выполнена в виде объединенного препарата или фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция (2-й вариант) содержит натеглинид и в качестве второго антидиабетического агента метформин в фармацевтическом носителе. Совместное применение натеглинида с другим антидиабетическим агентом обеспечивает синергическое терапевтическое действие в отношении диабета типа 2, а также увеличение продолжительности действия лекарственного средства, в результате чего откладывается на более поздний срок возможное применение инсулина. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к комбинации, такой как объединенный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, которая содержит натеглинид или репаглинид и по меньшей мере одно другое обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей тиазолидиндионовые производные (глитазоны), производные сульфонилмочевин и метформин, предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного применения для предупреждения, замедления развития или лечения заболеваний, прежде всего нарушений метаболизма и, в частности. диабета типа 2 и заболеваний и состояний, связанных с диабетом; к применению такой комбинации для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения, замедления развития или лечения нарушений метаболизма; к применению такой комбинации для косметического лечения млекопитающего с целью достижения благоприятного с косметической точки зрения уменьшения веса тела; к способу предупреждения, замедления развития или лечения заболеваний у теплокровных животных; к способу коррекции внешнего облика теплокровного животного; к фармацевтической композиции, содержащей натеглинид в качестве единственного действующего вещества в композиции и фармацевтически приемлемый носитель, и к способу получения такой фармацевтической композиции.

Основными задачами, которые требуется решить при лечении диабета, являются ослабление симптомов, улучшение качества жизни и предупреждение как острых (гиперосмосмонтическая кома и кетоацидоз), так и хронических осложнений (например, диабетической невропатии, диабетической нефропатии и преждевременного атеросклероза). Диабет типа 2 характеризуется как пониженной чувствительностью к действию инсулина в периферической кровеносной системе, так и аномальной секрецией инсулина. Известны по крайней мере два вида аномалий, связанные с секрецией инсулина: на первой стадии секреция инсулина замедляется и не соответствует повышенным уровням глюкозы в кровеносной системе, а на второй стадии секреция инсулина прекращается. Известно, что определенные метаболические, гормональные и фармакологические субстанции стимулируют секрецию инсулина, они включают глюкозу, аминокислоты и желудочно-кишечные пептиды. Исследование метода борьбы с диабетом и связанных с ним осложнений (DCCT), проведенное на пациентах, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗД) типа I, позволило установить, что понижение уровня глюкозы в крови сопровождается замедлением возникновения и развития микрососудистых осложнений, связанных с диабетом (Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med., 329, 977-986 (1993)). Поэтому одной из терапевтических задач является оптимизация и по возможности нормализация контроля гликемии у пациентов, страдающих диабетом типа 2. Применяемые в настоящее время агенты для перорального введения не позволяют достичь этой цели для некоторых подгрупп пациентов, иногда они приводят к побочным действиям, или при их применении возникают другие проблемы.

Настоящее изобретение относится к комбинации, такой как объединенный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, которая содержит натеглинид формулы (I)

или репаглинид и по меньшей мере одно другое обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей тиазолидиндионовые производные (глитазоны), производные сульфонилмочевин и метформин,

в которой действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и которая необязательно включает по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель; предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного применения; прежде всего, для предупреждения, замедления развития или лечения заболеваний, прежде всего нарушений метаболизма и, в частности, сахарного диабета типа 2 и заболеваний и состояний, связанных с сахарным диабетом. Такая комбинация предпочтительно представляет собой объединенный препарат или фармацевтическую композицию.

В контексте настоящего описания понятие «объединенный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, который(ая) содержит натеглинид или репаглинид и по меньшей мере одно другое обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин, в котором(ой) действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и которая необязательно содержит по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель; предназначенному(ой) для одновременного, раздельного или последовательного применения» обозначает прежде всего «набор компонентов» в том смысле, что компоненты, представляющие собой натеглинид или репаглинид и по меньшей мере одно обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин, можно вводить в необходимых дозах независимо друг от друга или использовать для этого различные фиксированные комбинации, содержащие различные количества компонентов, т.е. одновременно или в различные моменты времени. Компоненты, входящие в состав набора, можно вводить, например, одновременно или согласно определенной временной схеме, т.е. любой компонент набора можно вводить в различные моменты времени и через одинаковые или различные промежутки времени. Предпочтительно промежутки времени выбирают таким образом, чтобы воздействие на заболевание или состояние, подлежащее лечению, при совместном применении компонентов превышало воздействие, которое может быть достигнуто в случае применения любого из компонентов по отдельности. Предпочтительно при этом должно достигаться по меньшей мере одно благоприятное действие, например, взаимное усиление действия натеглинида или репаглинида и по меньшей мере одного обладающего антидиабетической активностью соединения, выбранного из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин, в частности синергетическое действие, например действие, превышающее аддитивное, дополнительные благоприятные действия, меньшие побочные действия, суммарное терапевтическое действие при использовании таких доз каждого из компонентов, представляющих собой натеглинид или репаглинид и по меньшей мере одно обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин, в которых они не являются эффективными при их индивидуальном применении, и прежде всего выраженный синергизм натеглинида или репаглинида и по меньшей мере одного обладающего антидиабетической активностью соединения, выбранного из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин.

В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения нарушений метаболизма, более конкретно диабета и, в частности, сахарного диабета типа 2, или заболеваний или состояний, связанных с диабетом, заключающемуся в том, что теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят обладающее в совокупности терапевтической эффективностью количество объединенного препарата, содержащего натеглинид, и обладающее антидиабетической активностью тиазолидиндионовое производное, где каждое действующее вещество находится в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

В контексте настоящего описания понятие «объединенный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, содержащий(ая) натеглинид и обладающее антидиабетической активностью тиазолидиндионовое производное, где каждое действующее вещество находится в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно включающая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенный(ая) для одновременного, раздельного или последовательного применения» обозначает прежде всего «набор компонентов» в том смысле, что компоненты, представляющие собой натеглинид и обладающее антидиабетической активностью тиазолидиндионовое производное, можно применять в независимых друг от друга дозах или в виде различных фиксированных комбинаций, содержащих различные количества компонентов, в различные моменты времени. Предпочтительно при этом достигается по меньшей мере одно благоприятное действие, например, взаимное усиление действий натеглинида и обладающего антидиабетической активностью тиазолидиндионового производного, в частности синергетическое действие, например действие, превышающее аддитивное, дополнительные благоприятные действия, меньшие побочные действия, суммарное терапевтическое действие при использовании таких доз каждого из компонентов, представляющих собой натеглинид и обладающее антидиабетической активностью тиазолидиндионовое производное, в которых они не являются эффективными при их индивидуальном применении, и прежде всего выраженный синергизм натеглинида и обладающего антидиабетической активностью тиазолидиндионового производного.

В контексте настоящего описания понятие «заболевания и состояния, связанные с сахарным диабетом» включает (но, не ограничиваясь ими) гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлипедемию, устойчивость к инсулину, нарушенный метаболизм глюкозы, ожирение, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, катаракту, диабетическую нефропатию, гломерулосклероз, диабетическую невропатию, нарушение способности к эрекции, предменструальный синдром, рестеноз сосудов и неспецифический язвенный колит. Кроме того, понятие «заболевания и состояния, связанные с сахарным диабетом» включает (но, не ограничиваясь ими) заболевание коронарных артерий сердца, гипертензию, грудную жабу, инфаркт миокарда, удар, заболевания кожи и соединительной ткани, изъязвление ног, метаболический ацидоз, артрит, остеопороз и, в частности, состояния, связанные с нарушением толерантности к глюкозе.

Понятие «предупреждение» обозначает введение с профилактической целью здоровым пациентам комбинации, такой как объединенный препарат или фармацевтическая композиция, для предупреждения возникновения указанных в настоящем описании заболеваний и состояний. Кроме того, понятие «предупреждение» обозначает введение с целью профилактики такой комбинации пациентам, которые находятся на ранней стадии заболевания, подлежащего лечению, прежде всего диабета. Понятие «замедление развития» в контексте настоящего описания обозначает введение комбинации, такой как объединенный препарат или композиция, пациентам, которые находятся на ранней стадии развития заболевания, подлежащего лечению, прежде всего диабета, у которых диагностирована ранняя форма соответствующего заболевания. В контексте настоящего описания понятие «способ лечения» включает способ предупреждения заболевания, т.е. введение с профилактической целью комбинации, такой как объединенный препарат или фармацевтическая композиция, здоровым пациентам для предупреждения возникновения указанных в настоящем описании заболеваний и состояний.

В контексте настоящего описания понятия «обладающий активностью агент», «действующее вещество» или в некоторых случаях «соединение» следует рассматривать как эквивалентные понятия.

Если не указано иное, то в настоящем описании органические радикалы и соединения, обозначенные как «низш.», содержат не более 7, предпочтительно не более 4, атомов углерода.

(Низш.)алкилен предпочтительно обозначает метилен, этилен или пропилен. Он может быть незамещенным или может быть замещен, например, гидроксигруппой.

Производное сульфонилмочевины представляет собой, например, глизоксепид, глибурид, ацетогексамид, хлор-орто-пропамид, глиборнурид, голбутамид, толазамид, глипизид, карбутамид, глихидон, глигексамид, фенбутамид или толцикламид; предпочтительно глимепирид или гликлазид.

Галоген предпочтительно обозначает фтор, хлор или бром.

(Низш.)алкил, если не указано иное, предпочтительно обозначает этил или наиболее предпочтительно метил.

(Низш.)алкокси предпочтительно обозначает метокси или этокси.

Циклоалкил обозначает, например, С₃-С₈циклоалкил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Арил обозначает, например, фенил или нафтил, каждый из которых может быть замещен, например, (низш.)алкилом, или галогеном, или трифторметилом.

Соединения, представляющие собой натеглинид (ЕР 196222, ЕР 526171, US 5463116 и US 5488150), 2-этокси-4-[N{1-(2-пиперидинофенил)-3-метил-1-бутил}аминокарбонилметил]бензойная кислота (репаглинид, US 5216167, также известный как (S)-2-этокси-4-{2-[[3-метил-1-[2-(1-пиперидинил)фенил]бутил]амино]-2-оксоэтил}бензойная кислота); 5-{[4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон, ЕР 0193256 А1), 5-{[4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон, ЕР 0306228 А1), 5-{[4-((3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (троглитазон, ЕР 0139421), (S)-((3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2H-1-бензопиран-6-ил)метилтиазолидин-2,4-дион (энглитазон, ЕР 0207605 В1), 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-(4-трифторметилбензил)бензамид (KRP297, JP 10087641-А), 5-[6-(2-фторбензилокси)нафталин-2-илметил]тиазолидин-2,4-дион (МСС555, ЕР 0604983 В1), 5-{[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (дарглитазон, ЕР 0332332), 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион (AY-31637, US 4997948) и 5-{[4-(1-метилциклогексил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (циглитазон, US 4287200) в целом и конкретно каждое соединение описаны в документах, указанных в скобках после каждого соединения, причем в каждом случае, прежде всего пункты формулы изобретения, касающиеся конкретного соединения, и конечные продукты примеров осуществления, объект изобретения, касающийся конечных продуктов, способы приготовления фармацевтических композиций и пункты формулы изобретения, касающиеся их, включены в настоящее описание в качестве ссылки на указанные публикации. Равным образом включены соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, описанные в указанных документах. Понятие натеглинид в контексте настоящего описания включает такие кристаллические модификации (полиморфы), которые описаны в ЕР 0526171 В1 или US 5488510 соответственно, объект которых включен в настоящее описание в качестве ссылки, прежде всего объект, указанный в п.п.8-10, а также в соответствующих ссылках на кристаллическую модификацию В-типа. Согласно настоящему изобретению предпочтительно применяют модификацию Вили Н-типа, более предпочтительно Н-типа.

Любая одна или несколько любых комбинаций таких соединений и других аналогичных соединений или их фрагментов ниже при описании композиций и способов лечения заболевания называются «антидиабетическими лекарственными средствами».

Кроме того, композицию на основе МСС555 можно приготавливать согласно процессу, описанному на стр. 49, строки 30-45, ЕР 0604983 В1; на основе энглитазона - как описано, начиная со стр.6, строка 52, по стр.7, строка 6, или аналогично процессам, описанным в примерах 27 или 28 на стр.24 ЕР 0207605 В1; а на основе дарглитазона и 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)]бензил}тиазолидин-2,4-диона (ВМ-13.1246) можно приготавливать согласно процессу, описанному на стр.8, строки 42-54 ЕР 0332332 B1. AY-31637 можно вводить, как описано в столбце 4, строки 32-51 US 4997948, розиглигазон, как описано на стр. 9, строки 32-40 ЕР 0306228 А1, при этом последнее соединение предпочтительно применять в виде малеата.

В зависимости от состояния конкретного пациента и при условии принятия лечащим врачом решения о введении комбинаций, например фармацевтических композиций в виде отдельных таблеток, можно вводить антидиабетические средства в том виде, в котором они выпускаются, например, розиглитазон в той форме, в которой он выпускается под товарным знаком AVANDIA^™. Троглитазон можно вводить в форме, в которой он выпускается под товарными знаками ReZulin^™, PRELAY^™, ROMOZIN^™ (в Великобритании) или NOSCAL^™ (в Японии). Пиоглитазоп можно вводить, как описано в примере 2 ЕР 0193256 A1, предпочтительно в форме моногидрохлорида или в форме, в которой он выпускается под товарным знаком ACTOS^™. Композицию на основе циклитазона можно приготавливать, например, согласно процессу, описанному в примере 13 патента США 4287200. Если требуется вводить лекарственное средство метмормин в виде отдельной фармацевтической композиции, то его можно вводить в той форме, в которой он выпускается, например, под товарным знаком DIABETOSAN^™. Если лекарственное средство метмормин требуется вводить в виде отдельной фармацевтической композиции в форме гидрохлорида, то гидрохлорид метмормина можно вводить в форме, в которой он выпускается, например, под товарными знаками DIABETASE 500^™, DIABETASE 850^™ или GLUCOPHAGE S^™. Глибурид можно применять в той форме, в которой он выпускается под товарным знаком AZUGLUCON^™ или EUGLUCON^™. Толбутамид можно вводить в той форме, в которой он выпускается под товарным знаком ORABET, глимеприд - в форме, в которой он выпускается под товарным знаком AMARYL^™, гликлазид - в форме, в которой он выпускается под товарным знаком DIAMICRON^™, глиборнурид - в форме, в которой он выпускается под товарным знаком GLUBORID^™ и глихидон - в форме, в которой он выпускается под товарным знаком GLURENORM^™.

Соединения, предназначенные для совместного применения, должны быть фармацевтически приемлемыми. Если указанные соединения имеют по меньшей мере один основный центр, то они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли при необходимости можно получать также, вводя дополнительный основный центр. Соединения, имеющие кислотную группу (например, СООН), могут также образовывать соли с основаниями. Например, соединения, предназначенные для совместного применения, могут находиться в виде натриевой соли, в виде малеата или гидрохлорида. Соединения, предназначенные для совместного применения, могут также находиться в форме сольвата.

Рекомендованная доза розиглитазона, в том случае, если он применяется в виде индивидуального лекарственного средства, составляет 4 или 8 мг, которые вводятся в виде однократной дозы или в виде разделенных доз дважды в день. Установлено, что при лечении диабета розиглитазон наиболее эффективно вводить дважды в день в дозе 4 мг. Рекомендованная доза пиоглитазона в том случае, если он применяется в виде индивидуального лекарственного средства, составляет 15 мг, 30 мг или 45 мг, и ее вводят один раз в день.

Природа диабета и связанных с ним заболеваний или состояний определяется многими факторами. При определенных условиях можно объединять лекарственные средства с различным механизмом действия. Однако применение произвольных комбинаций лекарственных средств с различным механизмом действия, но оказывающих аналогичные действия, не всегда приводит к получению комбинаций, обладающих предпочтительными действиями.

При создании изобретения совершенно неожиданно экспериментально было установлено, что совместное введение натеглинида или репаглинида и по меньшей мере одного другого обладающего антидиабетической активностью соединения, выбранного из группы, включающей глитазозоны, в частности розиглитазон, троглитазон и пиоглитазон, производные сульфонилмочевин и метформин, приводит не только к благоприятному, в частности к синергетическому терапевтическому действию, но также и к дополнительным благоприятным действиям, обусловленным совместным применением, и к другим неожиданным благоприятным действиям по сравнению с монотерапевтическим применением только одного из обладающих фармацевтическим действием соединений, используемых в указанных в настоящем описании комбинациях.

В частности, наиболее неожиданным является экспериментально установленный факт того, что совместное введение натеглинида или его фармацевтически приемлемой соли и обладающего антидиабетической активностью тиазолидиндионового производного приводит не только к благоприятному, прежде всего синергетическому действию, но также и к таким дополнительным благоприятным действиям, обусловленным совместным применением, как неожиданное увеличение продолжительности действия, более широкий спектр терапевтического действия и неожиданные благоприятные воздействия на заболевания и состояния, связанные с диабетом, например, на снижение веса тела.

С помощью известных тестов на моделях и прежде всего тестов на моделях, приведенных в настоящем описании, можно показать, что применение комбинации натеглинида или репаглинида и по меньшей мере одного другого обладающего антидиабетической активностью соединения, выбранного из группы, включающей глитазоны, в частности розиглитазон и пиоглитазон, производные сульфонилмочевин и бигуанидметформин, или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли, позволяет более эффективно предупреждать или предпочтительно лечить заболевания, прежде всего нарушения метаболизма, в частности сахарного диабета типа 2 и заболеваний и состояний, связанных с сахарным диабетом. В частности, с помощью известных тестов на моделях и прежде всего тестов на моделях, приведенных в настоящем описании, можно показать, что применение комбинации натеглинида и обладающего антидиабетической активностью тиазолидиндионового производного, или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли, позволяет более эффективно предупреждать или предпочтительно лечить заболевания, прежде всего нарушения метаболизма, в частности сахарного диабета типа 2 и заболеваний и состояний, связанных с сахарным диабетом.

При одновременном применении многих приведенных в настоящем описании комбинаций это приводит не только к более благоприятному, прежде всего синергетическому терапевтическому действию, но также и к дополнительным благоприятным действиям, возникающим при одновременном применении, таким как неожиданное увеличение продолжительности действия, более широкий спектр терапевтического действия и неожиданные благоприятные воздействия, например снижение веса, благоприятным воздействиям на заболевания и состояния, связанные с сахарным диабетом. Кроме того, для больных людей, прежде всего пожилых людей, более удобно и легко помнить, что требуется принимать в одно и то же время две таблетки, например, перед приемом пищи, чем принимать их через определенные промежутки времени, т.е. следовать более сложному режиму приема лекарственных средств. Более предпочтительно во всех указанных в настоящем описании случаях оба действующих вещества вводят в фиксированной комбинации, т.е. в форме одной таблетки. Принимать одну таблетку гораздо легче, чем принимать две таблетки в одно и то же время. Кроме того, в этом случае упаковку можно изготавливать с меньшими затратами.

Специалист в данной области способен выбрать пригодную модель с использованием животных для оценки эффективности в отношении указанных выше и ниже в настоящем описании терапевтических показаний и благоприятных воздействий. Фармакологическую активность можно, например, продемонстрировать, следуя в основном описанным ниже опытам in vivo на мышах и клиническим опытам.

Исследование в опытах на мышах in vivo возможности контроля содержания глюкозы в крови

Мышам линии ICR-CDI (самцы, возраст 5 недель, вес тела: приблизительно 20 г) не дают пищу в течение 18 ч, после чего их используют в качестве подопытных животных. Комбинацию по настоящему изобретению и действующие вещества по отдельности суспендируют в смеси 0,5% КМЦ-0,14М буферный раствор хлорид натрия (рН 7,4) или суспендируют в концентрации 0,5 мас.%. Полученные таким образом раствор или суспензию вводят подопытным животным перорально в фиксированных объемах. Через определенный промежуток времени определяют процент снижения уровня глюкозы в крови по сравнению с контрольной группой.

Клинические рандомизированные исследования, проводимые вслепую в двух повторностях на параллельных группах пациентов, страдающих диабетом типа 2, который не поддается в достаточной степени лечению только с помощью диеты или монотерапии и диеты

Данные исследования подтверждают, в частности, синергетическое действие заявленных комбинаций, таких как объединенные препараты или фармацевтические композиции соответственно. С помощью таких опытов или опытов, в схему которых внесены известные специалисту в данной области изменения, можно непосредственно оценивать указанные в настоящем описании благоприятные воздействия на заболевания и состояния, связанные с сахарным диабетом.

Исследования, в частности, позволяют оценить эффективность мопотерапии с использованием натеглинида, репаглинида, глитазона, производного сульфонилмочевины или метформина и комбинации натеглинида или репаглинида с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин или метформин, в отношении контроля гликемии. Исследования наиболее пригодны для оценки эффективности монотерапии с использованием метформина или соответствующего гидрохлорида или комбинации натеглинида и метформина или соответствующего гидрохлорида в отношении контроля гликемии. Для этого опыта отбирают пациентов, имеющих диагноз диабета типа 2, у которых не оказывалось возможным нормализовать уровень глюкозы в крови (HbA_1c<6,8%) с использованием только диеты. Как описано ниже, эффективность в отношении контроля гликемии, достигаемую с помощью монотерапии с использованием натеглинида, монотерапии с использованием глитазона, монотсрапии с использованием метформина, а также комбинированных терапий, оценивают через 16 или 24 недель по сравнению с контрольными пациентам, обработанным плацебо, при этом все пациенты находятся на той же диете, что и в период, предшествующий лечению. Достигаемые уровни контроля гликемии представляют собой меру эффективности лечения диабета. Величина HbA_1c позволяет наиболее надежно оценить степень контроля гликемии (D.Goldstein et al. Tests of Glycemia in Diabetes; Diabetes Care, 18(6), 896-909 (1995)) и в данных исследованиях она представляет собой основной параметр, характеризующий реакцию. Поскольку гликозилирование гемоглобина оценивают по концентрации глюкозы во время образования каждого эритроцита, величина HbA_1c позволяет оценить средний уровень глюкозы в течение предыдущих трех месяцев.

Перед началом опыта, проводимого вслепую с дублированием в течение 16-24 недель, пациентам в течение 4 или 8 недель перед завтраком, обедом и ужином вводят заменяющие натеглинид плацебо и

(1) плацебо, заменяющий относящийся к классу глитазонов троглитазон, который вводят позже, например, только во время завтрака (исследование 1 - период I),

(2) плацебо, заменяющий относящийся к классу глитазонов пиоглитазон в виде таблетки массой 5 мг, которую вводят позже перед завтраком, обедом и ужином (исследование 2 - период I).

Затем пациентов, как описано ниже, для проведения 16 или 24-недельного исследования вслепую (период II) с двумя повторностями разделяют на четыре группы обработки. Для каждой группы обработки случайным образом отбирают приблизительно 150-170 пациентов. Общая продолжительность исследования, включая подготовительный период, составляет для каждого пациента 24-28 недель. Статистический анализ результатов можно осуществлять методами, известными в данной области.

Исследование 1: Комбинация, включающая 120 мг натеглинида и троглитазон

В конкретном варианте осуществления данного исследования перед началом опыта, проводимого вслепую с дублированием в течение 24 недель, пациентам вводят перед завтраком, обедом и ужином в течение 4 недель плацебо, заменяющие натеглинид, и позже только после завтрака плацебо, заменяющие обладающее антидиабетической активностью тиазолидиндионовое производное (период I). В том случае, если в качестве обладающего антидиабетической активностью тиазолидиндионового производного выбирают троглитазон, пациентов разделяют на четыре группы обработки для 24-недельного исследования, проводимого вслепую с дублированием (период II). Общий период исследования включает для каждого пациента подготовительный период продолжительностью 28 недель.

Группа обработки	Обработка
1	120 мг* натеглинида + плацебо вместо троглитазона**
2	600 мг** троглитазона + плацебо вместо нетеглинида*
3	120 мг* натеглинида + 600 мг** троглитазона
4	плацебо вместо натеглинида* + плацебо вместо троглитазона**
* вводятся перед завтраком, обедом и ужином; ** суточная доза

Таблетки, включающие либо натеглинид, либо заменяющий его плацебо, имеют массу 120 мг. Используют таблетки, содержащие троглитазон, которые поступают в продажу и имеют массу 600 мг, или применяют вместо них соответствующие плацебо-капсулы.

Исследование 2: Комбинация, содержащая 120 мг натеглинида и пиоглитазон
Группа обработки	Обработка
1	120 мг* натеглинида + плацебо вместо пиоглитазона*
2	5 мг* пиоглитазона + плацебо вместо натеглинида*
3	120 мг* натеглипида + 5 мг* пиоглитазона
4	плацебо вместо натеглинида* + плацебо вместо пиоглитазона*
* вводится перед завтраком, обедом и ужином

Таблетки, включающие либо натеглинид, либо заменяющий его плацебо, имеют массу 120 мг. Используют таблетки, содержащие пиоглитазон, которые поступают в продажу и имеют массу 5 мг, или применяют вместо них соответствующие плацебо-капсулы.

Исследование 3: Комбинация, содержащая 60 мг натеглинида и 250 мг метформина, которую вводят в виде одной фармацевтической композиции

В течение периода I данного исследования пациентам перед началом 24-недельного лечения вводят в течение 4 недель соответствующие плацебо перед завтраком, обедом и ужином. Затем пациентов разделяют на указанные ниже 4 группы обработки, которую осуществляют в течение 24 недель (период II). Общая продолжительность исследования для каждого пациента составляет 28 недель. Перед каждым приемом пищи оба лекарственных средства объединяют в виде одной фиксированной фармацевтической композиции, которая включает в качестве действующих веществ следующие соединения:

Группа обработки	Обработка
1	60 мг натеглинида
2	250 мг метформина
3	60 мг натеглинида + 250 мг метформина
4	только плацебо

Исследование 4: Комбинация, содержащая в виде суточной дозы 60 или 120 мг натеглинида, которую вводят перед приемом пищи, и 1000 мг метформина

Пациентам, у которых значение HbA_1c составляет 6,8-11%, в течение по меньшей мере 3 месяцев вводят метформин, при этом доза в течение последних 4 недель перед началом эксперимента (период 0) составляет по меньшей мере 1500 мг/день. По истечении периода 0 продолжительностью 4 недели, в течение которого пациенту вводят метформин в дозе 1000 мг/день плюс плацебо вместо натеглинида, пациентов распределяют случайным образом на группы, которым в течение 24 недель вводят плацебо вместо натеглинида, 60 мг натеглинида или 120 мг натеглинида перед основным приемом пищи, при этом им продолжают вводить ежедневно 1000 мг метформина.

Группа обработки	Обработка
1	Плацебо вместо натеглинида*+ 1000 мг метформина**
2	60 мг натеглинида* + 1000 мг метформина**
3	120 мг натеглинида* + 1000 мг метформина**
* вводится перед основным приемом пищи; ** непосредственно после завтрака и ужина

Для взятия образцов крови можно использовать следующую процедуру: Пациент не принимает утром дозу исследуемого лекарственного средства или завтрак в день, предназначенный для визита с целью исследования. Утреннюю дозу вводит медицинская сестра после взятия натощак всех образцов для лабораторных анализов и завершения всех процедур исследования. Визиты осуществляют в течение периода I с 2-недельными интервалами, а в течение периода II с 4-8-недельными интервалами. Пациенты не принимают пищу по меньшей мере в течение 7 ч в ходе каждого визита. Все образцы крови для лабораторных исследований берут в период между 7:00 и 10:00 утра. Все исследования проводят в соответствии с GLP (Свод международных требований к лабораторным исследованиям) согласно известным в данной области методам.

Величину HbA_1с измеряют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЖХВР) на основе ионообменного метода с использованием анализатора типа Bio-Rad Diamat. Если существуют варианты гемоглобина или наблюдается расщепление пиков гемоглобина, то применяют метод обратной аффинности.

Другими предназначенными для определения параметрами являются уровень глюкозы в плазме, измеренный натощак (FPG), уровень липидов, измеренный натощак (общий, HDL-(липопротеиды высокой плотности)- и LDL-(липопротеиды низкой плотности)-холестерина, и триглицеридов) и вес тела. Уровень FPG можно измерить с помощью гексокиназного метода, а уровень LDL-холестерина можно вычислить с помощью формулы Фридевальда, если концентрация триглицеридов <400 мг/Дл (4,5 ммол/л).

Путем лабораторного анализа определяют уровни гематокрита и гемоглобина, количество тромбоцитов, количество эритроцитов, общее количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу (количество базофилов, эозинофилов, лимфоцитов, моноцитов, сегментированных нейтрофилов и общее количество нейтрофилов); альбумина, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы (сывороточная аланин-аминотрансфераза), аспартатаминотрансферазы (сывороточная аспартатаминотрансфераза), содержание азота мочевины или мочевины в крови, бикарбоната, кальция, хлорида, общей креатин-фосфокиназы (СРК), фракции изофермента креатин-фосфокиназы в мышечной ткани-головном мозге (если уровень СРК повышен), прямого билирубина, креатинина, γ-глутамилтрансферазы, лактат-дегидрогеназы, калия, натрия, общего билирубина, общего протеина и мочевой кислоты в крови; и уровня билирубина, глюкозы, кетонов, значения рН, уровня протеинов в моче пациентов и ее удельной плотности. Кроме того, в ходе визита измеряют вес тела, кровяное давление (систолическое и диастолическое через 3 минуты покоя в положении сидя) и пульс в предплечьи (через 3 минуты покоя в положении сидя).

Результаты однозначно свидетельствуют о том, что комбинации по настоящему изобретению можно применять для предупреждения, замедления развития и предпочтительно для лечения нарушений метаболизма и, в частности диабета, прежде всего сахарного диабета типа 2 и заболеваний и состояний, связанных с диабетом. Комбинации по настоящему изобретению также можно использовать для предупреждения и предпочтительно для лечения других заболеваний.

Совместное применение натеглинида или репаглинида и по крайней мере одного другого обладающего антидиабетической активностью соединения, выбранного из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин, приводит к благоприятному, прежде всего к синергетическому терапевтическому действию, прежде всего в отношении диабета типа 2, а также к таким дополнительным благоприятным действиям, как уменьшение смертности, связанной с диабетом, неожиданное увеличение продолжительности действия лекарственного средства (в результате чего откладывается на более поздний срок возможное применение инсулина), более широкий спектр применений в области терапии, поддержание необходимого уровня глюкозы в крови пациентов, страдающих диабетом типа 2, лишь небольшие изменения уровня глюкозы в плазме пациентов, измеренные натощак, а также другие неожиданные благоприятные воздействия, включающие, например, уменьшение или неприбавление веса, уменьшение побочных действий в отношении желудочно-кишечного тракта или улучшенный профиль безопасности, по сравнению с монотерапией, при которой применяют только одно из обладающих фармацевтической активностью веществ, указанных в настоящем описании. В частности, другие неожиданные благоприятные действия можно обнаружить при лечении нарушений метаболизма, отличных от диабета типа 2, а также при лечении заболеваний и состояний, связанных с диабетом типа 2. Другим преимуществом является то, что для уменьшения дозы можно использовать более низкие дозы отдельных лекарственных средств, которые следует совместно применять согласно изобретению, например, дозы не только могут быть уменьшены, но также их можно вводить менее часто, или данный факт можно использовать для уменьшения случаев возникновения побочных действий (например, анемии, отека, головной боли).

Кроме того, для многих представленных в настоящем описании комбинаций побочные действия, которые характерны для одного из компонентов, не имеют тенденцию к накоплению при использовании комбинации.

Благоприятное терапевтическое действие, дополнительные преимущества и прежде всего неожиданные благоприятные действия, наблюдаются, в частности, при использовании натеглинида. Очень хорошие результаты были получены при использовании комбинации натеглинида и метформина или гидрохлорида метформина.

Благоприятные терапевтические действия, дополнительные преимущества, а также неожиданные благоприятные действия наблюдаются прежде всего у больных людей, страдающих более серьезной формой диабета типа 2, а именно у больных людей, у которых базовый уровень HbA_1с (гликозилированный гемоглобин) составляет более 8%, и прежде всего у больных людей, у которых HbA_1с составляет более 9,5% до лечения с использованием комбинации по настоящему изобретению. Если таким пациентам вводят натеглинид, то вводимая за один прием пищи доза составляет предпочтительно от 90 до 200 мг, более предпочтительно от 100 до 150 мг, например 120 мг натеглинида в качестве составной части вводимой композиции.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения пациентам, имеющим базовое значение HbA_1c от 6,8 до 8%, в частности от 6,8 до 7%, натеглинид в качестве компонента комбинации вводят в дозе от 45 до 85 мг, более предпочтительно 60 мг за один прием пищи. Это дает возможность увеличить позднее количество натеглинида, при этом данная возможность имеет особенно важное значение в ситуации, когда базовая величина HbA_1c превышает 7% в течение определенного периода времени после начала лечения больного человека или постоянно или в том случае, когда лечащий врач по иным причинам принимает решение о увеличении доз натеглинида. В таком варианте осуществления предпочтительным компонентом комбинации является метформин.

Кроме того, благоприятные терапевтические действия, дополнительные преимущества, а также неожиданные благоприятные действия наблюдаются, в частности, у пациентов, имеющих величину индекса массы тела (BMI) от 20 до 35 кг/м², в частности величину BMI от 27 до 35 кг/м², причем указанные действия наиболее выражены у пациентов, имеющих величину BMI от 30 до 35 кг/м². Пациенты, имеющие величину BMI более 30 кг/м², рассматриваются как страдающие ожирением, которое подлежит клиническому лечению.

Кроме того, благоприятные терапевтические действия, дополнительные преимущества, а также неожиданные благоприятные действия наблюдаются, в частности, у пациентов, которые плохо поддаются монотерапии с использованием одного из компонентов указанных в данном описании комбинаций.

Другим преимуществом является то, что для уменьшения дозы можно использовать более низкие дозы индивидуальных лекарственных средств, которые следует совместно применять согласно изобретению, например, дозы не только могут быть уменьшены, но также их можно вводить менее часто, или данный факт можно использовать для уменьшения случаев возникновения побочных действий (например, анемии, отека, головной боли). Это согласуется с желаниями и требованиями пациентов, подлежащих лечению.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения комбинация представляет собой объединенный препарат, содержащий натеглинид и глитазон, предназначенный для одновременного, раздельного или последовательного применения для предупреждения или лечения заболевания.

В частности, настоящее изобретение относится к объединенному препарату, содержащему натеглинид и глитазон, в котором действующие вещества в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и который необязательно содержит по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенному для одновременного, раздельного или последовательного введения для предупреждения или лечения заболеваний, прежде всего нарушений метаболизма, более конкретно диабета, в частности сахарного диабета типа 2 и заболеваний и состояний, связанных с диабетом.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения комбинация содержит натеглинид или репаглинид и по меньшей мере одно другое обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин, и дополнительно включает инсулин или указанная комбинация включает по меньшей мере два обладающих антидиабетической активностью соединения, выбранные из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительной также является комбинация, в которой другое обладающее антидиабетической активностью соединение представляет собой метформин или гидрохлорид метформина, или оно выбрано из группы глитазонов, в частности представляет собой розиглитазон или троглитазон, или прежде всего пиоглитазон.

Предпочтительными обладающими антидиабетической активностью тиазолидиндионовыми производными (глитазонами) являются соединения, представленные формулой (II)

где

А обозначает

нафтил, бензоксазолил, дигидробензопиранил;

фенил или фенилэтил, причем оба радикала могут быть незамещенными или могут быть замещены галогеном;

R₁ обозначает галоген или радикал -XR₄, где

Х может представлять собой кислород, метилен, карбонил или -NH-,

R₄ обозначает

(I) нафтил;

(II) фенил, незамещенный или замещенный 2,4-диоксо-5-тиазолидинилом; или

(III) (низш.)алкил или гидрокси(низш.)алкил, в каждом случае незамещенный или замещенный

а) индолом или 2,3-дигидроиндолом,

б) пиридилом, (низш.)алкилпиридилом, N-(низш.)алкил-N-пиридиламиногруппой или галофенилом,

в) дигидробензопиранилом, который является незамещенным или может быть замещен гидроксигруппой и (низш.)алкилом,

г) оксазолилом, замещенным (низш.)алкилом, и фенилом,

д) циклоалкилом, замещенным (низш.)алкилом, или

е) арилциклоалкилкарбонилом;

R₂ обозначает водород или трифторметилфенил(низш.)алкилкарбамоил; и

R₃ обозначает водород или арилсульфонил.

В одном из предпочтительных вариантов А обозначает нафтил, предпочтительно 2-нафтил; R₁ предпочтительно находится в положении 6 нафтильного радикала и обозначает -XR₄, где Х обозначает кислород; R₄ обозначает (низш.)алкил, более предпочтительно метил, замещенный галофенилом, наиболее предпочтительно 2-фторфенилом. R₂ и R₃ оба обозначают водород.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения А обозначает дигидробензопиранил, предпочтительно 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил; R₁ предпочтительно находится в положении 2 бензопиранильного радикала и предпочтительно обозначает -XR₄, где Х обозначает (низш.)алкилен, предпочтительно метилен; и R4 предпочтительно обозначает незамещенный фенил. R₂ и R₃ оба обозначают водород.

Еще в одном предпочтительном варианте А обозначает фенилэтинил; R₁ предпочтительно находится в положении 4 фенильного радикала и предпочтительно обозначает галоген, наиболее предпочтительно хлор; R₂ предпочтительно обозначает водород, и R₃ обозначает арилсульфонил, при этом арил предпочтительно представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен галогеном, предпочтительно фтором, (низш.)алкилом, предпочтительно метилом, или (низш.)алкоксигруппой, предпочтительно метоксигруппой, или нафтил. Наиболее предпочтительно R₃ обозначает незамещенный фенилсульфонил.

В другом предпочтительном варианте глитазон представляет собой соединение формулы (IIa)

где R₁ обозначает XR₄, Х обозначает кислород и R₄ обозначает (низш.)алкил, замещенный индолом или 2,3-дигидроиндолом, наиболее предпочтительно 2-(индол-1-ил)этокси- или 2-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этоксигруппой. R₂ и R₃ обозначают водород.

В другом предпочтительном варианте глитазон представляет собой соединение формулы (IIa), где R₁ обозначает XR₄, Х обозначает кислород и R₄ обозначает гидрокси(низш.)алкил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, замещенный оксазолилом, предпочтительно 4-оксазолилом, который замещен фенилом и (низш.)алкилом, предпочтительно метилом. R₂ и R₃ оба обозначают водород.

В одном из наиболее предпочтительных вариантов глитазон представляет собой соединение (IIa), где R₁ обозначает XR₄, Х обозначает кислород и R₄ обозначает (низш.)алкил, предпочтительно метил или этил, и наиболее предпочтительно метил; R₃ обозначает трифторметилфенил(низш.)алкилкарбамоил, предпочтительно трифторметилбензилкарбамоил; и R₃ обозначает водород.

В другом предпочтительном варианте осуществления глитазон представляет собой соединение формулы (IIa), где R₁ обозначает XR₄, Х обозначает -NH- и R₄ обозначает арилциклоалкилкарбонил. Предпочтительно R₄ обозначает фенилциклоалкилкарбонил, в котором фенильный радикал и карбонильный остаток связаны с одним и тем же атомом углерода циклоалкильного кольца. Более предпочтительно R4 обозначает 1-фенил-1-циклопропанкарбонил. R₂ и R₃ оба обозначают водород.

В одном из наиболее предпочтительных вариантов глитазон представляет собой соединение формулы (IIa), где R₁ обозначает XR₄, Х обозначает кислород и R₄ обозначает (низш.)алкил, предпочтительно метил или этил и наиболее предпочтительно метил, замещенный пиридилом или (низш.)алкилпиридилом. Более предпочтительно (низш.)алкил замещен (низш.)алкил-2-пиридилом и наиболее предпочтительно этил-2-пиридилом. R₂ и R₃ обозначают водород.

Еще в одном наиболее предпочтительном варианте глитазон представляет собой соединение формулы (IIa), где R₁ обозначает XR4, Х обозначает кислород и R₄ обозначает (низш.)алкил, предпочтительно метил, замещенный дигидробензопиранилом, предпочтительно 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-илом, который является незамещенным или предпочтительно замещен (низш.)алкилом, предпочтительно метилом или этилом, и гидроксигруппу. Наиболее предпочтительно Х обозначает кислород, R₄ обозначает метил, замещенный 3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил. R₂ и R₃ обозначают водород.

В другом предпочтительном варианте глитазон представляет собой соединение формулы (IIa), где R₁ обозначает XR₄, Х предпочтительно обозначает кислород и R₄ обозначает (низш.)алкил, замещенный циклоалкилом, предпочтительно С₅-С₇циклоалкилом, более предпочтительно циклогексилом, который является незамещенным или замещен (низш.)алкилом, предпочтительно этилом или метилом, и наиболее предпочтительно метилом. R₂ и R₃ обозначают водород.

В одном из наиболее предпочтительных вариантов глитазон представляет собой соединение формулы (IIa), где R₁ обозначает XR₄, Х обозначает кислород и R₄ обозначает (низш.)алкил, предпочтительно этил, замещенный N-(низш.)алкил-N-пиридиламиногруппой, предпочтительно N-метил-N-пиридиламиногруппой и наиболее предпочтительно N-метил-N-2-пиридиламиногруппой. R₂ и R₃ обозначают водород.

В другом предпочтительном варианте глитазон представляет собой соединение формулы (IIa), где R₁ обозначает XR₄, Х обозначает кислород или карбонил и R₄ обозначает (низш.)алкил, предпочтительно этил, замещенный оксазолилом, который замещен (низш.)алкилом, предпочтительно метилом, и незамещенный фенил. R₂ и R₃ обозначают водород.

Еще в одном предпочтительном варианте глитазон представляет собой соединение формулы (IIa), где R₁ обозначает XR₄, Х обозначает (низш.)алкилен, предпочтительно метилен, R₄ обозначает фенил, замещенный предпочтительно в положении 4 2,4-диоксо-5-тиазолидинилом. R₂ и R₃ обозначают водород.

Еще в одном предпочтительном варианте глитазон представляет собой 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион.

В одном из наиболее предпочтительных вариантов А обозначает бензоксазолил, предпочтительно 5-бензоксазолил; R₁ предпочтительно находится в положении 2 бензоксазолильного радикала и обозначает -XR₄, где Х обозначает (низш.)алкилен, предпочтительно метилен, и R₄ обозначает нафтил, предпочтительно 2-нафтил. R₂ и R₃ оба обозначают водород.

Для всех объектов настоящего изобретения наиболее предпочтительным является глитазон, выбранный из группы, включающей розиглитазон, МСС555, троглитазон и прежде всего проглитазон, и их фармацевтически приемлемые соли. В случае использования пиоглитазона его применяют согласно изобретению прежде всего в форме моногидрохлорида.

Кроме того, для всех объектов изобретения предпочтительным является глитазон, выбранный из группы, включающей Т-174, KRP297 и их фармацевтически приемлемые соли.

Другим предпочтительным для всех объектов настоящего изобретения глитазоном является соединение, выбранное из группы, включающей энглитазон, дарглитазон, циглитазон, AY-31637, 5-{[4-(2-(1-индолил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (DRF2189), 5-{[4-(2-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион, ВМ-13.1246, бис{4-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенил}метан (YM268), 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион (AD-5075), 5-[3-(4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-[4-(1-фенил-1-циклопропанкарбониламино)бензил]тиазолидин-2,4-дион (DN-108) и их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения натеглинид вводят в сочетании с метформином, гидрохлоридом метфомина или их смесью. Натеглинид и метформин, гидрохлорид метфомина или их смесь можно вводить в различные моменты времени, например, патеглинид можно вводить перед завтраком, обедом и ужином, а метформин, гидрохлорид метформина или их смесь можно вводить после завтрака, обеда или ужина или одновременно с натеглинидом. Предпочтительно натеглинид и метформин, гидрохлорид метформина или их смесь вводят одновременно. Наиболее предпочтительно натеглинид и метформин, гидрохлорид метформина или их смесь вводят трижды в день перед завтраком, обедом и ужином. Также наиболее предпочтительно натеглинид и метформин, гидрохлорид метформина или их смесь вводить вместе в виде фиксированной комбинации.

Одной из задач настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции, которая содержит такое количество (I) натеглинида или репаглинида или в каждом случае его фармацевтически приемлемой соли и (II) по меньшей мере одного другого обладающего аптидиабетической активностью соединения, выбранного из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин или его фармацевтически приемлемые соли, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, которое в совокупности обладает терапевтической эффективностью в отношении нарушений метаболизма, прежде всего сахарного диабета типа 2 или заболевания или состояния, связанного с сахарным диабетом. В такой композиции компоненты (I) и (II) можно вводить одновременно, один после другого или раздельно в виде одной объединенной стандартной дозируемой формы или в виде двух различных стандартных дозируемых форм. Предпочтительно стандартная дозируемая форма представляет собой фиксированную комбинацию (имеющую фиксированный состав). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, включающая натеглинид, содержит кристаллическую модификацию натеглинида В- или Н-типа, более предпочтительно Н-типа.

В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит обладающие в совокупности терапевтической эффективностью количества натеглинида или его фармацевтически приемлемой соли, глитазона или его фармацевтически приемлемой соли и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, изобретение относится к объединенному препарату или фармацевтической композиции соответственно, содержащей натеглинид и глитазон, где объединенный препарат или композиция соответственно содержат по меньшей мере одно дополнительное фармацевтическое действующее вещество, например, выбранное из группы, включающей производное сульфонилмочевины, ее фармацевтически приемлемую соль, метформин и инсулин; или где объединенный препарат или фармацевтическая композиция соответственно дополнительно содержат по крайней мере одно из производных глитазона или его фармацевтически приемлемую соль.

Следующим объектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции, содержащей натеглинид или репаглинид и по меньшей мере одно другое обладающее антидиабетической эффективностью соединение, выбранное из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевип и метформин, в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства для предупреждения, замедления развития или лечения нарушений метаболизма, в частности, сахарного диабета типа 2 или заболевания или состояния, связанного с сахарным диабетом. В частности, еще одним объектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции, содержащей натеглинид и глитазон в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтического препарата, предназначенного для предупреждения или лечения заболеваний, прежде всего нарушений метаболизма, более конкретно диабета, прежде всего сахарного диабета типа 2 и связанных с диабетом заболеваний и состояний.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей натеглинид или репаглинид и по меньшей мере одно другое обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевины и метформин, в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенной для предупреждения, замедления развития или лечения гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперлипедемии, устойчивости к инсулину, нарушения метаболизма глюкозы, ожирения, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, катаракты, диабетической нефропатии, гломерулосклероза, диабетической невропатии, нарушения способности к эрекции, предменструального синдрома, рестеноза сосудов, язвенного колита, заболевания коронарных артерий сердца, гипертензию, грудную жабу, инфаркт миокарда, удар, заболевания кожи и соединительной ткани, изъязвление ног, метаболический ацидоз, артрит, остеопороз и, в частности, состояния, связанные с нарушением толерантности к глюкозе, и прежде всего диабет типа 2.

Другими объектами настоящего изобретения являются дозируемые формы и фармацевтические препаративные формы (композиции), предназначенные для перорального введения млекопитающим, которые страдают заболеваниями, имеющими признаки диабета типа 2, или которые имеют риск возникновения таких заболеваний. Следует понимать, что под объем изобретения подпадает любое статистически достоверное уменьшение симптомов заболевания диабетом типа 2, достигаемое в результате лечения согласно настоящему изобретению.

Каждая препаративная форма (композиция) по настоящему изобретению, как это широко известно в данной области, может дополнительно содержать инертные компоненты, включающие фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители, солюбилизирующие агенты или эмульгаторы и соли. Например, таблетки, предназначенные для совместной терапии, можно приготавливать согласно общепринятым методам с использованием широко известных в данной области твердых носителей. Капсулы, предназначенные для совместной терапии согласно настоящему изобретению, можно приготавливать из любого приемлемого с фармацевтической точки зрения материала, такого как желатин или производные целлюлозы.

В контексте настоящего описания понятие «совместная терапия» означает, что для лечения, замедления развития или предупреждения заболеваний, прежде всего указанных в настоящем описании нарушений метаболизма, применяют комбинацию, содержащую натеглинид или репаглинид и по меньшей мере одно обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин.

Примерами твердых носителей являются бентонит, диоксид кремния и другие обычно применяемые носители. Дополнительные примеры носителей и разбавителей (не ограничивающие объем изобретения), которые можно применять в композициях для совместной терапии согласно настоящему изобретению, включают физиологический раствор и любой забуференный физиологический раствор, такой как забуференный фосфатом физиологический раствор (ЗФР), и воду.

Следует иметь в виду, что не требуется, чтобы количество действующего вещества или действующих веществ, содержащихся в отдельной дозе для каждой дозируемой формы, представляло собой эффективное количество, поскольку требуемое действие может быть достигнуто путем введения нескольких стандартных доз.

Предпочтительно дозируемые формы по настоящему изобретению вводят пероральным или энтеральным путем. Предпочтительные вводимые пероральным или энтеральным путем фармацевтические композиции или дозируемые формы могут содержать, например, от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг натеглинида.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления настоящею изобретения фармацевтические композиции или дозируемые формы. предназначенные для совместной терапии по настоящему изобретению, можно также вводить млекопитающим, страдающим заболеваниями, имеющими признаки диабета типа 2, в аэрозольной форме. Можно ожидать, что при использовании аэрозольной формы для лечения или предупреждения диабета типа 2 можно применять меньшие количества обладающих антидиабетической активностью лекарственных средств или их фрагментов или аналогов, обладающих способностью подавлять заболевание, как это было установлено при лечении других аллергических болезненных состояний. Количества обладающих антидиабетической активностью лекарственных средств или их аналогов, вводимых в форме аэрозоля, составляют от приблизительно 0,1 до 10 мг на кг веса тела млекопитающего в день, и их можно вводить в виде однократной дозы или в виде нескольких доз. Точное количество, подлежащее введению, может варьироваться в зависимости от состояния и серьезности заболевания пациента и от его физического состояния.

Аэрозольные фармацевтические композиции, предназначенные для применения в совместной терапии по настоящему изобретению, могут включать в качестве необязательных ингредиентов фармацевтически приемлемые носители, разбавители, солюбилизирующие агенты или эмульгаторы и соли, широко известные в данной области. Примерами таких соединений являются обычные физиологические растворы, такие как забуференные физиологические растворы, и вода.

Согласно данному альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения обладающие антидиабетической активностью лекарственные средства или их фрагменты или аналоги, обладающие способностью подавлять заболевание, вводят в форме аэрозоля или предназначенной для ингаляции форме. Обладающие антидиабетической активностью лекарственные средства и аналогичные соединения по настоящему изобретению можно вводить как в виде сухого порошка, так и в виде водного раствора. Предпочтительные аэрозольные фармацевтические композиции могут представлять собой, например, физиологически приемлемый забуференный физиологический раствор, содержащий от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг обладающих антидиабетической активностью лекарственных средств, их фрагментов или аналогов, которые могут подавлять заболевание.

При осуществлении на практике настоящего изобретения также можно использовать сухой аэрозоль в форме тонко измельченных твердых частиц обладающих антидиабетической активностью лекарственных средств, их фрагментов или аналогов, которые могут подавлять заболевания, которые не растворяются или не суспендируются в жидкости. Обладающие антидиабетической активностью лекарственные средства могут находиться в форме пылящих порошков и представлять собой тонко измельченные частицы со средним размером приблизительно от 1 до 5 микрон, предпочтительно от 2 до 3 микрон. Тонко измельченные частицы можно получать путем распыления и грубой фильтрации с помощью широко известных в данной области методов. Частицы можно вводить путем ингаляции заранее определенного количества тонко измельченного продукта, который может находиться в форме порошка.

Конкретные примеры носителей и/или разбавителей (не ограничивающие объем изобретения) которые можно использовать в аэрозольных фармацевтических композициях, применяемых в совместной терапии по настоящему изобретению, включают воду и физиологически приемлемые забуференные физиологические растворы, такие как забуференные фосфатом физиологические растворы с рН 7,0-8,0.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в форме аэрозоля, например, с помощью распылителя, описанного в патентах США 4624251, выданном 25 ноября 1986; 3703173, выданном 21 ноября 1972 г.; 3561444, выданном 9 февраля 1971 г. и 4635627, выданном 13 января 1971 г.

Для осуществления на практике настоящего изобретения можно использовать другие системы для введения аэрозоля, такие как ингалятор, выпускающий под давлением определенную дозу (MDI) и ингалятор для сухого порошка, описанный у S.P. Newman (Aerosols and Lung, S.W.Clarke и D.Davia (ред-ры), стр.197-224, Butterworths, London, England, 1984).

Системы для введения аэрозоля, которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением, производятся различными фирмами, такими как Fisons Corporation (Бедфорд, штат Массачусетс), Sobering Corp. (Кенилворт, штат Нью-Джерси) и American Pharmoseal Co. (Валенсия, штат Калифорния).

Для практического применения антидиабетические лекарственные средства или их комбинации, используемые в качестве действующих веществ, можно объединять путем тщательного смешения с фармацевтическим носителем согласно общепринятым методам приготовления фармацевтических композиций. Носитель может находиться в различных формах в зависимости от типа предназначенной для введения композиции, например, композиции для перорального или парентерального (включая внутривенное) введения. Для приготовления композиций для пероральной дозируемой формы можно использовать любые обычные фармацевтические среды, например, для жидких пероральных препаративных форм, таких как суспензии, эликсиры и растворы, можно применять воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители, и т.п.; для твердых пероральных препаративных форм, таких как порошки, капсулы и таблетки, можно применять такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, агенты для улучшения грануляции, замасливатели, связующие вещества, разрыхлители и т.п., при этом твердые пероральные препаративные формы являются более предпочтительными по сравнению с жидкими препаративными формами. Благодаря простоте введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными в качестве стандартной дозируемой формы для перорального применения, очевидно, что в этом случае используются твердые фармацевтические носители. При необходимости на таблетки можно наносить покрытие с помощью стандартных методов с использованием водных и неводных сред.

Помимо описанных выше стандартных дозируемых форм, обладающих антидиабетической активностью, лекарственные средства или их комбинации можно также вводить с помощью средств и/или устройств для доставки, обеспечивающих контролируемое высвобождение, например, таких, которые описаны в патентах US 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 3630200 и 4008719, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Применяемые в совместной терапии фармацевтические композиции по настоящему изобретению, предназначенные для перорального применения, могут находиться в форме отдельных стандартных дозируемых форм, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество действующего вещества, в форме порошка или гранул, а также в форме раствора или суспензии в водной, жидкой неводной среде, в форме эмульсии типа «масло в воде» или эмульсии типа «вода в масле». Такие композиции можно приготавливать с помощью любых фармацевтических методов, при этом все методы включают стадию приведения действующего вещества в контакт с носителем, включающим один или несколько необходимых ингредиентов. В целом композиции приготавливают путем однородного и тщательного смешения действующего вещества с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или с ими обоими и при необходимости путем придания продукту требуемой формы. Например, таблетку можно изготавливать путем прессования или литья под давлением, необязательно с использованием одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Спрессованные таблетки можно изготавливать с помощью соответствующей машины путем прессования действующего вещества, находящегося в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим веществом, замасливателем, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Таблетки, получаемые путем отливки, можно изготавливать с помощью соответствующей машины путем литья под давлением с использованием смеси соединения, находящегося в порошкообразной форме, увлажненной инертным жидким разбавителем.

Комбинацию соединений по настоящему изобретению можно применять для лечения диабета. Для этой цели комбинации по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально (в том числе с помощью подкожной, внутривенной, внутримышечной, интрастернальной инъекции или путем инфузии), путем ингаляции с помощью спрея или ректально с использованием стандартных дозируемых форм, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Их можно вводить в виде фиксированной комбинации или по отдельности.

В соответствии с этим для осуществления совместной терапии согласно настоящему изобретению предложены способ и фармацевтическая композиция, предназначенные для лечения ожирения и диабета. Лечение предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество каждого из соединений, входящих в комбинацию по настоящему изобретению.

Такие фармацевтические композиции могут находиться в форме суспензий или таблеток, вводимых пероральным путем; назальных спреев; стерильных инъецируемых препаратов, например стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий, или суппозиториев.

В соответствии со способами по настоящему изобретению отдельные компоненты комбинации в процессе лечения можно вводить по отдельности в различные моменты времени или одновременно в виде раздельных форм или в виде единых форм, включающих всю комбинацию. Например, при использовании двухкомпонентной комбинации, включающей, например, натеглинид или репаглинид и/или глитазон, как описано выше, или метформин, введение натеглинида или репаглинида можно осуществлять до, после или одновременно с введением глитазона и/или метформина. Кроме того, понятие «введение» также включает применение пролекарств любого из антидиабетических лекарственных средств, которые in vivo превращаются в обладающее избирательным действием антидиабетическое лекарственное средство. Таким образом, подразумевается, что под объем настоящего изобретения подпадают все такие режимы одновременного или поочередного введения и понятие «введение» следует интерпретировать соответствующим образом.

Если какие-либо действующие вещества в рамках совместной терапии предназначены для введения пероральным путем в виде суспензии, то соответствующие композиции можно приготавливать с помощью методов, хорошо известных в области изготовления фармацевтических композиций, и они могут включать в качестве наполнителя микрокристаллическую целлюлозу, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве вещества, повышающего вязкость, а также известные в данной области подслащивающие агенты/корригенты. Кроме того, такие композиции могут содержать кислый вторичный фосфат кальция, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие эксципиенты, связующие вещества, наполнители, разрыхлители, разбавители и замасливатели, известные в данной области.

Композиции, предназначенные для введения назальным путем с помощью аэрозоля или путем ингаляции, приготавливают с помощью методов, хорошо известных в области технологии изготовления фармацевтических композиций, и они могут представлять собой растворы на основе физиологического раствора, содержащие бензиловый спирт или другие приемлемые консерванты, вещества, повышающие абсорбцию для увеличения биологической доступности, фторированные углероды и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, известные в данной области.

Соединения, входящие в состав комбинации, можно вводить также внутривенно (как в виде болюса, так и путем инфузии), внутрибрюшинно, подкожно, местно с использованием повязки или без нее, или внутримышечно, при этом все применяемые формы являются хорошо известными специалисту в области фармацевтики. Предназначенные для введения путем инъекции растворы или суспензии можно приготавливать с помощью известных методов с использованием приемлемых нетоксичных, пригодных для парентерального введения разбавителей или растворителей, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или приемлемых диспергирующих или смачивающих или суспендирующих агентов, таких как стерильные жидкие жирные масла, включая синтетические моно или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.

Композиции, предназначенные для введения ректальным путем в форме суппозиториев, можно приготавливать путем смешения лекарственного средства с приемлемым не вызывающим раздражения эксципиентом, таким как кокосовое масло, синтетические сложные эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые при обычных температурах находятся в твердом состоянии, но переходят в жидкое состояние и/или расплавляются в полости прямой кишки, высвобождая лекарственное средство.

Действующие вещества комбинации по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтической композиции, включающей, например, инертный разбавитель или усваиваемый съедобный носитель, или их можно включать в состав твердых или мягких капсул, или их можно спрессовывать в таблетки, или их можно вводить непосредственно вместе с пищей. Для перорального терапевтического введения, которое включает сублингвальное введение, такие действующие вещества можно объединять с эксципиентами и применять в форме таблеток, пилюль, капсул, ампул, саше, эликсиров, суспензий, сиропов и т.п. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% действующих веществ. Конечно, содержание действующих веществ в таких композициях может варьироваться и при необходимости может составлять от приблизительно 2 до приблизительно 60% в пересчете на массу стандартной дозируемой формы. В таких предназначенных для терапевтического применения композициях количество действующих веществ должно быть достаточным для получения эффективной дозы. Действующие вещества можно вводить также интраназально, например, в виде капель жидкости или спрея.

Эффективная доза каждого из действующих веществ, применяемых для совместной терапии, может варьироваться в зависимости от конкретного применяемого соединения, пути введения, состояния, подлежащего лечению, и серьезности подлежащего лечению состояния. Таким образом, режим доз с использованием соединений по настоящему изобретению выбирают с учетом различных факторов, включающих тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; серьезность подлежащего лечению состояния; путь введения; почечную и печеночную функцию пациента и, в частности, конкретное используемое соединение. Лечащий врач, клиницист или ветеринар легко могут определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предупреждения, реверсии или прекращения развития конкретного состояния. Достижение оптимальной концентрации лекарственного средства в том диапазоне, в котором оно обладает эффективностью и в котором не наблюдается токсического действия, можно осуществлять с использованием режима, учитывающего кинетику доступности лекарственного средства для областей-мишеней. Это требует знания характеристик распределения, равновесия и элиминации лекарственного средства.

Количество натеглинида или репаглинида в композициях по изобретению, конечно, должно варьироваться, например, в зависимости от предполагаемого пути введения и от того, в каких количествах присутствуют другие указанные выше компоненты. Однако, как правило, натеглинид или репаглинид присутствует в количестве от 0,05, предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 35% в пересчете на общую массу композиции.

Натеглинид или репаглинид могут присутствовать в композициях по изобретению в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 90% в пересчете на общую массу композиции. В том случае, если в композициях по изобретению в качестве дополнительного компонента используется метформин, он обычно присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 90%, более предпочтительно от приблизительно 5 или 10 до приблизительно 70% в пересчете на общую массу композиции. В том случае, если в композициях по изобретению в качестве дополнительного компонента используется тиазолидиноновое производное, оно обычно присутствует в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 50% в пересчете на общую массу композиции.

Таблетки, пилюли, капсулы и т.п. могут также содержать связующее вещество, такое как трагакантовая смола, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; эксципиепты, такие как вторичный кислый фосфат кальция; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; замасливатель, такой как стеарат магния; и подслащивающее вещество, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Если стандартная дозируемая форма представляет собой капсулу, она может содержать в дополнение к перечисленным выше веществам жидкий носитель, такой как жирное масло.

Для нанесения покрытий или для модификации физической формы стандартной дозы можно применять различные другие вещества. Например, на таблетки можно наносить покрытие из шеллака, сахара или из обоих указанных компонентов. В состав сиропа или эликсира помимо действующего вещества могут входить сахароза в качестве подслащивающего вещества, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и корригент, такой как вишневый или апельсиновый корригент.

Указанные действующие вещества для осуществления совместной терапии согласно настоящему изобретению можно вводить также парентерально. Растворы или суспензии таких действующих веществ можно приготавливать с использованием воды, предпочтительно в смеси с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Можно также приготавливать дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Для целей хранения и применения в обычных условиях указанные препаративные формы содержат консервант, препятствующий росту микроорганизмов.

Настоящее изобретение относится прежде всего к фармацевтической композиции для совместной терапии, содержащей натеглинид и метформин в фармацевтически приемлемом носителе, которая предпочтительно находится в форме таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Стандартная дозируемая форма такой композиции содержит наиболее предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 130 мг натеглинида и от приблизительно 320 до приблизительно 1500 мг, более предпочтительно от 330 до 350 мг метформина.

Фармацевтические формы, которые можно применять для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки, предназначенные для экстренного приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна обладать текучестью, достаточной для того, чтобы ее можно было вводить с помощью шприца. Она должна обладать стабильностью в условиях изготовления и при хранении и должна быть гарантирована от заражения такими микроорганизмами, как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или диспергирующую среду, которая содержит, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их премлемые смеси и растительные масла.

При приготовлении комбинаций антидиабетических лекарственных средств согласно настоящему изобретению соотношения действующих веществ в композициях по изобретению, конечно, могут существенно варьироваться в зависимости от конкретного типа рассматриваемой композиции, например, от того, представляет она собой таблетку, пастилку, жидкость, такую как эмульсия или микроэмульсия, или суспензия и т.п. Относительные содержания могут также варьироваться в зависимости от конкретных применяемых ингредиентов и от требуемых физических характеристик получаемой композиции. В каждом конкретном случае необходимые пропорции могут быть определены специалистом в данной области. Все приведенные ниже пропорции и диапазоны относительных масс следует рассматривать только в качестве предпочтительных или конкретных примеров осуществления изобретения, которые не направлены на ограничение объема изобретения в его наиболее широком смысле.

Следует понимать, что когда в описанных ниже способах упоминаются соединения формулы I, то при этом подразумеваются также и их фармацевтически приемлемые соли.

Следующим объектом настоящего изобретения является способ лечения теплокровного животного, прежде всего человека, страдающего нарушением метаболизма, в частности сахарным диабетом типа 2 или заболеванием или состоянием, связанным с сахарным диабетом, который заключается в том, что животному вводят комбинацию, содержащую натеглинид или репаглинид и по меньшей мере одно другое обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин, в таком количестве, которое в совокупности обладает терапевтической эффективностью в отношении нарушений метаболизма, при этом оба соединения могут присутствовать также в форме их фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительно при таком способе лечения применяют натеглинид и по меньшей мере одно другое обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин, которые содержатся в одной стандартной дозируемой форме. Предпочтительно комбинацию действующих веществ вводят одновременно.

В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения диабета или заболевания или состояния, связанного с диабетом, который заключается в том, что теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят одновременно или последовательно в любом порядке по отдельности или в виде фиксированной комбинации, обладающие в совокупности терапевтической эффективностью количества натеглинида, находящегося в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и глитазона, находящегося в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Согласно данному способу натеглинид и глитазон предпочтительно применяют в виде объединенной композиции. В одном из предпочтительных вариантов осуществления указанный способ дополнительно предусматривает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере еще одного дополнительного фармацевтически активного соединения, выбранного из группы, включающей производные сульфонилмочевин, их фармацевтически приемлемые соли, метформин и инсулин; или по меньшей мере еще одно соединение из класса глитазонов или его фармацевтически приемлемую соль. Применяемый согласно данному способу глитазон предпочтительно представляет собой соединение формулы (II), где А обозначает нафтил, бензоксазолил, дигидробензопиранил, индол, фенил (необязательно замещенный галогеном) или фенилэтинил (необязательно замещенный галогеном); R₁ обозначает галоген или радикал XR₄, где Х может обозначать кислород, (низш.)алкилен, карбонил или -NH, R₄ обозначает нафтил; фенил, незамещенный или замещенный 2,4-диоксо-5-тиазолидипилом; или (низш.)алкил или гидрокси(низш.)алкил, незамещенный или замещенный а) индолом или 2,3-дигидроиндолом, б) пиридилом, (низш.)алкилпиридилом, N-(низш.)алкил-N-пиридиламиногруппой или галофенилом, в) дигидробензопиранилом, который является незамещенным или может быть замещен гидроксигруппой или (низш.)алкилом, г) оксазолилом, замещенным (низш.)алкилом и фенилом, д) циклоалкилом, который является незамещенным или может быть замещен (низш.)алкилом или е) арилциклоалкилкарбонилом; R₂ обозначает водород или трифторметилфенил(низш.)алкилкарбамоил; и R₃ обозначает водород или арилсульфонил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего способа глитазон выбирают из группы, включающей энглитазон, даргдлитазон, циглитазон, DRF2189, ВМ-13.1246, AY-31637, YM268, AD-5075, DN-108, 5-{[4-(2-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион и 5-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион или их фармацевтически приемлемые соли. В другом наиболее предпочтительном варианте осуществления данного способа глитазон выбирают из группы, включающей росглитазон, пиоглитазон, троглитазон и МСС555 или их фармацевтически приемлемые соли. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления данного способа глитазон выбирают из группы, включающей Т-174 и KRP297 и их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу лечения диабета или заболевания или состояния, связанного с диабетом, заключающемуся в том, что теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят обладающие в совокупности терапевтической эффективностью количества натеглинида, находящегося в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и глитазона, находящегося в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно по отдельности или в виде фиксированной комбинации, причем способ предусматривает дополнительно введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере еще одного соединения, выбранного из группы, включающей производные сульфонилмочевин, их фармацевтически приемлемые соли, метформин и инсулин; или по меньшей мере еще один глитазон или его фармацевтически приемлемую соль. Наиболее предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к способу лечения пациентов, страдающих диабетом типа 2, предусматривающему введение эффективного количества комбинации, включающей по меньшей мере один гипогликемический агент, обладающий кратковременным действием, и по меньшей мере один другой гипогликемический агент, обладающий продолжительным действием, достаточного для лечения гипергликемии, возникающей после приема пищи. Предпочтительным гипогликемическим агентом, обладающим кратковременным действием, является натеглинид. Предпочтительным гипогликемическим агентом, обладающим продолжительным действием, является метформин. В другом предпочтительном варианте осуществления гипогликемический агент, обладающий продолжительным действием, представляет собой глитазон, наиболее предпочтительно 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион; розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон, МСС555; Т-174; KRP297; энглитазон, дарглитазон, циглитазон, AY-31637, 5-{[4-(2-(1-индолил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (DRF2189), 5{[4-(2-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион, ВМ-13.1246, бис{4-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенил} метан (YM268), 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион (AD-5075), 5-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион; или 5-[4-(1-фенил-1-циклопропанкарбониламино)бензил]тиазолидин-2,4-дион (DM-108); или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно настоящему изобретению гипогликемический агент, обладающий кратковременным действием, и гипогликемический агент, обладающий продолжительным действием, содержатся в одной дозируемой форме.

Изобретение относится также к комбинации, предназначенной для предупреждения, замедления развития или лечения заболеваний, к применению такой комбинации для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения, замедления развития или лечения нарушения метаболизма и к применению такой комбинации для косметического лечения млекопитающего с целью достижения благоприятного с косметической точки зрения уменьшения веса тела.

Соотношение суточных доз натеглинида или репаглинида или его фармацевтически приемлемой соли и глитазона, производного сульфонилмочевин или метформина или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей может варьироваться в широких пределах в зависимости прежде всего от природы используемых соединений. Для достижения синергетического действия компонентов соотношение натеглинида или его фармацевтически приемлемой соли и глитазона предпочтительно должно составлять от 12000:1 до 1:2800, более предпочтительно от 500:1 до 1:100, например 1,5:1, в случае применения розглитазона от 400:1 до 2:1; а в случае применения пиоглитазона от 50:1 до 1:3. Соотношение количеств натеглинида и розиглитазона предпочтительно составляет от 50:1 до 20:1, например 22,5:1 или 45:1. Соотношение количеств натеглинида и пиоглитазона предпочтительно составляет от 30:1 до 3:1, например 24:1, 12:1 или 8:1.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения соотношение суточных доз натеглинида и метформина составляет от 1:3,5 до 1:40, предпочтительно от 1:4 до 1:7,1, наиболее предпочтительно от 1:4,1 до 1:4,5, например 1:4,2. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соотношение суточных доз натеглинида и метформина составляет от 1:2 до 1:3.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения соотношение суточных доз натеглинида и гидрохлорида метформина составляет от 1:1,25 до 1:9, более предпочтительно от 1:2,5 до 1:5, например 1:4,2. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соотношение суточных доз натеглинида и гидрохлорида метформина составляет от 4:1 до 1:1, более предпочтительно от 2,5:1 до 1,5:1, например 2:1. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения соотношение суточных доз натеглинида и гидрохлорида метформина составляет от 25:1 до 4,5:1, более предпочтительно от 20:1 до 8:1, в частности 18:1, 16:1, 14:1, 10:1 и прежде всего 12:1.

Терапевтически эффективные количества каждого из компонентов, входящих в комбинацию по настоящему изобретению, можно вводить одновременно или последовательно и в произвольном порядке.

Соответствующее действующее вещество или его фармацевтически приемлемую соль можно также применять в форме гидрата, или они могут включать другие растворители, применяемые для кристаллизации.

В частности, терапевтически эффективные количества каждого из компонентов, входящих в комбинацию по настоящему изобретению, можно вводить одновременно или последовательно и в произвольном порядке, при этом компоненты можно вводить по отдельности или в виде фиксированной комбинации. Например, способ лечения по настоящему изобретению может предусматривать (I) введение натеглинида в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (II) введение глитазона в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в произвольном порядке в количествах, которые в совокупности обладают терапевтической эффективностью, предпочтительно в синергетически эффективных количествах, например в суточных дозах, соответствующих указанным выше соотношениям.

Если не указано иное, фармацевтические композиции по изобретению можно приготавливать широко известным способом для целей энтерального, например, перорального и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая людей, при этом они должны содержать терапевтически эффективное количество обладающего фармакологической активностью соединения индивидуально или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными прежде всего для энтерального или парентерального введения.

Если не указано иное, фармацевтические композиции по изобретению содержат, например, от приблизительно 10 до приблизительно 100%, предпочтительно 80%, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 60% действующего вещества. Фармацевтические композиции для совместной терапии, которые можно вводить энтеральным или парентеральным путем, могут находиться в таких стандартных дозируемых формах, как таблетки, имеющие сахарное покрытие, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Если не указано иное, их приготавливают хорошо известным способом с использованием обычных методов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Так, фармацевтические композиции для перорального введения можно приготавливать путем объединения действующего вещества с твердыми носителями, при необходимости путем грануляции полученной смеси и обработки после добавления соответствующих эксципиентов смеси или гранул, если это является желательным или необходимым, с получением таблеток или ядер таблеток с сахарным покрытием.

Для достижения оптимального терапевтического действия можно регулировать режим введения доз каждого из индивидуальных компонентов, входящих в рассматриваемую в настоящем описании комбинацию. Точные количества указанных ниже обладающих фармацевтической активностью соединений, необходимый уровень доз и частота введения для конкретного пациента могут варьироваться в зависимости от известных для специалиста в данной области факторов, которые включают вид теплокровного животного, вес тела, пол, диету и возраст, природу и серьезность подлежащего лечению состояния, путь введения и конкретную комбинацию, предназначенную для введения. В частности, диапазон доз предназначенной для применения комбинации, которая содержит натеглинид и обладающее антидиабетической эффективностью гиазолидиндионовое производное формулы (II), зависит от известных специалисту в данной области факторов, включающих вид теплокровного животного, вес тела и возраст, природу и серьезность подлежащего лечению состояния, путь введения и конкретное используемое соединение. Если не указано иное, натеглинид и глитазон формулы (II) предпочтительно вводят в виде разделенных доз один-четыре раза в день, при этом предпочтительно комбинацию вводят одновременно или предпочтительно перед каждым приемом пищи.

Натеглинид предпочтительно вводят теплокровному животному в дозе, составляющей приблизительно от 5 до 1200, более предпочтительно от 10 до 1000 и наиболее предпочтительно от 25 до 800 мг/день, эти дозы наиболее пригодны для введения теплокровному животному, представляющему собой человека весом приблизительно 70 кг. Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения натеглинид формулы (I) вводят трижды в день в дозе 60 или 120 мг. Репаглинид вводят в дозе, составляющей предпочтительно 0,01-8 мг за один прием пищи, более предпочтительно приблизительно 0,2-5 мг за один прием пищи, наиболее предпочтительно 0,5-4 мг за один прием нищи.

Если теплокровным животным является человек, то доза МСС555 предпочтительно составляет приблизительно от 0,1 до 2000, более предпочтительно приблизительно от 0,25 до 500, наиболее предпочтительно от 0,5 до 100 мг/день для взрослого пациента. Если теплокровным животным является человек, то доза энглитазона или дарглитазона предпочтительно составляет приблизительно от 0,05 до 50, более предпочтительно приблизительно от 0,05 до 5 мг/кг веса тела в день. Если теплокровным животным является человек, то доза AY-31637 предпочтительно составляет приблизительно от 0,5 до 200, более предпочтительно приблизительно от 2,5 до 100 мг/кг веса тела в день. Если теплокровным животным является человек, то доза циглитазона предпочтительно составляет приблизительно от 0,25 до 200, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 50 мг/кг веса тела пациента в день. Доза DN-108 составляет приблизительно от 0,25 до 200, более предпочтительно приблизительно от 5 до 100 мг/кг веса тела теплокровного животного. Если в качестве обладающего антидиабетической активностью тиазолидиндионового производного применяют Г-174, KRP297, AD-5075, 5-[3-(хлорфенил)-2-пропинил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион или 5-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, то доза указанного соединения предпочтительно составляет приблизительно 0,1-2500, более предпочтительно приблизительно 0,5-2000 и наиболее предпочтительно 1-1000 мг/день. Если обладающее антидиабетической активностью тиазолидиндионовое производное представляет собой розиглитазон, то доза этого соединения в том случае, если теплокровное животное представляет собой человека весом приблизительно 70 кг, предпочтительно составляет приблизительно 0,1-500, более предпочтительно приблизительно 0,5-100, наиболее предпочтительно 1-20, например 1, 2, 4 или 8, мг/день для взрослого пациента. Если теплокровное животное представляет собой человека весом приблизительно 70 кг, то доза пиоглитазона предпочтительно составляет приблизительно 0,1-1000, более предпочтительно приблизительно 1-500, наиболее предпочтительно 10-150, например 15, 30, 45 или 90 мг/день для взрослого пациента.

К одном из предпочтительных вариантов осуществления действующее вещество представляет собой метформин, теплокровное животное представляет собой человека весом приблизительно 70 кг, а доза указанного соединения предпочтительно составляет приблизительно 750-2000, наиболее предпочтительно 1000-1500 мг/день для взрослого пациента. Для пациента, представляющего собой человека весом приблизительно 70 кг, натеглинид вводят в суточной дозе, составляющей 180 мг, а метформин - в суточной дозе 750 мг. Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения действующее вещество метформин вводят в форме гидрохлорида метформина в дозе, составляющей от 1500 до 3000, в частности 1500, 1700 или 2500 мг/день, теплокровному животному весом приблизительно 70 кг. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения действующее вещество метформин вводят в форме гидрохлорида метформина в дозе, составляющей от 700 до 1250, прежде всего от 750 до 1100, например 1000 мг/день, теплокровному животному весом приблизительно 70 кг.

Если в качестве действующего вещества выбрано производное сульфонилмочевины глибурид, а теплокровное животное представляет собой человека весом приблизительно 70 кг, то доза указанного соединения предпочтительно составляет приблизительно 0,5-20, более предпочтительно 1,75-15, например 3,5, 7,0 или 10,5 мг/день. Если в качестве действующего вещества выбрано производное сульфонилмочевины толбутамид, а теплокровное животное представляет собой человека весом приблизительно 70 кг, то доза указанного соединения предпочтительно составляет приблизительно 100-3500, более предпочтительно 250-3000, например 500, 1000, 1500, 2000, 2500 мг/день. Если в качестве действующего вещества выбрано производное сульфонилмочевины глимепирид, а теплокровное животное представляет собой человека весом приблизительно 70 кг, то доза указанного соединения предпочтительно составляет приблизительно 0,25-12, более предпочтительно 0,5-10 и наиболее предпочтительно 1-3 мг/день. Если в качестве действующего вещества выбрано производное сульфонилмочевины гликлазид, а теплокровное животное представляет собой человека весом приблизительно 70 кг, то доза указанного соединения предпочтительно составляет приблизительно 5-500, более предпочтительно 15-300 и наиболее предпочтительно 40-120 мг/день. Если в качестве действующего вещества выбрано производное сульфонилмочевины глуборпурид, а теплокровное животное представляет собой человека весом приблизительно 70 кг, то доза указанного соединения предпочтительно составляет приблизительно 5-250, более предпочтительно 12,5-75 и наиболее предпочтительно 12,5-50 мг/день. Если в качестве действующего вещества выбрано производное сульфонилмочевины глихидон, а теплокровное животное представляет собой человека весом приблизительно 70 кг, то доза указанного соединения предпочтительно составляет приблизительно 5-500, более предпочтительно 30-120 и наиболее предпочтительно 30-45 мг/день.

Получение метформина (диметилдигуанид) и его гидрохлорида является известным в данной области, оно описано впервые у Emil A.Werner и James Bell, J. Chem. Soc., 121, 1790-1794 (1922). Получение DRF2189 и 5-{[4-(2-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этокси)фенил]метил)тиазолидин-2,4-диона описано у В.В.Lohray и др., J. Med. Chem., 41, 1619-1630 (1998), в примерах 2d и 3g на стр.1627-1628.

Получение 5-[3-(4-хлорфенил)-2-пропионил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4-диона, а также других указанных выше соединений, в которых А обозначает фенилэтинил, можно осуществлять с помощью методов, описанных у J. Wrobel и др., J. Med. Chem., 41, 1084-1091 (1998).

Еще одной задачей изобретения является разработка фармацевтической композиции, обладающей эффективностью в отношении лечения или предупреждения нарушений метаболизма, более конкретно диабета и, в частности, сахарного диабета типа 2 или заболевания или состояния, связанного с диабетом.

Следующей задачей изобретения является создание композиции, в частности фармацевтической композиции, например, содержащей натеглинид, которую можно изготавливать простым способом.

Композиции, указанные ниже в настоящем описании, предпочтительно содержат натеглинид в качестве единственного действующего вещества, прежде всего агента, обладающего фармакологической активностью.

Как следует из вышесказанного, а также из представленного ниже описания, изобретение относится к композиции, прежде всего фармацевтической композиции, содержащей натеглинид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, которую можно гранулировать в присутствии воды без необходимости применения последующей стадии измельчения перед процессом таблетирования; и к композиции, прежде всего к фармацевтической композиции, содержащей натеглинид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, при введении которой в течение 10-минутного периода высвобождается приблизительно 90 мас.% натеглинида.

Настоящее изобретение относится также к способу приготовления композиции, прежде всего фармацевтической композиции, содержащей натеглинид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, который предусматривает осуществление грануляции лекарственной субстанции и одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей в присутствии воды и в котором не используется последующая стадия измельчения.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения или профилактики диабета или заболевания или состояния, связанного с диабетом, который заключается во введении теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество натеглинида в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, причем композицию можно подвергать грануляции в присутствии воды и она не требует применения последующей стадии измельчения перед процессом таблетирования.

Натеглинид в качестве действующей субстанции, прежде всего лекарственного вещества, входящего в состав композиции, прежде всего фармацевтической композиции, описан в ЕР 196222 и ЕР 526171, полное содержание которых специально включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Лекарственная субстанция, применяемая в качестве действующего вещества, как указано выше в настоящем описании, может присутствовать в виде его фармацевтически приемлемых солей, таких как кислотно-аддитивные соли, например, в виде натриевой соли или в виде малеата.

Каждая композиция для перорального введения по настоящему изобретению может дополнительно содержать инертные компоненты, включающие фармацевтически приемлемые носители. В контексте настоящего описания понятие «фармацевтически приемлемый носитель» относится к ингредиентам композиции, в частности фармацевтической композиции, за исключением лекарственной субстанции, представляющей собой действующие вещества. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают связующие вещества, разрыхлители, разбавители, наполнители, вещества, улучшающие скольжение, антиадгезивы, замасливатели, солюбилизирующие или эмульгирующие агенты и соли. Таблетки можно приготавливать, например, согласно общепринятым методам с использованием твердых носителей, хорошо известных в данной области. Можно применять средства для таблетирования, которые обычно применяются в композициях для таблеток, описанные в многочисленных публикациях, см., например, справочник Фидлера «Lexicon der Hilfstoffe», 4-е изд., ECV Aulendorf, 1996, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки.

В качестве разрыхлителей можно применять КМЦ-Са, КМЦ-Na, сшитый поливинилпирролидон (Crospovidone, Polyplasdone или Kollidone XL), альгиновую кислоту, альгинат натрия и гуаровую камедь. Предпочтительными разрыхлителями являются сшитый поливинилпирролидон (Crospovidone) и кроскармелоза натрия (Ac-Di-Sol). В качестве разрыхлителей можно также использовать простой гидроксипропиловый эфир целлюлозы, имеющей низкую степень замещения, в которой лишь небольшая часть гидроксильных групп, присутствующих в пиранозном кольце целлюлозы, этерифицирована с помощью пропиленоксида. Такие гидроксипропилцеллюлозы содержат от 5,0 до 16,0 мас.% гидроксипропила по данным количественной оценки сухой гидроксипропилцеллюлозы, имеющей низкую степень замещения (см. Japanese Pharmacopoeia, 13-е изд., D885-D888; United States Pharmacopoeia, 23-е изд., стр.2253-2254; каждая публикация специально включена в настоящее описание в качестве ссылки). Примеры таких гидроксипропиловых эфиров целлюлозы включают L-HPC, которая производится фирмой Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31, LH-32) и т.д. Присутствие простого гидроксипропилового эфира целлюлозы в фармацевтической композиции не является обязательным. Так, в предпочтительном варианте осуществления композиция, прежде всего фармацевтическая композиция, не содержит указанного выше простых гидроксипропилоных эфиров целлюлозы.

Наиболее предпочтительными разрыхлителями являются кроскармелоза натрия и сшитый поливинилпирролидон.

Количество применяемого разрыхлителя может составлять от приблизительно 2 до приблизительно 20, или до приблизительно 30 мас.%, хотя большие содержания разрыхлителя могут приводить к охрупчиванию таблетки при хранении. Наиболее предпочтительно содержание разрыхлителя составляет 2-15 мас.%, более предпочтительно 2-10 мас.%, при этом содержание, составляющее 4-10 мас.%, также является предпочтительным.

Связующие вещества для композиции, в частности для фармацевтической композиции, включают крахмалы, например картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, камедь, такую как трагакантовая камедь, аравийская камедь или желатин, микрокристаллическую целлюлозу, например продукты, выпускаемые под товарными знаками Avicel, Filtrak, Heweton или Pharmacel, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ) и гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), например целлюлоза, имеющая содержание гидроксипропильных звеньев от 5 до 16 мас.% и молекулярную массу от 80000 до 1150000, более предпочтительно от 140000 до 850000, или поливинилпирролидон, такой как Povidone. Наиболее предпочтительным является поливинилпирролидон.

Количество используемого связующего вещества может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мас.%. Наиболее предпочтительно оно составляет 1-5 мас.%, еще более предпочтительно 2-4 мас.%.

В качестве веществ, улучшающих скольжение, можно применять диоксид кремния, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк и трикальцийфосфат. Наиболее предпочтительным является коллоидный диоксид кремния (например, Aerosil).

Количество применяемого антиадгезива может составлять до приблизительно 5 мас.% или от 0 до приблизительно 5 мас.%. Более предпочтительно оно составляет от 0,5 до 2 мас.%, наиболее предпочтительно 0,5-1 мас.%.

Наполнители или разбавители включают кондитерский сахар, прессованный сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, прежде всего имеющую плотность приблизительно 0,45 г/см², например, Avicel, порошкообразную целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк. Наиболее предпочтительными являются лактоза и микрокристаллическая целлюлоза, которые применяют по отдельности или в виде смеси в количестве, составляющем от 10-90 до 90-10, предпочтительно от 25-75 до 75-25, например 67-33 мас.%.

Замасливатели, которые можно применять в композиции, прежде всего в фармацевтической композиции, включают стеариновые кислоты и их соли, такие как стеарат магния, алюминия или кальция, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 4000-8000, например 6000, и тальк. Наиболее предпочтительным является стеарат магния.

Используемое количество замасливателя может составлять от приблизительно 0,75 до приблизительно 3 мас.%. Особенно предпочтительно оно составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 3 мас.%, еще более приблизительно от приблизительно 1,8 до приблизительно 2,5 мас.%.

Таким образом, наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения является содержащая натеглинид или репаглинид галенова композиция в виде таблетки, в состав ядра которой входят моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, кроскармелоза натрия, а в состав покрытия стеарат магния, краситель сухой непрозрачный белый, кроскармелоза натрия и коллоидный диоксид кремния.

Общее количество фармацевтически приемлемых носителей в композиции, прежде всего в фармацевтической композиции, может составлять от приблизительно 30 до приблизительно 75 мас.%. Особенно предпочтительно оно составляет 50-70 мас.%, наиболее предпочтительно от приблизительно 53 до приблизительно 67 мас.%.

Специалист в данной области, учитывая требуемые конкретные характеристики твердых пероральных дозируемых форм, путем обычных опытов без чрезмерных затрат может выбрать одну или несколько таких добавок.

При использовании предпочтительных диапазонов действующих веществ абсолютные количества каждой добавки и их соотношения по сравнению с прочими добавками зависят от требуемых характеристик твердой пероральной дозируемой формы, и специалист в данной области может выбрать их путем обычных опытов без чрезмерных затрат.

В том случае, если при использовании формы в виде таблетки требуется ускоренное или немедленное высвобождение, составляющее, например, приблизительно 60-95, например 75, например, 85, например, приблизительно 90 мас.% в течение тридцати минут, например, в течение двадцати минут, например, в течение десяти минут, более предпочтительно в течение пяти минут, например, в воду или в искусственные желудочные соки (например, в 0,1н. HCl), можно применять такой разрыхлитель, как сшитый поливинилпирролидон, например продукты, поступающие в продажу под товарными знаками Polyplasdon^® XL или Kollidon^® CL.

В частности, разрыхлитель может иметь молекулярную массу, превышающую 1000000, более предпочтительно он имеет размер частиц менее 400 микрон или менее 74 микрон, или содержит реакционноспособные добавки (шипучие смеси), которые обеспечивают быстрое разложение таблетки в присутствии воды, например, так называемых шипучих таблеток, которые содержат находящуюся, как правило, в твердой форме кислоту, лимонную кислоту, которая в воде вступает во взаимодействие с основанием, содержащим находящийся в связанном состоянии диоксид углерода, например бикарбонат натрия или карбонат натрия, в результате чего происходит высвобождение диоксида углерода.

Таким образом, настоящее изобретение относится к композиции, прежде всего к фармацевтической композиции, которая содержит (а) натеглинид в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли и (б) фармацевтически приемлемый носитель, отличающейся тем, что в течение 10 минут после введения высвобождается приблизительно 90 мас.% натеглинида. Предпочтительно такая композиция содержит разрыхлитель, в частности разрыхлитель, имеющий молекулярную массу свыше 1000000. Кроме того, разрыхлитель предпочтительно имеет размер частиц менее 400 микрон или более предпочтительно менее 74 микрон. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения разрыхлитель представляет собой сшитый поливинилпирролидон.

Для твердой пероральной дозируемой формы, действующим веществом которой является натеглинид или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительными добавками являются микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) или КМЦ-Na, стеарат магния, кальция или алюминия, поливинилпирролидон, безводный коллоидный диоксид кремния, лактоза и любая их комбинация. Количество применяемых добавок зависит, в частности, от количества используемого действующего вещества. Стеарат, например стеарат магния, предпочтительно применяют в количестве от 1,0 до 5,0 мас.%, например от 1,5 до 3,0 мас.%. Диоксид кремния предпочтительно применяют в количестве от 0,5 до 10 мас.%, предпочтительно от 1 до 5 мас.%.

Композиции, прежде всего фармацевтические композиции по настоящему изобретению, предназначенные для перорального применения, могут находиться в виде отдельных дозируемых форм, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество действующего вещества, а также в виде порошка или гранул. Такие композиции можно приготавливать любым методом, используемым в области фармацевтики, при этом все методы должны включать стадию смешения действующего вещества с носителем, который состоит из одного или нескольких необходимых ингредиентов. Как правило, композиции приготавливают путем однородного и тщательного смешения действующего вещества с жидкими носителями или с тонко измельченными твердыми носителями или с ними обоими, после чего при необходимости придают продукту необходимую форму. Например, таблетку можно изготавливать прессованием или путем отливки, необязательно с использованием одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно изготавливать с помощью соответствующей машины путем прессования действующего вещества, находящегося в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим веществом, замасливателем, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или разрыхлителем. Таблетки, получаемые путем отливки, можно изготавливать с помощью соответствующей машины путем отливки смеси, содержащей порошкообразное соединение, увлажненное инертным жидким разбавителем. Желательно, чтобы каждая таблетка содержала от приблизительно 2,5 до приблизительно 500 мг действующего вещества, предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 200 мг, наиболее предпочтительно от приблизительно 120 до приблизительно 180 мг действующего вещества. В том случае, если стандартная дозируемая форма представляет собой капсулу, она может содержать в дополнение к указанным выше веществам жидкий носитель, такой как жирное масло. Применяемые согласно настоящему изобретению капсулы могут быть изготовлены из любого фармацевтически приемлемого материала, такого как желатин или производные целлюлозы.

Для модификации физической формы стандартной дозируемой формы можно использовать различные материалы для нанесения покрытия. Например, на таблетки можно наносить покрытие из шеллака, сахара или из смеси обоих этих продуктов.

Композицию, в частности фармацевтическую композицию, можно применять для энтерального, например, перорального или ректального введения млекопитающим (теплокровным животным), в том числе людям, терапевтически эффективного количества обладающего фармакологической активностью соединения индивидуально или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, предпочтительно пригодными для энтерального или парентерального введения.

Композиция, прежде всего фармацевтическая композиция, содержит, например, от приблизительно 10 до приблизительно 100 мас.%, предпочтительно 80 мас.%, предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 60 мас.% действующего вещества. С коммерческой точки зрения наиболее предпочтительное содержание действующего вещества составляет 18-29 мас.%. Композиции по изобретению, предназначенные для энтерального введения, могут находиться, например, в таких стандартных дозируемых формах, как таблетки, имеющие сахарное покрытие, таблетки, капсулы или суппозитории.

Их можно изготавливать хорошо известным способом, например, с использованием обычных процессов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Так, фармацевтическую композицию можно изготавливать путем объединения действующего вещества с твердыми носителями, при необходимости грануляции полученной смеси, и после добавления соответствующих эксципиентов путем обработки смеси или гранул, если это является желательным или необходимым, с целью получения таблеток или ядер таблеток, покрытых сахаром.

Грануляцию можно осуществлять методом влажной грануляции с помощью смесителя с высокими сдвиговыми усилиями. Можно использовать гранулятор с верхним или нижним приводом, при этом предпочтительным является гранулятор с цанговым зажимом. Специалист в данной области легко может оценить оптимальное время, необходимое для грануляции. Предпочтительное время грануляции составляет от приблизительно 1 до приблизительно 4 мин, наиболее предпочтительно оно составляет приблизительно 2 мин.

После грануляции гранулы можно сушить с использованием обычных методов, включающих, например, сушку в псевдоожиженном слое. Высушенные гранулы можно пропускать через устройство, снабженное проволочным ситом, для отделения любых фракций гранул, не имеющих нужного размера. Примерами устройств, которые можно использовать для просеивания, могут служить Frewitt MG 400 и Frewitt MG 624.

После осуществления грануляции гранулы можно смешивать с дополнительными ингредиентами композиции или даже с дополнительными количествами ингредиентов, которые ранее подвергали грануляции. Для стадии смешения можно применять диффузионные смесители, имеющие контейнеры с различной геометрической формой. Обычными смесителями, которые можно применять для смешения, являются, например, V-образный смеситель или бункерный смеситель типа смесителя Стоклина.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения композицию, прежде всего фармацевтическую композицию, приготавливают способом, который включает грануляцию в присутствии воды с получением гранул, сушку гранул и необязательно просеивание гранул, например, через проволочное сито. Все ингредиенты, входящие в состав композиции, можно добавлять до или в процессе грануляции. В альтернативном варианте все или часть одного или нескольких ингредиентов можно добавлять после завершения стадии грануляции. Например, после стадии грануляции можно добавлять всю порцию или часть антиадгезива (например, диоксида кремния), всю порцию или часть замасливателя (например, стеарата магния) и/или всю порцию или часть разрыхлителя (например, кроскармелозы или любой ее соли). В предпочтительном варианте осуществления изобретения все ингредиенты, за исключением стеарата магния и коллоидного диоксида кремния, загружают в гранулятор, а указанные ингредиенты добавляют позднее.

В одном из вариантов осуществления изобретения способ получения композиции, прежде всего фармацевтической композиции, не включает стадию измельчения. В контексте настоящего описания понятия «измельчение» и «измельчать» относятся к любому процессу размалывания или разрушения частиц, предназначенному для уменьшения размера частиц. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию, прежде всего фармацевтическую композицию, можно приготавливать без измельчения гранул между стадией грануляции и сушки и/или стадией прессования, используемой для получения таблетки из гранул.

Кроме того, рассматриваемую в настоящем описании композицию, прежде всего фармацевтическую композицию, можно подвергать грануляции, не применяя измельчение перед или после стадии грануляции. В контексте настоящего описания понятие «можно подвергать грануляции, не применяя измельчения» обозначает определенное свойство композиции в отличие от требования того, что композицию действительно следует приготавливать без использования стадии измельчения. Таким образом, понятие «можно ...», используемое применительно к композиции, не накладывает каких-либо ограничений на композицию с точки зрения процесса или промежуточных продуктов. Кроме того, композицию можно достаточно легко подвергать, например, прессованию с получением таблеток, готовых для введения пациенту.

Было установлено, что гранулированную композицию, имеющую допустимый размер гранул, можно получать путем грануляции даже в том случае, если в процессе грануляции добавляют воду. Более конкретно, установлено, что можно осуществлять грануляцию (и затем достаточно легко приготавливать таблетки после грануляции) композиции, прежде всего фармацевтической композиции, в присутствии от приблизительно 25 до приблизительно 80 мас.% воды, без использования указанного выше процесса измельчения. Предпочтительно грануляцию можно осуществлять при добавлении от приблизительно 25 до приблизительно 40 мас.% воды. Более предпочтительно при изготовлении таблеток, содержащих 120, 90, 60 и 30 мг натеглинида, грануляцию можно осуществлять при добавлении от приблизительно 22 до приблизительно 37 мас.% воды, еще более предпочтительно 27 мас.% воды. При изготовлении таблеток, содержащих 180 мг натеглинида, при грануляции добавляют от приблизительно 33 до приблизительно 40, более предпочтительно от 33 до приблизительно 37 мас.% воды. Поскольку после стадии сушки гранулы можно просеивать без потери значительных количеств продукта, то можно легко избежать применения стадии измельчения.

Еще одним объектом настоящего изобретения является содержащая натеглинид композиция, прежде всего фармацевтическая композиция, в виде такой препаративной формы, как таблетка, включающая фармацевтически приемлемые связующие вещества, эксципиенты и т.п., а также имеющая приемлемое покрытие. Такие композиции предпочтительно дополнительно содержат замасливатели, наиболее предпочтительно стеариновую кислоту или стеарат магния, алюминия или кальция, антиадгезивы или красители.

С помощью известных опытов на моделях и прежде всего с помощью опытов на моделях, приведенных в настоящем описании, можно продемонстрировать, что натеглинид или его фармацевтически приемлемая соль обладают большой эффективностью в отношении предупреждения, замедления развития или предпочтительно лечения заболеваний, прежде всего нарушений метаболизма, более предпочтительно диабета и прежде всего сахарного диабета типа 2 и заболеваний и состояний, связанных с диабетом.

Специалист в данной области способен выбрать пригодный опыт на модели с использованием животных для выявления возможности применения композиции для указанных выше и ниже в настоящем описании терапевтических показаний и оценки благоприятных действий. Например, фармакологическую активность можно продемонстрировать, следуя в целом процедуре исследования in vivo на мышах или с помощью описанного выше клинического исследования.

Кроме того, изобретение относится к препарату или композиции, прежде всего к фармацевтической композиции, содержащей натеглинид или его фармацевтически приемлемую соль соответственно.

Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция, прежде всего фармацевтическая композиция, содержащая натеглинид, находящаяся в виде фармацевтически приемлемой препаративной формы, такой как таблетка, которая включает фармацевтически приемлемые связующие вещества, эксципиенты и т.п., а также имеющей приемлемое покрытие.

Предпочтительно композиция содержит кристаллические модификации натеглинида В- или Н-типа, более предпочтительно Н-типа. Действующее вещество или его фармацевтически приемлемую соль можно применять также в форме гидрата или в форме, включающей другие растворители, используемые для кристаллизации.

Диапазон доз натеглинида зависит от известных специалисту в данной области факторов, включающих вид теплокровного животного, вес тела и возраст, природу и серьезность заболевания, подлежащего лечению, и используемый путь введения. Если не указано иное, то натеглинид предпочтительно применяют в виде разделенных доз, которые вводят 1-4 раза в день.

Натеглинид предпочтительно вводят теплокровному животному, прежде всего в том случае, если теплокровное животное представляет собой человека весом приблизительно 70 кг, в дозе, составляющей приблизительно от 5 до 1200, более предпочтительно от 10 до 1000 и наиболее предпочтительно от 25 до 800 мг/день.

Еще одним объектом настоящего изобретения является содержащая натеглинид фармацевтическая композиция в форме таблетки, ядро которой включает моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, кроскармелозу натрия, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния, необязательно имеющая покрытие, содержащее краситель сухой непрозрачный желтый.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей (а) натеглинид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (б) фармацевтически приемлемый носитель, отличающейся тем, что композицию можно подвергать грануляции в присутствии воды без использования стадии измельчения перед процессом таблетирования, которая предназначена для предупреждения, замедления развития или лечения гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперлипедиемии, устойчивости к инсулину, нарушения метаболизма глюкозы, ожирения, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, катаракты, диабетической нефропатии, гломерулосклероза, диабетической невропатии, нарушения способности к эрекции, предменструального синдрома, рестеноза сосудов, неспецифического язвенного колита, заболевания коронарных артерий сердца, гипертензию, грудную жабу, инфаркт миокарда, удар, заболевания кожи и соединительной ткани, изъязвление ног, метаболический ацидоз, артрит, остеопороз и, в частности, состояния, связанные с нарушением толерантности к глюкозе, и прежде всего диабет типа 2.

Другими объектами настоящего изобретения являются фармацевтическая композиция, включающая (а) натеглинид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (б) фармацевтически приемлемый носитель, причем композицию можно подвергать грануляции в присутствии воды без использования стадии измельчения перед процессом таблетирования, предназначенная (I) для применения с целью предупреждения, замедления развития или лечения нарушений метаболизма, и (II) применение этой композиции для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения, замедления развития или лечения нарушений метаболизма.

Кроме того, изобретение относится к способу коррекции внешнего облика млекопитающего, включая человека, прежде всего человека, страдающего нарушением метаболизма, в частности диабетом типа 2, который заключается в том, что указанному млекопитающему вводят пероральным путем

(I) представленную в настоящем описании комбинацию, например объединенный препарат или композицию, или

(II) композицию, содержащую (а) натеглинид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (б) фармацевтически приемлемый носитель, причем композицию можно подвергать грануляции в присутствии воды без использования последующей стадии измельчения перед процессом таблетирования,

в дозе, эффективной для оказания воздействия на метаболизм глюкозы, например, его усиления или ослабления, или для изменения веса тела с помощью иных механизмов, и продолжают введение указанных доз до тех пор, пока не будет достигнуто благоприятное с косметической точки зрения уменьшение веса тела. Такие представленные в настоящем описании комбинации и композиции можно применять независимо друг от друга также в косметических целях для предупреждения увеличения веса тела людей, для которых характерно такое увеличение. Кроме того, объектами изобретения являются также представленные в настоящем описании комбинации и композиции, которые можно применять для коррекции внешнего облика млекопитающего, прежде всего человека, и применение таких комбинаций и композиций для коррекции внешнего облика млекопитающего, прежде всего человека. Избыточный вес является одним из факторов риска при развитии нарушения метаболизма, в частности, диабета типа 2 и в то же время часто является результатом такого нарушения метаболизма, прежде всего диабета типа 2. Кроме того, известно, что многие антидиабетические средства вызывают увеличение веса. Поэтому люди, страдающие нарушениями метаболизма, прежде всего диабетом типа 2, часто сталкиваются с проблемой избыточного веса тела. Поэтому у людей, страдающих нарушением метаболизма, таким как диабет типа 2, следует осуществлять благоприятное с косметической точки зрения уменьшение веса тела. Комбинации, например объединенный препарат или композиция, и композиции, представленные в настоящем описании, можно применять независимо друг от друга для замены или дополнения антидиабетического лекарственного средства, принимаемого человеком, страдающим диабетом типа 2, в косметических целях для предупреждения дальнейшего увеличения веса тела.

В частности, объектом настоящего изобретения является способ коррекции внешнего облика млекопитающего, который заключается в том, что млекопитающему вводят перорально натеглинид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и глитазон в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в дозе, эффективной для воздействия на метаболизм глюкозы, и продолжают введение указанных доз до тех пор, пока не будет достигнуто благоприятное с косметической точки зрения уменьшение веса, при этом действующие вещества вводят одновременно или последовательно в произвольном порядке, по отдельности или в виде фиксированной комбинации. В частности, объектом настоящего изобретения также является способ коррекции внешнего облика млекопитающего, заключающийся в том, что млекопитающему вводят перорально композицию, содержащую (а) натеглинид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (б) фармацевтически приемлемый носитель, причем ее можно подвергать грануляции в присутствии воды без использования последующей стадии измельчения перед осуществлением таблетирования. Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ коррекции внешнего облика млекопитающего, заключающийся в том, что млекопитающему вводят перорально композицию, включающую (а) натеглинид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (б) фармацевтически приемлемый носитель, при этом в течение 10-минутного периода после введения высвобождается приблизительно 90 мас.% натеглинида.

Приведенные ниже примеры служат для более подробной иллюстрации изобретения; при этом они никоим образом не направлены на ограничение объема изобретения.

Пример 1: Таблетки, содержащие натеглинид

108000 таблеток, каждая из которых содержит 120 мг натеглинида, приготавливают следующим образом:

Состав:

натеглинид	12,960 кг
лактоза, NF (Национальный формуляр)	30,564 кг
микрокристаллическая целлюлоза	15,336 кг
повидон, USP (Фармакопея США)	2,592 кг
кроскармелоза натрия, NF	3,974 кг
коллоидный диоксид кремния, NF	1,382 кг
стеарат магния, NF	1,231 кг
покрытие: краситель сухой желтый непрозрачный	1,944 кг
очищенная вода, USP*	q.s.

* удаляется в ходе процесса

Процесс получения - вариант (а):

Микрокристаллическую целлюлозу, повидон, часть кроскармелозы натрия, натеглинид и лактозу смешивают в смесителе с высокими сдвиговыми усилиями и затем гранулируют с использованием очищенной воды. В альтернативном варианте микрокристаллическую целлюлозу, повидон, часть кроскармелозы натрия, натеглинид и лактозу гранулируют с добавлением очищенной воды в грануляторе с цанговым зажимом. Влажные гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и пропускают через сито. Смешивают коллоидный диоксид кремния и оставшуюся часть кроскармелозы натрия, пропускают через сито и смешивают с высушенными гранулами в V-образном смесителе. Стеарат магния пропускают через сито, смешивают с продуктом, полученным с помощью V-образного смесителя, после чего полученную смесь прессуют, получая таблетки. Краситель сухой непрозрачный желтый суспендируют в очищенной воде и с помощью полученной суспензии наносят покрытие на таблетки.

Пример 2: Галенова композиция №1, содержащая натеглинид

Состав ядра гранулы:

натеглинид	120 мг
моногидрат лактозы	283 мг
микрокристаллическая целлюлоза	142 мг
повидон	24 мг
кроскармелоза натрия	24 мг

Внешнее покрытие гранул:

стеарат магния	7 мг
краситель сухой белый непрозрачный	20 мг

Пример 3: Галенова композиция №2, содержащая натеглинид

Состав ядра гранулы:

натеглинид	120 мг
моногидрат лактозы	283 мг
микрокристаллическая целлюлоза	142 мг
повидон	24 мг
кроскармелоза натрия	24 мг

Внешнее покрытие гранул:

кроскармелоза натрия	12,8 мг
стеарат магния	11,4 мг
краситель сухой белый непрозрачный	18,0 мг
коллоидный диоксид кремния	12,8 мг

В приведенных ниже примерах, которые никоим образом не направлены на ограничение объема изобретения, проиллюстрирован метод получения композиций, предназначенных для монотерапии, в которых единственным действующим веществом является натеглинид, при этом после грануляции не применяют последующую стадию измельчения.

Пример 4: Таблетки, содержащие натеглинид

108000 таблеток, каждая из которых содержит 120 мг натеглинида, приготавливают следующим образом:

Состав:

натеглинид	12,960 кг
лактоза, NF	30,564 кг
микрокристаллическая целлюлоза	15,336 кг
повидон, USP	2,592 кг
кроскармелоза натрия, NF	3,974 кг
коллоидный диоксид кремния, NF	1,382 кг
стеарат магния, NF	1,231 кг
покрытие: краситель сухой желтый непрозрачный	1,944 кг
очищенная вода, USP*	q.s.

* удаляется в ходе процесса

Процесс получения:

Микрокристаллическую целлюлозу, повидон, часть кроскармелозы натрия, натеглинид и лактозу гранулируют с добавлением воды в грануляторе с цанговым зажимом. Влажные гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и пропускают через сито. Смешивают коллоидный диоксид кремния и оставшуюся часть кроскармелозы натрия, пропускают через сито и смешивают с высушенными гранулами в V-образном смесителе. Стеарат магния пропускают через сито, смешивают с продуктом, полученным с помощью V-образного смесителя, после чего полученную смесь прессуют, получая таблетки. Краситель сухой непрозрачный желтый суспендируют в очищенной воде и с помощью полученной суспензии наносят покрытие на таблетки. В других вариантах осуществления данного процесса коллоидный диоксид кремния и оставшуюся часть кроскармелозы натрия добавляют к продукту, загружаемому во второй гранулятор, после сушки, после чего весь продукт пропускают через сито; при этом каждый раз объединяют по 3 партии, пропущенные через гранулятор/сушилку.

Пример 5: Фармацевтическая композиция, содержащая натеглинид (60 мг)

натеглинид	60 мг
моногидрат лактозы	141,5 мг
микрокристаллическая целлюлоза	71 мг
повидон	12 мг
кроскармелоза натрия	18,4 мг
стеарат магния	5,7 мг
коллоидный диоксид кремния	6,4 мг
покрытие: краситель сухой розовый непрозрачный	9 мг

Пример 6: Фармацевтическая композиция, содержащая натеглинид (120 мг)

натеглинид	120 мг
моногидрат лактозы	283 мг
микрокристаллическая целлюлоза	142 мг
повидон	24 мг
кроскармелоза натрия	36,8 мг
стеарат магния	11,4 мг
покрытие: краситель сухой желтый непрозрачный	18,0 мг
коллоидный диоксид кремния	12,8 мг

Пример 7: Фармацевтическая композиция, содержащая натеглинид (180 мг)

натеглинид	180 мг
моногидрат лактозы	214 мг
микрокристаллическая целлюлоза	107 мг
повидон	23 мг
кроскармелоза натрия	58,5 мг
стеарат магния	15,2 мг
покрытие: краситель сухой непрозрачный красный	18,0 мг
коллоидный диоксид кремния	12,3 мг

Пример 8: Композиция, в частности фармацевтическая композиция, содержащая натеглинид

5,112 кг микрокристаллической целлюлозы, 0,864 кг поливинилпирролидона, 0,864 кг кроскармелозы натрия, 4,320 кг натеглинида и 10,118 кг лактозы гранулируют с добавлением 5/7 л очищенной воды в грануляторе с цанговым зажимом. Полученные гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем типа Glatt CGP30. Распределение размеров частиц в партии, определенное путем просеивания через сито, представлено в таблице.

	Суммарный процент массы удержанных частиц
Партия	№25 710 мкм	№35 500 мкм	№45 355 мкм	№60 250 мкм	№80 180 мкм	№120 125 мкм	№170 90 мкм	№325 45 мкм
60 мг натеглинида	1,0	4,1	8,2	14,7	17,9	20,7	38,2	85,3
120 мг натеглинида	0,6	2,8	7,0	10,5	13,4	16,0	28,3	89,8
30 мг натеглинида	1,1	4,9	11,6	18,5	22,0	25,3	37,1	88,3

Таким образом, как видно из данных, представленных в таблице, композицию можно подвергать грануляции в присутствии воды без использования стадии измельчения, получая гранулированную композицию, содержащую менее приблизительно 1 мас.% гранул, имеющих размер 710 мкм (№25) или более, менее приблизительно 5 мас.% гранул, имеющих размер 500 мкм (№35) или более, менее приблизительно 12 мас.% гранул, имеющих размер 355 мкм или более, менее приблизительно 20 мас.% гранул, имеющих размер 250 мкм или более, менее приблизительно 25 мас.% гранул, имеющих размер 180 мкм или более, менее приблизительно 40 мас.% гранул, имеющих размер 125 мкм или более, менее приблизительно 70 мас.% гранул, имеющих размер 90 мкм или более, и/или менее приблизительно 99 мас.% гранул, имеющих размер 45 мкм или более.

Более предпочтительно композицию можно подвергать грануляции в присутствии воды без использования стадии измельчения, получая гранулированную композицию, содержащую менее приблизительно 1 мас.% гранул, имеющих размер 710 мкм (№25) или более, менее приблизительно 5 мас.% гранул, имеющих размер 500 мкм (№35) или более, менее приблизительно 2 мас.% гранул, имеющих размер 355 мкм или более, менее приблизительно 20 мас.% гранул, имеющих размер 250 мкм или более, менее приблизительно 25 мас.% гранул, имеющих размер 180 мкм или более, менее приблизительно 25 мас.% гранул, имеющих размер 125 мкм или более, менее приблизительно 40-50 мас.% гранул, имеющих размер 90-95 мкм или более, и/или менее приблизительно 90 мас.% гранул, имеющих размер 45 мкм или более.

Специалисту в данной области на основе изучения описания и воплощения изобретения на практике должны быть очевидны другие варианты осуществления изобретения. Следует иметь в виду, что описание и примеры приведены только в качестве иллюстрации, а истинный объем и суть изобретения указаны в приведенной ниже формуле изобретения.

Claims (16)

1. Комбинация, содержащая натеглинид формулы (I)

и антидиабетический глитазон,

в которой действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно включающая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель в количестве, которое в совокупности обладает терапевтической эффективностью в отношении нарушений метаболизма, предназначенная для одновременного, раздельного или последовательного применения.

2. Комбинация по п.1, которая представляет собой объединенный препарат или фармацевтическую композицию.

3. Комбинация по п.2, которая представляет собой объединенный препарат, содержащий натеглинид и один из глитазонов, такой как розиглитазон, троглитазон и пиоглитазон, предназначенная для одновременного, раздельного или последовательного применения для предупреждения или лечения нарушений метаболизма.

4. Комбинация по п.1 или 2, в которой глитазон выбирают из пиоглитазона, розиглитазона и троглитазона.

5. Комбинация по п.1 или 2, где глитазон представляет собой пиоглитазон.

6. Комбинация по п.1 или 2, где глитазон представляет собой розиглитазон.

7. Комбинация по любому из пп.1-6, которая дополнительно содержит инсулин как третий компонент или включает кроме натеглинида и уже указанного одного из глитазонов дополнительный глитазон, выбранный из группы, включающей глитазоны, такие как розиглитазон, троглитазон и пиоглитазон, и метформин или их фармацевтически приемлемые соли.

8. Комбинация по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что натеглинид присутствует в кристаллической модификации В-типа или Н-типа.

9. Комбинация по любому из пп.1,2 или 4-8, отличающаяся тем, что натеглинид, как часть комбинации вводится в дозе 60 или 120 мг с каждым приемом пищи.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по любому из пп.1 и 2 или 4-8, в количестве, которое обладает терапевтической эффективностью в отношении нарушений метаболизма.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая натеглинид и метформин в фармацевтическом носителе в количестве, которое обладает терапевтической эффективностью в отношении нарушений метаболизма.

12. Набор, эффективный в отношении нарушений метаболизма, из частей, включающий

(i) фармацевтическую композицию натеглинида (I)

и

(ii) фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно другое антидиабетическое соединение, выбранное из группы, включающей глитазоны, такие как розиглитазон, троглитазон и пиоглитазон, в виде отдельных единиц из компонентов (i) и (ii).

13. Набор, эффективный в отношении нарушений метаболизма, из частей, включающий

(i) фармацевтическую композицию натеглинида (I)

и

(ii) фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно другое антидиабетическое соединение, выбранное из группы, включающей глитазоны, такие как розиглитазон, троглитазон и пиоглитазон, и

(iii) фармацевтическую композицию метформина в виде отдельных единиц из компонентов с (i) по (iii).

Приоритет по пунктам:

17.09.1999 - пп.1-13;

07.04.2000 - пп.1-13;

26.08.2000 - пп.1-13.