RU2264811C2 - Применение гипогликемического агента для лечения нарушенного метаболизма глюкозы - Google Patents
Применение гипогликемического агента для лечения нарушенного метаболизма глюкозы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2264811C2 RU2264811C2 RU2002119558/15A RU2002119558A RU2264811C2 RU 2264811 C2 RU2264811 C2 RU 2264811C2 RU 2002119558/15 A RU2002119558/15 A RU 2002119558/15A RU 2002119558 A RU2002119558 A RU 2002119558A RU 2264811 C2 RU2264811 C2 RU 2264811C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patients
- diabetes
- lmwh
- disease
- prevent
- Prior art date
Links
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title abstract description 23
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 title abstract description 22
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 44
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 40
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 35
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 17
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 17
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 13
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- -1 dyslipidemia Chemical compound 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 32
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 11
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 11
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 5
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 5
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 3
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWZJXMRSPIFFAK-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-naphthalen-2-yl-1,3-benzoxazol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(=N2)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C2=C1 GWZJXMRSPIFFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLAZBMGSXRIEF-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-2-ylsulfonyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ITLAZBMGSXRIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021156 lunch Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- FTRMOJIRMFXZJV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenyl]-1-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1CC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O FTRMOJIRMFXZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001060 yellow colorant Substances 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- SIVFQKCLFRMMSZ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NC SIVFQKCLFRMMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUQVHUMACGNICL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)-3-methyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)SC1C1=CC=C(OC(CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 WUQVHUMACGNICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUTCHGUUOVSZOZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 AUTCHGUUOVSZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- PCAZCAZVHLGDBA-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(2-indol-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC(C=C1)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2C=C1 PCAZCAZVHLGDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWGVNZWSVJDZLH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2,3-dihydroindol-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC(C=C1)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2CC1 WWGVNZWSVJDZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- NMWQEPCLNXHPDX-UHFFFAOYSA-N Glybuzole Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NMWQEPCLNXHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L Kad 1229 Chemical compound [Ca+2].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1.C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N fructosamine Chemical compound NC[C@@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005232 glybuzole Drugs 0.000 description 1
- 229950005514 glycyclamide Drugs 0.000 description 1
- NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N glyhexamide Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008290 glyhexamide Drugs 0.000 description 1
- RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N glypinamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009188 glypinamide Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940006348 nateglinide 120 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N phenbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008557 phenbutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
- A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Предложено: применение гипогликемического агента натеглинида для лечения нарушенного метаболизма глюкозы с целью предупреждения или замедления возникновения выраженного сахарного диабета типа 2 или с целью предупреждения или замедления возникновения других проявлений нарушения метаболизма глюкозы. Изобретение отличается тем, что выявлена способность натеглинида (ранее известного для лечения диабета) восстанавливать раннюю фазу секреции инсулина, т.е. натеглинид можно использовать как усилитель секреции инсулина. 7 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Нарушенный метаболизм глюкозы (НМГ) определяется уровнями глюкозы в крови, которые превышают нормальный уровень, но являются еще недостаточно высокими, чтобы подпадать под диагностические критерии, характерные для сахарного диабета типа 2. Встречаемость НМГ варьируется от стране к стране, но, как правило, это нарушение встречается в 2-3 раза чаще, чем выраженная форма диабета. До настоящего времени страдающие НМГ индивидуумы рассматривались как предрасположенные к диабету, однако результаты нескольких эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что страдающие НМГ пациенты являются гетерогенными в отношении риска заболевания диабетом и риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и смерти. Эти данные позволяют предположить, что у пациентов, страдающих НМГ, в частности страдающих нарушенной толерантностью к глюкозе (НГТ), не всегда развивается диабет, однако независимо от того, развивается ли у них диабет или нет, для них существует высокий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и смерти.
Среди страдающих НМГ пациентов примерно у 58% наблюдается нарушенная толерантность к глюкозе (НГТ), примерно у 29% - нарушенный уровень глюкозы в голодном состоянии (натощак) (НГГ), а у 13% обнаружены обе эти аномалии (НГГ/НГТ). Для НГТ характерна возникающая после приема пищи (постпрандиальная) гипергликемия, тогда как НГГ классифицируется ADA (Американская ассоциация по профилактике и лечению сахарного диабета) (см. таблицу ниже) на основе данных об уровне глюкозы в крови в голодном состоянии.
В 1997 г. ADA были приняты следующие показатели для соответствующих категорий: нормальная толерантности к глюкозе (NGT), НМГ и сахарный диабет типа 2:
| Таблица | |||
| НТГ | НМГ | Сахарный диабет типа 2 | |
| НГТ | |||
| уровень FPG | <6,1 ммоля/л (<110мг/дл) | 6,1-7 ммолей/л (110-126 мг/дл) | >7 ммолей/л >126 мг/дл) |
| НГТ | и | и/или | или |
| Уровень глюкозы через 2 ч после приема пищи (75 г ОТТГ*) | <7,8 ммоля/л (<140 мг/дл) | 7,8-11,1 ммоля/л (140-220 мг/дл) | >11,1 ммоля/л (>200 мг/дл) |
*)Эти критерии разработаны с учетом рекомендаций ВОЗ с применением теста по определению толерантности к глюкозе при пероральном приеме (ОТТГ)), т.е. при пероральном приеме порции глюкозы, содержащей эквивалент 75 г безводной глюкозы, растворенной в воде, при взятии образца крови через 2 ч после приема пищи для анализа уровня глюкозы. Другие условия ОТТГ-теста, которые применяли для подтверждения риска у указанных категорий пациентов, связанного с НГТ и НГГ, включают: 1) применение 50 г глюкозы вместо 75 г, 2) использование для анализа глюкозы произвольного образца (взятого не натощак) и 3) анализ уровня глюкозы через 1 ч, а не через 2 ч после приема пищи. При соблюдении всех указанных условий описанные выше категории уровней содержания глюкозы в крови (гликемии) связаны с повышенным риском, как это будет описано ниже, однако с целью минимизации вариабельности результатов теста предпочтительно применять стандартизованный ОТТГ.
Как известно, для пациентов, страдающих НМГ, прежде всего относящихся к подкатегории НГГ, характерна более высокая скорость развития диабета, чем у людей с нормальным уровнем глюкозы в крови, и они имеют более высокий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, особенно если у них развивается диабет. Интересно отметить, что у пациентов, страдающих НМГ, особенно относящихся к подкатегории НГТ, чаще встречается рак, сердечно-сосудистые заболевания и выше уровень смертности, даже если у них никогда не развивается диабет. Таким образом, у страдающих НМГ пациентов и особенно у подгруппы НГГ вероятно существует высокий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего после того, как у этих пациентов развивается выраженный диабет. С другой стороны, НГТ связана с высоким риском развития рака, сердечно-сосудистого заболевания и высоким уровнем смертности как у людей, не страдающих диабетом, так и у больных им. Повышенный риск, связанный с НГТ, не зависит от всех других известных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая возраст, пол, гипертензию, низкие ЛПВП- (липопротеин высокой плотности) и высокие ЛПНП- (липопротеин низкой плотности) уровни холестерина [Lancet; 354: 617-621. 1999}.
Один из механизмов, посредством которого НМГ и прежде всего НГТ вызывает микро- и макроангиопатические нарушения, в отсутствии аномального FPG (уровень глюкозы в плазме, измеренный натощак), характерного для больных диабетом, является гипергликемия после приема пищи. Установлено, что наличие гипергликемии после приема пищи даже у не страдающих диабетом людей снижает уровень природных агентов, которые улавливают свободные радикалы (TRAP), присутствующие в сыворотке. В экспериментальных условиях установлено, что снижение уровня TRAP связано с увеличением образования свободных радикалов и повышенным окислительным стрессом. Эти свободные радикалы принимают участие в патологических микрососудистых и макрососудистых изменениях, связанных с атеросклерозом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью, а также раком [Ceriello A., Diabetic Medicine 15: 188-193, 1998]. Снижением содержания природных антиоксидантов типа TRAP при гипергликемии после приема пищи можно объяснить повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, страдающих НМГ, и прежде всего НГТ, при отсутствии развития диабета. Тот факт, что НГТ является независимым фактором риска при отсутствии диабета, а также при наличии диабета, подтверждает его роль как нового показателя, отличного от диабета, для предупреждения и лечения сердечно-сосудистого заболевания и снижения связанной с ним смертности, а также рака.
НМГ связан со следующими потенциальными заболеваниями или состояниями: 1) развитие до возникновения выраженной формы сахарного диабета типа 2 (код 250.2 согласно Международной классификации болезней, 9-я версия=МКБ-9 код 250.2) [Diabetes Research and Clinical Practice 1998; 40: S1-S2]; 2) повышенный риск возникновения микрососудистых осложнений, связанных с диабетом, прежде всего ретинопатии и других офтальмических осложнений, связанных с диабетом (МКБ-9, код 250.5), нефропатии (МКБ-9, код 250.4), невропатии (МКБ-9, код 250.6) [Diabetes Care; 23: 1113-1118. 2000] и периферической ангиопатии или гангрены (МКБ-9, код 250.7); 3) повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (МКБ-9, коды 410-414), прежде всего инфаркта миокарда (МКБ-9, код 410), коронарного сердечного заболевания или атеросклероза (МКБ-9, код 414) и других острых и подострых форм коронарной ишемии (МКБ-9, код 411); 4) повышенный риск возникновения цереброваскулярных заболеваний типа «удара» (МКБ9, коды 430-438) [Circulation; 98: 2513-2519. 1998]); 5) повышенный уровень смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний (МКД-9, коды 390-459) [Lancet; 354: 617-621. 1999] и внезапной смерти (МКБ-9, код 798.1); 6) повышение количества случаев и уровня смертности от злокачественных неоплазм (МКБ-9, коды 140-208) [Am J Epidemiol; 131: 254-262. 1990. Diabetologia; 42: 1050-1054. 1999]. Другие метаболические нарушения, связанные с НМГ, включают дислипидемию (МКД-9, код 272), гиперурикемию (МКБ-9, код 790.6), а также гипертензию (МКБ-9 коды 401-404) и стенокардию (МКД-9, код 413.9) [Ann Int Med; 128: 524-533. 1998].
Ясно, что широкий спектр заболеваний и состояний, связанных с НМГ и прежде всего с НГТ, представляет собой очень важную область медицины. Многие аналогичные заболевания и состояния ранее связывали и с НМГ и с диабетом, но только в настоящее время удалось установить, что с точки зрения предупреждения и лечения необходимо выделять популяцию пациентов, у которых отсутствует диабет, но которые страдают НМГ, и прежде всего НГТ. Таким образом, у пациентов, страдающих НМГ, и прежде всего НГТ и/или НГГ, восстановление ранней фазы секреции инсулина и/или снижение гипергликемии после приема пищи может предотвращать или замедлять развитие диабета до выраженной формы и предотвращать или понижать связанные с диабетом микрососудистые осложнения путем предупреждения развития выраженной формы диабета. Кроме того, у пациентов, страдающих НМГ и прежде всего НГТ и/или НГГ, восстановление ранней фазы секреции инсулина и/или снижение гипергликемии после приема пищи также может способствовать предупреждению или понижению риска возникновения сердечно-сосудистого заболевания и связанной с ним смертности и предупреждению или снижению заболеваемости раком у пациентов.
Таким образом, стадия между нормальным уровнем глюкозы в крови (нормогликемией) и сахарным диабетом типа 2, прежде всего, стадия гликемии становится наиболее интересной и поэтому существует необходимость в разработке способа ингибирования или замедления развития сахарного диабета типа 2, а также различных сердечно-сосудистых и микроваскулярных состояний и болезней, а также рака, которые связаны с НМГ и прежде всего НГГ и/или НГТ.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что гипогликемические агенты, такие как усилители секреции инсулина, можно применять для предупреждения или замедления развития выраженного диабета, для снижения микрососудистых осложнений, связанных с диабетом, для снижения сосудистых, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний, и связанной с ними смертности, и снижения связанной с раком смертности у пациентов, страдающих НГТ и/или НГГ.
Гипогликемические агенты представляют собой, например, усилитель секреции инсулина или усилитель чувствительности к инсулину (деблокатор устойчивости к инсулину) или инсулин, при необходимости в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.
Усилители секреции инсулина представляют собой действующие вещества, которые обладают способностью усиливать секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы.
Усилитель секреции инсулина (также называемый инсулинсекретогенный и инсулинтропный агент) представляет собой, например, гипогликемический агент с непродолжительным или продолжительным действием.
Гипогликемический агент с непродолжительным действием представляет собой, например, производное фенилуксусной кислоты, а также гликвидон.
Соответствующее фенилаланиновое производное представляет собой, например, натеглинид [N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-В-фенилаланин] (ср. ЕР 196222 и ЕР 526171) формулы
и репаглинид [(S)-2-этокси-4-{2-[[3-метил-1-[2-(1-пиперидинил)фенил]бутил]амино]-2-оксоэтил}бензойная кислота] как в свободной форме, так и при необходимости в каждом случае в форме их фармацевтически приемлемых солей.
Понятие натеглинид включает также кристаллические модификации, которые описаны в ЕР 0526171 В1 или патенте US 5488510 соответственно, объект которых, касающийся идентификации, приготовления и характеристик кристаллических модификаций, включен в настоящее описание в качестве ссылки, прежде всего объект, указанный в п.п.8-10 указанного патента US (в отношении Н-формы кристаллической модификации), а также в соответствующих ссылках, касающихся кристаллической модификации В-типа в ЕР 196221 В1, прежде всего объект, касающийся идентификации, приготовления и характеристики В-формы кристаллической модификаций. Согласно настоящему изобретению предпочтительно применяют модификацию В- или Н-типа. более предпочтительно Н-типа.
Гипогликемический агент продолжительного действия представляет собой бигуанидное производное или производное сульфонилмочевины.
Приемлемый бигуанид представляет собой, например, метформин или при необходимости его фармацевтически приемлемую соль, прежде всего гидрохлорид.
Примерами производных сульфонилмочевин (SU) являются прежде всего производные, которые усиливают секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы путем передачи сигналов секреции инсулина через SU-рецепторы в клеточные мембраны, включая (но не ограничиваясь ими) толбутамид; хлорпропамид; толазамид; ацетогексамид; 4-хлор-N-[(1-пиролидиниламино)карбонил]бензолсульфонамид (гликопирамид); глибенкламид (глибурид); гликлазид; 1-бутил-3-метанилмочевину; карбутамид; глибонурид; глипизид; гликвидон; глисоксепид; глибутиазол; глибузол; глигексамид; глимидин; глипинамид; фенбутамид; и толилцикламид или при необходимости в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.
Усилители секреции инсулина включают также представителей нового поколения SU, такие как дигидрат (2S)-2-бензил-3-(цис-гексагидро-2-изоиндолинилкарбонил)пропионата кальция (KAD-1229) и глимепирид (Ное 490); в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Усилители секреции инсулина также включают ингибиторы DPP-IV, GLP1 и агонисты GLP 1.
DPP-IV представляет собой сериновую протеиазу и катализирует расщепление N-концевых дипептидных остатков Хаа-Рго или XaaAla, включая глюкагонподобный протеин-1 (GLP-1). Соответствующие ингибиторы DPP-IV повышают концентрации GLP-1 в кровотоке, тем самым повышая секрецию инсулина.
Характерные ингибиторы DPP-IV описаны в WO 98/19998 и WO 00/34241. Предпочтительным является дигидрохлорид 1-{2-[(5-цианпиридин-2-ил)амино]этиламино}ацетил-2(S)-цианпирролидина (ср. пример 3 WO 98/19998) и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианпирролидин (ср. пример 1 WO 00/34241).
GLP-1 и агонисты GLP-1 также усиливают секрецию инсулина.
Предпочтительным усилителем секреции инсулина является репаглинид и метформин, а наиболее предпочтительным является натеглинид.
Усилители чувствительности к инсулину восстанавливают нарушенную функцию рецептора инсулина, уменьшая устойчивость к инсулину, и вследствие этого повышая чувствительность к инсулину.
Приемлемым усилителем чувствительности к инсулину является, например, соответствующее гипогликемическое тиазолидиндионовое производное (глитазон).
Приемлемый глитазон представляет собой, например, (S)-((3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2Н- 1-бензопиран-6-ил)метилтиазолидин-2,4-дион (энглитазон), 5-{[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (дарглитазон), 5-{[4-(1-метилциклогексил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (циглитазон), 5-{[4-(2-(1-индолил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (DRF2189), 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)]бензил}тиазолидин-2,4-дион (ВМ-13.1246), 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион (AY-31637), бис{4-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенил}метан (YM268), 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси]бензилтиазолидин-2,4-дион (AD-5075), 5-[4-(1-фенил-1-циклопропанкарбониламино)бензил]тиазолидин-2,4-дион (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-дигироиндол-1-ил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-{[4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон), 5-{[4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон), 5-{[4-((3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион(троглитазон), 5-[6-(2-фторбензилокси)нафталин-2-илметил]тиазолидин-2,4-дион(МСС555), 5-{[2-(2-нафтил)бензоксазол-5-ил]метил)тиазолидин-2,4-дион (Т-174) и 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-(4-трифторметилбензил)бензамид (KRP297). Предпочтительными являются пиоглитазон, розиглитазон и троглитазон.
Строение действующих веществ, которое можно идентифицировать по родовому или фирменному наименованию, можно найти в современном издании руководства "The Merck Index" или в базе данных, например в Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее содержание этих публикаций включено в настоящее описание в качестве ссылки. Специалист в данной области может идентифицировать действующие вещества на основе этих ссылок, а также может его получить и оценить фармацевтические показания и свойства с использованием стандартных тест-моделей как в опытах in vitro, так и in vivo.
С их помощью можно выявлять наиболее важные воздействия, которые подтверждают, что гипогликемические агенты, такие как усилители инсулина, могут восстанавливать раннюю фазу секреции инсулина и снижать уровни глюкозы после приема пищи у пациентов, страдающих НМГ. Пациентов, страдающих НМГ, можно подвергать рандомизированному обследованию в нескольких центрах, вслепую с дублированием, с использованием параллельных групп с целью оценки случаев подтвержденной гипогликемии и воздействия на уровни глюкозы после приема пищи, которые связаны с введением натеглинида в дозе 30, 60 или 120 мг или плацебо перед каждым основным приемом пищи в течение 8-недельного периода лечения. Пациентов отбирали на основе данных об уровне глюкозы в плазме через 2 ч после приема 75 г глюкозы с применением теста по определению толерантности к глюкозе при пероральном приеме (ОТТГ), при этом для опыта отбирали пациентов, удовлетворяющих следующим дополнительным критериям включения:
- содержание глюкозы в крови через 2 ч по данным ОТТГ составляет 7,8 -11,1 ммоля/л (один ОТТГ должен быть осуществлен в течение года до дня начала эксперимента, второй должен быть осуществлен в течение 2 недель до начала эксперимента);
- FPG <7 ммолей/л;
- пациенты должны иметь индекс веса тела (BMI) 20-32 кг/м2;
- пациенты должны содержаться на диете, на которой они находились ранее, в течение всего времени эксперимента;
- в опыт включают мужчин, неспособных к деторождению женщин, обладающих способностью к деторождению женщин, что установлено принятым в медицине методом контроля деторождаемости;
- во время опыта не применяют другие антидиабетические средства.
Соответствующие дозы, например натеглинида, вводят после растворения в большом стакане воды дважды (BID), трижды (TID) или четырежды (QID) в день в зависимости от количества основных приемов пищи (завтрак, ланч, закуска, обед). Первую дозу дают во время первого основного приема пищи (стандартная пища, т.е. 55% углеводов, 25% жиров и 20% протеинов). Визиты пациентов должны осуществляться по определенной схеме (0, 2, 4 и 8 недели) и перед этим пациенты должны голодать по меньшей мере 7 ч. Все образцы крови для лабораторных исследований берут в период между 7:00 и 10:00 утра. Уровень HbAlc оценивают по перед началом опыта (базовый уровень) и после 8-недельного периода лечения (уровни натощак глюкозы и фруктозимина). Образцы крови берут через 10, 20, 40, 60, 120 и 180 мин после приема лекарства (момент времени 0) и оценивают уровни глюкозы и инсулина. При визитах через 0 и 8 недель пациенты получают стандартную диету, содержащую примерно 500 ккал, и у них оценивают уровни инсулина и глюкозы.
Анализ всех полученных данных в этом эксперименте ясно доказывает, что через 2 ч после приема пищи уровни глюкозы, HBAlc и фруктозамина неожиданно и в значительной степени снижаются, что свидетельствует о том, что ранняя фаза секреции инсулина восстанавливается и натеглинид может предупреждать или замедлять развитие заболевания до возникновения сахарного диабета типа 2. При более продолжительном лечении и доведенном до конца лечении состояния и заболевания, связанные с НМГ, можно предупреждать или снижать.
Этот тип эксперимента, проведенный с участием пациентов, страдающих НМГ, и прежде всего НГГ и НГТ, отличается от опытов с участием страдающих диабетом пациентов, поскольку у них был нормальный уровень FPG, и они не страдали диабетом или находились на преддиабетической стадии развития болезни.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что гипогликемические агенты, а также комбинацию гипогликемических агентов можно вводить пациентам, страдающим НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ, для предупреждения или замедления развития явного сахарного диабета типа 2; для предупреждения, снижения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей увеличенные микрососудистые осложнения; увеличенный риск возникновения сердечно-сосудистого заболевания; увеличенный риск возникновения цереброваскулярных заболеваний; увеличение смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и случаев внезапной смерти; повышение частоты и уровня смертности, связанных с злокачественными неоплазмами; и другие метаболические нарушения, связанные с НМГ.
Кроме того, гипогликемические агенты, а также комбинацию гипогликемических агентов можно вводить пациентам, страдающим НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ, для предупреждения, уменьшения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей, например, ретинопатию, другие, связанные с диабетом офтальмические осложнения, нефропатию, невропатию, периферическую ангиопатию, гангрену, инфаркты миокарда, коронарное заболевание сердца, атеросклероз, другие острые и подострые формы коронарной ишемии, удар, дислипидемию, гиперурикемию, гипертензию, стенокардию, микроангиопатические изменения, приводящие к ампутации, рак, смерть от рака, ожирение, урекемию, устойчивость к инсулину, артериальное заболевание, связанное с закупоркой сосудов, и атеросклероз.
Согласно настоящему изобретению гипогликемические агенты можно вводить пациентам, страдающим НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ, для предупреждения или замедления развития болезни до выраженного диабета, для снижения связанных с диабетом микрососудистых осложнений, для снижения смертности, связанной с сосудистыми, прежде всего сердечно-сосудистыми заболеваниями, и самих указанных заболеваний, прежде всего сердечно-сосудистого заболевания и связанной с ним смертности, и для снижения повышенного уровня смертности, связанной с раком, у пациентов, страдающих НГТ.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу предупреждения или замедления развития болезни до выраженного диабета; предупреждения, снижения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей микрососудистые осложнения, повышенный риск возникновения сердечно-сосудистого заболевания; повышенный риск возникновения цереброваскулярных заболеваний; повышение случаев смерти, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и внезапной смерти; и увеличение случаев смерти, связанной с злокачественными неоплазмами; и другие метаболические нарушения, связанные с НМГ, у пациентов страдающих НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ.
В частности, настоящее изобретение относится к способу предупреждения, уменьшения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей, например, ретинопатию, другие связанные с диабетом офтальмические осложнения, нефропатию, невропатию, периферическую ангиопатию, гангрену, связанную с периферической ангиопатией, инфаркты миокарда, коронарное заболевание сердца, атеросклероз, другие острые и подострые формы коронарной ишемии, удар, дислипидемию, гиперурикемию, гипертензию, стенокардию, микроангиопатические изменения, приводящие к ампутации, рак, смерть от рака, ожирение, урекемию, устойчивость к инсулину, артериальное заболевание, связанное с закупоркой сосудов, и атеросклероз, у пациентов, страдающих НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу предупреждения или замедления развития заболевания до возникновения выраженного сахарного диабета типа 2 (МКБ-9 код 250.2), предупреждения или снижения связанных с диабетом микрососудистых осложнений типа ретинопатии (МКБ-9, код 250.5), невропатии (МКБ-9, код 250.6), нефропатии (МКБ-9, код 250.4) и периферической ангиопатии или гангрены (МКБ-9, код 250.7), которые далее в контексте настоящего описания обозначены как «микрососудистые осложнения» у пациентов, страдающих НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ. Кроме того, изобретение относится к способу предупреждения или уменьшения состояний, связанных с повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (МКБ-9, коды 410-414), например инфаркта миокарда (МКБ-9, код 410), заболевания артерий, связанного с закупоркой, атеросклероза и других острых и подострых форм коронарной ишемии (МКБ-9, коды 411-414), далее в контексте настоящего описания обозначены как «сердечно-сосудистое заболевание»; для предупреждения, снижения или замедления повышенного риска возникновения цереброваскулярных заболеваний типа «удара» (МКБ-9, коды 430-438); для снижения повышенного уровня смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний (МКД-9, коды 390-459) и внезапной смерти (МКБ-9, код 798.1); для снижения случаев смертей от рака, в каждом случае у пациентов, страдающих НМГ, прежде всего НГГ и НГТ. Изобретение включает также способ предупреждения или снижения других метаболических нарушений, связанных с НМГ, включая гипергликемию (в том числе установленную гипергликемию после принятия пищи), дислипидемию (МКД-9, код 272), гиперурикемию (МКБ-9, код 790.6), а также гипертензию (МКБ-9 коды 401-404) и стенокардию (МКД-9, код 413.9), в каждом случае у пациентов, страдающих НМГ, прежде всего НГГ и НГТ.
Указанные выше и ниже коды соответствуют Международной классификации болезней, 9-я версия и указанным в ней определениям, публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки и также составляет часть настоящего изобретения.
Индукция, вызываемая гипогликемическими агентами, в частности ранней фазы секреции инсулина, является быстро обратимой, и снижение уровней глюкозы после приема пищи является предпочтительным для предупреждения или лечения этого показания.
Способ заключается во введении пациенту, который нуждается в этом, эффективного количества гипогликемических агентов, таких как усилитель секреции инсулина или его фармацевтически приемлемая соль. Пациент, который нуждается в применении указанного способа, представляет собой теплокровное животное, включая человека.
Настоящее изобретение относится также к способу, применяемому для лечения пациентов, страдающих НМГ, и прежде всего НГГ и/или НГТ, связанных с этим болезней и состояний, таких как установленная гипергликемия после приема пищи, для предупреждения или замедления развития болезни до возникновения выраженного диабета, прежде всего типа 2, предупреждения, снижения или замедления возникновения микрососудистых осложнений, предупреждения или снижения случаев гангрены или микроангиопатических изменений, которые приводят к ампутации, предупреждения или снижения случаев возникновения сердечно-сосудистого заболевания и связанной с ним смертности, предупреждения рака и снижения случаев смертей от рака.
Настоящее изобретение относится также к способу, применяемому для лечения пациентов, страдающих НМГ, и прежде всего НГГ и/или НГТ, связанных с ними болезней и состояний (включая установленную гипергликемию после приема пищи), которые включают ожирение, раннее старение, диабет во время беременности, дислипидемию, высокое кровяное давление, урикемию, устойчивость к инсулину, артериальное заболевание, связанное с закупоркой, атеросклероз, ретинопатию, нефропатию, стенокардию, инфаркт миокарда и удар.
Предпочтительно указанные способы предупреждения должны быть эффективны для пациентов, у которых уровни глюкозы находятся в диапазонах, для которых в большом количестве эпидемиологических исследований доказано, что они обусловливают повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых, микроваскулярных заболеваний и возникновения рака. Эти уровни включают уровни глюкозы в плазме, составляющие ≥7,8 ммолей/л при оценке с использованием ОТТГ или произвольного метода оценки содержания глюкозы и/или уровень глюкозы в плазме натощак, соответствующий диапазону, характерному для HIT (уровень глюкозы в плазме натощак от 6,1 до 7 ммолей/л).
Основаниями для рекомендаций по применению способа по изобретению для лечения групп риска являются новые эпидемиологические данные о том, что низкие уровни глюкозы не связаны прямо с риском развития указанных выше заболеваний, а также тот факт, что международные стандарты, определяющие критерии для НГТ и НГГ в группах риска, заменены.
Настоящее изобретение относится также к способу применения для лечения страдающих НГГ пациентов, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-IV.
Настоящее изобретение относится к применению гипогликемического агента или его фармацевтические приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для введения пациентам, страдающим НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ, с целью предупреждения или замедления развития заболевания до возникновения выраженного сахарного диабета типа 2; с целью предупреждения, снижения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей увеличение случаев микрососудистых осложнений; увеличение случаев сердечно-сосудистых заболеваний; увеличение случаев цереброваскулярных заболеваний; увеличение случаев смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и внезапной смерти; увеличение случаев и уровня смертности от злокачественных неоплазм; и других метаболических нарушений, связанных с НМГ.
Настоящее изобретение относится также к применению усилителя секреции инсулина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или замедления развития заболевания до возникновения выраженного диабета, прежде всего типа 2, предупреждения или снижения микрососудистых осложнений, предупреждения или снижения увеличения случаев возникновения сердечно-сосудистого заболевания и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, предупреждения рака и снижения случаев смерти от рака.
Настоящее изобретение относится также к применению усилителя секреции инсулина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для введения пациентам, страдающим НМГ, и прежде всего НГГ и/или НГТ, и связанных с ними заболеваний и состояний, таких как установленная гипергликемия после приема пищи, с целью предупреждения или замедления заболевания до возникновения выраженного диабета, прежде всего типа 2, предупреждения или снижения микрососудистых осложнений, предупреждения или снижения увеличения случаев возникновения сердечно-сосудистого заболевания и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, предупреждения рака и снижения случаев смерти от рака.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для введения больным, страдающим НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ, с целью предупреждения или замедления развития заболевания до возникновения выраженного сахарного диабета типа 2; с целью предупреждения, снижения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей увеличение случаев микрососудистых осложнений; увеличение случаев сердечно-сосудистых заболеваний; увеличение случаев цереброваскулярных заболеваний; увеличение случаев смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и внезапной смерти; увеличение случаев и уровня смертности от злокачественных неоплазм; и других метаболических нарушений, связанных с НМГ, которая включает гипогликемический агент или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для применения с целью предупреждения или замедления развития заболевания до возникновения выраженного диабета, прежде всего типа 2; предупреждения или снижения микрососудистых осложнений, предупреждения или снижения увеличения случаев возникновения сердечно-сосудистого заболевания и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, предупреждения рака и снижения случаев смерти от рака, которая включает усилители секреции инсулина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для введения пациентам, страдающим НМГ и прежде всего НГГ и/или НГТ и связанных с ними заболеваний и состояний, таких как установленная гипергликемия после приема пищи, с целью предупреждения или замедления развития заболевания до возникновения выраженного диабета, прежде всего, типа 2, предупреждения или снижения микрососудистых осложнений, предупреждения или снижения увеличения случаев возникновения сердечно-сосудистого заболевания и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, предупреждения рака и снижения случаев смерти от рака.
Соответствующее действующее вещество или его фармацевтически приемлемую соль можно также применять в форме гидрата или они могут включать другие растворители, применяемые для кристаллизации.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации, такой как объединенный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, которая включает по меньшей мере один усилитель секреции инсулина и по меньшей мере один сенсибилизатор инсулина; или по меньшей мере два усилителя секреции инсулина; или по меньшей мере два сенсибилизатора инсулина; предназначенной для введения больным, страдающим НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ, с целью предупреждения или замедления развития заболевания до возникновения выраженного сахарного диабета типа 2; с целью предупреждения, снижения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей увеличение случаев микрососудистых осложнений; увеличение случаев сердечно-сосудистых заболеваний; увеличение случаев цереброваскулярных заболеваний; увеличение случаев смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и внезапной смерти; увеличение случаев и уровня смертности от злокачественных неоплазм; и других метаболических нарушений, связанных с НМГ.
Дополнительные преимущества при применении комбинации по настоящему изобретению обусловлены тем, что согласно изобретению можно объединять более низкие дозы индивидуальных действующих веществ, в результате чего происходит снижение общей дозы, например необходимая доза не только часто становится более низкой, но и применяется с меньшей частотой, или это можно использовать для снижения случаев возникновения нежелательных побочных действий.
Предпочтительно суммарные терапевтически эффективные количества действующих веществ в комбинации по изобретению можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке, раздельно или в виде фиксированной комбинации.
Понятие «терапевтически эффективное количество» обозначает количество лекарственного средства или комбинации, которое должно вызывать биологическую или медицинскую реакцию, необходимую для терапевтического воздействия, указанного в настоящем описании, на теплокровное животное, включая человека. «Терапевтически эффективное количество» можно применять путем введения одного гипогликемического агента, а также как в виде фиксированной, так и произвольной комбинации гипогликемических агентов. Понятие «суммарное эффективное количество» в комбинации по настоящему изобретению также может включать неэффективное количество по меньшей мере одного из агентов, входящих в комбинацию, если путем совместного введения (произвольной или фиксированной комбинации) можно достичь требуемого общего действия.
Фармацевтическую композицию по изобретению, как она описан выше и будет описана ниже, можно применять для одновременного или последовательного применения как в случае раздельного введения, так и в случае введения в виде фиксированной комбинации.
Предпочтительными компонентами для включения в комбинацию по настоящему изобретению предпочтительно являются компоненты, которые указаны в качестве предпочтительных гипогликемических агентов, среди них наиболее предпочтительными являются натеглинид, репаглинид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, 1-{2-[(5-цианпиридин-2-ил)амино]этиламино}ацетил-2(S)-цианпирролидин и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианпирролидин или при необходимости в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящее изобретение относится также к «набору компонентов», например, в том смысле, что компоненты, которые объединяют согласно настоящему изобретению, можно вводить в необходимых дозах независимо друг от друга или использовать для этого различные фиксированные комбинации, содержащие различные количества компонентов, т.е. одновременно или в различные моменты времени. Компоненты, входящие в состав набора, можно вводить, например, одновременно или согласно определенной временной схеме, т.е. любой компонент набора можно вводить в различные моменты времени и через одинаковые или различные промежутки времени. Предпочтительно промежутки времени выбирают таким образом, чтобы воздействие на заболевание или состояние, подлежащее лечению, при совместном применении компонентов превышало воздействие, которое может быть достигнуто в случае применения любого из компонентов по отдельности.
Изобретение относится также к поступающей в продажу упаковке, которая содержит комбинацию по настоящему изобретению в сочетании с инструкциями по одновременному, раздельному или последовательному применению. Соединения, входящие в состав комбинации, могут представлять собой фармацевтически приемлемые соли. Если указанные соединения имеют, например, по меньшей мере один основный центр, то они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли при необходимости можно получать также, вводя дополнительный основный центр. Соединения, имеющие кислотную группу (например СООН), могут также образовывать соли с основаниями.
Фармацевтически приемлемые соли, например, натеглинида, представляют собой, например, соли присоединения оснований, в частности катионные соли, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, а также аммонийные соли.
Фармацевтические композиции по изобретению можно приготавливать широко известным методом для целей энтерального, например перорального или ректального, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, при этом они должны содержать терапевтически эффективное количество обладающего фармакологической активностью соединения индивидуально или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными, прежде всего, для энтерального или парентерального введения.
Новые фармацевтические композиции по изобретению содержат, например, от приблизительно 10 до приблизительно 100%, предпочтительно 80%, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 60% действующего вещества. Фармацевтические композиции по изобретению, которые можно вводить энтеральным или парентеральным путем, могут иметь форму таких стандартных дозируемых форм, как таблетки, имеющие сахарное покрытие, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Их приготавливают хорошо известным методом с использованием обычных процессов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Так, фармацевтические композиции для перорального введения можно приготавливать путем объединения действующего вещества с твердыми носителями, при необходимости путем грануляции полученной смеси и обработки после добавления соответствующих эксципиентов смеси или гранул, если это является желательным или необходимым, с получением таблеток или ядер таблеток с сахарным покрытием.
Дозы гипогликемических агентов, предназначенных для применения согласно настоящему изобретению, могут, например, представлять собой дозы, в которых эти агенты уже нашли применение. Например, можно применять таблетки репаглинида, которые содержат дозы 0,5, 1 или 2 мг действующего вещества, или таблетки метформина, которые содержат дозы 500 или 850 мг действующего вещества. Аналогично этому указанные дозы этих агентов можно объединять в комбинацию по настоящему изобретению. Специалист в данной области на основе собственных знаний легко может определить конкретные дозы конкретных гипогликемических агентов, применяемых либо индивидуально либо в сочетании.
Натеглинид формулы (I) предпочтительно вводят теплокровному животному в дозе, составляющей приблизительно от 5 до 1200, более предпочтительно от 25 до 800 мг/день, эти дозы наиболее пригодны для введения теплокровному животному, представляющему собой человека весом приблизительно 70 кг. Предпочтительно натеглинид вводят перед основными приемами пищи в дозе 30, 60 или 120 мг. В зависимости от количества основных приемов пищи режим дозирования предусматривает введение дважды в день (BID) или трижды в день (TID), или четырежды в день (QID).
Ниже изобретение описано на представленных с целью иллюстрации примеров, которые никоим образом не направлены на ограничение объема изобретения.
Пример 1: Таблетки натеглинида формулы (I)
216000 таблеток, каждая из которых содержит 120 мг натеглинида формулы (I), приготавливают следующим образом:
Состав:
| натеглинид формулы (I) | 12,960 кг |
| лактоза, NF (Национальный формуляр) | 30,564 кг |
| микрокристаллическая целлюлоза NF | 15,336 кг |
| повидон, USP (Фармакопея США) | 2,592 кг |
| кроскармелоза натрия, NF | 3,974 кг |
| коллоидный диоксид кремния, NF | 1,382 кг |
| стеарат магния, NF | 1,231 кг |
| покрытие: краситель сухой | |
| непрозрачный желтый | 1,944 кг |
| очищенная вода, USP* | q.s. |
| * удаляют в ходе процесса |
Процесс получения:
Микрокристаллическую целлюлозу, повидон, часть кроскармелозы натрия, натеглинид формулы (I) и лактозу смешивают в смесителе с высокими сдвиговыми усилиями и затем гранулируют с использованием очищенной воды. Влажные гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и пропускают через сито. Смешивают коллоидный диоксид кремния и оставшуюся часть кроскармелозы натрия, пропускают через сито и смешивают с высушенными гранулами в V-образном смесителе. Стеарат магния пропускают через сито, смешивают с продуктом, полученным с помощью V-образного смесителя, после чего полученную смесь прессуют, получая таблетки. Краситель сухой непрозрачный желтый суспендируют в очищенной воде и с помощью полученной суспензии наносят покрытие на таблетки.
Пример 2: Галенова композиция №1. содержащая натеглинид формулы (I)
Состав ядра гранулы:
| натеглинид формулы (I) | 120 мг |
| моногидрат лактозы | 283 мг |
| микрокристаллическая целлюлоза | 142 мг |
| повидон | 24 мг |
| кроскармелоза натрия | 24 мг |
Наружное покрытие гранул:
| стеарат магния | 7 мг |
| краситель сухой непрозрачный белый | 20 мг |
Пример 3: Галенова композиция № 2, содержащая натеглинид формулы (I)
Состав ядра гранулы:
| натеглинид формулы (I) | 120 мг |
| моногидрат лактозы | 283 мг |
| микрокристаллическая целлюлоза | 142 мг |
| повидон | 24 мг |
| кроскармелоза натрия | 24 мг |
Наружное покрытие гранул:
| кроскармелоза натрия | 12,8 мг |
| стеарат магния | 11,4 мг |
| краситель сухой непрозрачный белый | 18,0 мг |
| коллоидный диоксид кремния | 12,8 мг |
Пример 4: Таблетки, содержащие натеглинид
108000 таблеток, каждая из которых содержит 120 мг натеглинида, приготавливают следующим образом:
Состав:
| натеглинид | 12,960 кг |
| лактоза, NF | 30,564 кг |
| микрокристаллическая целлюлоза, NF | 15,336 кг |
| повидон, USP | 2,592 кг |
| кроскармелоза натрия, NF | 3,974 кг |
| коллоидный диоксид кремния, NF | 1,382 кг |
| стеарат магния, NF | 1,231 кг |
покрытие: краситель сухой непрозрачный
| желтый | 1,944 кг |
| очищенная вода, USP* | q.s. |
| * удаляют в ходе процесса |
Процесс получения:
Микрокристаллическую целлюлозу, повидон, часть кроскармелозы натрия, натеглинид и лактозу гранулируют с добавлением воды в грануляторе с цанговым зажимом. Влажные гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и пропускают через сито. Смешивают коллоидный диоксид кремния и оставшуюся часть кроскармелозы натрия, пропускают через сито и смешивают с высушенными гранулами в V-образном смесителе. Стеарат магния пропускают через сито, смешивают с продуктом, полученным с помощью V-образного смесителя, после чего полученную смесь прессуют, получая таблетки. Краситель сухой непрозрачный желтый суспендируют в очищенной воде и с помощью полученной суспензии наносят покрытие на таблетки. В других вариантах осуществления данного процесса коллоидный диоксид кремния и оставшуюся часть кроскармелозы натрия добавляют к продукту, загружаемому во второй гранулятор, после сушки, после чего весь продукт пропускают через сито; при этом каждый раз объединяют по 3 партии, пропущенные через гранулятор/сушилку.
Пример 5: Фармацевтическая композиция, содержащая натеглинид (120 мг)
| натеглинид | 120 мг |
| моногидрат лактозы | 283 мг |
| микрокристаллическая целлюлоза | 142 мг |
| повидон | 24 мг |
| кроскармелоза натрия | 36,8 мг |
| стеарат магния | 11,4 мг |
| краситель сухой непрозрачный желтый | 18,0 мг |
| коллоидный диоксид кремния | 12,8 мг |
Claims (8)
1. Применение натеглинида или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для введения пациентам, страдающим нарушенным метаболизмом глюкозы (НМГ), в терапевтически эффективном количестве перед основными приемами пищи с целью предупреждения или замедления возникновения выраженного сахарного диабета типа 2; предупреждения, снижения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей увеличение случаев микрососудистых осложнений; увеличение случаев сердечно-сосудистых заболеваний; увеличение случаев цереброваскулярных заболеваний; увеличение случаев смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и внезапной смерти и других метаболических нарушений, связанных с НМГ, таких, как дислипидемия, гиперурикемия, гипертензия и стенокардия.
2. Применение по п.1, где лекарственное средство предназначено для введения страдающим НМГ пациентам, у которых наблюдается нарушенный уровень глюкозы в голодном состоянии (НГГ) и/или нарушенная толерантность к глюкозе (НГТ).
3. Применение по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждение или замедления возникновения выраженного сахарного диабета типа 2.
4. Применение по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения, снижения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей увеличение случаев микрососудистых осложнений; увеличение случаев сердечно-сосудистых заболеваний; увеличение случаев цереброваскулярных заболеваний; увеличение случаев смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и внезапной смерти.
5. Применение по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для введения пациентам, страдающим НМГ, для предупреждения, уменьшения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей ретинопатию, другие связанные с диабетом офтальмические осложнения, нефропатию, невропатию, периферическую ангиопатию, периферическую ангиопатию, приводящую к гангрене, инфаркты миокарда, коронарное заболевание сердца, атеросклероз, другие острые и подострые формы коронарной ишемии, удар, дислипидемию, гиперурикемию, гипертензию, стенокардию, микроангиопатические изменения, приводящие к ампутации, ожирение, урекемию, устойчивость к инсулину, артериальное заболевание, связанное с закупоркой сосудов, и атеросклероз.
6. Применение по любому из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения у пациентов сдвига уровней глюкозы к аномальному уровню (уровни в плазме через 2 ч 7,8-11,1 ммоль/л при определении с помощью теста по определению толерантности к глюкозе при пероральном приеме (ОТТГ) или произвольного теста по определению глюкозы).
7. Применение по любому из пп.1-6, где лекарственное средство включает 30 мг натеглинида или его фармацевтически приемлемой соли и предназначено для введения пациентам перед основным приемом пищи.
8. Применение по любому из пп.1-6, где лекарственное средство включает 60 мг натеглинида или его фармацевтически приемлемой соли и предназначено для введения пациентам перед основным приемом пищи.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99125761.9 | 1999-12-23 | ||
| EP99125761 | 1999-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002119558A RU2002119558A (ru) | 2004-02-27 |
| RU2264811C2 true RU2264811C2 (ru) | 2005-11-27 |
Family
ID=8239709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002119558/15A RU2264811C2 (ru) | 1999-12-23 | 2000-12-04 | Применение гипогликемического агента для лечения нарушенного метаболизма глюкозы |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6949555B2 (ru) |
| EP (1) | EP1239854A1 (ru) |
| JP (3) | JP2003518496A (ru) |
| KR (3) | KR20100130651A (ru) |
| CN (2) | CN1911221A (ru) |
| AU (2) | AU777776B2 (ru) |
| BR (1) | BR0016631A (ru) |
| CA (1) | CA2393083C (ru) |
| HU (1) | HUP0600522A2 (ru) |
| IL (3) | IL150204A0 (ru) |
| NO (1) | NO20022979L (ru) |
| NZ (2) | NZ519231A (ru) |
| PL (1) | PL355761A1 (ru) |
| RU (1) | RU2264811C2 (ru) |
| SG (1) | SG149676A1 (ru) |
| SK (1) | SK8902002A3 (ru) |
| WO (1) | WO2001047514A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200204959B (ru) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6878749B2 (en) * | 1999-09-17 | 2005-04-12 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
| KR20100130651A (ko) * | 1999-12-23 | 2010-12-13 | 노파르티스 아게 | 당 대사 장애를 치료하기 위한 혈당강하제의 용도 |
| WO2001068136A1 (fr) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Medicaments permettant de traiter les complications du diabete et des neuropathies et utilisation de ces medicaments |
| GB0014969D0 (en) * | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| AU2001285311B2 (en) | 2000-08-29 | 2005-09-15 | Biocon, Ltd | Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use |
| US8048924B2 (en) | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
| TW200304813A (en) * | 2002-03-11 | 2003-10-16 | Novartis Ag | Salts of organic acid |
| HUE051368T2 (hu) | 2002-03-20 | 2021-03-01 | Univ Maryland | Nem szelektív kationcsatorna idegsejtekben és a csatornát blokkoló vegyületek az agyduzzanat kezelésére |
| US8980952B2 (en) * | 2002-03-20 | 2015-03-17 | University Of Maryland, Baltimore | Methods for treating brain swelling with a compound that blocks a non-selective cation channel |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US20040209803A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-21 | Alain Baron | Compositions for the treatment and prevention of nephropathy |
| US7790681B2 (en) * | 2002-12-17 | 2010-09-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands |
| KR100882156B1 (ko) | 2003-08-08 | 2009-02-06 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 나테글리니드 함유 제제 |
| JP2007511487A (ja) * | 2003-11-17 | 2007-05-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用 |
| WO2005065654A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Alpharma, Inc. | Rosiglitazone formulations |
| US20050163842A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Rosiglitazone and metformin formulations |
| WO2005094812A1 (ja) * | 2004-04-01 | 2005-10-13 | Ajinomoto Co., Inc. | ナテグリニド含有製剤 |
| DK1773767T3 (en) | 2004-07-07 | 2016-03-21 | Biocon Ltd | Synthesis of azo bound in immune regulatory relations |
| EP2359832A3 (en) * | 2004-09-18 | 2011-11-23 | University of Maryland, Baltimore | Therapeutic agents targeting the NCCA-ATP channel and methods of use thereof |
| DE602005024704D1 (de) * | 2004-09-18 | 2010-12-23 | Univ Maryland | Therapeutische mittel zum targeting des nc ca-atp-kanals und verwendungsverfahren dafür |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| KR20070102694A (ko) * | 2005-01-31 | 2007-10-19 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병,인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약조성물 |
| JP4822204B2 (ja) * | 2005-07-06 | 2011-11-24 | 国立大学法人神戸大学 | 血糖降下薬作用予測システム |
| CA2617969A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic agent for diabetes |
| WO2007101179A2 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Enterostatin as therapeutic agent for hypoglycemia |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| US8217025B2 (en) * | 2006-11-17 | 2012-07-10 | Harbor Therapeutics, Inc. | Drug screening and treatment methods |
| EP3103451A1 (en) * | 2007-01-12 | 2016-12-14 | University of Maryland, Baltimore | Targetting ncca-atp channel for organ protection following ischemic episode |
| CA2618099C (en) * | 2007-02-09 | 2016-09-20 | University Of Maryland, Baltimore | Antagonists of a non-selective cation channel in neural cells |
| WO2009002832A2 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-31 | University Of Maryland, Baltimore | Inhibitors of ncca-atp channels for therapy |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| CN101548972B (zh) * | 2008-04-03 | 2012-10-17 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含有瑞格列奈的固体药物组合物 |
| WO2009140624A2 (en) | 2008-05-16 | 2009-11-19 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| BR112012012641A2 (pt) | 2009-11-27 | 2020-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
| CN104127423A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-11-05 | 沈阳药科大学 | 格列喹酮衍生物及其制备方法和应用 |
| CN104127424A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-11-05 | 沈阳药科大学 | 格列本脲衍生物及其制备方法和应用 |
| EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19616486C5 (de) * | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| JP2002500677A (ja) * | 1997-06-13 | 2002-01-08 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規ｎｉｄｄｍ療法 |
| IL143004A0 (en) * | 1998-11-11 | 2002-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Combinations comprising a beta-agonist and a further antidiabetic agent |
| EA007610B1 (ru) * | 1998-11-12 | 2006-12-29 | Смитклайн Бичам Плс | Таблетка с энтеропокрытием, обеспечивающая отсроченное высвобождение |
| CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| US6878749B2 (en) * | 1999-09-17 | 2005-04-12 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
| US6559188B1 (en) * | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
| KR20100130651A (ko) * | 1999-12-23 | 2010-12-13 | 노파르티스 아게 | 당 대사 장애를 치료하기 위한 혈당강하제의 용도 |
-
2000
- 2000-12-04 KR KR1020107026905A patent/KR20100130651A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 RU RU2002119558/15A patent/RU2264811C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 BR BR0016631-6A patent/BR0016631A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 EP EP00990641A patent/EP1239854A1/en not_active Ceased
- 2000-12-04 NZ NZ519231A patent/NZ519231A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 SK SK890-2002A patent/SK8902002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 JP JP2001548109A patent/JP2003518496A/ja active Pending
- 2000-12-04 WO PCT/EP2000/012174 patent/WO2001047514A1/en active Application Filing
- 2000-12-04 CN CNA2006101159985A patent/CN1911221A/zh active Pending
- 2000-12-04 IL IL15020400A patent/IL150204A0/xx unknown
- 2000-12-04 HU HU0600522A patent/HUP0600522A2/hu unknown
- 2000-12-04 CA CA2393083A patent/CA2393083C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-04 PL PL00355761A patent/PL355761A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 KR KR1020107003831A patent/KR20100028131A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 KR KR1020027008143A patent/KR20020063260A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 NZ NZ531929A patent/NZ531929A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 CN CN00817649A patent/CN1413107A/zh active Pending
- 2000-12-04 AU AU30059/01A patent/AU777776B2/en not_active Ceased
- 2000-12-04 SG SG200403826-1A patent/SG149676A1/en unknown
- 2000-12-06 US US09/731,139 patent/US6949555B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-12 IL IL150204A patent/IL150204A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-20 ZA ZA200204959A patent/ZA200204959B/en unknown
- 2002-06-20 NO NO20022979A patent/NO20022979L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-06 US US10/885,057 patent/US20040242647A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-10 US US10/939,002 patent/US20050043362A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-21 AU AU2005200398A patent/AU2005200398B2/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-01-25 US US11/339,188 patent/US20060122244A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-14 JP JP2006249499A patent/JP2006328091A/ja active Pending
- 2006-10-17 US US11/581,891 patent/US20070032538A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-28 US US12/180,689 patent/US20080287501A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-05-09 JP JP2011104450A patent/JP2011153155A/ja active Pending
- 2011-05-19 IL IL213041A patent/IL213041A0/en unknown
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| W0 95/07694 А1 23.03.1995. Chaiken R.L. et al. Metabolic effects of darglitazone, an insulin sensitizer, in NIDDM. Diabetologia 1995 38: 1307-1312. * |
| W095/07697 А1 23.03.1995. * |
| Д.Н.Лазарева. Действие лекарственных средств при патологических состояниях. М., «Медицина» 1990 с.148-149, 229. * |
| М.И.Балаболкин Эндокринология М., Универсум паблишинг 1998 с.463, 417-419. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2264811C2 (ru) | Применение гипогликемического агента для лечения нарушенного метаболизма глюкозы | |
| JP6374995B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物 | |
| KR100544244B1 (ko) | 대사 장애, 특히 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환 또는증상의 치료 방법 | |
| TW200843741A (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20140142145A1 (en) | Combinations comprising a dipeptidylpeptidase - iv inhibitor | |
| EP1218015A2 (en) | Pharmaceutical composition of nateglinide and another antidiabetic agent | |
| CA2439063A1 (en) | Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound | |
| AU2007201729B2 (en) | Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism | |
| TWI308875B (en) | Pharmaceutical composition containing nateglinide for the prevention or delay of the progression to overt diabetes | |
| NZ542573A (en) | Use of a DPP-IV inhibitor for preventing or reducing microvascular complications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111205 |