JP2003518496A - グルコース代謝障害を処置するための血糖降下薬の使用 - Google Patents
グルコース代謝障害を処置するための血糖降下薬の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、顕性糖尿病、特にII型糖尿病への進行を予防または遅延させ、細小血管系合併症(例えば、網膜症、神経障害、腎障害)を予防または減少させるため、過剰な心臓血管の罹病(例えば、心筋梗塞、動脈性閉塞性疾患、アテローム性動脈硬化症および脳卒中)および心臓血管系の死亡率を予防または低下させ、癌の予防および癌死亡を減少させる薬物製造のための血糖降下薬またはその医薬上許容し得る塩の使用に関する。さらに、本発明は、ＩＧＭ、ＩＴＧまたはＩＦＧに関連した疾患および症状を処置するための使用に関する。
Description
【０００１】
有機化合物の使用
グルコース代謝障害(ＩＧＭ)は正常範囲を超えているが、II型糖尿病の診断基
準に見合うほど高くない血中グルコースレベルによって定義される。ＩＧＭの発
生率は国によって異なるが、通常、顕性糖尿病よりも２〜３倍の高い頻度で発症
する。最近まで、ＩＧＭをもつ個体は、前糖尿病患者であると考えられていたが
、いくつかの疫学研究のデータから、ＩＧＭをもつ患者は、糖尿病のそのリスク
および心臓血管の罹病および死亡率のリスクに関してヘテロであることが立証さ
れた。そのデータから、ＩＧＭ、特にＩＴＧを持つ患者は、常に糖尿病を発生さ
せるわけでもなく、患者が糖尿病患者であってもそうでなくても、患者は心臓血
管の罹病および死亡率についての高いリスクがあることが示唆される。
準に見合うほど高くない血中グルコースレベルによって定義される。ＩＧＭの発
生率は国によって異なるが、通常、顕性糖尿病よりも２〜３倍の高い頻度で発症
する。最近まで、ＩＧＭをもつ個体は、前糖尿病患者であると考えられていたが
、いくつかの疫学研究のデータから、ＩＧＭをもつ患者は、糖尿病のそのリスク
および心臓血管の罹病および死亡率のリスクに関してヘテロであることが立証さ
れた。そのデータから、ＩＧＭ、特にＩＴＧを持つ患者は、常に糖尿病を発生さ
せるわけでもなく、患者が糖尿病患者であってもそうでなくても、患者は心臓血
管の罹病および死亡率についての高いリスクがあることが示唆される。
【０００２】
ＩＧＭをもつ患者の中で、約５８％がグルコース耐性障害(ＩＴＧ)を示し、残
りの２９％が境界型糖尿病(ＩＦＧ)であり、１３％が両方の異常疾患(ＩＦＧ／
ＩＴＧ)を示す。ＩＴＧは、摂食後(食後)の高血糖症を特徴とし、一方ＩＦＧは
絶食の血糖値を基にＡＤＡ(下記の表を参照)によって定義される。
りの２９％が境界型糖尿病(ＩＦＧ)であり、１３％が両方の異常疾患(ＩＦＧ／
ＩＴＧ)を示す。ＩＴＧは、摂食後(食後)の高血糖症を特徴とし、一方ＩＦＧは
絶食の血糖値を基にＡＤＡ(下記の表を参照)によって定義される。
【０００３】
血糖調節正常群(ＮＧＴ)、ＩＧＭおよびII型糖尿病のついての分類は、１９９
７年にＡＤＡによって以下のように定義された：
７年にＡＤＡによって以下のように定義された：
【表１】
【０００４】*)
これらの基準は、経口グルコース糖負荷試験(ＯＧＴＴ)のためのＷＨＯ推奨
症状を用いて定義される。即ち、水に溶解させた無水グルコース７５ｇ相当量を
含有するグルコース負荷物を経口投与し、血液試料を２時間後に採取し、食後の
グルコースを分析する。別のＯＧＴＴ試験条件により、ＩＴＧおよびＩＦＧ分類
の関連するリスクが確認された。その分類には、1)７５gの代わりに５０gグルコ
ースを使用する、２)検体としての少量の(非絶食の)グルコースを使用する、お
よび３)グルコース負荷後の２時間よりも１時間での摂食後のグルコースを分析
することがふくまれる。これらの全条件下で、上記したその血糖分類は下記記載
の高いリスクと関連しているが、試験結果おける変動を最小にするために標準化
されたＯＧＴＴが好ましい。
症状を用いて定義される。即ち、水に溶解させた無水グルコース７５ｇ相当量を
含有するグルコース負荷物を経口投与し、血液試料を２時間後に採取し、食後の
グルコースを分析する。別のＯＧＴＴ試験条件により、ＩＴＧおよびＩＦＧ分類
の関連するリスクが確認された。その分類には、1)７５gの代わりに５０gグルコ
ースを使用する、２)検体としての少量の(非絶食の)グルコースを使用する、お
よび３)グルコース負荷後の２時間よりも１時間での摂食後のグルコースを分析
することがふくまれる。これらの全条件下で、上記したその血糖分類は下記記載
の高いリスクと関連しているが、試験結果おける変動を最小にするために標準化
されたＯＧＴＴが好ましい。
【０００５】
ＩＧＭをもつ個体、特にサブカテゴリーＩＦＧを持つ個体は、正常血糖の個体
よりも糖尿病への進行が非常に高い比率であることが知られており、特に糖尿病
を発生している場合に、高い心臓血管系のリスクが存在すると知られている。興
味深いことに、ＩＧＭをもつ患者、より具体的にはＩＴＧサブカテゴリーの個体
は、糖尿病を発症していない場合であっても、癌、心臓血管疾患の高い発症率お
よび高い死亡率を示す。そのため、ＩＧＭおよびより特別にはＩＧＦサブグルー
プは、特に患者が顕性糖尿病患者となった後には高い心臓血管系のリスクが存在
するようである。一方で、非糖尿病患者および糖尿病患者において、ＩＴＧは、
癌、心臓血管の罹病および死亡率に対する高いリスクと関連している。ＩＴＧと
関連して、リスクの増加は、年齢、性別、高血圧症、低いＨＤＬおよび高いＬＤ
Ｌコレステロールレベルを含む既知の全ての他の心臓血管系のリスク要因に独立
的である[Lancet 1999; 354: 617-621]。
よりも糖尿病への進行が非常に高い比率であることが知られており、特に糖尿病
を発生している場合に、高い心臓血管系のリスクが存在すると知られている。興
味深いことに、ＩＧＭをもつ患者、より具体的にはＩＴＧサブカテゴリーの個体
は、糖尿病を発症していない場合であっても、癌、心臓血管疾患の高い発症率お
よび高い死亡率を示す。そのため、ＩＧＭおよびより特別にはＩＧＦサブグルー
プは、特に患者が顕性糖尿病患者となった後には高い心臓血管系のリスクが存在
するようである。一方で、非糖尿病患者および糖尿病患者において、ＩＴＧは、
癌、心臓血管の罹病および死亡率に対する高いリスクと関連している。ＩＴＧと
関連して、リスクの増加は、年齢、性別、高血圧症、低いＨＤＬおよび高いＬＤ
Ｌコレステロールレベルを含む既知の全ての他の心臓血管系のリスク要因に独立
的である[Lancet 1999; 354: 617-621]。
【０００６】
ＩＧＭ、より具体的にはＩＴＧが糖尿病患者に特徴的な異常なＦＰＧの非存在
下で細小血管およびマクロ血管合併病（macroangioaptthic complications）と
関連する一つのメカニズムは、摂食後の高血糖症である。非糖尿病患者であって
も、遊離性摂食後の高血糖症は血清中に存在する通常の遊離ラジカル捕捉物(Ｔ
ＲＡＰ)の減少が示された。ＴＲＡＰのレベルが減少することは、実験条件下で
遊離ラジカル形成の増加および酸化ストレスの増加に関連していることが示され
ている。これらの遊離ラジカルは、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の罹病お
よび死亡率および癌と関連する病的な細小血管およびマクロ血管変化に関係して
いる[Ceriello, A, Diabetic Medicine 15: 188-193, 1998]。摂食後の高血糖症
において、ＴＲＡＰ様の天然抗酸化物質の低下は、糖尿病を発症していないＩＧ
Ｍ、特にＩＴＧをもつ患者における心臓血管系のリスクの増加を説明することが
できる。ＩＧＴが非糖尿病患者に加えて独立したリスク要因であるという事実は
、心臓血管の罹病および死亡率および癌の予防および処置のために糖尿病とは別
の新規の指標として、その事実を正当化するものである。
下で細小血管およびマクロ血管合併病（macroangioaptthic complications）と
関連する一つのメカニズムは、摂食後の高血糖症である。非糖尿病患者であって
も、遊離性摂食後の高血糖症は血清中に存在する通常の遊離ラジカル捕捉物(Ｔ
ＲＡＰ)の減少が示された。ＴＲＡＰのレベルが減少することは、実験条件下で
遊離ラジカル形成の増加および酸化ストレスの増加に関連していることが示され
ている。これらの遊離ラジカルは、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の罹病お
よび死亡率および癌と関連する病的な細小血管およびマクロ血管変化に関係して
いる[Ceriello, A, Diabetic Medicine 15: 188-193, 1998]。摂食後の高血糖症
において、ＴＲＡＰ様の天然抗酸化物質の低下は、糖尿病を発症していないＩＧ
Ｍ、特にＩＴＧをもつ患者における心臓血管系のリスクの増加を説明することが
できる。ＩＧＴが非糖尿病患者に加えて独立したリスク要因であるという事実は
、心臓血管の罹病および死亡率および癌の予防および処置のために糖尿病とは別
の新規の指標として、その事実を正当化するものである。
【０００７】
ＩＧＭは、下記の可能性のある疾患または症状と関連する:１)顕性II型糖尿病
への進行(第９版の疾患国際分類のコード250.2= ICD-9コード250.2) Diabetes R
esearch and Clinical Practice 1998; 40: S1-S2]; ２)糖尿病の細小血管系合
併症の増加、特に網膜症および糖尿病に関する他の眼科合併症(ICD-9コード250.
5)、腎障害(ICD-9コード250.4)、神経障害(ICD-9コード250.6) [Diabetes Care
2000; 23: 1113-1118]および末梢血管障害または壊疽(ICD-9コード250.7); ３)
心臓血管の罹病の増加(ICD-9コード410-414)、特に、心筋梗塞(ICD-9コード410)
、冠動脈心臓疾患またはアテローム性動脈硬化症(ICD-9コード414)および他の急
性および亜急性の冠動脈虚血形態(ICD-9コード411);４) 脳卒中のような過剰な
脳血管疾患(ICD-9コード430-438)[Circulation 1998; 98: 2513-2519]);５) 心
臓血管系の死亡率の増加(ICD-9コード390-459) [Lancet 1999; 354: 617-621]お
よび突然死(ICD-9コード798.1); ６)悪性腫瘍の高い発生率および死亡率(ICD-9
コード140-208) [Am J Epidemiol. 1990; 131: 254-262, Diabetologia 1999; 4
2: 1050-1054]。ＩＧＭと関連する他の代謝障害は、異常脂質血症(ICD-9コード2
72)、高尿酸血症(ICD-9コード790.6)、高血圧症(ICD-9コード401-404)および狭
心症(ICD-9コード413.9)を含む[Ann Int Med 1998; 128: 524-533]。
への進行(第９版の疾患国際分類のコード250.2= ICD-9コード250.2) Diabetes R
esearch and Clinical Practice 1998; 40: S1-S2]; ２)糖尿病の細小血管系合
併症の増加、特に網膜症および糖尿病に関する他の眼科合併症(ICD-9コード250.
5)、腎障害(ICD-9コード250.4)、神経障害(ICD-9コード250.6) [Diabetes Care
2000; 23: 1113-1118]および末梢血管障害または壊疽(ICD-9コード250.7); ３)
心臓血管の罹病の増加(ICD-9コード410-414)、特に、心筋梗塞(ICD-9コード410)
、冠動脈心臓疾患またはアテローム性動脈硬化症(ICD-9コード414)および他の急
性および亜急性の冠動脈虚血形態(ICD-9コード411);４) 脳卒中のような過剰な
脳血管疾患(ICD-9コード430-438)[Circulation 1998; 98: 2513-2519]);５) 心
臓血管系の死亡率の増加(ICD-9コード390-459) [Lancet 1999; 354: 617-621]お
よび突然死(ICD-9コード798.1); ６)悪性腫瘍の高い発生率および死亡率(ICD-9
コード140-208) [Am J Epidemiol. 1990; 131: 254-262, Diabetologia 1999; 4
2: 1050-1054]。ＩＧＭと関連する他の代謝障害は、異常脂質血症(ICD-9コード2
72)、高尿酸血症(ICD-9コード790.6)、高血圧症(ICD-9コード401-404)および狭
心症(ICD-9コード413.9)を含む[Ann Int Med 1998; 128: 524-533]。
【０００８】
明らかに、ＩＧＭ、特にＩＴＧと関連する広いスペクトルの疾患および症状の
は広い医療的に必要な分野を示す。同じ疾患および症状の多くは、ＩＧＭおよび
糖尿病の両方に関連しているが、ＩＧＭ、特にＩＴＧを持つ非糖尿病患者群が予
防および処置に関する指標であるべきだということが認識できるようになったの
はつい最近である。従って、ＩＧＭ、特にＩＴＧおよび／またはＩＦＧをもつ患
者ではインスリン分泌の初期段階の修復および／または食事性高血糖の低下は、
顕性糖尿病への進行を予防または遅延させ、また顕性糖尿病の発生を予防するこ
とによって糖尿病に関連のある細小血管系合併症を予防または減少させる助けと
なる。さらに、ＩＧＭ、特にＩＴＧおよび／またはＩＦＧをもつ個体において、
初期段階のインスリン分泌の修復および／または摂食後の高血糖の低下は、過度
の心臓血管の罹病および死亡率を予防または低下させて癌を予防するか、もしく
は個体におけるその死亡率を低下させるに違いない。
は広い医療的に必要な分野を示す。同じ疾患および症状の多くは、ＩＧＭおよび
糖尿病の両方に関連しているが、ＩＧＭ、特にＩＴＧを持つ非糖尿病患者群が予
防および処置に関する指標であるべきだということが認識できるようになったの
はつい最近である。従って、ＩＧＭ、特にＩＴＧおよび／またはＩＦＧをもつ患
者ではインスリン分泌の初期段階の修復および／または食事性高血糖の低下は、
顕性糖尿病への進行を予防または遅延させ、また顕性糖尿病の発生を予防するこ
とによって糖尿病に関連のある細小血管系合併症を予防または減少させる助けと
なる。さらに、ＩＧＭ、特にＩＴＧおよび／またはＩＦＧをもつ個体において、
初期段階のインスリン分泌の修復および／または摂食後の高血糖の低下は、過度
の心臓血管の罹病および死亡率を予防または低下させて癌を予防するか、もしく
は個体におけるその死亡率を低下させるに違いない。
【０００９】
即ち、正常血糖者およびII型糖尿病の間の段階、特に血糖段階は大きな関心事
となり、II型糖尿病への進行、また多様な心臓血管および細小血管の症状および
疾患に加えてＩＧＭ、特にＩＦＧおよび／またはＩＴＧと関連した癌の進行を遅
延し、阻害する方法に対する強い需要が存在する。
となり、II型糖尿病への進行、また多様な心臓血管および細小血管の症状および
疾患に加えてＩＧＭ、特にＩＦＧおよび／またはＩＴＧと関連した癌の進行を遅
延し、阻害する方法に対する強い需要が存在する。
【００１０】
予期されなかったが、血糖降下薬、例えばインスリン分泌エンハンサーは、顕
性糖尿病への進行を予防または遅延させ、糖尿病の細小血管合併症を減少させ、
血管、特に心臓血管系の死亡率および罹病、特に心臓血管の罹病および死亡率を
低下させ、そしてＩＴＧおよび／またはＩＦＧを持つ患者において癌に関連のあ
る死亡率の増加を減少させるのに使用し得ることがわかった。
性糖尿病への進行を予防または遅延させ、糖尿病の細小血管合併症を減少させ、
血管、特に心臓血管系の死亡率および罹病、特に心臓血管の罹病および死亡率を
低下させ、そしてＩＴＧおよび／またはＩＦＧを持つ患者において癌に関連のあ
る死亡率の増加を減少させるのに使用し得ることがわかった。
【００１１】
血糖降下薬は、例えばインスリン分泌エンハンサーまたはインスリン感受性エ
ンハンサー(インスリン耐性デブロッカー)またはインスリン、適当であれば各ケ
ースにおいてその医薬上許容し得る塩を含む。
ンハンサー(インスリン耐性デブロッカー)またはインスリン、適当であれば各ケ
ースにおいてその医薬上許容し得る塩を含む。
【００１２】
インスリン分泌エンハンサーは、膵臓β細胞由来のインスリンの分泌を増進す
る特性を示す活性成分である。
る特性を示す活性成分である。
【００１３】
インスリン分泌エンハンサー(また、いわゆるインスリン分泌型およびインス
リン指向薬物) は、例えば、短時間作用するまたは長時間作用する血糖降下薬で
ある。
リン指向薬物) は、例えば、短時間作用するまたは長時間作用する血糖降下薬で
ある。
【００１４】
短時間作用の血糖降下薬は、例えばフェニル酢酸誘導体、さらにグリキドン(
グリキドン)である。
グリキドン)である。
【００１５】
対応するフェニルアラニン誘導体は、例えばナテグリニド [Ｎ-(トランス-４-
イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-Ｄ-フェニルアラニン] (参照：EP 196
222およびEP 526171)の式(Ｉ);
イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)-Ｄ-フェニルアラニン] (参照：EP 196
222およびEP 526171)の式(Ｉ);
【化１】
およびレパグリニド(repaglinide)[(Ｓ)-２-エトキシ-４-{２-[[３-メチル-１-[
２-(１-ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]-２-オキソエチル}安息香酸]、
および遊離の形態で、もしくは適当であれば各ケースにおいてその医薬上許容し
得る塩である。
２-(１-ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]-２-オキソエチル}安息香酸]、
および遊離の形態で、もしくは適当であれば各ケースにおいてその医薬上許容し
得る塩である。
【００１６】
ナテグリニド様なる用語は、例えば、ＥＰ ０５２６１７１ Ｂ１またはＵＳ
５,４８８,５１０の各々に公開されているような結晶修飾を含み、その主題、特
に結晶修飾の同定、製造および特性分析に関しては、出典明示により本明細書の
一部とし、特に請求項８から１０該Ｕ.Ｓ.特許(Ｈ-形状の結晶修飾に関して)に
加えて、特にＢ-型結晶修飾の同定、製造および特性分析に関してEP 196222 B1
におけるＢ−型結晶修飾を参照する。好ましくは、本発明において、Ｂ-または
Ｈ-型、より具体的にはＨ-型が使用される。
５,４８８,５１０の各々に公開されているような結晶修飾を含み、その主題、特
に結晶修飾の同定、製造および特性分析に関しては、出典明示により本明細書の
一部とし、特に請求項８から１０該Ｕ.Ｓ.特許(Ｈ-形状の結晶修飾に関して)に
加えて、特にＢ-型結晶修飾の同定、製造および特性分析に関してEP 196222 B1
におけるＢ−型結晶修飾を参照する。好ましくは、本発明において、Ｂ-または
Ｈ-型、より具体的にはＨ-型が使用される。
【００１７】
長時間作用する血糖降下薬は、例えばビグアニド誘導体またはスルホニル尿素
誘導体である。
誘導体である。
【００１８】
適当なビグアニドとは、例えばメトホルミン(metformin)または、適当な場合
、その医薬上許容し得る塩、特にその塩酸塩である。
、その医薬上許容し得る塩、特にその塩酸塩である。
【００１９】
スルホニル尿素誘導体(ＳＵ)の例は、特に細胞膜中のＳＵ受容体を介するイン
スリン分泌のシグナルを伝達することによって膵臓β細胞からのインスリンの分
泌を促進する物質であり、以下を含むがそれに限定しない：トルブタミド; クロ
ルプロパミド; トラザミド; アセトヘキサミド; ４-クロロ-Ｎ-[(１-ピロリジニ
ルアミノ)カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(グリコ-ピラミド); グリベンク
ラミド(glibenclamide)(グリブリド); グリクラジド(gliclazide); 1-ブチル-3-
メタニリル尿素; カルブタミド(carbutamide); グリボヌリド(glibonuride); グ
リピジド; グリキドン; グリソキシピド(glisoxepid); グリブチアゾール(glybu
thiazole); グリブゾール(glibuzole); グリヘキサミド(glyhexamide); グリミ
ジン(glymidine); グリピンアミド(glypinamide); フェンブタミド(phenbutamid
e);およびトリルシクラミド(tolylcyclamide)または、もし適当であれば各ケー
スにおいてその医薬上許容し得る塩。
スリン分泌のシグナルを伝達することによって膵臓β細胞からのインスリンの分
泌を促進する物質であり、以下を含むがそれに限定しない：トルブタミド; クロ
ルプロパミド; トラザミド; アセトヘキサミド; ４-クロロ-Ｎ-[(１-ピロリジニ
ルアミノ)カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(グリコ-ピラミド); グリベンク
ラミド(glibenclamide)(グリブリド); グリクラジド(gliclazide); 1-ブチル-3-
メタニリル尿素; カルブタミド(carbutamide); グリボヌリド(glibonuride); グ
リピジド; グリキドン; グリソキシピド(glisoxepid); グリブチアゾール(glybu
thiazole); グリブゾール(glibuzole); グリヘキサミド(glyhexamide); グリミ
ジン(glymidine); グリピンアミド(glypinamide); フェンブタミド(phenbutamid
e);およびトリルシクラミド(tolylcyclamide)または、もし適当であれば各ケー
スにおいてその医薬上許容し得る塩。
【００２０】
さらに、インスリン分泌エンハンサーは、ＳＵの新世代の代表的なもの、例え
ば、カルシウム(２Ｓ)-２-ベンジル-３-(シス-ヘキサヒドロ-２-イソインドリニ
ルカルボニル)-プロピオネート二水和物(ＫＡＤ-1229)およびグリメピリド(glim
epiride)(Ｈoe 490)および遊離または医薬上許容し得る塩の形態を包含する。
ば、カルシウム(２Ｓ)-２-ベンジル-３-(シス-ヘキサヒドロ-２-イソインドリニ
ルカルボニル)-プロピオネート二水和物(ＫＡＤ-1229)およびグリメピリド(glim
epiride)(Ｈoe 490)および遊離または医薬上許容し得る塩の形態を包含する。
【００２１】
インスリン分泌エンハンサーは同様に、ＤＰＰ-ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ１および
ＧＬＰ１アゴニストを包含する。
ＧＬＰ１アゴニストを包含する。
【００２２】
ＤＰＰ-ＩＶは、グルカゴン様タンパク質-１(ＧＬＰ-１)を包含するＮ-末端Ｘ
ａａ-ＰｒｏまたはＸａａＡｌａジペプチド残基を開裂するセリンプロテアーゼ
およびカタラーゼである。対応するＤＰＰ-ＩＶ阻害剤は、ＧＬＰ-１の還流濃度
を増加し、それ故インスリン分泌を増加させる。
ａａ-ＰｒｏまたはＸａａＡｌａジペプチド残基を開裂するセリンプロテアーゼ
およびカタラーゼである。対応するＤＰＰ-ＩＶ阻害剤は、ＧＬＰ-１の還流濃度
を増加し、それ故インスリン分泌を増加させる。
【００２３】
ＤＰＰ-ＩＶ阻害剤の代表的なものは、ＷＯ９８／１９９９８およびＷＯ００
／３４２４１に記載されている。好ましいものは、１-{２-[(５-シアノピリジン
-２-イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル-２(Ｓ)-シアノ-ピロリジンジヒドロク
ロリド(参照：ＷＯ９８／１９９９８に記載の実施例３)および(Ｓ)1-[(３-ヒド
ロキシ-１-アダマンチル)アミノ]-アセチル-２-シアノ-ピロリジン(参照； W０
０／３４２４１に記載の実施例１)。
／３４２４１に記載されている。好ましいものは、１-{２-[(５-シアノピリジン
-２-イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル-２(Ｓ)-シアノ-ピロリジンジヒドロク
ロリド(参照：ＷＯ９８／１９９９８に記載の実施例３)および(Ｓ)1-[(３-ヒド
ロキシ-１-アダマンチル)アミノ]-アセチル-２-シアノ-ピロリジン(参照； W０
０／３４２４１に記載の実施例１)。
【００２４】
ＧＬＰ-１およびＧＬＰ-１アゴニスト様のものはインスリン分泌を強める。
【００２５】
好ましいインスリン分泌エンハンサーはレパグリニド(repaglinide)およびメ
トホルミンであり、最も好ましいのはナテグリニドである。
トホルミンであり、最も好ましいのはナテグリニドである。
【００２６】
インスリン感受性エンハンサーは、インスリン受容体機能障害を修復し、イン
スリン耐性を低下させ、結果としてインスリン感受性を増強させる。
スリン耐性を低下させ、結果としてインスリン感受性を増強させる。
【００２７】
適当なインスリン感受性エンハンサーは、例えば適当な血糖降下性のチアゾリ
ジンジオン誘導体(グリタゾン：glitazone)である。
ジンジオン誘導体(グリタゾン：glitazone)である。
【００２８】
適当なグリタゾンは、例えば(Ｓ)-((３,４-ジヒドロ-２-(フェニル-メチル)-
２Ｈ-１-ベンゾピラン-６-イル)メチル-チアゾリジン-２,４-ジオン[エングリタ
ゾン(englitazone)]、５-{[４-(３-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)-
１-オキソプロピル)-フェニル]-メチル}-チアゾリジン-２,４-ジオン[ダルグリ
タゾン(darglitazone)]、５-{[４-(１-メチル-シクロヘキシル)メトキシ]-フェ
ニル}メチル)-チアゾリジン-２,４-ジオン[シグリタゾン(ciglitazone)]、５-{[
４-(２-(１-インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}-チアゾリジン-２,４-ジオ
ン (ＤＲＦ２１８９)、５-{４-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)-
エトキシ]}ベンジル}-チアゾリジン-２,４-ジオン (ＢＭ-１３.１２４６)、５-(
２-ナフチルスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン(ＡＹ-３１６３７)、ビス{
４-[(２,４-ジオキソ-５-チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(ＹＭ２６８)
、５-{４-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)-２-ヒドロキシエトキ
シ]ベンジル}-チアゾリジン-２,４-ジオン(ＡＤ-５０７５)、５-[４-(１-フェニ
ル-１-シクロプロパンカルボニルアミノ)-ベンジル]-チアゾリジン-２,４-ジオ
ン(ＤＮ-１０８)、５-{[４-(２-(２,３-ジヒドロインドール-１-イル)エトキシ)
フェニル]メチル}-チアゾリジン-２,４-ジオン、５-[３-(４-クロロ-フェニル)]
-２-プロピル]-５-フェニルスルホニル)チアゾリジン-２,４-ジオン、５-[３-(
４-クロロフェニル)]-２-プロピル]-５-(４-フルオロフェニル-スルホニル)チア
ゾリジン-２,４-ジオン、５-{[４-(２-(メチル-２-ピリジニル-アミノ)-エトキ
シ)フェニル]メチル}-チアゾリジン-２,４-ジオン[ロシグリタゾン(rosiglitazo
ne)]、５-{[４-(２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ)フェニル]-メチル}チア
ゾリジン-２,４-ジオン[ピオグリタゾン(piglitazone)]、５-{[４-((３,４-ジヒ
ドロ-６-ヒドロキシ-２,５,７,８-テトラメチル２Ｈ-１-ベンゾピラン-２-イル)
メトキシ)-フェニル]-メチル}-チアゾリジン-２,４-ジオン[トログリタゾン(tro
glitazone)]、５-[６-(２-フルオロ-ベンジルオキシ)ナフタレン-２-イルメチル
]-チアゾリジン-２,４-ジオン(ＭＣＣ５５５)、５-{[２-(２-ナフチル)-ベンゾ
オキサゾール-５-イル]-メチル}チアゾリジン-２,４-ジオン(Ｔ-１７４)および
５-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)-２-メトキシ-Ｎ-(４-トリフ
ルオロメチル-ベンジル)ベンズアミド(ＫＲＰ２９７)。好ましくは、ピオグリタ
ゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンである。
２Ｈ-１-ベンゾピラン-６-イル)メチル-チアゾリジン-２,４-ジオン[エングリタ
ゾン(englitazone)]、５-{[４-(３-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)-
１-オキソプロピル)-フェニル]-メチル}-チアゾリジン-２,４-ジオン[ダルグリ
タゾン(darglitazone)]、５-{[４-(１-メチル-シクロヘキシル)メトキシ]-フェ
ニル}メチル)-チアゾリジン-２,４-ジオン[シグリタゾン(ciglitazone)]、５-{[
４-(２-(１-インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}-チアゾリジン-２,４-ジオ
ン (ＤＲＦ２１８９)、５-{４-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)-
エトキシ]}ベンジル}-チアゾリジン-２,４-ジオン (ＢＭ-１３.１２４６)、５-(
２-ナフチルスルホニル)-チアゾリジン-２,４-ジオン(ＡＹ-３１６３７)、ビス{
４-[(２,４-ジオキソ-５-チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(ＹＭ２６８)
、５-{４-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)-２-ヒドロキシエトキ
シ]ベンジル}-チアゾリジン-２,４-ジオン(ＡＤ-５０７５)、５-[４-(１-フェニ
ル-１-シクロプロパンカルボニルアミノ)-ベンジル]-チアゾリジン-２,４-ジオ
ン(ＤＮ-１０８)、５-{[４-(２-(２,３-ジヒドロインドール-１-イル)エトキシ)
フェニル]メチル}-チアゾリジン-２,４-ジオン、５-[３-(４-クロロ-フェニル)]
-２-プロピル]-５-フェニルスルホニル)チアゾリジン-２,４-ジオン、５-[３-(
４-クロロフェニル)]-２-プロピル]-５-(４-フルオロフェニル-スルホニル)チア
ゾリジン-２,４-ジオン、５-{[４-(２-(メチル-２-ピリジニル-アミノ)-エトキ
シ)フェニル]メチル}-チアゾリジン-２,４-ジオン[ロシグリタゾン(rosiglitazo
ne)]、５-{[４-(２-(５-エチル-２-ピリジル)エトキシ)フェニル]-メチル}チア
ゾリジン-２,４-ジオン[ピオグリタゾン(piglitazone)]、５-{[４-((３,４-ジヒ
ドロ-６-ヒドロキシ-２,５,７,８-テトラメチル２Ｈ-１-ベンゾピラン-２-イル)
メトキシ)-フェニル]-メチル}-チアゾリジン-２,４-ジオン[トログリタゾン(tro
glitazone)]、５-[６-(２-フルオロ-ベンジルオキシ)ナフタレン-２-イルメチル
]-チアゾリジン-２,４-ジオン(ＭＣＣ５５５)、５-{[２-(２-ナフチル)-ベンゾ
オキサゾール-５-イル]-メチル}チアゾリジン-２,４-ジオン(Ｔ-１７４)および
５-(２,４-ジオキソチアゾリジン-５-イルメチル)-２-メトキシ-Ｎ-(４-トリフ
ルオロメチル-ベンジル)ベンズアミド(ＫＲＰ２９７)。好ましくは、ピオグリタ
ゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンである。
【００２９】
一般名または商品名によって識別される活性物質の構造は、標準的概論の現版
の"The Merck Index"またはデータベース、例えばPatents International (e.g.
IMS World Publications)から引用し得る。その対応する内容は、出典明示によ
り本明細書の一部とする。当業者には周知であろうが、活性物質を完全に同定す
ることが可能であり、これらの参照を基にすれば、イン・ビトロおよびイン・ビ
ボでの両方の標準試験モデルで医薬の適用や性質を試験し、製造することが可能
である。
の"The Merck Index"またはデータベース、例えばPatents International (e.g.
IMS World Publications)から引用し得る。その対応する内容は、出典明示によ
り本明細書の一部とする。当業者には周知であろうが、活性物質を完全に同定す
ることが可能であり、これらの参照を基にすれば、イン・ビトロおよびイン・ビ
ボでの両方の標準試験モデルで医薬の適用や性質を試験し、製造することが可能
である。
【００３０】
血糖降下薬、例えばインスリンエンハンサーは初期段階のインスリン分泌を修
復させ、ＩＧＭをもつ患者の摂食後グルコースレベルを低下させることを確認す
る好ましい効果が立証され得る。８週間の処置の間、各食事の前に、ナテグリニ
ド３０mg、６０mgまたは１２０mgまたはプラセボ投与により、関連した食事性グ
ルコースに対する効果および確認される低血糖症の発生率を評価するために、Ｉ
ＧＭをもつ患者で、マルチセンター、二重盲検、比較群、無作為化した研究を実
施し得る。患者は、７５ｇの経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）後の２時間の血漿グル
コース値を基にして選択され、以下の採用基準に一致する患者を含む： -７.８から１１.１ mmol/Lの２時間の血糖症ＯＧＴＴ後、(１つのＯＧＴＴは、
研究を始める前に１年間行い、２つめは、研究を始める前の２週間以内に行った
); - ＦＰＧ < ７ mmol/L、 - 患者は、２０-３２kg/m2のボディーマスインデックス(ＢＭＩ)を示す、 - 患者は、全研究過程中の食事前に保つ、 - 男性、肥満でない女性、医薬上承認されている出生コントロール法を用いる妊
娠の可能性のある女性が含まれる、 - 試験中他の抗糖尿病患者の使用は認められない。
復させ、ＩＧＭをもつ患者の摂食後グルコースレベルを低下させることを確認す
る好ましい効果が立証され得る。８週間の処置の間、各食事の前に、ナテグリニ
ド３０mg、６０mgまたは１２０mgまたはプラセボ投与により、関連した食事性グ
ルコースに対する効果および確認される低血糖症の発生率を評価するために、Ｉ
ＧＭをもつ患者で、マルチセンター、二重盲検、比較群、無作為化した研究を実
施し得る。患者は、７５ｇの経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）後の２時間の血漿グル
コース値を基にして選択され、以下の採用基準に一致する患者を含む： -７.８から１１.１ mmol/Lの２時間の血糖症ＯＧＴＴ後、(１つのＯＧＴＴは、
研究を始める前に１年間行い、２つめは、研究を始める前の２週間以内に行った
); - ＦＰＧ < ７ mmol/L、 - 患者は、２０-３２kg/m2のボディーマスインデックス(ＢＭＩ)を示す、 - 患者は、全研究過程中の食事前に保つ、 - 男性、肥満でない女性、医薬上承認されている出生コントロール法を用いる妊
娠の可能性のある女性が含まれる、 - 試験中他の抗糖尿病患者の使用は認められない。
【００３１】
例えば、ナテグリニドの対応する用量を、食事回数(朝食、昼食、間食、夕食)
によって、１日２(ＢＩＤ)、３(ＴＩＤ)または４(ＱＩＤ)回、大きなグラス一杯
の水で投与した。一回目の用量は、最初の食事(標準化した食事、即ち５５％の
炭水化物、２５％の脂肪および２０％タンパク質)で与えられる。臨検は、０、
２、４および８週で行うように予定が立てられており、患者は少なくとも７時間
絶食される。研究評価用の全血液試料は、午前７.００〜１０.００の間に採血さ
れる。ＨbＡ１cは、ベースラインと処置８週間後で測定(絶食（者）のグルコー
スおよびフルクトサミン)される。血液試料は、薬剤投与後(０時間)、１０、２
０、２０（４０）、６０、１２０および１８０分で採血され、そのグルコースお
よびインスリンレベルを測定されるべきである。０および８週目の臨検で患者は
、約５００ｋcalを含む標準化した食事を終え、インスリンおよびグルコースの
測定を行われる。
によって、１日２(ＢＩＤ)、３(ＴＩＤ)または４(ＱＩＤ)回、大きなグラス一杯
の水で投与した。一回目の用量は、最初の食事(標準化した食事、即ち５５％の
炭水化物、２５％の脂肪および２０％タンパク質)で与えられる。臨検は、０、
２、４および８週で行うように予定が立てられており、患者は少なくとも７時間
絶食される。研究評価用の全血液試料は、午前７.００〜１０.００の間に採血さ
れる。ＨbＡ１cは、ベースラインと処置８週間後で測定(絶食（者）のグルコー
スおよびフルクトサミン)される。血液試料は、薬剤投与後(０時間)、１０、２
０、２０（４０）、６０、１２０および１８０分で採血され、そのグルコースお
よびインスリンレベルを測定されるべきである。０および８週目の臨検で患者は
、約５００ｋcalを含む標準化した食事を終え、インスリンおよびグルコースの
測定を行われる。
【００３２】
そのような研究において得られた全てのデータの分析からの知見により、２時
間の食事性グルコースレベル、ＨＢＡ１ｃおよびフルクトサミンレベルが驚くほ
ど、かつ有意に低下すること、初期段階インスリン分泌が修復されること、そし
てナテグリニドがII型糖尿病への進行を予防または遅延させ得ることが明らかと
なった。比較的長時間の処置および追跡によって、ＩＧＭに関連した症状および
疾患は予防または減少した。
間の食事性グルコースレベル、ＨＢＡ１ｃおよびフルクトサミンレベルが驚くほ
ど、かつ有意に低下すること、初期段階インスリン分泌が修復されること、そし
てナテグリニドがII型糖尿病への進行を予防または遅延させ得ることが明らかと
なった。比較的長時間の処置および追跡によって、ＩＧＭに関連した症状および
疾患は予防または減少した。
【００３３】
ＩＧＭ、特にＩＦＧおよびＩＴＧをもつ個体におけるこの形の研究は糖尿病に
罹っている個体の研究とは異なる。それは、患者は正常なＦＰＧを示し、非糖尿
病患者または前糖尿病患者であるためである。
罹っている個体の研究とは異なる。それは、患者は正常なＦＰＧを示し、非糖尿
病患者または前糖尿病患者であるためである。
【００３４】
驚くべきことに、血糖降下薬および血糖降下薬の組合せは、ＩＧＭ、特にＩＦ
Ｇおよび／またはＩＴＧをもつ患者において顕性II型糖尿病への進行を予防また
は遅延させ、また増加した細小血管系合併症、増加した心臓血管の罹病、過度の
脳血管疾患、増加した心臓血管系の死亡率および突然死、悪性腫瘍の高い発生率
および死亡率およびＩＧＭに関連した他の代謝障害などからなる群から選択され
た症状の発症を予防、減少または遅延させるために使用することが可能である。
Ｇおよび／またはＩＴＧをもつ患者において顕性II型糖尿病への進行を予防また
は遅延させ、また増加した細小血管系合併症、増加した心臓血管の罹病、過度の
脳血管疾患、増加した心臓血管系の死亡率および突然死、悪性腫瘍の高い発生率
および死亡率およびＩＧＭに関連した他の代謝障害などからなる群から選択され
た症状の発症を予防、減少または遅延させるために使用することが可能である。
【００３５】
さらに、血糖降下薬および血糖降下薬の組合せは、ＩＧＭ、特にＩＦＧおよび
／またはＩＴＧをもつ患者において、例えば、網膜症、他の眼の糖尿病合併症、
腎障害、神経障害、末梢血管障害、末梢血管障害、壊疽、心筋梗塞、冠動脈心臓
疾患、アテローム性動脈硬化症、別の急性および亜急性の形態の冠動脈虚血、脳
卒中、異常脂質血症、高尿酸血症、高血圧症、狭心症、細小血管障害、切断手術
で生じる変化、癌、癌死亡、肥満、尿酸血症、インスリン耐性、動脈性閉塞性疾
患およびアテローム性動脈硬化症、からなる群から選択された症状の発症を予防
、減少または遅延させるために使用され得る。
／またはＩＴＧをもつ患者において、例えば、網膜症、他の眼の糖尿病合併症、
腎障害、神経障害、末梢血管障害、末梢血管障害、壊疽、心筋梗塞、冠動脈心臓
疾患、アテローム性動脈硬化症、別の急性および亜急性の形態の冠動脈虚血、脳
卒中、異常脂質血症、高尿酸血症、高血圧症、狭心症、細小血管障害、切断手術
で生じる変化、癌、癌死亡、肥満、尿酸血症、インスリン耐性、動脈性閉塞性疾
患およびアテローム性動脈硬化症、からなる群から選択された症状の発症を予防
、減少または遅延させるために使用され得る。
【００３６】
本発明によれば、血糖降下薬は、ＩＧＭ、特にＩＦＧおよび／またはＩＴＧを
もつ患者において、顕性糖尿病への進行を予防または遅延させ、糖尿病の細小血
管合併症を低下させ、血管、特に心臓血管系の死亡率および罹病率を低下させる
ために、そしてＩＴＧをもつ個体における癌に関連する死亡率の増加を低下させ
るために使用され得る。
もつ患者において、顕性糖尿病への進行を予防または遅延させ、糖尿病の細小血
管合併症を低下させ、血管、特に心臓血管系の死亡率および罹病率を低下させる
ために、そしてＩＴＧをもつ個体における癌に関連する死亡率の増加を低下させ
るために使用され得る。
【００３７】
従って、本発明は、ＩＧＭ、特にＩＦＧおよび／またはＩＴＧをもつ患者にお
いて、顕性II型糖尿病への進行を予防または遅延させる方法に関する; 増加した
細小血管系合併症、増加した心臓血管の罹病、過度の脳血管疾患、増加した心臓
血管系の死亡率および突然死、悪性腫瘍の高い発生率および死亡率;およびＩＧ
Ｍに関連した他の代謝障害、からなる群から選択された症状の発症を予防、減少
または遅延させるために使用される方法に関する。
いて、顕性II型糖尿病への進行を予防または遅延させる方法に関する; 増加した
細小血管系合併症、増加した心臓血管の罹病、過度の脳血管疾患、増加した心臓
血管系の死亡率および突然死、悪性腫瘍の高い発生率および死亡率;およびＩＧ
Ｍに関連した他の代謝障害、からなる群から選択された症状の発症を予防、減少
または遅延させるために使用される方法に関する。
【００３８】
特に、本発明は、ＩＧＭ、特にＩＦＧおよび／またはＩＴＧをもつ患者におい
て、例えば、網膜症、他の眼の糖尿病合併症、腎障害、神経障害、末梢血管障害
、末梢血管障害壊疽、心筋梗塞、冠動脈心臓疾患、アテローム性動脈硬化症、他
の急性および亜急性の形態の冠動脈虚血、脳卒中、異常脂質血症、高尿酸血症、
高血圧症、狭心症、細小血管障害、切断手術に生じた変化、癌、癌死亡、肥満、
尿酸血症、インスリン耐性、動脈性閉塞性疾患およびアテローム性動脈硬化症か
らなる群から選択された症状の発症を予防、減少または遅延させるために使用さ
れる方法に関する。
て、例えば、網膜症、他の眼の糖尿病合併症、腎障害、神経障害、末梢血管障害
、末梢血管障害壊疽、心筋梗塞、冠動脈心臓疾患、アテローム性動脈硬化症、他
の急性および亜急性の形態の冠動脈虚血、脳卒中、異常脂質血症、高尿酸血症、
高血圧症、狭心症、細小血管障害、切断手術に生じた変化、癌、癌死亡、肥満、
尿酸血症、インスリン耐性、動脈性閉塞性疾患およびアテローム性動脈硬化症か
らなる群から選択された症状の発症を予防、減少または遅延させるために使用さ
れる方法に関する。
【００３９】
従って、本発明は、顕性糖尿病、特にII型糖尿病(ICD-9コード250.2)の進行を
予防または遅延させるための方法、網膜症(ICD-9 コード250.5)、神経障害(ICD-
9コード250.6)、腎障害 (ICD-9コード250.4)および末梢血管障害または壊疽(ICD
-9コード250.7)を予防または減少させるための方法に関し、後者はＩＧＭ、特に
ＩＦＧおよびＩＴＧをもつ患者において「細小血管系合併症」と呼ばれている。
さらに、本発明は、心臓血管の罹病の増加(ICD-9コード410-414)、例えば、心筋
梗塞(ICD-9コード410)、動脈性閉塞性疾患、アテローム性動脈硬化症および他の
急性および亜急性の形態の冠動脈虚血(ICD-9コード411-414)を予防または減少す
る方法に関し、後者は「心臓血管の罹病」といわれるそれらの症状の予防または
減少させるための方法に関し、脳卒中(ICD-9 コード430-438)のような過剰な脳
血管疾患の開始を予防、減少または遅延させるため、増加した心臓血管系の死亡
率(ICD-9コード390-459)および突然死(ICD-9コード798.1)を減少させるため、Ｉ
ＧＭ、特にＩＦＧおよびＩＴＧをもつ患者において、各ケースにおいて、癌(ICD
-9コード140-208)の発生を予防するため、および癌死亡を低下させるための方法
に関する。本方法は、さらに、高血糖症(遊離性摂食後高血糖症をも包含する)を
含むＩＧＭに関連した他の代謝障害、各ケースにおいて、ＩＧＭ、特にＩＦＧお
よびＩＴＧをもつ患者において、異常脂質血症 (ICD-9コード272)、高尿酸血症(
ICD-9コード790.6)に加えて高血圧症(ICD-9コード401-404)および狭心症(ICD-9
コード413.9)を予防または減少する方法に関する。
予防または遅延させるための方法、網膜症(ICD-9 コード250.5)、神経障害(ICD-
9コード250.6)、腎障害 (ICD-9コード250.4)および末梢血管障害または壊疽(ICD
-9コード250.7)を予防または減少させるための方法に関し、後者はＩＧＭ、特に
ＩＦＧおよびＩＴＧをもつ患者において「細小血管系合併症」と呼ばれている。
さらに、本発明は、心臓血管の罹病の増加(ICD-9コード410-414)、例えば、心筋
梗塞(ICD-9コード410)、動脈性閉塞性疾患、アテローム性動脈硬化症および他の
急性および亜急性の形態の冠動脈虚血(ICD-9コード411-414)を予防または減少す
る方法に関し、後者は「心臓血管の罹病」といわれるそれらの症状の予防または
減少させるための方法に関し、脳卒中(ICD-9 コード430-438)のような過剰な脳
血管疾患の開始を予防、減少または遅延させるため、増加した心臓血管系の死亡
率(ICD-9コード390-459)および突然死(ICD-9コード798.1)を減少させるため、Ｉ
ＧＭ、特にＩＦＧおよびＩＴＧをもつ患者において、各ケースにおいて、癌(ICD
-9コード140-208)の発生を予防するため、および癌死亡を低下させるための方法
に関する。本方法は、さらに、高血糖症(遊離性摂食後高血糖症をも包含する)を
含むＩＧＭに関連した他の代謝障害、各ケースにおいて、ＩＧＭ、特にＩＦＧお
よびＩＴＧをもつ患者において、異常脂質血症 (ICD-9コード272)、高尿酸血症(
ICD-9コード790.6)に加えて高血圧症(ICD-9コード401-404)および狭心症(ICD-9
コード413.9)を予防または減少する方法に関する。
【００４０】
疾病の国際分類第９版に従って本明細書中に記載されるこのコードおよびそこ
に割り当てられた対応する定義を、出典明示により本明細書の一部とする。
に割り当てられた対応する定義を、出典明示により本明細書の一部とする。
【００４１】
血糖降下薬による誘導は、特に初期段階の分泌では、急速な可逆性であり、摂
食後のグルコースレベルの低下は、この適用における予防または処置に好ましい
もの。
食後のグルコースレベルの低下は、この適用における予防または処置に好ましい
もの。
【００４２】
この方法は、有効量の血糖降下薬、例えば、インスリン分泌エンハンサーまた
はその医薬上許容し得る塩、それらを必要とする患者に投与することを包含する
。その方法を必要とする患者は、ヒトを包含する恒温動物である。
はその医薬上許容し得る塩、それらを必要とする患者に投与することを包含する
。その方法を必要とする患者は、ヒトを包含する恒温動物である。
【００４３】
また、本発明は、ＩＧＭ、特にＩＦＧおよび／またはＩＴＧをもつ患者におい
て、例えば遊離性食事性高血糖症のような関連疾患および症状にある患者におい
て、顕性糖尿病、特にII型糖尿病への進行を予防または遅延、細小血管系合併症
の開始を予防、減少または遅延、壊疽または細小血管障害の予防または減少、切
断手術で生じる変化、過剰な心臓血管の罹病および心臓血管系の死亡率の予防ま
たは低下、癌の予防および癌死亡の減少のために使用される方法に関する。
て、例えば遊離性食事性高血糖症のような関連疾患および症状にある患者におい
て、顕性糖尿病、特にII型糖尿病への進行を予防または遅延、細小血管系合併症
の開始を予防、減少または遅延、壊疽または細小血管障害の予防または減少、切
断手術で生じる変化、過剰な心臓血管の罹病および心臓血管系の死亡率の予防ま
たは低下、癌の予防および癌死亡の減少のために使用される方法に関する。
【００４４】
同様に、本発明は、肥満、加齢、妊娠中の糖尿病、異常脂質血症、高血圧症、
尿酸血症、インスリン耐性、動脈性閉塞性疾患、アテローム性動脈硬化症、網膜
症、腎障害、狭心症、心筋梗塞および脳卒中を包含する、ＩＧＭおよび特にＩＦ
Ｇおよび／またはＩＴＧ(遊離性食事性高血糖症を包含する)と関連する症状およ
び疾患の処置方法に関する。
尿酸血症、インスリン耐性、動脈性閉塞性疾患、アテローム性動脈硬化症、網膜
症、腎障害、狭心症、心筋梗塞および脳卒中を包含する、ＩＧＭおよび特にＩＦ
Ｇおよび／またはＩＴＧ(遊離性食事性高血糖症を包含する)と関連する症状およ
び疾患の処置方法に関する。
【００４５】
好ましくは、該予防は、増加した心臓血管、細小血管および癌に関するリスク
を与えることが広い疫学研究において実証されてきた範囲のグルコースレベルを
もつ個体において有効であるべきである。これらのレベルは、ＯＧＴＴまたは略
式グルコース評価後血漿グルコース＞7.8 mmol/L mmol/L、および／またはＩＦ
Ｇ範囲内で絶食の血漿グルコース(6.１および７ mmol/lの間の絶食の血漿グルコ
ース)のレベルを包含する。新規の疫学データは、上記リスクに明らかに関連し
た血糖レベルを低下させるために利用し得るようになるか、もしくはＩＴＧおよ
びＩＦＧリスク群を定義するための国際標準が変化する場合、本発明の使用がリ
スクのある群の処置にもまた保証される。
を与えることが広い疫学研究において実証されてきた範囲のグルコースレベルを
もつ個体において有効であるべきである。これらのレベルは、ＯＧＴＴまたは略
式グルコース評価後血漿グルコース＞7.8 mmol/L mmol/L、および／またはＩＦ
Ｇ範囲内で絶食の血漿グルコース(6.１および７ mmol/lの間の絶食の血漿グルコ
ース)のレベルを包含する。新規の疫学データは、上記リスクに明らかに関連し
た血糖レベルを低下させるために利用し得るようになるか、もしくはＩＴＧおよ
びＩＦＧリスク群を定義するための国際標準が変化する場合、本発明の使用がリ
スクのある群の処置にもまた保証される。
【００４６】
また、本発明は、治療上有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を、それを必要とする患
者に、投与することを含むＩＦＧをもつ患者に使用される方法に関する。
者に、投与することを含むＩＦＧをもつ患者に使用される方法に関する。
【００４７】
本発明は、ＩＧＭ、特にＩＦＧおよび／またはＩＴＧをもつ患者において、顕
性II型糖尿病への進行を予防または遅延させ、増加した細小血管系合併症;増加
した心臓血管の罹病;過剰な脳血管疾患;増加した心臓血管系の死亡率および突然
死; 悪性腫瘍の高い発生率および死亡率;およびＩＧＭと関連した他の代謝障害
からなる群から選択された症状の発症を予防、減少または遅延させる薬物製造の
ための血糖降下薬またはその医薬上許容し得る塩を使用することに関する。
性II型糖尿病への進行を予防または遅延させ、増加した細小血管系合併症;増加
した心臓血管の罹病;過剰な脳血管疾患;増加した心臓血管系の死亡率および突然
死; 悪性腫瘍の高い発生率および死亡率;およびＩＧＭと関連した他の代謝障害
からなる群から選択された症状の発症を予防、減少または遅延させる薬物製造の
ための血糖降下薬またはその医薬上許容し得る塩を使用することに関する。
【００４８】
本発明は、顕性糖尿病、特にII型糖尿病への進行を予防または遅延させ、細小
血管系合併症の予防または減少、過剰な心臓血管の罹病および心臓血管系の死亡
率の予防または低下、癌の予防および癌死亡を減少させる薬物製造のための、イ
ンスリン分泌エンハンサーまたはその医薬上許容し得る塩の使用に関する。
血管系合併症の予防または減少、過剰な心臓血管の罹病および心臓血管系の死亡
率の予防または低下、癌の予防および癌死亡を減少させる薬物製造のための、イ
ンスリン分泌エンハンサーまたはその医薬上許容し得る塩の使用に関する。
【００４９】
本発明は、ＩＧＭ、ＩＦＧおよび／またはＩＴＧをもつ患者において、そして
下記についての関連疾患および症状、例えば、遊離性食事性高血糖症；顕性糖尿
病、特にII型糖尿病への進行を予防または遅延させ、細小血管系合併症の予防ま
たは減少、過剰な心臓血管の罹病および心臓血管系の死亡率の予防または低下、
癌の予防および癌死亡のためのインスリン分泌エンハンサーまたはその医薬上許
容し得る塩の使用に関する。
下記についての関連疾患および症状、例えば、遊離性食事性高血糖症；顕性糖尿
病、特にII型糖尿病への進行を予防または遅延させ、細小血管系合併症の予防ま
たは減少、過剰な心臓血管の罹病および心臓血管系の死亡率の予防または低下、
癌の予防および癌死亡のためのインスリン分泌エンハンサーまたはその医薬上許
容し得る塩の使用に関する。
【００５０】
本発明は、ＩＧＭ、特にＩＦＧおよび／またはＩＴＧをもつ患者において、顕
性II型糖尿病への進行を予防または遅延させ、また増加した細小血管系合併症、
増加した心臓血管の罹病、過剰な脳血管疾患、増加した心臓血管系の死亡率およ
び突然死、悪性腫瘍の高い発生率および死亡率、およびＩＧＭに関連した他の代
謝障害からなる群から選択された症状の発症を予防、減少または遅延させる血糖
降下薬またはその医薬上許容し得る塩および医薬上許容し得る担体を含む医薬組
成物に関する。
性II型糖尿病への進行を予防または遅延させ、また増加した細小血管系合併症、
増加した心臓血管の罹病、過剰な脳血管疾患、増加した心臓血管系の死亡率およ
び突然死、悪性腫瘍の高い発生率および死亡率、およびＩＧＭに関連した他の代
謝障害からなる群から選択された症状の発症を予防、減少または遅延させる血糖
降下薬またはその医薬上許容し得る塩および医薬上許容し得る担体を含む医薬組
成物に関する。
【００５１】
本発明は、顕性糖尿病、特にII型糖尿病への進行を予防または遅延させ、細小
血管系合併症の予防または減少、過剰な心臓血管の罹病および心臓血管系の死亡
率の予防または低下、癌の予防および癌死亡の低下させるインスリン分泌エンハ
ンサーまたはその医薬上許容し得る塩および医薬上許容し得る担体を含む医薬組
成物に関する。
血管系合併症の予防または減少、過剰な心臓血管の罹病および心臓血管系の死亡
率の予防または低下、癌の予防および癌死亡の低下させるインスリン分泌エンハ
ンサーまたはその医薬上許容し得る塩および医薬上許容し得る担体を含む医薬組
成物に関する。
【００５２】
本発明は、ＩＧＭ、特にＩＦＧおよび／またはＩＴＧおよび関連疾患、例えば
遊離性食事性高血糖症のような症状をもつ患者において、特にII型糖尿病への進
行を予防または遅延させ、細小血管系合併症の予防または減少、過剰な心臓血管
の罹病および心臓血管系の死亡率の予防または低下、癌の予防および癌死亡の低
下させる医薬組成物に関する。
遊離性食事性高血糖症のような症状をもつ患者において、特にII型糖尿病への進
行を予防または遅延させ、細小血管系合併症の予防または減少、過剰な心臓血管
の罹病および心臓血管系の死亡率の予防または低下、癌の予防および癌死亡の低
下させる医薬組成物に関する。
【００５３】
対応する活性成分またはその医薬上許容し得る塩は、水和物の形態で使用され
てもよく、または結晶化のために使用された別の溶媒を包含してもよい。
てもよく、または結晶化のために使用された別の溶媒を包含してもよい。
【００５４】
さらに、本発明は、顕性II型糖尿病への進行を予防または遅延させ、増加した
細小血管系合併症、増加した心臓血管の罹病、過剰な脳血管疾患、増加した心臓
血管系の死亡率および突然死、悪性腫瘍の高い発生率および死亡率およびＩＧＭ
に関連した他の代謝障害からなる群から選択された症状の発症を予防、減少また
は遅延させるために、ＩＧＭをもつ患者、特にＩＦＧおよび／またはＩＴＧを持
つ患者に使用されるべき、少なくとも１つのインスリン分泌エンハンサーおよび
少なくとも１つのインスリン感作物質、または少なくとも２つのインスリン分泌
エンハンサー、または少なくとも２つのインスリン感作物質をそれぞれ含む、組
合せ調製物または医薬組成物などの組合わせに関する。
細小血管系合併症、増加した心臓血管の罹病、過剰な脳血管疾患、増加した心臓
血管系の死亡率および突然死、悪性腫瘍の高い発生率および死亡率およびＩＧＭ
に関連した他の代謝障害からなる群から選択された症状の発症を予防、減少また
は遅延させるために、ＩＧＭをもつ患者、特にＩＦＧおよび／またはＩＴＧを持
つ患者に使用されるべき、少なくとも１つのインスリン分泌エンハンサーおよび
少なくとも１つのインスリン感作物質、または少なくとも２つのインスリン分泌
エンハンサー、または少なくとも２つのインスリン感作物質をそれぞれ含む、組
合せ調製物または医薬組成物などの組合わせに関する。
【００５５】
本発明の組合わせを用いる場合のさらなる価値は、本発明に従って組み合わさ
れる個々の薬物の比較的低用量を用いて、用量を低下し得ることである。例えば
用量を頻繁により少なく必要とするだけではなく、より少ない頻度で適用可能で
あり、もしくは副作用の発生率を低下させるために使用することも可能である。
これは、処置されるべき患者の要望および要件にかなうものである。
れる個々の薬物の比較的低用量を用いて、用量を低下し得ることである。例えば
用量を頻繁により少なく必要とするだけではなく、より少ない頻度で適用可能で
あり、もしくは副作用の発生率を低下させるために使用することも可能である。
これは、処置されるべき患者の要望および要件にかなうものである。
【００５６】
好ましくは、本発明の組合わせによる併合治療上有効量の活性物質は、同時に
、またはいずれの順番でも順に、別々でまたは固定された組合わせで投与されて
もよい。
、またはいずれの順番でも順に、別々でまたは固定された組合わせで投与されて
もよい。
【００５７】
「治療上有効量」なる用語は、ヒトを含む恒温動物において特定した本発明の
治療効果を達成するに必要な生物学的または医療学的反応を引き出す薬または組
成物の量を意味する。「治療上有効量」は、１つの血糖降下薬および血糖降下薬
の固定されたもしくは非固定の両方の組合わせでも投与され得る。本発明の組合
わせにおいて「併合治療上有効量」は、全体的効果が(固定されたまたは非固定
の)組成物の投与を組合わせて達成し得る場合、組合わされる少なくとも１つの
薬の有効でない量を包含する。
治療効果を達成するに必要な生物学的または医療学的反応を引き出す薬または組
成物の量を意味する。「治療上有効量」は、１つの血糖降下薬および血糖降下薬
の固定されたもしくは非固定の両方の組合わせでも投与され得る。本発明の組合
わせにおいて「併合治療上有効量」は、全体的効果が(固定されたまたは非固定
の)組成物の投与を組合わせて達成し得る場合、組合わされる少なくとも１つの
薬の有効でない量を包含する。
【００５８】
本明細書中に記載の本発明の医薬組成物は、同時使用またはいずれの順でも逐
次使用のために、別々の使用または固定された組合わせのために使用され得る。
次使用のために、別々の使用または固定された組合わせのために使用され得る。
【００５９】
血糖降下薬として示した本発明の好ましい組成物に関する組合わせのための好
ましい成分は、ナテグリニド、レパグリニド、メトホルミン、ピオグリタゾン、
ロシグリタゾン、トログリタゾン、１-{２-[(５-シアノピリジン-２-イル)アミ
ノ]エチルアミノ}アセチル-２(Ｓ)-シアノ-ピロリジンおよび(Ｓ)１-[(３-ヒド
ロキシ-１-アダマンチル)アミノ]-アセチル-２-シアノ-ピロリジンまたは、適当
であれば、各ケースにおいてその医薬上許容し得る塩、から選択されるのが最も
好ましい。
ましい成分は、ナテグリニド、レパグリニド、メトホルミン、ピオグリタゾン、
ロシグリタゾン、トログリタゾン、１-{２-[(５-シアノピリジン-２-イル)アミ
ノ]エチルアミノ}アセチル-２(Ｓ)-シアノ-ピロリジンおよび(Ｓ)１-[(３-ヒド
ロキシ-１-アダマンチル)アミノ]-アセチル-２-シアノ-ピロリジンまたは、適当
であれば、各ケースにおいてその医薬上許容し得る塩、から選択されるのが最も
好ましい。
【００６０】
その変形において、同様に、本発明は、「キット薬剤(kit-of-parts)」に関す
るもので、例えば、その場合本発明により組み合わされる成分が、独立して投与
され得るかまたは成分の量を変えて、種々の固定された組合わせを用いて投与さ
れ得るか、即ち同時または異なる時間に投与される。そのため、キットの部分は
、例えば、同時にまたは経時的に、即ちキットのどの部分も異なった時点で、同
じもしくは異なった時間間隔で投与され得る。好ましくは、時間間隔は、当該部
分を組合わせて使用して処置された疾患または症状に対する効果が、当該成分の
いずれか一つだけ使用するよりも得られる効果が大きいように選択される。
るもので、例えば、その場合本発明により組み合わされる成分が、独立して投与
され得るかまたは成分の量を変えて、種々の固定された組合わせを用いて投与さ
れ得るか、即ち同時または異なる時間に投与される。そのため、キットの部分は
、例えば、同時にまたは経時的に、即ちキットのどの部分も異なった時点で、同
じもしくは異なった時間間隔で投与され得る。好ましくは、時間間隔は、当該部
分を組合わせて使用して処置された疾患または症状に対する効果が、当該成分の
いずれか一つだけ使用するよりも得られる効果が大きいように選択される。
【００６１】
さらに、本発明は、同時、別々にまたは順次使用に関する指示書と共に、本発
明の組合せ物を含む市販梱包商品にも関する。
明の組合せ物を含む市販梱包商品にも関する。
【００６２】
組合せる化合物は、医薬上許容し得る塩として存在し得る。これらの化合物が
、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を持っている場合、それらは、酸付加塩
を形成し得る。対応する酸付加塩も、所望であれば、塩基中心を付加的に存在す
るものを形成し得る。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を持つ化合物は、塩基と塩を形成
し得る。
、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を持っている場合、それらは、酸付加塩
を形成し得る。対応する酸付加塩も、所望であれば、塩基中心を付加的に存在す
るものを形成し得る。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を持つ化合物は、塩基と塩を形成
し得る。
【００６３】
例えば、ナテグリニドの医薬上許容し得る塩は、例えば、塩基と形成された塩
、即ちカチオン塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩に加えてアンモ
ニウム塩である。
、即ちカチオン塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩に加えてアンモ
ニウム塩である。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、既知の方法で調製され得るし、ヒトを含む哺乳動物(
恒温動物)への経口または直腸などのような腸溶性非経口投与に適する医薬組成
物であり、それは薬理学的に活性な化合物の治療上有効量を単独で、又は特に腸
また非経口の用途に適当な１以上の医薬上許容し得る担体と組合わせを含む。
恒温動物)への経口または直腸などのような腸溶性非経口投与に適する医薬組成
物であり、それは薬理学的に活性な化合物の治療上有効量を単独で、又は特に腸
また非経口の用途に適当な１以上の医薬上許容し得る担体と組合わせを含む。
【００６５】
新規医薬調製物は、例えば約１０％から約１００％、好ましくは８０％、好ま
しくは約２０％から約６０％の活性成分を包含する。腸のまたは非経口投与用の
本発明の医薬調製物は、例えば単位用量の形態をしたもの、例えば、糖衣錠剤、
錠剤、カプセルまたは座薬およびさらにアンプルである。これらは、既知の方法
、例えば従来的な、混合、顆粒化、糖衣、溶解または凍結乾燥過程を用いて調製
され得る。即ち、経口使用のための医薬調製物は、活性成分と固体担体との組合
せによって得られ、所望により、得られる混合物を顆粒化し、混合物または顆粒
を加工し、もし所望によりまたは必要であれば、適当な賦形剤の添加後に錠剤ま
たは糖衣錠剤の中心を作る。
しくは約２０％から約６０％の活性成分を包含する。腸のまたは非経口投与用の
本発明の医薬調製物は、例えば単位用量の形態をしたもの、例えば、糖衣錠剤、
錠剤、カプセルまたは座薬およびさらにアンプルである。これらは、既知の方法
、例えば従来的な、混合、顆粒化、糖衣、溶解または凍結乾燥過程を用いて調製
され得る。即ち、経口使用のための医薬調製物は、活性成分と固体担体との組合
せによって得られ、所望により、得られる混合物を顆粒化し、混合物または顆粒
を加工し、もし所望によりまたは必要であれば、適当な賦形剤の添加後に錠剤ま
たは糖衣錠剤の中心を作る。
【００６６】
本発明に使用のための血糖降下薬の用量は、例えば、すでに発売された薬剤に
用いられた用量であってもよい。例えば０.５mgのレパグリニド錠剤、１mgまた
は２mgの活性成分または錠剤、５００mg用量のメトホルミンまたは８５０mgの活
性成分を摂取してもよい。同様に、これら用量は本発明の組成物を組合せた薬剤
にもまた使用され得る。当業者においては、当業者の知識に基づいて、単独もし
くは組合せて服用される場合でも、特定の低脂質血症剤(hypolipidemic agents)
の特定用量を決定することは完全に可能である。
用いられた用量であってもよい。例えば０.５mgのレパグリニド錠剤、１mgまた
は２mgの活性成分または錠剤、５００mg用量のメトホルミンまたは８５０mgの活
性成分を摂取してもよい。同様に、これら用量は本発明の組成物を組合せた薬剤
にもまた使用され得る。当業者においては、当業者の知識に基づいて、単独もし
くは組合せて服用される場合でも、特定の低脂質血症剤(hypolipidemic agents)
の特定用量を決定することは完全に可能である。
【００６７】
ナテグリニド(I)は、恒温動物が約７０kgの体重のヒトである場合、約５〜１
２００の範囲、より具体的には２５〜８００mg/日の範囲の用量で恒温動物に投
与するのが好ましい。好ましい用量は、好ましくは食事前に投与される３０mg、
６０mgまたは１２０mgのナテグリニドを含む。食事回数によるが、この用量用法
は、１日に２回(ＢＩＤ)または１日に３回(ＴＩＤ)または１日に４回(ＱＩＤ)で
ある。
２００の範囲、より具体的には２５〜８００mg/日の範囲の用量で恒温動物に投
与するのが好ましい。好ましい用量は、好ましくは食事前に投与される３０mg、
６０mgまたは１２０mgのナテグリニドを含む。食事回数によるが、この用量用法
は、１日に２回(ＢＩＤ)または１日に３回(ＴＩＤ)または１日に４回(ＱＩＤ)で
ある。
【００６８】
下記実施例は、上記記載の本発明を説明するものであって、本発明の技術的範
囲をいかなる制限を指向するものではない。
囲をいかなる制限を指向するものではない。
【００６９】
実施例１: ナテグリニドの錠剤 (Ｉ)
各々ナテグリニド(Ｉ)の１２０mgからなる２１６,０００の錠剤を以下のように
調製した：
調製した：
【表２】
*: 進行中のものを除く
【００７０】
調製方法：微小結晶セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウムの
一部、ナテグリニド(Ｉ)およびラクトースを、高い剪断混合機中で混合し、その
後精製水を用いて粒状化する。湿気を帯びた粒子を液体ベッドドライヤー中で乾
燥させ、スクリーンを通した。コロイド状のシリコンジオキシドおよびクロスカ
ルメロースナトリウムの残りを混合し、スクリーンをとおして、Ｖ-ブレンダー
中で乾燥した粒子と混合した。ステアリン酸ナトリウム塩をスクリーンに通して
、Ｖ-ブレンダーからの混合物と混合し、その後全部の混合物を錠剤に加圧した
。opadry yellowを精製水中に懸濁し、該錠剤を被覆懸濁液で被覆した。
一部、ナテグリニド(Ｉ)およびラクトースを、高い剪断混合機中で混合し、その
後精製水を用いて粒状化する。湿気を帯びた粒子を液体ベッドドライヤー中で乾
燥させ、スクリーンを通した。コロイド状のシリコンジオキシドおよびクロスカ
ルメロースナトリウムの残りを混合し、スクリーンをとおして、Ｖ-ブレンダー
中で乾燥した粒子と混合した。ステアリン酸ナトリウム塩をスクリーンに通して
、Ｖ-ブレンダーからの混合物と混合し、その後全部の混合物を錠剤に加圧した
。opadry yellowを精製水中に懸濁し、該錠剤を被覆懸濁液で被覆した。
【００７１】
実施例２:ナテグリニド(Ｉ)のガレノス配合物Ｎo.１
【表３】
【００７２】
実施例３:ナテグリニド (Ｉ) ガレノス配合物Ｎo. ２
【表４】
【００７３】
実施例４:ナテグリニドの表
ナテグリニド１２０mgを各々含む１０８,０００錠剤を以下のように調製した：
【表５】
*: 進行中のものは除く
【００７４】
調製方法: 微小結晶セルロース、ポピドン、クロスカルメロースナトリウムの
一部、ナテグリニドおよびラクトースを、精製水を加えて造粒機中で粒状化した
。湿気を帯びた粒子を液体ベッドドライヤーで乾燥させ、スクリーンを通した。
コロイド状のシリコンジオキシドおよび残りのクロスカルメロースナトリウムを
混合し、スクリーンを通して、Ｖ-ブレンダー中で乾燥させた粒子と混合した。
ステアリン酸マグネシウム塩をスクリーンに通し、Ｖ-ブレンダーからの混合物
と共に混合し、その後全混合物を錠剤に加圧した。該opadry yellowを精製水中
に懸濁した、該錠剤を被覆懸濁液で被覆した。この方法の変法は、コロイド状の
シリカと残りのクロスカルメロースナトリウムを乾燥後に負荷する２番目の造粒
機に加え、次いで一緒にスクリーニングすること、およびバッチあたりに負荷す
る３つもの造粒機/ドライヤーを組合せることを包含する。
一部、ナテグリニドおよびラクトースを、精製水を加えて造粒機中で粒状化した
。湿気を帯びた粒子を液体ベッドドライヤーで乾燥させ、スクリーンを通した。
コロイド状のシリコンジオキシドおよび残りのクロスカルメロースナトリウムを
混合し、スクリーンを通して、Ｖ-ブレンダー中で乾燥させた粒子と混合した。
ステアリン酸マグネシウム塩をスクリーンに通し、Ｖ-ブレンダーからの混合物
と共に混合し、その後全混合物を錠剤に加圧した。該opadry yellowを精製水中
に懸濁した、該錠剤を被覆懸濁液で被覆した。この方法の変法は、コロイド状の
シリカと残りのクロスカルメロースナトリウムを乾燥後に負荷する２番目の造粒
機に加え、次いで一緒にスクリーニングすること、およびバッチあたりに負荷す
る３つもの造粒機/ドライヤーを組合せることを包含する。
【００７５】
実施例５:ナテグリニド(１２０mg)の医薬組成物
【表６】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/64 Ａ６１Ｋ 31/64
Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04
3/06 3/06
3/10 3/10
7/00 7/00
9/00 9/00
9/10 9/10
9/12 9/12
13/12 13/12
25/00 25/00
27/02 27/02
35/00 35/00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 BA44 CA59 NA05
NA14 ZA202 ZA332 ZA362
ZA402 ZA422 ZA452 ZA702
ZA812 ZB262 ZC122 ZC312
ZC332 ZC352
4C086 AA01 BC21 BC82 DA22 GA08
GA10 MA01 MA04 NA05 NA14
ZA20 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42
ZA45 ZA70 ZA81 ZB26 ZC12
ZC31 ZC33 ZC35
4C206 AA01 GA06 GA28 HA31 KA01
KA17 MA01 MA04 NA05 NA14
ZA20 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42
ZA45 ZA70 ZA81 ZB26 ZC12
ZC31 ZC33 ZC35
Claims (10)
- 【請求項１】 ＩＧＭ、特にＩＦＧおよび／またはＩＴＧをもつ患者におい
て、顕性II型糖尿病への進行を予防または遅延させ、また増加した細小血管系合
併症、増加した心臓血管の罹病、過剰な脳血管疾患、増加した心臓血管系の死亡
率および突然死、悪性腫瘍の高い発生率および死亡率およびＩＧＭと関連した他
の代謝障害からなる群から選択される症状の発症を予防、減少または遅延させる
薬物製造のための血糖降下薬またはその医薬上許容し得る塩の使用。 - 【請求項２】 ＩＧＭおよび関連疾患および遊離性食事性高血糖症などの症
状を持つ患者において、顕性糖尿病、特にII型糖尿病への進行を予防または遅延
させ、細小血管系合併症を予防または減少させ、心臓血管の罹病を予防または減
少させ、心臓血管系の死亡率を低下させ、癌予防および癌死亡を減少させる薬物
製造のための請求項１の使用。 - 【請求項３】 ＩＴＧまたはＩＦＧの各症状および関連疾患に関する処置ま
たは予防する薬物製造のための、請求項１または２いずれかに記載の使用。 - 【請求項４】 ＩＧＭ、特にＩＦＧおよび／またはＩＴＧをもつ患者に、例
えば、網膜症、他の糖尿病の眼科合併症、腎障害、神経障害、末梢血管障害、末
梢血管障害または壊疽、心筋梗塞、冠動脈心臓疾患、アテローム性動脈硬化症、
他の急性および亜急性形態の冠動脈虚血、脳卒中、異常脂質血症、高尿酸血症、
高血圧症、狭心症、細小血管障害、切断手術で生じる変化、癌、癌死亡、肥満、
尿酸血症、インスリン耐性、動脈性閉塞性疾患およびアテローム性動脈硬化症か
らなる群から選択される症状の発症を防止、減少または遅延させるために使用さ
れる薬物製造のための、請求項１から３いずれかに記載の使用。 - 【請求項５】 遊離性食事性高血糖症および／または肥満、家族性糖尿病、
妊娠糖尿病、異常脂質血症、高血圧症、尿酸血漿、インスリン耐性、動脈性閉塞
性疾患、アテローム性動脈硬化症、網膜症、腎障害、狭心症、心筋梗塞および脳
卒中を含むＩＦＧと関連した疾患および症状を処置する薬物製造のための、請求
項１から３のいずれかに記載の使用。 - 【請求項６】 異常範囲(ＯＧＴＴまたは略式グルコース試験後、２時間の
血漿グルコース値が７.８から１１.１mmol/Ｌの間である)にある食事性グルコー
ス可動域を示す患者における予防する薬物製造のための、請求項１から５のいず
れかに記載の使用。 - 【請求項７】 血糖降下薬が、(i)適当なフェニル酢酸誘導体、グリキドン
、適当なビグアニド、スルホニル尿素誘導体、ＤＰＰ-ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ1およ
びＧＬＰ１アゴニスト、または各ケースにおいてもし適当であればその医薬上許
容し得る塩からなる群から選択されるインスリン分泌エンハンサー；および(ii)
グリタゾン、例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、
または各ケースにおいて適当であればその医薬上許容し得る塩からなる群より選
択されるインスリン感作物質である、請求項１から６のいずれかに記載の使用。 - 【請求項８】 インスリン分泌エンハンサーが、スルホニル尿素、レパグリ
ニド(repaglinide)、ナテグリニド、ＤＰＰ-ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ１およびＧＬＰ
１アゴニスト、または各ケースにおいてその医薬上許容し得る塩から選択される
ものである、請求項７に記載の使用。 - 【請求項９】 インスリン分泌エンハンサーがナテグリニドまたはその医薬
上許容し得る塩である、請求項８に記載の使用。 - 【請求項１０】 ＩＧＭ、特にＩＦＧおよび／またはＩＴＧをもつ患者おい
て、顕性II型糖尿病への進行を予防または遅延させ、また増加した細小血管系合
併症、増加した心臓血管の罹病、過剰な脳血管疾患、増加した心臓血管系の死亡
率および突然死、悪性腫瘍の高い発生率および死亡率およびＩＧＭに関連した他
の代謝障害からなる群から選択される症状の発症を予防、減少または遅延させる
医薬組成物であって、血糖降下薬またはその医薬上許容し得る塩および医薬上許
容し得る担体を含む医薬組成物。
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