KR20020063260A - 당 대사 장애를 치료하기 위한 혈당강하제의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 현성 당뇨병, 특히 타입 2로의 진행의 예방 또는 지연, 미세혈관 합병증 (망막증, 신경병증, 신증)의 예방 또는 감소, 과도한 심혈관 이환 (예를 들면, 심근 경색증, 동맥 폐색성 질환, 아테롬성 동맥경화증 및 졸중) 및 심혈관 사망의 예방 또는 감소, 암의 예방 및 암 사망의 감소를 위한 의약 제조를 위한 혈당강하제 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 IGM, IGT 또는 IFG와 관련된 질환 및 상태의 치료 용도에 관한 것이다.
Description
당 대사 장애 (IGM)는 정상 범위 이상이지만 타입 2 당뇨병에 대한 진단 기준을 부합시키기에 충분히 높지는 않은 혈당 수치에 의해 정의된다. IGM의 발생 빈도는 나라별로 다양하지만, 일반적으로 현성 당뇨병 보다 2-3배 더 빈번히 발생한다. 최근까지, IGM을 가진 개체는 당뇨병 전기로 생각되었지만, 몇몇 역학적 연구로부터의 데이타는 IGM을 가진 대상이 당뇨병의 위험성 및 심혈관 이환 및 사망의 위험성에 대해 균일하지 않다는 의견을 나타낸다. 그 데이타는 IGM, 특히 IGT를 가진 대상이 항상 당뇨병에 걸리는 것은 아니지만, 그들이 당뇨병이든 아니든 심혈관 이환 및 사망의 높은 위험성을 나타낸다는 것을 제안한다.
IGM을 가진 대상 중에서, 약 58%는 내당능 장애 (IGT)를 가지고, 다른 29%는 공복 혈당 장애 (IFG)을 가지며, 13%는 둘다의 이상 (IFG/IGT)을 갖는다. IGT는 상승된 식후 고혈당증에 의해 특징지워지는 반면 IFG는 공복 혈당 값을 기준으로 ADA (아래 표 참조)에 의해 정의되었다.
정상 내당능 (NGT), IGM 및 타입 2 당뇨병의 범주는 1997년에 ADA에 의해 다음과 같이 정의되었다.
| NGT | IGM | 타입 2 당뇨병 | |
| IFG | |||
| FPG 수치 | <6.1 mmol/L(<110 ㎎/dl) | 6.1-7 mmol/L(110-126 ㎎/dl) | >7 mmol/L(>126 ㎎/dl) |
| 및 및(또는) 또는IGT | |||
| 식후 2시간 혈당 수치(75 g OGTT*)) | <7.8 mmol/L(<140 ㎎/dl) | 7.8-11.1 mmol/L(140-220 ㎎/dl) | >11.1 mmol/L(>200 ㎎/dl) |
상기 표에서 *) 기준은 식후 혈당을 분석하기 위해 2시간 후에 취한 혈액 샘플에 의한, 경구 내당능 검사 (OGTT)의 투여, 즉 물에 용해된 무수 글루코스 75 g 당량을 함유하는 당 부하의 경구 투여를 위한 WHO 권장된 상태를 이용하여 정의되었다. 다른 OGTT 검사 상태는 1) 75 g 대신 글루코스 50 g을 이용하고, 2) 분석물로서 평상 (비절식) 혈당 샘플을 이용하고, 3) 당부하 후 2시간이 아니라 1시간에 식후 혈당을 분석하는 것을 포함하여, IGT 및 IFG 범주의 관련된 위험성을 확인하였다. 이러한 모든 상태하에서, 상기 정의된 혈당 범주는 아래에 기재된 증가된 위험성과 연관이 있지만, 검사 결과의 편차를 최소화하기 위해서는 표준화된 OGTT가 바람직하다.
IGM을 가진 개체, 특히 하위 범주 IFG를 가진 개체는 정상혈당 개체 보다 상당히 더 빠른 속도로 당뇨병으로 진행되는 것으로 알려져 있으며, 특히 그들이 당뇨병에 걸린다면 심혈관 위험성이 높은 것으로 알려져 있다. 흥미롭게도, IGM을 가진 대상, 더욱 구체적으로는 하위 범주 IGT를 가진 대상은 그들이 당뇨병에 전혀 걸리지 않아도 높은 빈도의 암, 심혈관 질환 및 사망을 겪게 된다. 그러므로, IGM 및 더욱 구체적으로는 하위그룹 IFG는 특히 환자가 명백하게 당뇨병이 된 후에 높은 심혈관 위험성을 나타내는 것으로 보인다. 한편, IGT는 비당뇨병 및 당뇨병에서 암, 심혈관 질환 및 사망의 높은 위험성과 관련이 있다. IGT와 관련있는 증가된 위험은 연령, 성별, 고혈압, 저 HDL 및 고 LDL 콜레스테롤 수치를 비롯한 다른 모든 알려진 심혈관 위험 요소와 무관하다 [Lancet 1999; 354: 617-621].
IGM, 더욱 구체적으로는 IGT가 당뇨병의 이상 FPG 특징 없이 미세혈관병 및 거대혈관병 합병증과 연관이 있었던 한가지 기전은 식후 고혈당증이다. 분리 식후 고혈당증은 비당뇨병에서도 혈청에 존재하는 천연 자유 라디칼 포획제 (TRAP)를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 실험 조건 하에서 TRAP의 농도를 감소시키는 것은 자유 라디칼 형성의 증가 및 증가된 산화성 스트레스와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 자유 라디칼은 아테롬성 동맥경화증, 심혈관 이환 및 사망, 및 암과 관련된 병리학적 미세혈관 및 거대혈관 변화에 관계되어 왔다 [Ceriello, A, Diabetic Medicine 15: 188-193, 1998]. 식후 고혈당증 중에 TRAP와 유사한 천연 항산화제의 감소는 당뇨병에 걸리지 않은 IGM, 구체적으로는 IGT를 가진 대상에서의 증가된 심혈관 위험성을 설명할 수 있다. IGT가 비당뇨병 및 당뇨병에서 독립적인 위험 인자라는 사실은 심혈관 이환 및 사망 및 암의 예방 및 치료를 위한, 당뇨병과 무관한 새로운 징후로서 그것을 증명하는 것이다.
IGM은 다음의 잠재적 질환 또는 상태: 1) 현성 당뇨병 타입 2로의 진행 (Code 250.2 of the International Classification of Diseases 9thversion = ICD-9 Code 250.2) [Diabetes Research and Clinical Practice 1998; 40: S1-S2]; 2) 당뇨병의 증가된 미세혈관 합병증, 특히 망막증 및 당뇨병의 다른 안과적 합병증(ICD-9 code 250.5), 신증 (ICD-9 code 250.4), 신경병증 (ICD-9 code 250.6) [Diabetes Care 2000; 23: 1113-1118] 및 말초 혈관병증 또는 괴저 (ICD-9 code 250.7); 3) 증가된 심혈관 이환 (ICD-9 code 410-414), 특히 심근 경색증 (ICD-9 code 410), 관상동맥성 심장 질환 또는 아테롬성 동맥경화증 (ICD-9 code 414) 및 관상동맥성 허혈의 다른 급성 및 아급성 형태 (ICD-9 code 411); 4) 졸증과 같은 과도한 뇌혈관 질환 (ICD-9 code 430-438) [Circulation 1998; 98: 2513-2519]); 5) 증가된 심혈관 사망 (ICD-9 code 390-459) [Lancet 1999; 354: 617-621] 및 급사 (ICD-9 code 798.1); 6) 악성 신생물의 더 높은 발생 빈도 및 사망율 (ICD-9 code 140-208) [Am J Epidemiol. 1990; 131: 254-262, Diabetologia 1999; 42: 1050-1054]과 관련이 있다. IGM과 관련된 다른 대사 장애는 이상지혈증 (ICD-9 code 272), 과뇨산혈증 (ICD-9 code 790.6), 고혈압 (ICD-9 code 401-404) 및 협심증 (ICD-9 code 413.9) [Ann Int Med 1998; 128: 524-533]을 포함한다.
분명하게, IGM, 특히 IGT에 연관된 광범위 질환 및 상태는 큰 영역의 의학적 요구를 나타낸다. 동일한 많은 질환 및 상태는 IGM 및 당뇨병 둘다와 관련있지만, 최근에는 IGM, 특히 IGT를 가진 비당뇨병 인구가 예방 및 치료를 위한 징후이어야 함을 확인할 수 있었다. 따라서, IGM, 특히 IGT 및(또는) IFG를 가진 대상에서, 초기상 인슐린 분비의 회복 및(또는) 식사성 고혈당증의 감소는 현성 당뇨병으로의 진행을 예방 또는 지연시키고 현성 당뇨병의 발병을 예방함으로써 당뇨병과 관련된 미세혈관 합병증을 예방 또는 감소시키는 것을 도와야 한다. 또한, IGM을 가진 개체, 특히 IGT 및(또는) IFG를 가진 개체에서, 초기상 인슐린 분비의 회복 및(또는)식후 고혈당증의 감소는 또한 개체에서의 과도한 심혈관 이환 및 사망을 예방 또는 감소시키고, 암을 예방하거나 또는 암 사망을 감소시켜야 한다.
따라서, 정상혈당증 및 타입 2 당뇨병 사이의 단계, 특히 혈당증 단계가 주요 관심 대상이 되고 있으며 타입 2 당뇨병으로의 진행, 및 IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT와 관련된 각종 심혈관 및 미세혈관 상태 및 질환 및 암을 억제하거나 또는 지연시키는 방법을 강력히 필요로 하고 있다.
인슐린 분비 증강제와 같은 혈당강하제가 현성 당뇨병으로의 진행을 예방 또는 지연시키고, 당뇨병의 미세혈관 합병증을 감소시키고, 혈관, 특히 심혈관, 사망 및 이환, 특히 심혈관 이환 및 사망을 감소시키고, IGT 및(또는) IFG를 가진 개체에서 암과 관련된 증가된 사망을 감소시키는데 이용될 수 있다는 것이 예상치않게 밝혀졌다.
혈당강하제는 예를 들면 인슐린 분비 증강제 또는 인슐린 감작 증강제 (인슐린 저항성 탈차단제) 또는 인슐린, 또는 적절하다면 각 경우에 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.
인슐린 분비 증강제는 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 촉진시키는 성질을 갖는 활성 성분이다.
인슐린 분비 증강제 (인슐린 분비촉진제 및 인슐린영양제로도 불리움)은 예를 들면 저활성 또는 고활성 혈당강하제이다.
저활성 혈당강하제는 예를 들면 페닐아세트산 유도체, 또한 글리퀴돈이다.
해당하는 페닐알라닌 유도체는 예를 들면 하기 화학식 I
의 나테글리니드 [N-(트랜스-4-이소프로필시클로헥실카르보닐)-D-페닐알라닌] (EP 196222 및 EP 526171) 및 레파글리니드 [(S)-2-에톡시-4-{2-[[3-메틸-1-[2-(1-피페리디닐)페닐]부틸]아미노]-2-옥소에틸}벤조산]; 및 유리 형태, 또는 적절하다면 각 경우에 그의 제약학상 허용되는 염이다.
마찬가지로, 용어 나테글리니드는 특히 결정 변형의 확인, 제조 및 특징화에 대한 내용을 기재한, 본원에 참고로 인용된 EP 0526171 B1 또는 US 5,488,510 (특히 상기 미국 특허의 제8항 내지 10항에는 H-형태 결정 변형을 언급함)에 기재된 것과 같은 결정 변형 및 특히 B-형태 결정 변형의 확인, 제조 및 특징화에 대한 내용을 기재한 EP 196222 B1의 B-타입 결정 변형에 대한 해당하는 참조를 포함한다. 본 발명에서는 B- 또는 H-타입이 바람직하게 사용되며, 더욱 바람직하게는 H-타입이 사용된다.
고활성 혈당강하제는 예를 들면 비구아니드 유도체 또는 술포닐 우레아 유도체이다.
적절한 비구아니드는 예를 들면 메트포르민, 또는 적절하다면 그의 제약학상 허용되는 염, 특히 그의 염산염이다.
술포닐우레아 유도체 (SU)의 예는 특히 세포막 내의 SU 수용체를 통해 인슐린 분비의 신호를 전달함으로써 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 촉진시키는 것이며, 제한되는 것은 아니지만 톨부타미드; 클로르프로파미드; 톨라자미드; 아세토헥사미드; 4-클로로-N-[(1-피롤리디닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드 (글리코피라미드); 글리벤클라미드 (글리부리드); 글리클라지드; 1-부틸-3-메타닐우레아; 카르부타미드; 글리보누리드; 글리피지드; 글리퀴돈; 글리속세피드; 글리부티아졸; 글리부졸; 글리헥사미드; 글리미딘; 글리피나미드; 펜부타미드; 및 톨릴시클라미드, 또는 적절하다면 각 경우에 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.
인슐린 분비 증강제는 또한 칼슘 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌리닐카르보닐)-프로피오네이트 디히드레이트 (KAD-1229) 및 글리메피리드 (Hoe 490); 및 유리 형태 또는 제약학상 허용되는 염과 같은 신세대 SU의 전형적인 것을 포함한다.
인슐린 분비 증강제는 또한 DPP-IV 억제제, GLP1 및 GLP1 효능제를 포함한다.
DPP-IV는 세린 프로테아제이며 글루카곤 유사 단백질-1 (GLP-1)을 비롯한 N-말단 Xaa-Pro 또는 XaaAla 디펩티드 잔기의 분해를 촉매화한다. DPP-IV의 상응하는 억제제는 GDP-1의 순환 농도를 증가시키며 따라서 인슐린 분비를 증가시키게 된다.
DPP-IV 억제제의 대표적인 것은 WO 98/19998 및 WO 00/34241에 기재되어 있다. 바람직한 것은 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 이염산염 (WO 98/19998의 실시예 3 참조) 및 (S)1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]-아세틸-2-시아노-피롤리딘 (WO 00/34241의 실시예 1 참조)이다.
GLP-1 및 GLP-1 효능제도 또한 인슐린 분비를 증강시킨다.
바람직한 인슐린 분비 증강제는 레파글리니드 및 메트포르민이며, 가장 바람직한 것은 나테글리니드이다.
인슐린 감작 증강제는 인슐린 수용체 기능 장애를 회복시켜 인슐린 저항성을 감소시키고 따라서 인슐린 감작성을 증강시킨다.
적절한 인슐린 감작 증강제는 예를 들면 적절한 저혈당성 티아졸리딘디온 유도체 (글리타존)이다.
적절한 글리타존은 예를 들면 (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존), 5-{[4-(1-메틸-시클로헥실)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존), 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246), 5-(2-나프틸술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4-[2-(5-메틸2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로-페닐)-2-프로피닐]-5-(페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐)-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐 -술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로지글리타존), 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존), 5-{[4-((3,4-디히드로-6-히드록시 -2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555), 5-{[2-(2-나프틸)-벤족사졸-5-일]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (T-174) 및 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)벤즈아미드 (KRP297)이다. 바람직한 것은 피오글리타존, 로지글리타존 및 트로글리타존이다.
일반명 또는 상품명으로 명명되는 활성 약제의 구조는 표준 개론 "The Merck Index"의 현행판으로부터 또는 데이타베이스, 예를 들면 국제 특허 (예를 들면, IMS World Publication)로부터 찾을 수 있다. 그의 해당하는 내용은 본원에 참고로 인용된다. 당 업계의 숙련인은 활성 약제를 충분히 확인할 수 있으며, 또한 이러한 참고 문헌을 기초로 시험관내 및 생체내 둘다의 표준 시험 모델로 제약학적 지표 및 성질을 제조하고 시험할 수 있다.
인슐린 증강제와 같은 혈당강하제가 IGM을 가진 대상에서 초기상 인슐린 분비를 회복하고 식후 혈당 수치를 감소시킬 수 있는지를 확인하는 바람직한 효과가 입증될 수 있다. 확인된 저혈당증의 발생 빈도 및 8주 치료 중에 각각의 주식 전에 나테글리니드 30 ㎎, 60 ㎎ 또는 120 ㎎ 또는 위약을 투여한 것과 관련된 식사 혈당에 대한 효과를 평가하기 위해 다기관, 이중맹검, 평행군 무작위 연구가 IGM을 가진 대상에서 수행될 수 있다. 대상은 75 g 경구 내당능 검사 (OGTT) 2시간 후의 혈당 값을 기초로 선택되며 다음 추가의 채택 기준에 부합되는 환자가 이 연구에 포함된다:
- 7.8 내지 11.1 mmol/L인 OGTT 2시간 후 혈당 (한번의 OGTT는 연구에 참가하기 전 그 해 동안 행해져야 하고, 두번째는 그 연구에 참가하기 전 2주 내에 행해져야 함);
- FPG < 7 mmol/L;
- 환자는 20 - 32 ㎏/㎡ 사이의 체질량 지수 (BMI)를 가져야 함;
- 환자는 연구의 전체 경로 중에 선행 식이요법을 유지해야 함;
- 남성, 비임신 여성, 의학적으로 승인된 피임법을 이용하여 가임 가능성이 있는 여성이 포함됨;
- 시험 중의 다른 당뇨병약의 사용은 허용되지 않음.
예를 들면 나테글리니드의 해당 용량은 주식 수 (아침, 점심, 간식, 저녁 식사)에 따라서 1일에 2 (BID), 3 (TID) 또는 4 (QID)회 많은 물과 함께 투여된다. 처음 용량은 처음 주식 (규정식, 즉 55% 탄수화물, 25% 지방 및 20% 단백질)과 함께 제공되어야 한다. 병원다니기는 0, 2 , 4 및 8 주에 행해지도록 계획되며 환자는 7시간 이상 동안 절식하여야 한다. 실험실 평가를 위한 모든 혈액 샘플은 오전 07.00와 10.00 사이에 취해진다. HbA1c는 기저선에서 또한 처리 8주 후에 측정된다 (공복 글루코스 및 프럭토사민). 혈액 샘플은 약물 투여 (0시)한 지 10, 20, 20, 60, 120 및 180분 후에 취해지며 혈당 및 인슐린 수치가 측정된다. 0 및 8주 방문 시에, 환자는 약 500 kcal를 함유하는 규정식 챌린지를 완결하며 인슐린 및 혈당의 측정이 수행될 것이다.
그러한 연구에서 얻어진 모든 데이타의 분석으로부터의 발견은 2시간 식사성 혈당 수치, HBA1c 및 프럭토사민 수치가 놀랍게 상당히 감소되었으며, 초기 상 인슐린 분비가 회복되고, 나테글리니드가 타입 2 당뇨병으로의 진행을 예방 또는 지연시킬 수 있다는 것을 분명하게 나타내었다. IGM과 관련된 상태 및 질환은 더 장기간의 치료 및 추적 검사에 의해 예방 또는 감소될 수 있다.
IGM, 특히 IFG 및 IGT를 가진 개체에서의 이러한 유형의 연구는, 그 대상이 정상적인 FPG를 갖고 있고 비당뇨병이거나 또는 전당뇨병이므로 당뇨병에서의 것과 다르다.
놀랍게도, 혈당강하제 및 복합 혈당강하제는 IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT를 가진 대상에서 현성 당뇨병 타입 2로의 진행을 예방 또는 지연시키기 위해; 증가된 미세혈관 합병증; 증가된 심혈관 이환; 과도한 뇌혈관 질환; 증가된 심혈관 사망 및 급사; 악성 신생물의 더 높은 발생 빈도 및 사망율; 및 IGM과 관련된 다른 대사 장애로 이루어진 군에서 선택된 상태의 개시를 예방, 감소 또는 지연시키기 위해 사용될 수 있다.
또한, 혈당강하제 및 복합 혈당강하제는 IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT를 가진 대상에서 망막증, 당뇨병의 다른 안과적 합병증, 신증, 신경병증, 말초 혈관병증,말초 혈관병증 또는 괴저, 심근 경색증, 관상동맥성 심장 질환, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥성 허혈의 다른 급성 및 아급성 형태, 졸중, 이상지혈증, 과뇨산혈증, 고혈압, 협심증, 절단에 이르게 하는 미세혈관병적 변화, 암, 암 사망, 비만, 뇨산혈증, 인슐린 저항성, 동맥 폐색성 질환 및 아테롬성 동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택된 상태의 개시를 예방, 감소 또는 지연시키기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 혈당강하제는 IGM, 특히 IFG 및 IGT를 가진 대상에서 현성 당뇨병으로의 진행을 예방 또는 지연시키고, 당뇨병의 미세혈관 합병증을 감소시키고, 혈관, 특히 심혈관, 사망 및 이환, 특히 심혈관 이환 및 사망을 감소시키고, IGT를 가진 개체에서 암과 관련된 증가된 사망을 감소시키는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT를 가진 대상에서 현성 당뇨병 타입 2로의 진행을 예방 또는 지연시키기 위해; 증가된 미세혈관 합병증; 증가된 심혈관 이환; 과도한 뇌혈관 질환; 증가된 심혈관 사망 및 급사; 악성 신생물의 더 높은 발생 빈도 및 사망율; 및 IGM과 관련된 다른 대사 장애로 이루어진 군에서 선택된 상태의 개시를 예방, 감소 또는 지연시키는 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT를 가진 대상에서 망막증, 당뇨병의 다른 안과적 합병증, 신증, 신경병증, 말초 혈관병증, 말초 혈관병증 또는 괴저, 심근 경색증, 관상동맥성 심장 질환, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥성 허혈의 다른 급성 및 아급성 형태, 졸중, 이상지혈증, 과뇨산혈증, 고혈압, 협심증, 절단에 이르게 하는 미세혈관병적 변화, 암, 암 사망, 비만, 뇨산혈증, 인슐린 저항성,동맥 폐색성 질환 및 아테롬성 동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택된 상태의 개시를 예방, 감소 또는 지연시키기 위해 사용되는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 IGM, 특히 IFG 및 IGT를 가진 대상에서 각 경우에 현성 당뇨병, 특히 타입 2로의 진행을 예방 또는 지연시키고 (ICD-9 Code 250.2), 이후에 "미세혈관 합병증"으로 불리우는, 망막증 (ICD-9 code 250.5), 신경병증 (ICD-9 code 250.6), 신증 (ICD-9 code 250.4) 및 말초 혈관병증 또는 괴저 (ICD-9 code 250.7)와 같은 미세혈관 합병증을 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 IGM, 특히 IFG 및 IGT를 가진 대상에서 각 경우에 이후에 "심혈관 이환"으로 불리우는, 심근 경색증 (ICD-9 code 410), 동맥 폐색성 질환, 아테롬성 동맥경화증 및 관상동맥성 허혈의 다른 급성 및 아급성 형태 (ICD-9 code 411-414)와 같은 과도한 심혈관 이환 (ICD-9 code 410-414)의 상태를 예방 또는 감소시키고; 졸중과 같은 과도한 뇌혈관 질환 (ICD-9 code 430-438)의 개시를 예방, 감소 또는 지연시키고; 증가된 심혈관 사망 (ICD-9 code 390-459) 및 급사 (ICD-9 code 798.1)을 감소시키고; 암의 발병 (ICD-9 code 140-208)을 예방하고 암 사망을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 또한 IGM, 특히 IFG 및 IGT를 가진 대상에서 각 경우에 고혈당증 (분리 식후 고혈당증 포함), 이상지혈증 (ICD-9 code 272), 과뇨산혈증 (ICD-9 code 790.6), 고혈압 (ICD-9 code 401-404) 및 협심증 (ICD-9 code 413.9)를 포함한, IGM과 관련된 다른 대사 장애를 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다.
문헌 (Diseases 9thversion)의 국제 분류에 따라 이전 및 이후에 명명된 코드 및 그에 배정된 해당하는 정의는 본원에 참고로 인용되며 마찬가지로 본 발명의 일부를 형성한다.
특히 초기 상 분비의 혈당강하제에 의한 유도는 신속하게 가역되며 식후 혈당 수치의 감소는 이러한 징후의 예방 또는 치료를 위해 바람직하다.
본 발명의 방법은 인슐린 분비 증강제 또는 그의 제약학상 허용되는 염과 같은 유효량의 혈당강하제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 그러한 방법을 필요로 하는 대상은 사람을 포함한 온혈 동물이다.
본 발명은 또한 IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT, 및 분리 식사성 고혈당증과 같은 관련 질환 및 상태를 가진 대상에서 현성 당뇨병으로의 진행을 예방 또는 지연시키고, 미세혈관 합병증의 개시를 예방, 감소 또는 지연시키고, 절단에 이르게 하는 미세혈관병적 변화 또는 괴저를 예방 또는 감소시키고, 과도한 심혈관 이환 및 심혈관 사망을 예방 또는 감소시키고, 암을 예방하고 암 사망을 감소시키기 위해 사용될 방법에 관한 것이다.
본 발명은 마찬가지로 비만, 노령, 임신성 당뇨병, 이상지혈증, 고혈압, 뇨산혈증, 인슐린 저항성, 동맥 폐색성 질환, 아테롬성 동맥경화증, 망막증, 신증, 협심증, 심근 경색증 및 졸중을 비롯한 IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT와 관련된 상태 및 질환 (분리 식사성 고혈당증 포함)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 예방은 대규모 역학적 연구에서 증가된 심혈관, 미세혈관 및 암 위험성을 제공하는 것으로 입증된 범위의 혈당 수치를 가진 개체에서 실시되어야 한다. 이 수치는 OGTT 또는 평상 혈당 평가 후의 ≥7.8 mmol/L의 혈당 수치 및(또는) IFG 범위의 공복 혈당 (6.1 내지 7 mmol/L 사이의 공복시 혈당) 수치를 포함한다. 새로운 역학적 데이타가 상기 위험성과 틀림없이 연관된 혈당 수치를 낮추는데 이용가능하게 될 때 또는 IGT 및 IFG 위험 군을 정의하기 위한 국제 기준이 변할 때, 본 발명의 사용은 역시 위험 군의 처리를 보증한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 DPP-IV 억제제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, IFG를 가진 대상에서 사용될 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT를 가진 대상에서 현성 당뇨병 타입 2로의 진행을 예방 또는 지연시키기 위한; 증가된 미세혈관 합병증; 증가된 심혈관 이환; 과도한 뇌혈관 질환; 증가된 심혈관 사망 및 급사; 악성 신생물의 더 높은 발생 빈도 및 사망율; 및 IGM과 관련된 다른 대사 장애로 이루어진 군에서 선택된 상태의 개시를 예방, 감소 또는 지연시키기 위한 의약 제조를 위한 혈당강하제 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 현성 당뇨병, 특히 타입 2로의 진행의 예방 또는 지연, 미세혈관 합병증의 예방 또는 감소, 과도한 심혈관 이환 및 심혈관 사망의 예방 또는 감소, 암의 예방 및 암 사망의 감소를 위한 의약 제조를 위한 인슐린 분비 증강제 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT를 가진 대상에서 현성 당뇨병, 특히 타입 2로의 진행의 예방 또는 지연, 미세혈관 합병증의 예방 또는 감소, 과도한 심혈관 이환 및 심혈관 사망의 예방 또는 감소, 암의 예방 및 암 사망의 감소를 위한 의약 제조를 위한 인슐린 분비 증강제 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT를 가진 대상에서 현성 당뇨병 타입 2로의 진행을 예방 또는 지연시키기 위한; 증가된 미세혈관 합병증; 증가된 심혈관 이환; 과도한 뇌혈관 질환; 증가된 심혈관 사망 및 급사; 악성 신생물의 더 높은 발생 빈도 및 사망율; 및 IGM과 관련된 다른 대사 장애로 이루어진 군에서 선택된 상태의 개시를 예방, 감소 또는 지연시키기 위한, 혈당강하제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 현성 당뇨병, 특히 타입 2로의 진행의 예방 또는 지연, 미세혈관 합병증의 예방 또는 감소, 과도한 심혈관 이환 및 심혈관 사망의 예방 또는 감소, 암의 예방 및 암 사망의 감소를 위한, 인슐린 분비 증강제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT, 및 분리 식사성 고혈당증과 같은 관련 질환 및 상태를 가진 대상에서 현성 당뇨병, 특히 타입 2로의 진행의 예방 또는 지연, 미세혈관 합병증의 예방 또는 감소, 과도한 심혈관 이환 및 심혈관 사망의 예방 또는 감소, 암의 예방 및 암 사망의 감소를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
해당하는 활성 성분 또는 그의 제약학상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나 또는 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함한다.
또한, 본 발명은 현성 당뇨병 타입 2로의 진행을 예방 또는 지연시키기 위해; 증가된 미세혈관 합병증; 증가된 심혈관 이환; 과도한 뇌혈관 질환; 증가된 심혈관 사망 및 급사; 악성 신생물의 더 높은 발생 빈도 및 사망율; 및 IGM과 관련된 다른 대사 장애로 이루어진 군에서 선택된 상태의 개시를 예방, 감소 또는 지연시키기 위해 IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT를 가진 대상에서 사용될, 각각 1종 이상의 인슐린 분비 증강제 및 1종 이상의 인슐린 감작제; 또는 2종 이상의 인슐린 분비 증강제; 또는 2종 이상의 인슐린 감작제를 포함하는 제약 조성물 또는 복합 제제와 같은 복합물에 관한 것이다.
본 발명의 복합물을 적용할 때의 또다른 이점은 본 발명에 따라 병용될 개개의 약물의 낮은 투여량이 용량을 감소시키는데 이용될 수 있고, 용량이 더 적게 필요할 뿐만 아니라 덜 빈번히 적용되거나 또는 부작용의 발생 빈도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다는 것이다. 이것은 치료될 환자의 욕구 및 필요 조건에 따른 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 복합물에 따른 연합 치료 유효량의 활성 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 분리하여 또는 고정 복합물로 투여될 수 있다.
용어 "치료 유효량"은 사람을 포함한 온혈 동물에서 본 발명에 따라 명시된 치료 효과를 얻는데 필요한 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 약물 또는 복합물의 양을 의미할 것이다. "치료 유효량"은 단일 혈당강하제를 또한 혈당강하제를 고정 복합물 또는 유리 복합물로 투여할 때 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 복합물에서의 "연합 유효량"은 복합물 (고정 또는 유리)의 병용 투여에 의해 총체적인효과가 얻어질 수 있다면 병용될 1종 이상의 제제의 비유효량을 포함할 것이다.
이전 및 이후에 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 제약 조성물은 동시 사용 또는 임의 순서의 순차적 사용을 위해, 분리 사용을 위해 또는 고정 복합물로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 복합물에 대한 바람직한 성분은, 바람직하게는 바람직한 혈당강하제로서 정해진 것, 가장 바람직하게는 나테글리니드, 레파글리니드, 메트포르민, 피오글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존, 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 및 (S)1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]-아세틸-2-시아노-피롤리딘, 또는 적절하다면 각 경우에 그의 그의 제약학상 허용되는 염으로부터 선택된 것이다.
본 발명은 그의 별법에서 마찬가지로 예를 들면 본 발명에 따라서 병용될 성분들이 독립적으로 또는 다른 양의 성분들의 다른 고정 복합물의 사용에 의해, 즉 동시에 또는 다른 시점에서 투여될 수 있다는 점에서 "부속 재료의 키트"에 관한 것이다. 그후에, 그 키트의 부속 재료는 예를 들면 키트의 임의의 부속 재료에 대해 동시에 또는 시차를 두어, 즉 다른 시점에서 또한 동일하거나 또는 다른 시간 간격으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 시간 간격은 부속 재료의 복합 용도에서 치료될 질환 또는 상태에 대한 효과가 성분 중의 어느 하나 만의 사용에 의해 얻어질 효과 보다 더 크도록 선택된다.
본 발명은 또한 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 본 발명에 따른 복합물을 사용 설명서와 함께 포함하는 시판 포장에 관한 것이다.
병용될 화합물은 제약학상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 이 화합물이 예를 들어 1종 이상의 염기 중심을 갖는다면, 그것은 산 부가염을 형성할 수 있다. 원한다면 추가적으로 존재하는 염기 중심을 갖는 해당하는 산 부가염이 형성될 수도 있다. 산 기 (예를 들면, COOH)를 갖는 화합물도 또한 염기와 염을 형성할 수 있다.
예를 들어, 나테글리니드의 제약학상 허용되는 염은 예를 들면 염기와 형성된 염, 즉 알칼리 및 알칼리 토금속 염과 같은 양이온 염 및 암모늄 염이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 치료 유효량의 약물 활성 화합물을 단독으로 또는 특히 장내 또는 비경구 용도에 적합한 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체와의 복합물로 포함하는, 사람을 비롯한 포유 동물 (온혈 동물)에게 장내, 예를 들면 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다.
신규 제약 제제는 예를 들면 약 10% 내지 약 100%, 바람직하게는 80%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%의 활성 성분을 함유한다. 장내 또는 비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 제약 제제는, 예를 들면 당 코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제 및 앰플과 같은 단위 투약 형태의 것이다. 이것은 공지된 방법으로, 예를 들면 통상의 혼합, 과립화, 당 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 경구 사용을 위한 제약 제제는 활성 성분을 고체 담체와 혼합하고, 원한다면 얻어진 혼합물을 과립화하고, 원한다면 또는 필요시에 정제 또는 당 코팅된 정제 코어를 제공하기에 적합한 부형제를 첨가한 후에 혼합물 또는 과립을 가공 처리함으로써 얻어질 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 혈당강하제에 대한 용량은 예를 들면 이미 상용화된 제제에 사용되고 있는 것이다. 예를 들면, 활성 성분 0.5 ㎎, 1 ㎎ 또는 2 ㎎ 용량의 레파글리니드의 정제 또는 활성 성분 500 ㎎ 또는 850 ㎎ 용량의 메트포르민의 정제가 얻어질 수 있다. 마찬가지로, 이 용량은 또한 본 발명에 따른 복합물을 병용할 약제에 사용될 수도 있다. 당 업계의 숙련인은 단독이든 또는 복합물이든 특정 혈당강하제를 위한 특정 용량을 충분히 결정할 수 있다.
온혈 동물이 약 70 ㎏ 체중의 인간일 때, 나테글리니드 (I)은 바람직하게는 약 5 내지 1200, 더욱 바람직하게는 25 내지 800 ㎎/일의 범위의 용량으로 온혈 동물에게 투여된다. 바람직한 용량은 바람직하게는 주식 전에 투여될 30 ㎎, 60 ㎎ 또는 120 ㎎의 나테글리니드를 함유한다. 용량 투약계획은 주식 수에 따라서, 1일에 2회 (BID) 또는 1일에 3회 (TID) 또는 1일에 4회 (QID)이다.
다음 실시예는 상기 본 발명을 예시하지만, 그것은 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
실시예 1: 나테글리니드 (I)의 정제
각각 120 ㎎의 나테글리니드 (I)을 함유하는 216,000 정제는 다음과 같이 제조된다:
조성: 나테글리니드 (I) 12.960 ㎏
락토스, NF 30.564 ㎏
미세결정성 셀룰로스, NF 15.336 ㎏
포비돈, USP 2.592 ㎏
크로스카멜로스 나트륨, NF 3.974 ㎏
콜로이드 이산화 규소, NF 1.382 ㎏
스테아르산 마그네슘, NF 1.231 ㎏
코팅: 오파드라이 옐로우 NF 1.944 ㎏
정제수, USP*Q.S.
*: 공정 중에 제거됨
제조 방법: 미세결정성 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨의 일부, 나테글리니드 (I) 및 락토스를 고전단 혼합기에서 혼합하고 그후에 정제수를 사용하여 과립화하였다. 습윤 과립을 유동상 건조기에서 건조시키고 스크린에 통과시켰다. 콜로이드 이산화 규소 및 크로스카멜로스 나트륨의 나머지를 혼합하고, 스크린에 통과시키고 V-블렌더에서 건조 과립과 블렌딩하였다. 스테아르산 마그네슘을 스크린에 통과시키고, V-블렌더로부터의 블렌드와 블렌딩하고 그후에 총 혼합물을 정제로 압착시켰다. 오파드라이 옐로우를 정제수에 현탁시키고 정제를 코팅 현탁액으로 코팅하였다.
실시예 2: 나테글리니드 (I)의 생약 제제 No. 1
과립내:
나테글리니드 (I) 120 ㎎
락토스 일수화물 283 ㎎
미세결정성 셀룰로스 142 ㎎
포비돈 24 ㎎
크로스카멜로스 나트륨 24 ㎎
과립외:
스테아르산 마그네슘 7 ㎎
오파드라이 화이트 20 ㎎
실시예 3: 나테글리니드 (I)의 생약 제제 No. 2
과립내:
나테글리니드 (I) 120 ㎎
락토스 일수화물 283 ㎎
미세결정성 셀룰로스 142 ㎎
포비돈 24 ㎎
크로스카멜로스 나트륨 24 ㎎
과립외:
크로스카멜로스 나트륨 24 ㎎
스테아르산 마그네슘 11.4 ㎎
오파드라이 옐로우 18.0 ㎎
콜로이드 이산화 규소 12.8 ㎎
실시예 4: 나테글리니드의 정제
각각 120 ㎎의 나테글리니드를 함유하는 108,000 정제는 다음과 같이 제조된다:
조성: 나테글리니드 12.960 ㎏
락토스, NF 30.564 ㎏
미세결정성 셀룰로스, NF 15.336 ㎏
포비돈, USP 2.592 ㎏
크로스카멜로스 나트륨, NF 3.974 ㎏
콜로이드 이산화 규소, NF 1.382 ㎏
스테아르산 마그네슘, NF 1.231 ㎏
코팅: 오파드라이 옐로우 1.944 ㎏
정제수, USP*Q.S.
*: 공정 중에 제거됨
제조 방법: 미세결정성 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨의 일부, 나테글리니드 및 락토스를 정제수를 첨가하며 콜릿 그랄 (collette gral) 과립화기에서 과립화하였다. 습윤 과립을 유동상 건조기에서 건조시키고 스크린에 통과시켰다. 콜로이드 이산화 규소 및 크로스카멜로스 나트륨의 나머지를 혼합하고, 스크린에 통과시키고 V-블렌더에서 건조 과립과 블렌딩하였다. 스테아르산 마그네슘을 스크린에 통과시키고, V-블렌더로부터의 블렌드와 블렌딩하고 그후에 총 혼합물을 정제로 압착시켰다. 오파드라이 옐로우를 정제수에 현탁시키고 정제를 코팅 현탁액으로 코팅하였다. 이 방법의 별법은 건조 후 콜로이드 실리카 및 나머지 크로스카멜로스 나트륨을 제2 과립화기 부하에 첨가하고, 그후에 함께 스크리닝하고 배치 당 3 과립화기/건조기 부하를 배합하는 것을 포함한다.
실시예 5: 나테글리니드의 제약 조성물 (120 ㎎)
나테글리니드 120 ㎎
락토스 일수화물 283 ㎎
미세결정성 셀룰로스 142 ㎎
포비돈 24 ㎎
크로스카멜로스 나트륨 36.8 ㎎
스테아르산 마그네슘 11.4 ㎎
오파드라이 옐로우 18.0 ㎎
콜로이드 이산화 규소 12.8 ㎎
Claims (10)
- IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT를 가진 대상에서 현성 당뇨병 타입 2로의 진행을 예방 또는 지연시키기 위한; 증가된 미세혈관 합병증; 증가된 심혈관 이환; 과도한 뇌혈관 질환; 증가된 심혈관 사망 및 급사; 악성 신생물의 더 높은 발생 빈도 및 사망율; 및 IGM과 관련된 다른 대사 장애로 이루어진 군에서 선택된 상태의 개시를 예방, 감소 또는 지연시키기 위한 의약 제조를 위한 혈당강하제 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도.
- 제1항에 있어서, IGM 및 분리 식사성 고혈당증과 같은 관련 질환 및 상태를 가진 대상에서 현성 당뇨병, 특히 타입 2로의 진행의 예방 또는 지연, 미세혈관 합병증의 예방 또는 감소, 심혈관 이환의 예방 또는 감소, 심혈관 사망의 감소, 암의 예방 및 암 사망의 감소를 위한 의약 제조를 위한 용도.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 각각 IGT 또는 IFG와 관련된 상태 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조를 위한 용도.
- 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT를 가진 대상에서 망막증, 당뇨병의 다른 안과적 합병증, 신증, 신경병증, 말초 혈관병증, 말초 혈관병증 또는 괴저, 심근 경색증, 관상동맥성 심장 질환, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥성 허혈의 다른 급성 및 아급성 형태, 졸중, 이상지혈증, 과뇨산혈증, 고혈압, 협심증, 절단에 이르게 하는 미세혈관병적 변화, 암, 암 사망, 비만, 뇨산혈증, 인슐린 저항성, 동맥 폐색성 질환 및 아테롬성 동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택된 상태의 개시를 예방, 감소 또는 지연시키기 위해 사용되는 의약 제조를 위한 용도.
- 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 비만, 노령, 당뇨병의 가족력, 임신성 당뇨병, 이상지혈증, 고혈압, 뇨산혈증, 인슐린 저항성, 동맥 폐색성 질환, 아테롬성 동맥경화증, 망막증, 신증, 협심증, 심근 경색증 및 졸중을 포함한 IFG 및(또는) 분리 식사성 고혈당증과 관련된 질환 및 상태의 치료를 위한 의약 제조를 위한 용도.
- 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 이상 범위의 식사 혈당 변화 폭 (7.8 내지 11.1 mmol/L의, OGTT 또는 평상 혈당 검사 후 2시간 혈당 값)을 가진 대상에서 예방하기 위한 의약 제조를 위한 용도.
- 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 혈당강하제가 (i) 적절한 페닐아세트산 유도체, 글리퀴돈, 적절한 비구아니드, 술포닐우레아 유도체, DPP-IV 억제제, GLP1 및 GLP1 효능제, 또는 적절하다면 각 경우에 그의 제약학상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 분비 증강제; 및 (ii) 글리타존, 예를 들면 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존 또는 적절하다면 각 경우에 그의 제약학상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 감작제인 용도.
- 제7항에 있어서, 인슐린 분비 증강제가 술포닐우레아, 레파글리니드, 나테글리니드, DPP-IV 억제제, GLP1 및 GLP1 효능제, 또는 각 경우에 그의 제약학상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- 제8항에 있어서, 인슐린 분비 증강제가 나테글리니드 또는 그의 제약학상 허용되는 염인 용도.
- IGM, 특히 IFG 및(또는) IGT를 가진 대상에서 현성 당뇨병 타입 2로의 진행을 예방 또는 지연시키기 위한; 증가된 미세혈관 합병증; 증가된 심혈관 이환; 과도한 뇌혈관 질환; 증가된 심혈관 사망 및 급사; 악성 신생물의 더 높은 발생 빈도 및 사망율; 및 IGM과 관련된 다른 대사 장애로 이루어진 군에서 선택된 상태의 개시를 예방, 감소 또는 지연시키기 위한, 혈당강하제 또는 그의 제약학상 허용되는 염 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
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