DE60115465T2 - Immunoregulierende verbindungen, deren derivate und ihre verwendung - Google Patents

Immunoregulierende verbindungen, deren derivate und ihre verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE60115465T2
DE60115465T2 DE60115465T DE60115465T DE60115465T2 DE 60115465 T2 DE60115465 T2 DE 60115465T2 DE 60115465 T DE60115465 T DE 60115465T DE 60115465 T DE60115465 T DE 60115465T DE 60115465 T2 DE60115465 T2 DE 60115465T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound according
hydrogen
treatment
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60115465T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60115465D1 (de
Inventor
N. Nnochiri EKWURIBE
Jennifer Riggs-Sauthier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biocon Ltd
Original Assignee
Nobex Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nobex Corp filed Critical Nobex Corp
Application granted granted Critical
Publication of DE60115465D1 publication Critical patent/DE60115465D1/de
Publication of DE60115465T2 publication Critical patent/DE60115465T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
    • C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C245/08—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the two nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, e.g. azobenzene
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • Verwandte Anmeldung
  • Diese Anmeldung beansprucht die United States Provisional Application Nummer 60/228,683, eingereicht am 29. August 2000 zu nutzen, deren Offenbarung hierin in ihrer Gesamtheit als Referenz einbezogen wird.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft immunregulierende Verbindungen und Verfahren, um damit Krankheiten zu behandeln.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Viele Menschen leiden an entzündlichen Darmerkrankungen (IBD). IBD ist ein allgemeiner Begriff, der verwendet wird um zwei entzündliche Erkrankungen, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, zu bezeichnen. Colitis ulcerosa ist eine chronische entzündliche Erkrankung unbekannter Ätiologie, welche verschiedene Teile des Gastrointestinal-(GI)-Traktes beeinträchtigt, insbesondere den unteren GI-Trakt, und noch spezieller das Kolon und/oder Rektum. Morbus Crohn ist eine ernste entzündliche Erkrankung des GI-Traktes. Sie herrscht im Dünndarm (Ileum) und dem Dickdarm (Kolon) vor. Verschiedene Medikationen werden verwendet, um entzündliche Darmerkrankungen zu behandeln.
  • Es ist bekannt Mesalamin, 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) zu verwenden, um Colitis ulcerosa zu behandeln. Während Mesalamin bei der Behandlung von Colitis ulcerosa wirksam sein kann, kann es absorbiert werden während es den GI-Trakt durchläuft. Diese Absorption kann die Menge Mesalamin nachteilig beeinflussen, welche den unteren GI-Trakt, insbesondere das Kolon und das Rektum, erreicht.
  • Verschiedene Mesalamin-Zubereitungen sind eingeführt worden bei einem Versuch Mesalamin zu schützen, während es den Darmkanal und den oberen GI-Trakt durchläuft. Eine dieser Zubereitungen ist eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, welche auf einer pH-sensitiven Beschichtung beruht, welche das Mesalamin umgibt. Die Beschichtung gestattet, dass das Mesalamin den Darmkanal und den oberen GI-Trakt passiert, ohne dass es absorbiert wird, so dass das Mesalamin das Ziel (d. h. den unteren GI-Trakt, insbesondere das Kolon und/oder Rektum) intakt erreicht. In einer anderen Zubereitung umgeben Mesalamin-Mikrokügelchen einen Mesalamin-Kern. Diese Zubereitung setzt Mesalamin eher im gesamten GI-Trakt frei, als dass sie spezifisch auf das Kolon ausgerichtet ist. Es kann schwierig sein, die Bioverfügbarkeit der verschiedenen Mesalamin-Zubereitungen vorherzusagen, wenn sie an eine große Auswahl von Individuen verabreicht werden. Demzufolge kann es schwierig sein, die angemessene Dosierung für ein bestimmtes Individuum zu bestimmen.
  • Es ist bekannt Sulfasalazin, welches die folgende Formel besitzt, zur Behandlung von Colitis ulcerosa zu verwenden.
  • Figure 00020001
  • Jedoch wird Sulfasalazin im Körper metabolisiert, so dass Mesalamin (5-Aminosalicylsäure (5-ASA)) und Sulfapyridin gebildet werden. Verschiedene Nebenwirkungen sind bei der Verwendung von Sulfasalazin beobachtet worden, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Kopfschmerzen, um nur einige zu nennen. Diese Nebenwirkungen werden gewöhnlich der Aktivität von Sulfapyridin im GI-Trakt, wie auch dem im System absorbierten, zugeschrieben.
  • Das US-Patent Nr. 4 412 992 von Chan schlägt Mesalamin-Derivative vor. Im Gegensatz zu Sulfalazin kann der Zerfall dieser Verbindungen im Intestinaltrakt nicht zu unerwünschten metabolischen Produkte führen. Tatsächlich können die metabolischen Nicht-Mesalamin-Produkte unschädlich sein.
  • Olsalazin, welches die folgende Formel besitzt, ist zur Behandlung von Colitis ulcerosa verwendet worden.
  • Figure 00030001
  • Zusätzlich dazu, dass es relativ teuer herzustellen ist, kann Olsalazin Nebenwirkungen, einschließlich Diarrhoe, haben.
  • Es ist bekannt Azathioprin (6-(1-Methyl-4-nitroimidazol-5-ylthio)purin) bei der Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung zu verwenden. Azathioprin hat die folgende chemische Struktur:
  • Figure 00030002
  • Es ist auch bekannt 6-Mercaptopurin, ein Metabolit von Azathioprin, zur Behandlung von entzündlicher Darmer krankung zu verwenden. 6-Mercaptopurin hat die folgende chemische Struktur:
  • Figure 00040001
  • Methotrexat (L-4-amino-N10-methylpteroyl-glutaminsäure) ist auch zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung verwendet worden. Methotrexat hat die folgende chemische Struktur:
  • Figure 00040002
  • Das Polypeptid Cyclosporin, das traditionell Transplantationspatienten gegeben wurde, um Organabstoßung zu verhindern, ist auch zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung verwendet worden. Die Verwendung von Cyclosporin zur Behandlung von IBD kann jedoch wegen der verschieden Nebenwirkungen begrenzt sein, die mit dieser Medikation verbunden sind. Diese Nebenwirkungen schließen Bluthochdruck, Nierenschäden, Tremor, Kopfschmerzen, Krämpfe, exzessiven Haarwuchs, extensives Wachstum des Zahnfleisches, Verwirrtheit, Koma und Gicht ein.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß erfindungsgemäßer Ausführungsbeispiele werden Verbindungen bereitgestellt, welche die folgende Formel besitzen:
    Figure 00050001
    worin R1, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C4-Alkyl sind und R2 ist:
    Figure 00050002
    worin R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1- bis C4-Alkyl, oder
    Figure 00050003
    worin R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C4-Alkyl sind,
    unter der Bedingung, dass wenn fünf der sechs Substituenten R1, R3, R4, R6, R7 und R8 Wasserstoff sind, der verbleibende Substituent C1- bis C4-Alkyl ist, und unter der weiteren Bedingung, dass wenn R1, R3, R6 und R7 jeweils Wasserstoff sind, R4 und R8 nicht beide C2-Alkyl sind, wie auch die pharmazeutisch verträglichen Salze solcher Verbindungen. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Verbindungen gemäß erfindungsgemäßer Ausführungsbeispiele einschließen, werden auch bereitgestellt, wie auch Verfahren zur Behandlung von Entzündungszuständen mit solchen Verbindungen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 veranschaulicht Ausführungsbeispiele von Synthesewegen für erfindungsgemäße Verbindungen.
  • 2 veranschaulicht Ausführungsbeispiele von Synthesewegen für erfindungsgemäße Verbindungen.
  • 3 veranschaulicht die mittlere Reduktion von Kolon: Körpergewicht [% BW] unter Anwendung erfindungsgemäßer Ausführungsbeispiele (4-APAA/DNBS und Mischung/DNBS) im Vergleich mit Ergebnissen, die mittels des Standes der Technik (5-ASA/DNBS) erreicht werden, und Kontrolle (Vehikel/DNBS).
  • 4 veranschaulicht DNBS-Colitis-Adhäsions-Werte, welche unter Anwendung erfindungsgemäßer Ausführungsbeispiele (4-APAA/DNBS und Mischung/DNBS) erreicht werden, im Vergleich zu Ergebnissen, welche mittels des Standes der Technik (5-ASA/DNBS) erricht werden, und Kontrolle (Vehikel/DNBS und Vehikel/Sham).
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf hierin beschriebene bevorzugte Ausführungsbeispiele näher beschrieben. Es sollte jedoch begreiflich sein, dass diese Ausführungsbeispiele nur dem Zweck der Veranschaulichung der Erfindung dienen, und sollen nicht als Begrenzung des Geltungsbereichs der Erfindung verstanden werden, wie er durch die Ansprüche definiert wird.
  • Wie hierin verwendet schließt der Begriff "entzündliche Darmerkrankung" Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ein.
  • Gemäß erfindungsgemäßer Ausführungsbeispiele werden Verbindungen bereitgestellt, welche die folgende Formel besitzen:
  • Figure 00070001
  • R1, R3 und R4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1 bis C4-Alkyl. Bevorzugt sind R1, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2. Stärker bevorzugt sind R1, R3 und R4 H oder CH3.
  • R2 ist.
  • Figure 00070002
  • R5 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1- bis C4-Alkyl. Bevorzugt ist R5 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2. Stärker bevorzugt ist R5 H oder CH3, und am stärksten bevorzugt ist R5 H.
  • R6, R7 und R8 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C4-Alkyl. Bevorzugt sind R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2. Stärker bevorzugt sind R6, R7 und R8 unabhängig voneinander H oder CH3.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung bekannter Ausgangsmaterialien und Reagenzien her gestellt werden. Zum Beispiel sind Ausführungsbeispiele von Synthesewegen veranschaulicht, wie sie in den 1 und 2 gezeigt werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können eingesetzt werden zur Prophylaxe oder Behandlung verschiedener Krankheiten, insbesondere von Entzündungszuständen des GI-Traktes, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Entzündungszustände des Mundes wie Mukositis, Infektionskrankheiten (z. B. virale, bakterielle und fungale Krankheiten) und Morbus Crohn; Entzündungszustände des Ösophagus wie Ösophagitis, aus chemischen Verletzungen resultierende Zustände (z. B. Ingestion von Lauge), gaströsophageale Reflux-Erkrankungen, Gallensäure-Reflux, Barrett-Ösophogus, Morbus Crohn und Ösophagealstriktur; Entzündungszustände des Magens wie Gastritis (z. B. Helicobacter pylori, saure/peptische Erkrankung und chronischatrophische Gastritis), Ulkuskrankheit, präkanzeröse Läsion des Magens, funktionelle Dyspesie und Morbus Crohn; Entzündungszustände des Darms wie Zöliakie, Morbus Crohn, bakterielle Überwucherung, Ulkuskrankheit und Fissuren des Darms; Entzündungszustände des Kolon sowie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, infektiöse Colitis (z. B. pseudomembranöse Colitis wie Clostridium difficile Colitis, Salmonella enteritis, Shigella-Infektionen, Yersiniose, Kryptosporidiose, microsporidial Infektionen und Virusinfektionen), strahleninduzierte Colitis, Colitis beim immungeschwächten Wirt (z. B. Typhlitis), präkanzeröse Zustände des Kolon (z. B. Dysplasie, Entzündungszustände des Darms und Kolonpolypen), Proktitis, Entzündung im Zusammenhang mit Hämorrhoiden, Proctalgia fugax und rektale Fissuren; Leber-Gallenblasen- und/oder Gallen-Trakt-Zustände wie Cholangitis, primär-sklerosierende Cholangitis, primäre biliäre Zirrhose und Cholezystitis und intestinaler Abszess. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Diagnose von Bestandteilen, Zuständen oder Krankheitszuständen in biologischen Systemen oder Unter suchungsmaterialien, wie auch für diagnostische Zwecke in nicht-physiologischen Systemen eingesetzt werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung finden bei der Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands (von Zuständen) oder eines Krankheitszustands (von Krankheitszuständen) in pflanzlichen Systemen. Als Beispiel kann die aktive Komponente des Konjugats Insektizide, herbizide, fungizide und/oder pestizide Wirksamkeit besitzen, welche für die Anwendung in verschiedenen pflanzlichen Systemen zugänglich ist.
  • In einigen Ausführungsbeispielen können erfindungsgemäße Verbindungen im Intestinal-Trakt zerfallen, um das metabolische Produkt der Formel IV:
    Figure 00090001
    worin R1, R3 und R4 definiert sind, wie es oben unter Bezugnahme auf Formel I beschreiben ist, und das metabolische Produkt der Formel V zu bilden:
  • Figure 00090002
  • Das metabolische Produkt der Formel IV kann entzündungshemmende Aktivität und/oder immunregulierende Aktivität besitzen. Das metabolische Produkt der Formel V kann entzündungshemmende Aktivität besitzen, und kann genauer gesagt die Hemmung von Prostaglandinsynthetase I & II bereitstellen.
  • In anderen Ausführungsbeispielen können erfindungsgemäße Verbindungen im Intestinal-Trakt zerfallen, um das metabolische Produkt der Formel IV und das metabolische Produkt der Formel VI zu bilden:
    Figure 00100001
    worin R6, R7 und R8 sind, wie es oben unter Bezugnahme auf Formel I beschreiben ist. Das metabolische Produkt der Formel VI kann entzündungshemmende Aktivität und/oder immunregulierende Aktivität besitzen. Dementsprechend können erfindungsgemäße Verbindungen immunregulierende Aktivität besitzen. Erfindungsgemäße Verbindungen können auch die Hemmung von Prostaglandinsynthetase I und II bereitstellen. Erfindungsgemäße Verbindungen können bei der Behandlung verschiedener Krankheiten nützlich sein, insbesondere Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und dergleichen.
  • Beim therapeutischen Gebrauch zieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines tierischen Subjekts in Betracht, welches sich in einem intestinalen Zustand (Zuständen) oder Krankheitszustand (-zuständen) befindet oder latent anfällig dafür ist, und deshalb einer Behandlung bedarf, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an ein solches Tier, welche bei diesem Zustand oder Krankheitszustand therapeutisch wirksam ist. Mittels der erfindungsgemäßen Verbindungen zu behandelnde Subjekte schließen sowohl menschliche als auch nicht-menschliche tierische Subjekte (z. B. Vogel, Hund, Katze, Kuh, Pferd) ein, und sind bevorzugt Säugetier-Subjekte, und am stärksten bevorzugt menschliche Subjekte.
  • In Abhängigkeit vom zu bekämpfenden spezifischen Zustand oder Krankheitszustand, können tierischen Subjekten erfindungsgemäße Verbindungen in jeder geeigneten therapeutisch wirksamen und sicheren Dosierung verabreicht werden, was man leicht mit dem Wissen des Standes der Technik und ohne unangemessenes Experimentieren bestimmt werden kann. Zum Beispiel können erfindungsgemäße Verbindungen verabreicht werden in einer Dosierung zwischen ungefähr 0,1 und 100 mg/kg, bevorzugt zwischen ungefähr 5 und 90 mg/kg, und stärker bevorzugt zwischen ungefähr 10 und 80 mg/kg.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können selbst, wie auch in Form pharmazeutisch verträglicher Ester und anderer ihrer physiologisch funktionellen Derivate verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung zieht auch pharmazeutische Zubereitungen in Betracht, sowohl für veterinär- als auch humanmedizinische Verwendung, welche als aktiven pharmazeutischen Bestandteil eine oder mehr erfindungsgemäße Verbindung(en) umfassen. In solchen pharmazeutischen und Medikament-Zubereitungen wird der aktive pharmazeutische Bestandteil dafür bevorzugt zusammen mit einem oder mehr pharmazeutisch verträglichem beziehungsweise verträglichen Träger(n) und optional irgendwelchen anderen therapeutischen Bestandteilen eingesetzt. Der beziehungsweise die Träger muss beziehungsweise müssen in dem Sinn pharmazeutisch verträglich sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung kompatibel sind und bevorzugt nicht unangemessen schädlich für ihren Empfänger sind. Der aktive pharmazeutische Bestandteil wird in einer Menge bereitgestellt, die effektiv ist um den gewünschten pharmazeutischen Effekt zu erreichen, wie hierin oben beschrieben wird, und in einer Menge, die geeignet ist die gewünschte Tagesdosis zu erreichen.
  • Die Zubereitungen schließen jene ein, die für parenterale wie auch nicht-parenterale Verabreichung geeignet sind, und spezifische Verabreichungsmodalitäten schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, orale, rektale, bukkale, topische, nasale, ophthalmische, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, transdermale, intrathekale, intraar tikuläre, intraarterielle, subarachnoidale, bronchiale, lymphatische, vaginale und intrauterine Verabreichung. Zubereitungen zur oralen und parenteralen Verabreichung sind bevorzugt, wobei Zubereitungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, am stärksten bevorzugt sind.
  • Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung in einer Zusammensetzung eingesetzt wird, die eine flüssige Lösung umfasst, kann die Zubereitung vorteilhafterweise oral oder parenteral verabreicht werden. Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung in einer flüssigen Suspensions-Zubereitung oder als Pulver in einer biokompatiblen Träger-Zubereitung angewendet wird, kann die Zubereitung bevorzugt oral, rektal oder bronchial verabreicht werden.
  • Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung direkt in Form eines pulverisierten Feststoffs angewendet wird, kann die Verbindung vorteilhafterweise oral verabreicht werden. Alternativ kann sie bronchial verabreicht werden, über die Vernebelung des Pulvers in einem Trägergas, um eine gasförmige Dispersion des Pulvers zu bilden, welches von dem Patienten aus einem Beatmungssystem eingeatmet wird, das einen geeigneten Vernebler umfasst.
  • Die eine erfindungsgemäße Verbindung umfassenden Zubereitungen können in geeigneter Weise als Einzeldosi-Form vorliegen und können mit jedem der im Stand der Technik der Pharmazie wohlbekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren schließen allgemein den Schritt ein, bei dem eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem Träger in Verbindung gebracht wird, welcher aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen besteht. Typischerweise werden die Zubereitungen hergestellt durch gleichmäßiges und inniges in Verbindung Bringen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem flüssigen Träger, einem fein zerteilten festen Träger oder beiden, und dann, falls erforderlich, Formen des Produkts zu einer Darreichungsform der gewünschten Zubereitung.
  • Erfindungsgemäße Zubereitungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Oblatenkapseln, Tabletten oder Lutschtabletten dargeboten werden, wobei jede eine vorbestimmte Menge einer erfindungemäßen Verbindung als Pulver oder Granalien enthält; oder als Suspension in einem wässrigen Liquor oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, wie einem Sirup, einem Elixier, einer Emulsion oder einer Arzneimittellösung.
  • Eine Tablette kann mittels Kompression oder Formpressen, optional mit einem oder mehr zusätzlichen Bestandteilen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können mittels Kompression in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, wobei die aktive Verbindung in freifließender Form, wie einem Pulver oder Granalien vorliegt, welche optional mit einem Bindemittel, Sprengmittel, Schmierstoff, inerten Verdünnungsmittel, Oberflächenaktivstoff oder Austragemittel gemischt ist. Formgepresste Tabletten, welche eine Mischung der pulversierten aktiven Verbindung mit einem geeigneten Träger umfassen, können durch Formen in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Ein Sirup kann durch Hinzufügen einer erfindungsgemäßen Verbindung zu einer konzentrierten wässrigen Lösung eines Zuckers, zum Beispiel Saccharose, hergestellt werden, zu welcher auch jeglicher zusätzlicher Bestandteil beziehungsweise jegliche zusätzliche Bestandteile hinzugefügt werden kann beziehungsweise können. Solcher zusätzliche Bestandteil beziehungsweise solche zusätzlichen Bestandteile kann beziehungsweise können beispielsweise Geschmacksstoffe, geeignete Konservierungsstoffe, Mittel zur Verzögerung der Kristallisation des Zuckers, Mittel zur Erhöhung der Löslichkeit irgendeines anderen Bestandteils, wie einen Polyhydroxyalkohol, zum Beispiel Glycerin oder Sorbitol einschließen.
  • Zur parenteralen Verabreichung geeignete Zubereitungen umfassen geeigneter Weise eine sterile wässrige Formulierung einer erfindungsgemäßen Verbindung, welche bevorzugt isotonisch mit dem Blut des Empfängers ist (z. B. physiologische Kochsalzlösung). Solche Zubereitungen können Suspensiermittel und Verdickungsmittel oder andere mikropartikuläre Systeme einschließen, welche ausgelegt sind um die Verbindung zu Blutkomponenten oder einem oder mehr Organen zu steuern. Die Zubereitungen können als Einzeldosis- oder Multi-Dosis-Form vorliegen.
  • Nasenspray-Zubereitungen umfassen gereinigte wässrige Lösungen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit Konservierungsstoffen und isotonischen Mitteln. Solche Zubereitungen sind bevorzugt auf einen pH und isotonischen Zustand eingestellt, der mit den Nasenschleimhaut-Membranen kompatibel ist.
  • Zubereitungen zur rektalen Verabreichung können als Zäpfchen mit einem geeigneten Träger wie Kakaobutter, Hartfetten oder gehärteten Fettcarbonsäuren vorliegen.
  • Ophthalmische Zubereitungen werden durch ein ähnliches Verfahren wie Nasenspray hergestellt, außer dass der pH und die isotonischen Faktoren bevorzugt so eingestellt sind, dass sie denen des Auges entsprechen.
  • Topische Zubereitungen umfassen eine erfindungsgemäße Verbindung, die gelöst oder suspendiert ist in einem oder mehr Medien wie Mineralöl, Erdöl, Polyhdroxyalkoholen oder anderen Basen, die für topische pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden.
  • Zusätzlich zu den oben genannten Bestandteilen können die Zubereitungen dieser Erfindung weiterhin einen zusätzlichen Bestandteil oder mehr zusätzliche Bestandteile enthalten, die ausgewählt sind aus Verdünnungsmitteln, Puffern, Geschmacksstoffen, Sprengmitteln, Oberflächenaktivstoffen, Verdickungsmittel, Schmiermitteln, Konservierungsmitteln (einschließlich Antioxidanzien) und dergleichen.
  • Dementsprechend können erfindungsgemäße Verbindungen zur Prophylaxe oder Behandlung verschiedener Krankheiten eingesetzt werden, insbesondere Krankheiten des GI-Traktes, einschließlich, aber nicht begrenzt auf entzündliche Darmkrankheiten.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben. Es sollte jedoch gewürdigt werden, dass diese Beispiele nur dem Zweck der Veranschaulichung von Aspekten der vorliegenden Erfindung dienen und nicht den Geltungsbereich der Erfindung begrenzen, wie er durch die Ansprüche definiert wird.
  • BEISPIELE
  • Beispiele 1 bis 4
  • Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die Schmelzpunkte wurden mit einem "Laboratory Devices Mel-Temp II" Kapillar-Schmelzpunktgerät erhalten und sind unkorrigiert. 1H-NMR-Spektren wurden mit einem "Varian Unity 600 MHz" Spektrometer erhalten. Die chemischen Verschiebungen (δ) werden angegeben als Teile je Million Teile (ppm) relativ zu dem internen Standard Tetramethylsilan. Ultraviolett- und Spektren im sichtbaren Bereich wurden mit einem "Beckman DU 640i" Spektrophotometer erhalten. Infrarotspektroskopie wurden mit einem "Nicolet Impact 410" erhalten und "Fast-Atom-Bombardment"- (FAB) Massenspektroskopiedaten wurden mittels M-Scan Inc erhalten. Alle Reagenzien wurden verwendet, wie sie von Aldrich Chemical Co. erhalten wurden.
  • Beispiele 1 und 2
  • Synthese von 5-[4-(1-Carboxy-ethyl)-phenylazo]-2-hydroxybenzoesäure
  • Beispiel 1
  • 2-(4-Amino-phenyl)-propionsäure
  • Ein ofengetrockneter 500 ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Rühranker, wurde beschickt mit (R, S) 2-(4-Nitrophenyl)propionsäure (5,00 g, 25,6 mmol), absolutem Ethylalkohol (200 ml) und Palladium (10 Gew.-% auf Aktivkohle, 0,27 g, 2,56 mmol). Eine Wasserstoffumgebung wurde in den Kolben eingeführt und die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und der Ethylalkohol wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde unter Vakuum über Nacht getrocknet, wodurch ein schwachgelber Feststoff resultierte (70% Ausbeute, 2,98 g): Smp. 125–129°C, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,24 (3H, s), 1,26 (3H, s), 3,41 (1H, s), 3,43 (2H, s), 6,46 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,6 Hz); IR (KBr) 2596, 2189, 1630, 1581, 1441, 1375, 1277, 1192, 1052, 876 cm–1; FAB-MS (NBA) m/z 165 (M + H)+.
  • Beispiel 2
  • 5-[4-(1-Carboxyethyl)-phenylazo]-2-hydroxybenzoesäure
  • Wie im obigen Verfahren hergestellt, wurde 2-(4-Amino-phenyl)-propionsäure (3,90 g, 23,6 mmol) gelöst in einer wässrigen HCl-Lösung (75 ml, 36,5–38,0% HCl in 8 ml H2O) in einem 200 ml-Becherglas platziert und in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Sobald die Lösung bei 0°C stabilisiert war, wurde Natriumnitrit (1,79 g, 26,0 mmol) in Wasser (2 ml) tropfenweise hinzugefügt. Die Temperatur wurde bei 0–5°C gehalten und die resultierende Diazoniumsalzlösung wurde 15 min. lang gerührt.
  • Während die Diazoniumsalzlösung rührte, wurde ein 800 ml-Becherglas, ausgestattet mit einem Rühranker, Thermometer und pH-Sonde (Orion "Model 420A" mit Orion "Semimicro pH-Sonde") mit Salicylsäure-Natriumsalz, (11,3 g, 20,8 mmol), gelöst in Natriumhydroxid (4,25 g, 106 mmol) und H2O (100 ml), beschickt. Unter Verwendung eines Eis bades wurde die Salicylsäurelösung auf 17°C gekühlt und die Diazoniumsalzlösung wurde langsam in 10 ml-Portionen hinzugegeben. Während der gesamten Zugabe wurde der pH durch die Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid bei 13,2–13,3 gehalten und die Temperatur wurde durch die Zugabe von Eis zwischen 17–18°C gehalten. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, ließ man die resultierende dunkelrote Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und das Rühren wurde 90 min. lang fortgesetzt. Nach Ansäuern auf pH 3,5 mit konzentrierter HCl (~20 ml, 36,5–38%), fiel ein dunkelroter Feststoff aus und wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt.
  • Das Rohprodukt (8,49 g, 27,0 mmol) wurde in H2O (300 ml) suspendiert und bei 70°C 30 min. lang erhitzt, um überschüssige Salicylsäure zu entfernen. Die Suspension wurde auf 50°C gekühlt und ein Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt. Der gesammelte Feststoff wurde dann mittels Flash-Chromatographie (SiO2: Ethylacetat/Hexane, 1:1) gereinigt. Das Rohprodukt (2,50 g, 7,95 mmol) in DMF (~4,5 ml) wurde aufgebracht und gelbgefärbte Fraktionen wurden gesammelt, kombiniert und unter reduziertem Druck konzentriert. Nach dem Trocknen unter Vakuum wurde das gereinigte Produkt als orangefarbener Feststoff in 55% Ausbeute erhalten (1,38 g): Smp. 147°C, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,38 (3H, s), 1,39 (3H, s), 3,76 (1H, s), 3,78 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7,46 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,30 (1H, s); IR (KBr) 2973, 1921, 1708, 1652, 1577, 1477, 1339, 1289, 1226, 1164, 1101, 1013, 857, 663 cm–1; UV-Vis (MeOH) λmax = 355 nm, ϵ = 23700 mol–1cm–1l; FAB-MS (NBA) m/z 313 (M)–.
  • Beispiel 3
  • Synthese von 5-(4-Carboxymethyl-phenylazo)-2-hydroxybezoesäure [APAZA]
  • 4-Aminophenylessigsäure (10,0 g, 66,2 mmol), gelöst in einer wässrigen HCl-Lösung (20 ml, 36,5–38,0% HCl in 200 ml H2O) wurde in einem 500 ml-Becherglas platziert und in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Sobald die Lösung bei 0°C stabilisiert war, wurde Natriumnitrit (5,02 g, 72,8 mmol) in Wasser (50 ml) langsam in 5 ml-Portionen hinzugefügt. Die Temperatur wurde bei 0–5°C gehalten und die resultierende Diazoniumsalzlösung wurde 15 min. lang gerührt.
  • Während die Diazoniumsalzlösung rührte, wurde ein 2 l-Becherglas, ausgestattet mit einem Rühranker, Thermometer und pH-Sonde (Orion "Model 420A" mit Orion "Semimicro pH-Sonde") mit Salicylsäure-Natriumsalz (31,8 g, 198 mmol), gelöst in Natriumhydroxid (11,9 g, 230 mmol) und Wasser (200 ml) beschickt. Unter Verwendung eines Eisbades wurde die Salicylsäurelösung auf 17°C gekühlt und die Diazoniumsalzlösung wurde langsam in 25 ml-Portionen hinzugefügt. Während der gesamten Zugabe wurde der pH durch Hinzufügen von wässrigem Natriumhydroxid auf 13,2–13,3 gehalten, und die Temperatur wurde durch Zugabe von Eis zwischen 17–18°C gehalten. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, ließ man die resultierende dunkelrote Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und das Rühren wurde zusätzliche 30 min. lang fortgesetzt. Nach Ansäuern auf pH 3 mit konzentrierter HCl (~50 ml, 36,5–38%) fiel ein brauner Feststoff aus und wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt.
  • Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (SiO2: Ethylacetat/Hexane, 1:1) gereinigt. Auf eine Säule, gepackt 70–230 Mesh, 60 Å Kieselgel mit einem BET-Oberflächenbereich von ~500 m2/g und einem Porenvolumen von 0,75 cm3/g, wurde das Rohprodukt (11,5 g, 38,2 mmol) in DMF (~12 ml) aufgebracht. Fraktionen wurden gesammelt und basierend auf der Farbe kombiniert. Die erste Bande besaß eine gelbe Farbe und enthielt einen Überschuss Salicylsäure wie auch Spuren des gewünschten Produkts. Die zweite Bande war orangefarben und enthielt das gewünschte Produkt, und die dritte Bande war rot und enthielt unbekannte Verunreinigungen. Alle Fraktionen wurden kombiniert und unter reduziertem Druck konzentriert und unter Vakuum getrocknet.
  • Das gereinigte Produkt wurde als orangefarbener Feststoff in 28% Ausbeute (2,75 g) erhalten: Smp 204°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,67 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (1H, d von d, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 8,29 (1H, s); IR (KBr) 3098, 1696, 1614, 1458, 1345, 1195, 838 cm–1; UV-Vis (Me-OH) λmax = 350 nm, ϵ = 25700 mol–1cm–1l; positive FAB-MS (NBA) m/z 301 (M + H)+, negative FAB-MS (NBA) m/z 299 (M)–.
  • Beispiel 4
  • Synthese von 4-(4-Carboxymethyl-phenylazo)-Phenylessigsäure
  • 4-Aminophenylessigsäure (3,75 g, 24,8 mmol) wurde in Wasser (75 ml) suspendiert und konzentrierte Salzsäure (8 ml) wurde hinzugegeben. Die Lösung wurde in einen Eisbad unter schnellem Rühren auf 0°C gekühlt. Natriumnitrit (1,80 g, 26,1 mmol) in Wasser (20 ml) wurde tropfenweise zu der 4-Aminophenylessigsäurelösung unter schnellem Rühren hinzugegeben. Es wurde darauf geachtet, dass die Temperatur zu jeder Zeit zwischen 0–5°C gehalten wird, insbesondere während der NaNO2-Zugabe. Die Reaktion wurde zusätzliche 20 min. lang gerührt. In der Zwischenzeit wurde Phenylessigsäure (10,1 g, 74,4 mmol) in einer wässrigen NaOH-Lösung (4,50 g, 113 mmol NaOH in 100 ml H2O) gelöst. Die Lösung wurde bei 17°C und pH 13,3 stark gerührt. Die Diazoniumsalzlösung wurde tropfenweise zu der Phenylessigsäurelösung gegeben. Es ist äußerst wichtig während der gesamten Zeit die Temperatur der Phenylessigsäurelösung zwischen 17–18°C und den pH zwischen 13,2– 13,3 zu halten, insbesondere während der Zugabe des Diazoniumsalzes. Die Temperatur wurde durch die Zugabe von Eis reguliert und der pH wurde durch die Zugabe von 8 M NaOH reguliert. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, ließ man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte zusätzliche 30 min. lang. Die Reaktionsmischung wurde abgesaugt, um ungelöste Feststoffteilchen oder ungewollte Nebenprodukte zu entfernen. Das Filtrat wurde mit wässriger HCl (10 ml konz. HCl in 20 ml H2O) angesäuert, was einen dunkelroten Niederschlag erzeugte. Der Niederschlag wurde mittels Saugfiltration gesammelt und mehrmals mit kaltem H2O gewaschen, bis das Filtrat klar war. Der gesammelte Feststoff wurde über Nacht luftgetrocknet, wodurch die gewünschte Verbindung als roter Feststoff in 37 Ausbeute erhalten wurde: IR (KBr) 3030 (br), 1696, 1658, 1452, 1414, 1201, 850, 675 cm–1 FABMS m/z 299 (M + H)+, 320 (M + Na); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,47 (s, 4H), 7,33 (4H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (4H, d, J = 8,4 Hz).
  • Beispiel 5
  • Metabolismus von APAZA nach oraler Gabe
  • Der Abbau von Apaza (5-(4-Carboxymethyl-phenylazo)-2-hydroxybenzoesäure), einer erfindungsgemäßen Verbindung, und Sulfasalazin (als Kontrolle verwendet; kein Teil der vorliegenden Erfindung) und die Erzeugung ihrer Metaboliten, als diese Verbindungen oral an Ratten dosiert wurden, wurde gemessen, um in der Lage zu sein zu bestätigen, dass sowohl Apaza als auch Sulfasalazin bakterieller Azo-Reduktion unterliegen und ihre Metaboliten, 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) und Sulfapyridin für Sulfasalazin, 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) und 4-Aminophenylessigsäure (4-APAA) für Apaza, ergeben.
  • Dieses Experiment wurde durchgeführt, um zu bestätigen, dass eine Azo-Verbindung, Apaza, einem bakteriellen Reduktionsprozess unterliegt und ihre Metaboliten im Invivo-Metabolismus hervorbringt. Die Quantifizierung ihrer Metaboliten wurde durchgeführt. Sulfasalazin, kein Teil der vorliegenden Erfindung, wurde als Kontrolle verwendet, weil bei ihr eine ähnliche Azo-Bindungsspaltung durch Bakterien eintritt, was in 5-Aminosalicylsäure und Sulfapyridin als ihre Metaboliten resultiert. Sowohl Apaza als auch Sulfasalzine wurden abgebaut und ihre Metaboliten wurden wie erwartet erzeugt.
  • Bei Urin wurden die Ausgangsverbindungen und ihre Metaboliten nur mit der Sammlung von Tag 1 detektiert. Der Rest der Sammlungen zeigte keine Verbindungen. Beim Fäces waren bis zur Sammlung von Tag 2 Verbindungen detektierbar.
  • Ratten denen Apaza dosiert wurde (Ratte 1, 2 und 3) zeigten Apaza, 4-APAA, Actarit und acetyliertes 5-ASA im Urin. Ratten mit Sulfasalazin-Dosierung (Ratte 4, 5 und 6) zeigten Sulfasalazin, Sulfapyridin und acetyliertes 5-ASA im Urin. Nur acetyliertes 5-ASA wurde im Fäces detektiert, unabhängig davon welche Verbindungen gegeben wurden. 5-ASA wurde schnell in acetyliertes 5-ASA überführt.
  • Es ist interessant zu erwähnen, dass während mit Sulfasalazin dosierte Ratten ihre Metaboliten 5-ASA (acetyliertes 5-ASA in diesem Fall) und Sulfapyridin im 1:1-Verhältnis erzeugten, Ratten mit Apaza-Dosierung 7 bis 10 mal mehr 4-APAA als acetyliertes 5-ASA erzeugten.
  • Es wird angenommen, dass die Hauptmenge des eingenommenen Sulfasalazins sich den Dünndarm hinab zum Kolon bewegt und bakterieller Azo-Reduktion unterliegt, wodurch Sulfapyridin- und 5-ASA-Moleküle freigesetzt werden. Die Ergebnisse aus dieser Studie bestätigen diese Annahme und zeigen, dass Apaza einer ähnlichen Azo-Reduktion unterworfen wird.
  • Eine Gesamtzahl von 8 Ratten wurde für das Experiment verwendet und Methylcellulose wurde als Vehikel verwendet. Die Dosierungsmenge war 100 mg/kg pro Ratte. Drei Ratten wurden mit Apaza dosiert und die anderen drei Ratten wurden mit Sulfasalazin dosiert. Zwei Ratten wurden als Kontrolle verwendet und mit Methylcellulose dosiert. Sowohl Urin als auch Fäces wurden über vier Tage gesammelt und mittels HPLC analysiert.
  • Urin wurde jeden Tag gesammelt und 300 μl Aliquot von jeder Probe wurden 10 Minuten lang bei 5000 g zentrifugiert. 80 μl des Überstandes wurden zur Analyse injiziert. Fäces wurde auch jeden Tag gesammelt und mit einer 1:1-Mischung aus Wasser und Acetonitril homogenisiert. Diese Mischung wurde dann 20 Minuten lang bei 5000 g zentrifugiert. 80 μl des Überstandes wurden zur Analyse injiziert.
  • Ein "Waters 2690 HPLC" wurde wie folgt zur Probenanalyse verwendet:
    Mobile Phase, Programmierung: Gradient Gradient
    Mobile Phase: A = Wasser + 0,1% TFA B = Acetonitril + 0,1% TFA
    Flussrate: 1 ml/min.
    Säule: Phenomenex Max RP, 80 Å, 4,6 mm × 250 mm
    PDA-Einstellungen: Gesammeltes Spektrum: 210–400 nm Extrahiertes Chromatogramm: 280 und/oder andere
    Laufzeit/Probe: ungefähr 50 min.
  • Figure 00220001
  • 5-ASA wurde schnell in acetyliertes 5-ASA überführt. Die gleiche Menge acetyliertes 5-ASA wurde sowohl aus A paza als auch Sulfasalazin in Urin erzeugt. Acetyliertes 5-ASA und Sulfapyridin wurden im 1:1-Verhältnis im Urin von mit Sulfasalazin dosierten Ratten produziert. Ungefähr 7 bis 10 mal mehr 4-APAA als acetyliertes 5-ASA wurde in dem Urin von mit Apaza dosierten Ratten produziert. Nur acetyliertes 5-ASA wurde aus Fäces detektiert, ungeachtet der dosierten Verbindung. Es wurde mehr acetyliertes 5-ASA in Fäces als in Urin detektiert.
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Beispiel 6
  • Biologische Effekte von erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Der Zweck dieser Untersuchung war es, die Effekte von vier verschiedenen aktiven pharmazeutischen Bestandteilen, die intrarektal (zweimal am Tag vier Tage lang) männlichen Lewis-Ratten verabreicht wurden, gefolgt von der intrarektalen Verabreichung von Dinitrobenzolsulfonsäure (DNBS), histologisch zu evaluieren und zu vergleichen. DNBS induzierte bei Ratten Colitis, gemäß einem etablierten experimentellen Modell (Richard et al., 2000; Bertran et al., 1996; Blau et al., 2000; Kimura et al., 1998; Hogaboam et al., 1996). SHAM- und DNBS-Gruppen dienten als negative beziehungsweise positive Kontrollen. Die Verteilung von Tieren auf jede Gruppe ist in Tabelle 1 dargestellt: Tabelle 1
    GRUPPE ANZAHL DER TIERE
    SHAM 6
    DNBS 5
    5-ASA 6
    4-APAA 6
    Mischung aus 5-ASA und 4-APAA 4
  • Materialien und Methoden
  • Geschnittene Kolon-Proben von 27 männlichen Ratten wurden getestet, einschließlich Mikrotomieren und Hämatoxylin- und Eosin-Färbung. Die resultierenden 27 Schnitte (1 Querschnitt pro Schnitt) wurden mikroskopisch untersucht. Außer bei einer Ratte der SHAM-Gruppe und einer Ratte der DNBS-Gruppe, hatten alle Schnitte ihre Aufschrift überklebt, um das Blindablesen ("blind-reading") zu erleichtern. Läsionen wurden eingestuft auf einer Skala von 1–5 (1 = minimal; 2 = schwach; 3 = moderat; 4 = moderat-ernst; 5 = ernst).
  • Ergebnisse
  • Die histomorphologische Hauptveränderung, die beobachtet wurden bei Kolon-Sektionen aller mit DNBS behandelten Ratten (ungeachtet einer zusätzlichen Behandlung) war eine koagulativ-artige Nekrose auf der gesamten Länge, partiell bis zur gesamten Dicke. Nekrose wurde nicht bei den mit Kochsalzlösung/Methylcellulose behandelten Ratten (SHAM-Gruppe) beobachtet. In allen Fällen wurden nekrotische Bereiche charakterisiert durch einen dramatischen Verlust an zellulärem Detail und der Affinität gegenüber Färbung; in solchen Bereichen verblieben nur "schemenhafte" Konturen der Kolon-Architektur. Gelegentlich wurde ein segmentieller Zusammenbruch oder "Ausbrechen" einer Darmgewebeschicht offenkundig. Nekrotische Gewebe waren stark von gemischten Bakterien-Typen befallen. In Sektionen, die nicht vollständig nekrotisch waren, neigte das Muster der Nekrose dazu, laminar zu sein, wodurch gewöhnlich die Mukosa und Submukosa befallen wird, während Teile der Muskularis externa und/oder Aciventitia (Serosa und benachbartes Mesenterium) verschont werden. In diesen Sektionen teilte eine dichte Zone von karyorrhektischer Neutrophilie die nekrotischen inneren Schichten von den weniger betroffenen äußeren Schichten ab. Fibrinoid nekrotisierende Vaskulitis von submukosalen Blutgefäßen wurde bei allen DNBS-behandelten Ratten beobachtet. Beobachtet wurden Vaskulitis, sowohl in nekrotischen als auch nicht-nekrotischen Regionen, häufig begleitet von Thrombose (fibrinöse, fibrinozelluläre und/oder bakterielle Thromben), und minimale bis moderate submukosale Hämorrhagie (mit oder ohne Fibrinakkumulation). Einige hämorrhagische Stellen enthielten pigmentbeladene Makrophagen (Siderophagen – nicht separat diagnostiziert). In allen Sektionen der DNBS-behandelten Ratten waren die Serosa und angrenzendes Gekröse ausgedehnt durch schwache bis moderat ernste fibrovaskuläre Proliferation (frühe Granulation auf Gewebe). Sektionen von zwei Ratten (#4 und #11, Mischung aus der 5-ASA- und 4-APAA-Gruppe), enthielten jeweils ein einzelnes, kurzes, scharf abgegrenztes Segment nicht-nekrotischer, nicht-ulzerierter Mukosa. Veränderungen innerhalb dieser vergleichsweise unbeeinträchtigten Mukosa-Segmente waren begrenzt auf minimale bis schwache epitheliale Krypten-Hyperplasie, minimale Krypten-Dilation und minimale neutrophile Infiltration.
  • Die Einstufung der Schwere der Kolon-Nekrose basierte auf dem Grad, zu dem das Gewebe in Mitleidenschaft gezogen wurde; jedoch wurde Stufe 5 (ernst) reserviert für Läsionen, in welchen Nekrose zu einem erheblichen Gewebeverlust führte. Weil die Nekrosemuster häufig von Sektion zu Sektion variierten, wurden die individuellen Darmschichten einzeln bewertet. Allgemein war die mittlere Einstufung der Schweregrade der Nekrose unter den vier Gruppen der DNBS-behandelten Ratten (Tabelle 2) vergleichbar. Die durchschnittliche Einstufung der Mukosa-Nekrose bei der Mischung aus 5-ASA- und 4-APAA-Gruppe war niedriger als die Einstufungen in den anderen Gruppen der DNBS-behandelten Ratten, aufgrund der verschonten Mukosa-Bereiche bei zwei Tieren aus der Mischung aus 5-ASA- und 4-APAA-Gruppe.
  • Tabelle 2: Mittlere Gewebe-Nekrose-Einstufungen
    Figure 00280001
  • Zusammenfassung
  • Die histomorphologische Hauptveränderung, die in den Kolon-Sektionen aller mit DNBS-behandelten Ratten beobachtet wurde (ungeachtet einer zusätzlichen Behandlung) war eine koagulativ-artige Nekrose auf der gesamten Länge, partiell bis zur gesamten Dicke. Damit verbundene Veränderungen schlossen massiven bakteriellen Befall des nekrotischen Gewebes, fibrinoid nekrotisierende Vaskulitis mit Thrombosen und Hämorrhagie und schwere neutrophile Infiltration ein. Nekrose wurde nicht bei den Kochsalzlösung-/Methylcellulose-behandelten Ratten (SHAM- Gruppe) beobachtet. Die Schwere (Ausmaß) der Nekrose war unter den vier Gruppen der DNBS-behandelten Ratten (DNBS, 5-ASA, 4-APAA und Mischung aus 5-ASA und 4-APAA) vergleichbar, außer dass einzelne Mukosa-Segmente bei 2/4 Ratten aus der Gruppe der Mischung aus 5-ASA- und 4-APAA-Gruppe relativ verschont blieben.
  • Beispiel 7
  • Entzündungshemmende Aktivität der Arzneimittelmischung Dinitrobenzolsulfonsäure-(DNBS)-Colitis wurde (keine Ether-Anästhesie) bei 4 Gruppen aus jeweils 6 Lewis-Ratten induziert. Eine DNBS-Gruppe wurde dosiert mit Vehikel (0,7% Methylcellulose), wie auch eine zusätzliche SHAM-Gruppe aus 6 Tieren, die einen Kochsalzlösung-Einlauf anstelle von DNBS erhielten. Intrarektale (ir) Dosierung wurde bei Tieren unter Bewusstsein b. i. d. 4 Tage lang durchgeführt. Die Arzneimittelbehandlungen waren wie folgt:
    5-Aminosalicylsäure (5-ASA): 50 mg/kg
    4-Aminophenylessigsäure (4-APAA): 49,5 mg/kg (äquimolar zu 5-ASA)
    Mischung: 5-ASA + 4-APAA: 50 mg/kg + 49,5 mg/kg
  • Die Arzneimittel wurden im oben genannten Vehikel suspendiert und in Arzneimittelgruppen verblindet ("staff blinded"). Die täglichen Gewichte und Diarrhoe-Bewertungen wurden aufgezeichnet. Am fünften Tag nach der Reizung wurden die Ratten eingeschläfert, Laparotomien durchgeführt und auf Darmadhäsion und -verengungen bewertet; kolektomisiert und die Kolongewichte aufgezeichnet, Kolone longitudinal geöffnet und Entzündung/Vereiterung bewertet.
  • Die in den 3 und 4 veranschaulichten Ergebnisse zeigen, dass 5-ASA, 4-APAA und die Mischung ähnliche entzündungshemmende Aktivität entwickeln (~31% Re duktion von Kolon:Körpergewicht [% BW]). Die Schwere der Entzündung nähert sich einem Maximum. Es ist möglich, dass die Schwere mittels Reduktion der DNBS-Dosis eingestellt werden könnte, und eine kleine Untersuchung wurde durchgeführt, um diese Hypothese zu testen. Es ist möglich, dass es bei einem schwächeren Insult einen Beweis einer größeren Abgrenzung der Behandlungseffekte geben kann.
  • DNBS-Colitis wurde bei 6 Lewis-Ratten (3 mit 30 und 3 mit 15 mg/Ratte DNBS) induziert und man ließ sie sich 5 Tage lang ohne Behandlung entwickeln, um die Schwere der Entzündung einzustellen. Diarrhoe wurde an den Tagen 1–4 beobachtet und die Ratten wurden am Tag 5 eingeschläfert und das Kolon:Körpergewicht bestimmt. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass 15 mg/Ratte DNBS schwächere aber inkonsistente Entzündung hervorruft, verglichen mit 30 mg. Das Ergebnis der 30 mg/kg DNBS war konsistent mit dem, das vorher beobachtet wurde.
  • Das Vorangehende soll die vorliegende Erfindung veranschaulichen und ist nicht als deren Begrenzung zu verstehen. Die Erfindung wird durch die folgenden Ansprüche definiert, wobei Äquivalente der Ansprüche eingeschlossen sein sollen.

Claims (33)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00310001
    worin R1 ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2 und R2 ist
    Figure 00310002
    worin R3 ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2, unter der Bedingung, dass wenn R1 H ist, R3 ausgewählt ist aus CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2, und wenn R3 H ist, R1 ausgewählt ist aus CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2, und unter der weiteren Bedingung, dass wenn R1 CH2CH3 ist, R3 ausgewählt ist aus H, CH3 und CH(CH3)2, und wenn R3 CH2CH3 ist, R1 ausgewählt ist aus H, CH3 und CH(CH3)2; oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 und R3 unabhängig von einander ausgewählt sind aus H und CH3.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, 5-(4-Carboxymethylphenylazo)-2-hydroxybenzoesäure oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, 5-[4-(1-Carboxyethyl)-phenylazo]-2-hydroxybenzoesäure oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, 4-(4-Carboxymethylphenylazo)-phenylessigsäure oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung, umfassend eine zur Behandlung der genannten Krankheit wirksame Menge einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, in Beimengung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung.
  8. Verbindung gemäß Formel I:
    Figure 00320001
    worin R1, R3 und R4 unabhängig von einander Wasserstoff oder C1- bis C4-Alkyl sind und R2 ist:
    Figure 00330001
    worin R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1- bis C4-Alkyl oder
    Figure 00330002
    worin R6, R7 und R8 unabhängig von einander Wasserstoff oder C1- bis C4-Alkyl sind, unter der Bedingung, dass wenn fünf der sechs Substituenten R1, R3, R4, R6, R7 und R8 Wasserstoff sind, der verbleibende Substituent C1- bis C4-Alkyl ist, und unter der weiteren Bedingung, dass wenn R1, R3, R6, und R7 jeweils Wasserstoff sind, R4 und R8 nicht beide C2-Alkyl sind; oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R1, R3 und R4 unabhängig von einander ausgewählt sind aus H, CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 8 oder 9, worin R6, R7 und R8 unabhängig von einander ausgewählt sind aus H, CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2.
  11. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 8 bis 10, worin R5 ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Entzündunsgzustandes des GI-Traktes, umfassend eine zur Behandlung des genannten Zustandes wirksame Menge einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 8 bis 11 oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze, in Beimengung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen verdünnungsmittel oder Träger.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, wobei der Entzündungszustand des GI-Traktes Colitis ulcerosa ist.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, wobei der Entzündungszustand des GI-Traktes Morbus Crohn ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 bis 14 zur oralen Verabreichung an ein Subjekt, das der genannten Behandlung bedarf.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 bis 14 zur rektalen Verabreichung an ein Subjekt, das der genannten Behandlung bedarf.
  17. Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 8 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Entzündungszustandes des GI-Traktes.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R2 ist:
    Figure 00340001
    worin R6, R7 und R8 unabhängig von einander Wasserstoff oder C1-to C4-Alkyl sind.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 18, worin R7 Wasserstoff ist.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 18 oder 19, worin R6 Wasserstoff ist und R8 ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2.
  21. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 18 bis 20, worin R1 und R6 Wasserstoff sind und R4 und R8 unabhängig von einander ausgewählt sind aus H, CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2.
  22. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 18 bis 21, worin R1, R3 und R6 Wasserstoff sind und R4 und R8 unabhängig von einander ausgewählt sind aus H und CH3.
  23. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 18 bis 21, worin R1, R3, R6 und R7 Wasserstoff sind und R4 und R8 unabhängig von einander ausgewählt sind aus H, CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2.
  24. Verbindung gemäß Anspruch 8, welche die folgende Struktur besitzt:
    Figure 00350001
    worin R1, R3, R4 und R5 unabhängig von einander Wasserstoff oder C1- bis C4-Alkyl sind, oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  25. Verbindung gemäß Anspruch 24, worin R5 Wasserstoff ist.
  26. Verbindung gemäß Anspruch 24 oder 25, worin R1 Wasserstoff ist und R4 ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2.
  27. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 24 bis 26, worin R4 Wasserstoff ist und R1 ausgewählt ist aus H und CH3.
  28. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 24 bis 27, worin R3 Wasserstoff ist.
  29. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 24 bis 26 oder 28, worin R1, R3 und R5 Wasserstoff sind und R4 ausgewählt ist aus H, CH3, CH2CH3 und CH(CH3)2.
  30. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche die folgende Struktur besitzt:
    Figure 00360001
    worin R1 C1- bis C4-Alkyl ist; oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
  31. Verbindung gemäß Anspruch 30, worin R1 C1- oder C2-Alkyl ist.
  32. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Entzündungszustandes des GI-Traktes, umfassend eine zur Behandlung des genannten Zustandes wirksame Menge einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 24 bis 31, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze, in Beimengung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger.
  33. Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 24 bis 31 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Entzündungszustandes des GI-Traktes.
DE60115465T 2000-08-29 2001-08-28 Immunoregulierende verbindungen, deren derivate und ihre verwendung Expired - Lifetime DE60115465T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22868300P 2000-08-29 2000-08-29
US228683P 2000-08-29
PCT/US2001/026697 WO2002018324A2 (en) 2000-08-29 2001-08-28 Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60115465D1 DE60115465D1 (de) 2006-01-05
DE60115465T2 true DE60115465T2 (de) 2006-08-03

Family

ID=22858180

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60140491T Expired - Lifetime DE60140491D1 (de) 2000-08-29 2001-08-28 Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Para-Aminophenylessigsäurederivat für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darmtrakts
DE60115465T Expired - Lifetime DE60115465T2 (de) 2000-08-29 2001-08-28 Immunoregulierende verbindungen, deren derivate und ihre verwendung

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60140491T Expired - Lifetime DE60140491D1 (de) 2000-08-29 2001-08-28 Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Para-Aminophenylessigsäurederivat für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darmtrakts

Country Status (16)

Country Link
US (5) US6583128B2 (de)
EP (2) EP1313697B1 (de)
JP (1) JP4163946B2 (de)
AT (2) ATE448194T1 (de)
AU (3) AU2001285311B2 (de)
CA (2) CA2495537C (de)
CY (1) CY1110593T1 (de)
DE (2) DE60140491D1 (de)
DK (2) DK1642885T3 (de)
ES (2) ES2254470T3 (de)
HK (2) HK1054221A1 (de)
IL (3) IL154536A0 (de)
MX (1) MXPA03001787A (de)
PT (1) PT1642885E (de)
TW (1) TWI249519B (de)
WO (1) WO2002018324A2 (de)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60140491D1 (de) 2000-08-29 2009-12-24 Biocon Ltd Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Para-Aminophenylessigsäurederivat für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darmtrakts
US8048924B2 (en) * 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
US7648962B2 (en) * 2002-11-26 2010-01-19 Biocon Limited Natriuretic compounds, conjugates, and uses thereof
AU2003297583B2 (en) * 2002-11-26 2010-01-14 Biocon, Ltd Modified naturetic compounds, conjugates, and uses thereof
US20060182692A1 (en) * 2003-12-16 2006-08-17 Fishburn C S Chemically modified small molecules
ES2733764T3 (es) * 2003-12-16 2019-12-02 Nektar Therapeutics Método para la preparación de oligo etilenglicol monodisperso
US8198328B2 (en) * 2004-01-21 2012-06-12 New York University Treatment of cancer using benzoic acid derivatives
CA2555304C (en) 2004-02-06 2016-06-28 Nicolas Peter Shortis Use of aminosalicylates in diarrhoea-predominent irritable bowel syndrome
HUE039705T2 (hu) 2004-03-23 2019-02-28 Biocon Ltd 4-amino-fenil-ecetsav vegyületeket alkalmazó eljárások és készítmények
KR20130028807A (ko) * 2004-05-28 2013-03-19 샐릭스 파마슈티컬스 인코포레이티드 방사선 유발성 장염의 예방, 치료 및 개선 방법
EP1737436B8 (de) * 2004-05-28 2012-09-26 Salix Pharmaceuticals, Inc. Prävention, behandlung und linderung strahlungsinduzierter enteritis
DK1773767T3 (en) 2004-07-07 2016-03-21 Biocon Ltd Synthesis of azo bound in immune regulatory relations
WO2006076471A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Nobex Corporation Bnp conjugates and methods of use
EP1688413A1 (de) * 2005-02-03 2006-08-09 Hikma Pharmaceuticals Co. Ltd. Benzoxazolderivate zur Prophylaxe und Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
ITRM20050390A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
US7452872B2 (en) * 2005-08-24 2008-11-18 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
CN103948609A (zh) * 2005-08-24 2014-07-30 萨利克斯药品公司 巴柳氮制剂及其生产和应用
US8921344B2 (en) * 2006-11-03 2014-12-30 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
IE20070129A1 (en) * 2007-02-28 2008-12-24 Giuliani Int Ltd Ppar-gamma agonists stimulate enteric defensin expression
US8217083B2 (en) * 2007-06-08 2012-07-10 Aptalis Pharma Canada Inc. Mesalamine suppository
US7541384B2 (en) 2007-06-08 2009-06-02 Axcan Pharma Inc. Mesalamine suppository
US8436051B2 (en) * 2007-06-08 2013-05-07 Aptalis Pharma Canada Inc. Mesalamine suppository
US20090082314A1 (en) * 2007-06-29 2009-03-26 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Targeting Prodrugs for the Treatment of Gastrointestinal Diseases
ITMI20072429A1 (it) * 2007-12-24 2009-06-25 Giuliani Int Ltd Composti per il trattamento selettivo della componente immuno-infiammatoria intestinale della malattia celiaca
UA107562C2 (uk) 2008-12-05 2015-01-26 Спосіб лікування псоріазу
JP5715070B2 (ja) 2009-02-16 2015-05-07 ノグラ ファーマ リミテッド アルキルアミド化合物およびその使用
CN104254327A (zh) 2012-02-09 2014-12-31 诺格拉制药有限公司 治疗纤维化的方法
WO2013156413A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Nogra Pharma Limited Methods of treating lactose intolerance
CN113825739A (zh) 2019-02-08 2021-12-21 诺格拉制药有限公司 制备3-(4’-氨基苯基)-2-甲氧基丙酸及其类似物和中间体的方法

Family Cites Families (190)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1157169A (en) * 1914-11-03 1915-10-19 Geigy Ag J R Mordant-dyeing azo dye.
US2270676A (en) 1936-08-20 1942-01-20 Winthrop Chem Co Inc Sulphonic acid amide compound
US2314023A (en) 1939-08-08 1943-03-16 Chem Ind Basel Substantive azo dyestuffs and process of making same
US2336275A (en) 1940-10-10 1943-12-07 Eastman Kodak Co Azo dye compound
US2396019A (en) 1943-02-05 1946-03-05 Claude R Wickard Insecticides
BE631326A (de) 1962-04-23
US3641040A (en) 1968-03-27 1972-02-08 Ciba Geigy Corp Tertiary amino phenyl acetic acids
FR2137211B1 (de) * 1971-05-17 1974-08-02 Bouchara Emile
BE791889A (fr) 1971-11-26 1973-05-24 Pharmacia Ab Nouveaux derives de la pyridine
US4348399A (en) 1978-02-02 1982-09-07 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic and hypolipidemic 4-(monoalkylamino)phenyl alkane, alkene and alkyne carbinols, aldehydes, carboxylic acids and derivatives
GR68102B (de) 1978-08-08 1981-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co
US4298595A (en) 1978-12-20 1981-11-03 Dynapol Pharmaceutical preparations containing a polymeric agent for releasing 5-aminosalicylic acid or its salts into the gastrointestinal tract
US4189607A (en) * 1979-03-26 1980-02-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Anilionotropone derivatives
US4960765A (en) 1980-03-20 1990-10-02 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and Crohn's disease by oral administration
JPS57500432A (de) 1980-03-20 1982-03-11
SE8002321L (sv) 1980-03-26 1981-09-27 Pharmacia Ab Sett och mellanprodukter for framstellning av bensoesyraderivat
SE8002322L (sv) 1980-03-26 1981-09-27 Pharmacia Ab Medel for behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar
DE3027013A1 (de) 1980-07-17 1982-02-18 Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk, 1000 Berlin Mittel zur behandlung von colitis ulcerosa, enteritis regionalis crohn (morbus crohn), chronischer unspezifischer colitis und divertikulitis sowie verwendung von salicylazobenzoesaeure, zur herstellung von derartigen mitteln
US4412992A (en) * 1980-07-21 1983-11-01 Biorex Laboratories Limited 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives and method of treating ulcerative colitis therewith
DE3047106A1 (de) * 1980-12-13 1982-07-29 Henkel Kgaa Topische kosmetische zubereitungen zur behandlung von stark fettendem haar und seborrhoeischer haut
US4374932A (en) 1981-06-08 1983-02-22 G. D. Searle & Co. 5-ASA Drug delivery system
ZA825384B (en) 1981-07-31 1983-05-25 Tillott J B Ltd Orally administrable pharmaceutical compositions
DE3151196A1 (de) 1981-12-23 1983-06-30 Kurt Heinz Prof. Dr. 7800 Freiburg Bauer Verfahren zur herstellung von gut loeslichen 5-aminosalicylsaeure-arzneimittelzubereitungen
FR2520233A1 (fr) * 1982-01-28 1983-07-29 Oreal Composition d'anthraline ou de l'un de ses derives dans un ester aromatique et son utilisation dans le traitement des maladies de la peau
JPS58194814A (ja) * 1982-05-11 1983-11-12 Nippon Shinyaku Co Ltd 免疫調節作用を有する薬剤
JPS59196839A (ja) 1983-04-21 1984-11-08 Sankyo Co Ltd フエニル酢酸誘導体
SE8303399D0 (sv) 1983-06-15 1983-06-15 Pharmacia Ab Azo-bis-salicyl syra och salt derav, deras farmaceutiska beredning samt framstellning av syran
DE3323702A1 (de) 1983-07-01 1985-01-10 Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk, 1000 Berlin 5-aminosalicylsaeure-o-sulfate von physiologisch unbedenklichen basen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4539198A (en) 1983-07-07 1985-09-03 Rowell Laboratories, Inc. Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range
US4664256A (en) 1983-09-06 1987-05-12 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Packaged stable enema solution or suspension containing 5-aminosalicyclic acid
USRE33239E (en) 1983-09-06 1990-06-26 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Packaged stable enema solution or suspension containing 5-aminosalicyclic acid
US4657900A (en) 1983-09-27 1987-04-14 Rowell Laboratories Pharmaceutical article of manufacture comprising a bisulfite stabilized aqueous solution of 5-aminosalicylic acid and method
US4628083A (en) * 1983-10-17 1986-12-09 Pharmacia Ab 2-hydroxy-5-(arylazo)-benzene alkanoic acids
SE457505B (sv) 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
US5476849A (en) 1984-03-19 1995-12-19 The Rockefeller University Methods for glycosylation inhibition using amino-benzoic acids and derivatives
US5272176A (en) * 1984-03-19 1993-12-21 The Rockefeller University Advanced glycation inhibitors containing amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use
US5514676A (en) 1984-03-19 1996-05-07 The Rockefeller University Amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use
US5137916A (en) * 1985-11-14 1992-08-11 The Rockefeller University Advanced glycation inhibitors containing amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use
US4663308A (en) 1984-07-18 1987-05-05 Medical College Of Ohio Method of use of polymers containing cross-linked azo bonds for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract
DK153412C (da) 1984-11-22 1988-12-19 Ferring A S Fremgangsmaade til fremstilling af p-aminophenoler ved elektrolyse
SE8405924L (sv) 1984-11-23 1986-05-24 Pharmacia Ab Nya azoforeningar
US4737240A (en) * 1985-05-02 1988-04-12 Ciba-Geigy Corporation Trisazo black dyes from 2-(4'-aminophenylazo)-7-amino-1-naphthol-3-sulfonic acid
ES8606254A1 (es) * 1985-05-31 1986-04-01 Lasa Lab Procedimiento de obtencion de derivados del acido p-amino benzoico de interes terapeutico
JPS62240620A (ja) 1986-04-10 1987-10-21 Hidekazu Masuhara Ｎ−メタクリロイルアミノサリチル酸を含む歯牙疼痛鎮静剤
IN169307B (de) * 1986-05-03 1991-09-28 Hoechst Ag
SE462095B (sv) 1986-07-07 1990-05-07 Nobel Kemi Ab Saett att framstaella 5-aminosalicylsyra
DE3627461A1 (de) * 1986-08-13 1988-02-25 Basf Ag Farbstoffmischungen
US4999347A (en) * 1986-08-28 1991-03-12 Sorenson John R J Analgesic method
US4873321A (en) * 1986-10-17 1989-10-10 Sumitomo Chemical Company, Limited Monazo compounds having a triozinyl bridging group and two vinylsulfone type fiber reactive groups
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
ES2005533T3 (es) * 1987-03-13 1994-07-16 Moeller Willi Ag Procedimiento de preparacion de aductos, quelatos o complejos de aniones y cetocompuestos.
AU1388388A (en) 1987-04-01 1988-10-06 Dak-Laboratoriet A/S Benzoic acid derivatives and use thereof
US5274002A (en) 1987-04-14 1993-12-28 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
GB8709248D0 (en) * 1987-04-16 1987-05-20 Wyeth John & Brother Ltd Azo compounds
US4849416A (en) 1988-07-25 1989-07-18 Rorer Pharmaceutical Corporation Treatment of conditions requiring enhanced oxygen availability to mammalian tissues
US5484605A (en) 1988-11-25 1996-01-16 Henning Berlin Gmbh Chemie-Und Pharmawerk Agent for treating chronically inflammatory intestinal diseases
DE69024244D1 (de) * 1989-03-30 1996-02-01 Ngk Insulators Ltd Verfahren zur Herstellung von supraleitendem Material auf Bismuth-Basis
GB8909559D0 (en) 1989-04-26 1989-06-14 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
US5010069A (en) 1989-05-15 1991-04-23 Marion Laboratories, Inc. Stable liquid form of 5-aminosalicylic acid
US5378470A (en) 1989-07-25 1995-01-03 Henning Berlin Gmbh Rectally administered pharmaceutical preparation
IT1246383B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5214191A (en) * 1990-05-22 1993-05-25 Cortech, Inc. Oxidant sensitive and insensitive aromatic esters as inhibitors of human neutrophil elastase
US5637618A (en) 1990-06-01 1997-06-10 Bioresearch, Inc. Specific eatable taste modifiers
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5254587A (en) 1990-09-04 1993-10-19 Burzynski Stanislaw R Methods for treating AIDS
US5244922A (en) * 1990-09-04 1993-09-14 Burzynski Stanislaw R Methods for treating viral infections
US5519014A (en) * 1990-10-22 1996-05-21 Borody; Thomas J. Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders
GB9311281D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
US5648380A (en) 1991-03-01 1997-07-15 Warner-Lambert Company Anti-inflammatory wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5602183A (en) 1991-03-01 1997-02-11 Warner-Lambert Company Dermatological wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5874479A (en) 1991-03-01 1999-02-23 Warner-Lambert Company Therapeutic permeation enhanced-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5663208A (en) 1991-03-01 1997-09-02 Warner-Lambert Company Antifungal wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5674912A (en) 1991-03-01 1997-10-07 Warner-Lambert Company Sunscreen-wound healing compositions and methods for preparing and using same
IT1247884B (it) * 1991-05-03 1995-01-05 Gentili Ist Spa Esteri arilalchilici dell'acido 4,5 diidrossi-9,10-diidro-9,10-diosso 2-antracencarbossilico ad azione terapeutica
US5502078A (en) 1991-05-28 1996-03-26 Zeneca Limited Chemical compounds
GB9111426D0 (en) 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
EP0517274A1 (de) 1991-06-07 1992-12-09 Byk Nederland BV Pharmazeutische Klistierzubereitung
US5629012A (en) 1991-06-17 1997-05-13 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Process for producing suppositories by compression and suppositories obtained by the process
DE4121849A1 (de) * 1991-07-02 1993-01-14 Rhone Poulenc Rorer Gmbh (4-((omega)-arylalkyl)-phenyl)alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
US6037376A (en) 1991-10-21 2000-03-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods for therapy of cancer
US5635532A (en) * 1991-10-21 1997-06-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for therapy and prevention of pathologies including cancer, AIDS and anemia
US5605930A (en) * 1991-10-21 1997-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer
US5646182A (en) * 1992-06-15 1997-07-08 Burzynski; Stanislaw R. Methods for treating autoimmune diseases
DE69331727D1 (de) * 1992-06-30 2002-04-25 Howard K Shapiro Verwendung einer kombination bestehend aus einem aminderivat oder aminverwandten derivat der benzoesäure und einem amino-polysaccharide zur herstellung eines medikaments fuer die behandlung von entzündlichen erkrankungen
US6444221B1 (en) * 1992-06-30 2002-09-03 Howard K. Shapiro Methods of treating chronic inflammatory diseases using carbonyl trapping agents
US20050090553A1 (en) * 1992-06-30 2005-04-28 Shapiro Howard K. Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases
US5817321A (en) 1992-10-08 1998-10-06 Supratek Pharma, Inc. Biological agent compositions
US6008250A (en) * 1993-05-26 1999-12-28 Bioresearch, Inc. Specific eatable taste modifiers
DK66493D0 (da) 1993-06-08 1993-06-08 Ferring A S Praeparater, isaer til brug ved behandling af inflammatoriske tarmsygdomme eller til at opnaa forbedret saarheling
US5585391A (en) * 1993-10-08 1996-12-17 Fhj Scientific, Inc. Hydroxyl ions as unique therapeutic agents and compounds that modulate these ions, compositions employing these agents, therapeutic methods for using such agents and processes for preparing them
DE4334678A1 (de) * 1993-10-12 1995-04-13 Basf Ag Verfahren zum Nachweis von markierten Mineralölen sowie neue Azofarbstoffe
DE4335496A1 (de) * 1993-10-19 1995-04-20 Basf Ag Diphenylaminverbindungen
FR2713486B1 (fr) 1993-12-14 1996-02-09 Scophysa Nouvelles compositions pour mousses, notamment mousses rectales, et mousses ainsi obtenues.
DE4343823A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Basf Ag Verwendung von Azofarbstoffen zum Markieren von Kohlenwasserstoffen sowie neue Azofarbstoffe
US5498608A (en) 1994-01-07 1996-03-12 Salix Pharmaceuticals Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents
GB9400972D0 (en) * 1994-01-19 1994-03-16 Zeneca Ltd Process
US5391575A (en) * 1994-05-04 1995-02-21 Burzynski; Stanislaw R. Method for treating neurofibromatosis
RU2145595C1 (ru) * 1994-05-10 2000-02-20 Никокс С.А. Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности
AU698881B2 (en) * 1994-05-11 1998-11-12 Howard K. Shapiro Compositions for treatment of chronic inflammatory diseases
US6245774B1 (en) * 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
FR2726468B1 (fr) * 1994-11-03 1996-12-13 Oreal Utilisation de derive de l'acide salicylique comme stabilisant d'une emulsion huile-dans-eau
US5905073A (en) 1995-01-06 1999-05-18 Salix Pharmaceuticals, Inc. Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents
US5985927A (en) 1995-03-30 1999-11-16 Kreutz; Werner Medicaments for the selective treatment of tumor tissues
US5703073A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
JP3964478B2 (ja) * 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
FR2738150B1 (fr) 1995-09-01 1997-10-31 Synthelabo Utilisation de la sulphasalazine et de ses metabolites pour la fabrication d'un medicament utile dans le traitement de l'insuffisance veineuse et des ulceres veineux
DK0790998T3 (da) 1995-09-08 2001-02-05 Uriach & Cia Sa J Azo-derivater af 5-aminosalicylsyre til behandling af inflammatorisk tarmsygdom
US6436969B1 (en) * 1995-09-12 2002-08-20 Kansas University Medical Center Research Institute Inc. Dialysis solutions and methods
IT1277663B1 (it) 1995-09-28 1997-11-11 Crinos Industria Farmaco Sospensioni acquose stabili di mesalazina per uso topico
US6008208A (en) * 1995-10-23 1999-12-28 Osteoscreen, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5955472A (en) * 1995-11-02 1999-09-21 Warner-Lambert Company Naphthylazo inhibition of amyloidosis
US5747532A (en) 1995-11-21 1998-05-05 Medinox, Inc. Combinational therapeutic methods employing nitric oxide scavengers and compositions useful therefor
GB9602444D0 (en) * 1996-02-07 1996-04-03 Chege Joseph Pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of retrovirus infections
US6355680B1 (en) * 1996-02-20 2002-03-12 Exocell, Inc. Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies
CA2248549A1 (en) * 1996-03-15 1997-09-18 Munin Corporation Extracellular matrix signalling molecules
AU2540397A (en) 1996-03-22 1997-10-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Combinations of an ursodeoxycholic acid compound and a nsaid for the chemopreventive protection of the colorectum
DE19621840A1 (de) * 1996-05-31 1997-12-04 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phenylazonaphthalinen
PL330814A1 (en) 1996-06-20 1999-06-07 Regents Board Of Compounds for and methods of delivering pharmaceutical preparations and their application
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
DE19627424A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyanilinen
US5935581A (en) * 1996-07-24 1999-08-10 Kapadia; Govind J. Inhibitory effects of synthetic and natural colorants on carcinogenesis
US5939456A (en) * 1996-07-26 1999-08-17 Perrine; Susan P. Pulsed administration of compositions for the treatment of blood disorders
US6245735B1 (en) 1996-07-29 2001-06-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and products for treating pseudomonas infection
US7030146B2 (en) * 1996-09-10 2006-04-18 University Of South Carolina Methods for treating diabetic neuropathy
US20030013746A1 (en) * 1996-09-10 2003-01-16 University Of Kansas Medical Center. Advanced glycation end-product intermediaries and post-amadori inhibition
WO1998011906A1 (en) 1996-09-17 1998-03-26 Amur Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid drug derivatives
ATE285401T1 (de) * 1996-10-11 2005-01-15 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Naphtholderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5840966A (en) 1996-10-17 1998-11-24 Minister Of Health And Welfare Hydroxylation of salicylic acid derivatives
US5939455A (en) * 1997-03-11 1999-08-17 Beacon Laboratories, Inc. Therapeutic augmentation of oxyalkylene diesters and butyric acid derivatives
SE9700934D0 (sv) * 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab New formulation
US6551632B2 (en) * 1997-04-01 2003-04-22 Thomas Julius Borody Methods and compositions for treating inflammatory bowel disease
ATE389417T1 (de) 1997-04-01 2008-04-15 Borody Thomas J Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung entzündlicher darmerkrankungen
AUPO665397A0 (en) 1997-05-07 1997-05-29 Borody, Thomas Julius Novel therapy for constipation
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
KR20010013377A (ko) * 1997-06-04 2001-02-26 데이비드 엠 모이어 마일드한 잔류성 항균 조성물
US6525038B1 (en) * 1997-06-24 2003-02-25 Werner Kreutz Synergistic compositions for the selective control of tumor tissue
DE19732903A1 (de) * 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
US6486214B1 (en) 1997-09-10 2002-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby
US6281175B1 (en) 1997-09-23 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs
FR2772375B1 (fr) * 1997-12-15 2000-01-14 Atochem Elf Sa Procede de conditionnement d'acrylates d'alkyle a longue chaine
US6660283B2 (en) 1997-12-19 2003-12-09 Societe L'oreal S.A. Use of cinnamic acid, or of at least one of its derivatives in a cosmetic composition
FR2772612B1 (fr) 1997-12-19 2003-01-10 Oreal Utilisation de l'acide cinnamique ou de ses derives dans une composition cosmetique raffermissante
CA2324426A1 (en) * 1998-02-11 1999-08-19 Douglas V. Faller Compositions and methods for the treatment of cystic fibrosis
JP2002516855A (ja) * 1998-06-02 2002-06-11 アースロミックス・パブリック・リミテッド・カンパニー 繊維症治療用の甲状腺ホルモン受容体と相互作用する化合物
US6258849B1 (en) * 1998-07-23 2001-07-10 Stanislaw R. Burzynski Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate
KR20000011247A (ko) 1998-07-23 2000-02-25 김윤 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제
IT1303672B1 (it) 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
FR2782269B1 (fr) * 1998-08-17 2001-08-31 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique contenant de l'acide salicylique ou un derive d'acide salicylique et son utilisation
GB9818689D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Zeneca Ltd Compounds
CA2314117A1 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Azo compounds and process for producing the same
IL126991A0 (en) 1998-11-10 1999-09-22 Yeda Res & Dev Azobenzene derivatives and intermediates thereof
CA2350531A1 (en) * 1998-11-13 2000-05-25 Smriti Iyengar Method for treating pain
DE19858997A1 (de) * 1998-12-21 2000-06-29 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Thermomigrierechte Azofarbstoffe
US6207700B1 (en) * 1999-01-07 2001-03-27 Vanderbilt University Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use
US6326364B1 (en) * 1999-02-08 2001-12-04 Cedars-Sinai Medical Center Use of 5-aminosalicylates as antimicrobial agents
US6589944B1 (en) 1999-04-05 2003-07-08 City Of Hope Breakers of advanced glycation endproducts
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6423696B1 (en) 1999-04-16 2002-07-23 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health & Human Services Inhibition of arylamine N-acetyl transferase
US6583273B1 (en) 1999-05-10 2003-06-24 Ciba Specialty Chemicals Corporation Azo dyes, process for their preparation and their use for dyeing or printing natural or synthetic materials
US6200964B1 (en) * 1999-05-28 2001-03-13 Neutrogena Corporation Silicone gel containing salicylic acid
US6403646B1 (en) * 1999-06-30 2002-06-11 David H. Perlmutter Method for the treatment of alpha-1-antitrypsin deficiency and related pathologies
US6653352B2 (en) 1999-09-29 2003-11-25 Medical Merchandising, Inc. Pain reliever and method of use
US6531291B1 (en) * 1999-11-10 2003-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof
JP4168557B2 (ja) 1999-11-25 2008-10-22 三浦工業株式会社 硬度測定用指示薬および硬度測定方法
US6541670B2 (en) * 1999-12-06 2003-04-01 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S Aminobenzophenones as inhibitors of IL 1β and TNF-α
CN1911221A (zh) * 1999-12-23 2007-02-14 诺瓦提斯公司 降血糖剂用于治疗葡萄糖代谢障碍
CA2397496C (en) * 2000-02-28 2007-07-24 The Procter & Gamble Company Acidic antimicrobial compositions for treating food and food contact surfaces and methods of use thereof
US6887632B2 (en) * 2000-03-30 2005-05-03 Council Of Scientific And Industrial Research Liquid crystalline polymer films of polymers having azobenzene mesogenic groups in cross linked network structures, process for the preparation thereof, polymers and novel monomers having azobenzene mesogens
US20020120008A1 (en) * 2000-06-29 2002-08-29 Seymour Benzer Life extension of drosophila by a drug treatment
DE10032019A1 (de) * 2000-07-01 2002-01-10 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Disazokondensationspigmenten in Mikroreaktoren
US6566507B2 (en) 2000-08-03 2003-05-20 Ciba Specialty Chemicals Corporation Processes for the preparation of benzotriazole UV absorbers
US6375733B1 (en) * 2000-08-28 2002-04-23 Engelhard Corporation Heat stable monoazo magenta pigment compositions
DE60140491D1 (de) * 2000-08-29 2009-12-24 Biocon Ltd Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Para-Aminophenylessigsäurederivat für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darmtrakts
US6369261B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
DE60141520D1 (de) 2000-08-29 2010-04-22 Biocon Ltd 5-asa-derivate mit entzündungshemmender und antibiotischer wirkung und verfahren zur behandlung von krankheiten mit diesen derivaten
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6387951B1 (en) * 2000-08-29 2002-05-14 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) * 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6387952B1 (en) 2000-09-19 2002-05-14 Arco Chemical Technology L.P. Method of treating gastrointestinal disorders, particularly colitis
US20020061339A1 (en) * 2000-09-28 2002-05-23 Martin Stogniew Compositions and methods for use of extracts of rutaceae plants
CN1527694A (zh) * 2001-03-07 2004-09-08 宝洁公司 包括功能性芳族衍生物化妆品键合剂的局部组合物
NZ530278A (en) 2001-06-01 2006-06-30 Tendskin Company Topical composition containing a salicylate derivative for veterinary use in treating dermatological disorders
US6791788B2 (en) * 2001-06-29 2004-09-14 Storage Technology Corporation Segmented power strip for an automated robotic device and method for joining same
US6528076B2 (en) * 2001-07-06 2003-03-04 Magic Herb Corp. Topical compositions and methods for treating pain
US6479528B1 (en) * 2001-07-31 2002-11-12 Neuronautics, Inc. Methods for inhibiting or reversing tau filament formation polymerization
US7022333B2 (en) * 2001-10-02 2006-04-04 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Inhibition of exoprotein production in non-absorbent articles uisng aromatic compositions
CN1613012A (zh) * 2001-11-05 2005-05-04 布赖汉姆妇女医院 可溶的cd40l(cd154)作为动脉粥样硬化的疾病的先兆标记
CA2468745A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 The Burnham Institute Induction of apoptosis in cancer cells
US6548776B1 (en) * 2002-04-12 2003-04-15 Jenn Feng Industrial Co., Ltd. Safety device for on/off switch of an electric tool

Also Published As

Publication number Publication date
US6583128B2 (en) 2003-06-24
ES2333337T3 (es) 2010-02-19
IL154536A0 (en) 2003-09-17
JP4163946B2 (ja) 2008-10-08
WO2002018324A3 (en) 2002-08-29
US20050228051A1 (en) 2005-10-13
IL154536A (en) 2010-11-30
AU2001285311B2 (en) 2005-09-15
WO2002018324A2 (en) 2002-03-07
HK1054221A1 (en) 2003-11-21
US20050054728A1 (en) 2005-03-10
CA2420576C (en) 2005-06-14
DK1313697T3 (da) 2006-04-10
AU2005244526A1 (en) 2006-01-12
TWI249519B (en) 2006-02-21
JP2004517813A (ja) 2004-06-17
DE60115465D1 (de) 2006-01-05
DK1642885T3 (da) 2010-01-04
CA2495537C (en) 2010-03-30
AU2005244526B2 (en) 2009-09-10
MXPA03001787A (es) 2003-06-09
AU8531101A (en) 2002-03-13
CY1110593T1 (el) 2015-04-29
CA2495537A1 (en) 2002-03-07
US20070004800A1 (en) 2007-01-04
EP1642885A1 (de) 2006-04-05
DE60140491D1 (de) 2009-12-24
US7425578B2 (en) 2008-09-16
HK1089749A1 (en) 2006-12-08
EP1642885B1 (de) 2009-11-11
ES2254470T3 (es) 2006-06-16
IL205420A0 (en) 2011-07-31
ATE448194T1 (de) 2009-11-15
CA2420576A1 (en) 2002-03-07
US7151095B2 (en) 2006-12-19
US6903082B2 (en) 2005-06-07
PT1642885E (pt) 2009-12-17
ATE311358T1 (de) 2005-12-15
US20020049186A1 (en) 2002-04-25
EP1313697A2 (de) 2003-05-28
US20030191186A1 (en) 2003-10-09
IL205420A (en) 2013-04-30
US7119119B2 (en) 2006-10-10
EP1313697B1 (de) 2005-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60115465T2 (de) Immunoregulierende verbindungen, deren derivate und ihre verwendung
DE69110561T2 (de) Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Bauchentzündungen, die als Wirkstoff Zink-L-Carnosin-Salze oder -Komplexe enthalten.
AU2001285311A1 (en) Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use
DE69534564T2 (de) Verwendung von 2-hydroxy-5-phenylazobenzoesäure-derivaten als wirkstoffe zur chemoprävention und chemotherapie von kolonkrebs
DE69906671T2 (de) Substituierte 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanone, deren Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen und periphären Nervensystems und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP2774914B1 (de) N-benzylanilinderivat und seine verwendungen
DE2236987A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 1,5a eckige klammer zu -pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
CH644845A5 (de) N-(4-acyloxyphenyl)-all-trans-retinsaeureamide.
CH654004A5 (de) Kristallmodifikationen des monohydrats und der wasserfreien form von (+)-catechin, verfahren zu deren herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen.
DE60122111T2 (de) Diaminotrifluormethylpyridinderivat enthaltendes therapeutisches oder prophylaktisches mittel für pulmonalinsuffizienz
DE2805224A1 (de) Verfahren zur erzeugung der aktiven substanz eines antilithiaticums, das antilithiaticum und dessen anwendung zur behandlung von nierensteinleiden
DE3424997C2 (de)
DE3005827A1 (de) 1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2methylindol-3-acet-3-oxy-1-isobenzofuranylester, verfahren zu dessen herstellung und diesen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE2318784A1 (de) N-(2,4-dihydroxybenzoyl)-4-aminosalizylsaeure
DK1737469T3 (en) METHODS AND COMPOSITIONS USING 4- AMINOPHENYL ACETIC ACID COMPOUNDS
DE2839311C2 (de) Pharmazeutisches Präparat gegen Geschwüre
DD263981A5 (de) Verfahren zur herstellung des l-argininsalzes des n-(d)-geschweifte klammer auf[2-(2,6-dichlor-phenylamino)phenyl]acetyl geschweifte klammer zu asparaginsaeure
EP1377291A2 (de) 1-butansäuderivate wie z.b. carbomethoxypropionylcyanid oder leflunomidderivate und deren therapeutische anwendung
DE2260214B2 (de) 3,4'7-Trihydroxyflavanon-3-di-Dhexuronsäuremethylester und Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE3009932A1 (de) 1-methyl-2-(3'-sulfamyl-4'-chlorbenzamido)-isoindolin, verfahren zu dessen herstellung und daraus hergestellte arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: BIOCON LTD., BANGALORE, IN