EP1377291A2 - 1-butansäuderivate wie z.b. carbomethoxypropionylcyanid oder leflunomidderivate und deren therapeutische anwendung - Google Patents

1-butansäuderivate wie z.b. carbomethoxypropionylcyanid oder leflunomidderivate und deren therapeutische anwendung

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EP1377291A2
EP1377291A2 EP02726161A EP02726161A EP1377291A2 EP 1377291 A2 EP1377291 A2 EP 1377291A2 EP 02726161 A EP02726161 A EP 02726161A EP 02726161 A EP02726161 A EP 02726161A EP 1377291 A2 EP1377291 A2 EP 1377291A2
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EP
European Patent Office
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cycloalkyl
alkyl
aryl
formula
compound
Prior art date
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Withdrawn
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EP02726161A
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English (en)
French (fr)
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Stefan Müllner
Erich Eigenbrodt
Sybille Mazurek
Hugo Fasold
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Protagen GmbH
Original Assignee
Protagen GmbH
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Definitions

  • the invention relates to butanoic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing such derivatives and uses of such derivatives for the production of pharmaceutical compositions for the treatment of various diseases.
  • Cancer is one of the leading causes of death these days and the number of cancer cases in industrialized countries is constantly increasing. This is mainly due to the fact that malignant tumors are a disease of old age and, thanks to the successful fight against infectious diseases, more people are reaching this age. Despite all the advances in the diagnostic and therapeutic fields, the prospects for a cure for the most common forms of internal cancer are rarely over 20%. A cancerous tumor can currently be destroyed or inhibited in its growth. A regression of a tumor cell into a normal cell cannot yet be achieved. The main therapeutic measures, surgery and radiation, remove cancer cells from the body. The cancer chemotherapeutics currently in use, the cytostatics, only lead to the destruction or damage of tumor cells.
  • tumor cells have a metabolism that differs from that of healthy cells, in particular glycolysis.
  • a change in the isoenzyme system involved in glycolysis and a change in the transport of NADH is typical for tumor cells.
  • the activity of the enzymes of glycolysis is increased. This also allows high sales under the aerobic conditions typical of tumor cells.
  • the present invention is based on the technical problem of providing active substances which are capable of proliferation, in particular of
  • Cancer cells and thus to inhibit the growth of neoplastic tumors and inflammation as well as excessive defense reactions of the body, such as to inhibit septic shock, autoimmune diseases, graft rejection and acute and chronic inflammatory reactions, with at the same time having only little to no cytotoxicity towards normal cells of the blood, the immune system and the tissue cells.
  • the invention teaches the use of a compound of formula I.
  • compositions for the treatment and / or prophylaxis of diseases from the group consisting of
  • Neoplastic tumors inflammatory diseases, autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus, degenerative joint diseases, diseases of the rheumatic type with cartilage degradation, all forms of arthritis, in particular rheumatoid and chronic polyarthritis, joint trauma, immobilization-related cartilage loss, septic shock, septic shock, septic shock shock, septic leukemia, Diseases caused by increased TNFalpha concentrations, cachexia, Crohn's disease, skin psoriasis, Wegener's granulatosis syndrome, rejection reactions after transplants, especially in the course of cell therapy or stem cell therapy ".
  • Z phenyl, naphthyl, phenyl substituted with -Hai and / or -O-Hal and / or -C1-C8-alkyl, -cycloalkyl or -aryl or with -Hai and / or -O-Hal and / or C1-C8 alkyl,
  • the invention teaches a pharmaceutical composition containing a compound of the formula
  • At least one physiologically compatible auxiliary and / or carrier substance at least one physiologically compatible auxiliary and / or carrier substance.
  • alkyl includes linear and branched alkyl groups.
  • cycloalkyl also includes cycloalkyl groups with linear or branched alkyl substituents.
  • aryl also includes aralkyl groups, where alkyl substituents can be alkyl or cycloalkyl.
  • the antiproliferative effect of the compounds of the formula I according to the invention causes an immediate slowdown in the growth and a decrease in the So-called systemic inflammatory activity, namely in all processes of proliferation in the context of inflammation, wound healing or regeneration. Because of their pharmacological properties, the compounds according to the invention are therefore also outstandingly suitable for the treatment and prophylaxis of the other diseases listed above.
  • the above medical definitions and terms can be found in the Röche Lexikon Medizin, 4th edition, Kunststoff, 1999.
  • the invention further relates to a diagnostic agent containing at least one compound of the formula I for the detection of diseases, as mentioned above, by bringing a cell or cell culture to be examined into contact with such a compound and evaluating it appropriately. See example 2.
  • a pharmaceutical composition according to the invention can contain several different compounds falling under the above definitions.
  • a pharmaceutical composition according to the invention can additionally contain at least one active ingredient different from the compound of the formula I. Then it is a combination product.
  • the various active ingredients used can be prepared in a single dosage form, i.e. the active ingredients are mixed in the dosage form.
  • Preferred active substances in this context are so-called immunomodulators such as leflunomide (Arava®), methotrexate or anti-rheumatic drugs.
  • R1 -H, methyl or ethyl
  • R1 - H
  • R2 -CH 2 -COO-methyl
  • R3 -CN
  • Counterions for ionic compounds of the formula I are, for example, Na +, K +, Li +, cyclohexylammmonium or basic amino acids (for example lysine, arginine, ornithine, glutamine).
  • the medicaments produced with the compounds according to the invention can be administered orally, intramuscularly, peri-articularly, intra-articularly, intravenously, intraperitoneally, subcutaneously or rectally.
  • the invention relates to processes for the production of medicaments, which are characterized in that at least one compound of the formula I is brought into a suitable dosage form with a pharmaceutically suitable and physiologically tolerable carrier and, if appropriate, other suitable active ingredients, additives or auxiliaries.
  • Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms or formulations are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositohen, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or injectable solutions, and preparations with a protracted active ingredient release, and conventional auxiliaries in their preparation such as carriers, explosives, binders, coating agents, swelling agents, lubricants or lubricants, flavoring agents, sweeteners and solubilizers can be used.
  • Auxiliaries include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, Sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile water and mono- or polyhydric alcohols, such as glycerin.
  • the medicaments are preferably produced and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a certain dose of the compound of the formula I according to the invention.
  • this dose can be 1 to 1000 mg, preferably 50 to 300 mg, and in the case of injection solutions in ampoule form 0.3 to 300 mg, preferably 10 to 100 mg.
  • daily doses of 20 to 1000 mg of active ingredient, preferably 100 to 500 mg, are indicated for the treatment of an adult patient weighing 50 to 100 kg, for example 70 kg. Under certain circumstances, however, higher or lower daily doses may also be appropriate.
  • the daily dose can be administered both as a single dose as a single dose
  • the compound carbomethoxypropionyl cyanide was prepared analogously to Q.Tang and S. Sen (Tetrahedron Letters 39 1998, p.2249-2252). Typically, 1.5 g (10 mmol) of carboxymethylpropionyl chloride was added to a solution of 1.79 g of CuCN (20 mmol) in 10 ml of acetonitrile. The mixture was heated under reflux for 30 min and, after cooling to room temperature, concentrated on a Rotavapor. The residue was dissolved in ether and the ether solution filtered. After removal of the solvent, a slightly yellow oil remained (yield 0.95 g, 67% of theory); IR (cm "1 ) 2225, 1727.
  • Example 2 The Novikoff hepatoma cells used came from the tumor bank of the German Cancer Research Center, Heidelberg, (Cancer Research 1951, 17, 1010). 100,000 cells were sown per 25 cm 2 cultivation bottle.
  • CMPC carbomethoxypropionyl cyanide

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Butansäurederivate mit Cyanidgruppe, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Butansäurederivate sowie Verwendung von Butansäurenderivaten zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung verschiedener Krankheiten.

Description

1 -Butansäurederivate und deren Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Butansäurederivate, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend solche Derivate sowie Verwendungen von solchen Derivaten zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung verschiedener Krankheiten.
Krebs ist heutzutage eine der häufigsten Todesursachen und die Zahl der Krebsfälle in den industrialisierten Ländern nimmt ständig zu. Das beruht vor allem darauf, daß maligne Tumoren eine Erkrankung des höheren Lebensalters sind und dank der erfolgreichen Bekämpfung von Infektionskrankheiten jetzt mehr Menschen dieses Alter erreichen. Trotz aller Fortschritte auf diagnostischem und therapeutischem Gebiet liegen die Heilungsaussichten für die am häufigsten auftretenden inneren Krebsformen selten über 20%. Eine Krebsgeschwulst kann derzeit vernichtet oder in ihrem Wachstum gehemmt, werden. Eine Rückbildung einer Tumorzelle in eine normale Zelle lässt sich noch nicht erreichen. Die wichtigsten therapeutischen Maßnahmen, die Operation und die Bestrahlung, entfernen Krebszellen aus dem Organismus. Auch die derzeit gebräuchlichen Chemotherapeutika des Krebses, die Zytostatika, führen nur zu einer Zerstörung oder Schädigung von Tumorzellen. Die Wirkung ist in den meisten Fällen so wenig spezifisch, daß gleichzeitig schwere Schäden an gesunden Zellen auftreten. Im allgemeinen weisen Tumorzellen einen von gesunden Zellen abweichenden Metabolismus, insbesondere Glycolyse, auf. So ist eine Änderung des in die Glycolyse involvierten Isoenzym-Systems und eine Änderung in dem Transport von NADH für Tumorzellen typisch. U.a. ist die Aktivität der Enzyme der Glycolyse erhöht. Dies erlaubt auch hohe Umsätze unter den bei Tumorzellen typischen aeroben Bedingungen. Im Detail wird hierzu auf E. Eigenbrodt et al., Biochemical an Molecular Aspects of Selected Cancers, Vol. 2, S. 311 ff., 1994, verwiesen. Stand der Technik
Aus der Literaturstelle E. Eigenbrodt et al., Biochemical an Molecular Aspects of Selected Cancers, Vol. 2, S. 311 ff., 1994, ist es bekannt, zur Hemmung der Glycolyse Glucoseanaloge einzusetzen. Andere hieraus bekannte Ansätze sind der Einsatz von Inhibitoren glycolytischer Isoenzyme, beispielsweise durch geeignete Komplexbildung oder Inhibierung von Komplexbildungen. Im Ergebnis werden Tumorzellen gleichsam ausgehungert. Problematisch bei den vorstehenden Verbindungen ist, dass viele davon geneotoxisch sind und/oder nicht hinreichend spezifisch für Tumorzellen.
Im Zusammenhang mit einem neuen Wirkstoff gegen inflammatorischen Erkrankungen sowie gegen Autoimmunreaktionen ist es aus der Literaturstelle U. Mangold et al., Eur. J. Biochem., 266:1-9, 1999, bekannt, dass diese Wirkstoffe, nämlich Leflunomid-Dehvate, ebenfalls in die Glykolyse eingreifen.
Technisches Problem der Erfindung.
Der vorliegenden Erfindung liegt das technische Problem zu Grunde, Wirkstoffe bereitzustellen, welche in der Lage sind, die Proliferation, insbesondere von
Krebszellen, und somit das Wachstum neoplastischer Tumore und Entzündungen zu hemmen sowie überschießende Abwehrreaktionen des Körpers, wie z.B. septischer Schock, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßungen sowie akute und chronische Entzündungsreaktionen zu inhibieren, und zwar bei gleichzeitig lediglich geringfügiger bis keiner Zytotoxizität gegenüber normalen Zellen des Blutes, des Immunsystems und der Gewebszellen aufweisen.
Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I
R1 R3
Formel I wobei a und b gleich oder verschieden sein können und Werte von 0 oder 1 haben, wobei R1 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist, wobei R2 = -OX1 , -SX1 , -COO-, -(CH2)n-COOX1 oder -COOX1 ist mit X1 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, und mit n = 1-8, wobei R3 = -CN, -COO', -COOX2, -CO-X2, -CO-NHX2 mit X2 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist, wobei R4 = =O, -NHY oder -CO-NHZ ist mit
Y = -H, -CO-R (R = -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl oder -NHA, mit A = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl) und Z = Phenyl, Naphtyl, mit -Hai und/oder -O-Hal und / oder C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Phenyl oder mit -Hai und/oder -O-Hal und/oder C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Naphtyl (-Hai = -F, -Cl, oder -Br), wobei a und b der Anzahl verbleibender Kohlenstoffvalenzen bei C1 und C2 entsprechen, wobei über R3 ein Ringschluß nach C1 unter Eliminierung von X1 in R2 und X2 in R3 eingerichtet sein kann,
oder eines physiologisch verträglichen Salzes einer solchen Verbindung
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus
"neoplastische Tumoren, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen Lupus erythematodes, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, alle Verlaufsformen der Arthritis, insbesondere rheumatoide und chronische Polyarthritis, Gelenktrauma, immobilisierungsbedingter Knorpelschwund, septischer Schock, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentrationen, Cachexie, Morbus Crohn, Psoriasis der Haut, Wegener Granulatose Syndrom, Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen, insbesondere im Zuge einer Zelltherapie oder Stammzelltherapie".
Einige unter die vorstehende Definition fallende Substanzen sind an sich und aus anderen Zusammenhängen bekannt. Andere unter die vorstehende Definition fallende Substanzen sind jedoch neu. Daher lehrt die Erfindung weiterhin Verbindungen nach Formel I
R1 R3 Formel I ^ C1Hä^^C2Hb ^
R2 R4
wobei a und b gleich oder verschieden sein können und Werte von 0 oder 1 haben, wobei R1 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist, wobei R2 = -OX1 , -SX1 , -COO", -(CH 2)n-COOX1 oder -COOX1 ist mit
X1 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, und mit n = 1 - 8, wobei R3 = -CN ist, wobei R4 = =O, -NHY oder -CO-NHZ ist mit
Y = -H, -CO-R (R = C1 - C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl oder -NHA, mit A = -H, C1 - C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl) und
Z = Phenyl, Naphtyl, mit -Hai und/oder -O-Hal und / oder -C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Phenyl oder mit -Hai und/oder -O-Hal und/oder C1-C8-Alkyl,
-Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Naphtyl (-Hai = -F, -Cl, oder -Br), wobei a und b der Anzahl verbleibender Kohlenstoffvalenzen bei C1 und C2 entsprechen,
oder eines physiologisch verträglichen Salzes einer solchen Verbindung
Schließlich lehrt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel
R1 R3
Formel I ^ C1Hä^^C2Hb ^
R2 R4
wobei a und b gleich oder verschieden sein können und Werte von 0 oder 1 haben, wobei R1 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist, wobei R2 = -OX1 , -SX1 , -COO-, -(CH 2)n-COOX1 oder -COOX1 ist mit
X1 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, und mit n = 1-8, wobei R3 = -CN, -COO", -COOX2, -CO-X2, -CO-NHX2 mit X2 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist, wobei R4 = =O, -NHY oder -CO-NHZ ist mit
Y = -H, -CO-R (R = -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl oder -NHA, mit A = -H, -C1 -C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl) und
Z = Phenyl, Naphtyl, mit -Hai und/oder -O-Hal und / oder -C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Phenyl oder mit -Hai und/oder -O-Hal und/oder -C1-C8- Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Naphtyl (-Hai = -F, -Cl, oder -Br), wobei a und b der Anzahl verbleibender Kohlenstoffvalenzen bei C1 und C2 entsprechen, wobei über R3 ein Ringschluß nach C1 unter Eliminierung von X1 in R2 und X2 in R3 eingerichtet sein kann,
oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindungen, sowie
zumindest eine physiologisch verträgliche Hilfs- und/oder Trägersubstanz.
Es versteht sich, daß ggf. für Verbindungen nach Formel I verschiedenen Stereoisomere (insb. Enantiomere, Diastereomere) existieren können, welche alle Gegenstand der Erfindung sind. Der Begriff Alkyl umfasst lineare und verzweigte Alkygruppen. Der Begriff Cycloalkyl umfasst auch Cycloalkylgruppen mit linearen oder verzweigten Alkysubstituenten. Der Begriff Aryl umfaßt auch Aralkylgruppen, wobei Alkylsubstituenten Alkyl oder Cycloalkyl sein können.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß solche 1 -Butansäurederivate der allgemeinen Formel I in der Lage sind, die Proliferation von Krebszellen in therapeutisch relevanten Konzentrationen in vitro dosisabhängig zu hemmen. Dabei konnte in dem untersuchten Dosisbereich keine zytotoxische Wirkung festgestellt werden. Daher haben die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine antiproliferative Wirkung, d.h. es bremst die Vermehrung von Geweben. Beispielsweise kommt es bei der chronischen Polyarthritis zu einer Wucherung der Gelenkinnenhaut, die sich fast wie ein Tumor vermehrt, in das Gelenk hineinwächst und mit zunehmender Krankheitsdauer den Knorpel und den Knochen zerstört. Die antiproliferative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bewirkt eine unmittelbare Verlangsamung der Wucherung sowie einen Rückgang der sogenannten systemischen Entzündungsaktivität und zwar bei allen Prozessen der Proliferation im Rahmen der Entzündung, Wundheilung oder Regeneration. Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich daher die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls hervorragend zur Behandlung und Prophylaxe der weiteren, vorstehend aufgezählten Erkrankungen. Die vorstehenden medizinische Definitionen und Begriffe können dem Röche Lexikon Medizin, 4. Auflage, München, 1999 entnommen werden.
Des weiteren betrifft die Erfindung ein Diagnostikum enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I zum Nachweis von Krankheiten, wie vorstehend genannt, indem eine zu untersuchende Zelle oder Zellkultur mit einer solchen Verbindung in Kontakt gebracht wird und geeignet ausgewertet wird. Siehe hierzu Beispiel 2.
Ausführungsformen der Erfindung.
Im Rahmen der Erfindung sind diverse, nicht beschränkende Ausführungsformen möglich. So kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mehrere verschiedene unter die vorstehenden Definitionen fallende Verbindungen enthalten. Weiterhin kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich mindestens einen von der Verbindung der Formel I verschiedenen Wirkstoff enthalten. Dann handelt es sich um ein Kombinationspräparat. Dabei können die verschiedenen eingesetzten Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform präpariert sein, i.e. die Wirkstoffe sind in der Darreichungsform gemischt. Es ist aber auch möglich, die verschiedenen Wirkstoffe in räumlich getrennten Darreichungsformen gleicher oder verschiedener Art herzurichten. Bevorzugte Wirkstoffe sind in diesem Zusammenhang sogenannte Immunmodulatoren wie Leflunomid (Arava ®), Methotrexat oder Antirheumatika.
Bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Gruppen aufweisen:
R1 = -H, Methyl oder Ethyl ist,
R2 = -OX, -COO", oder -COOX mit X1 = H, Methyl oder Ethyl ist, R3 = -CN, -COOH, -COO", -COX2, -CO-NHX2 oder über R3 ein Ringschluß nach C1 unter Eliminierung von X1 in R2 und X2 in R3,
R4 = =o, -NHY mit Y = H oder -COR (R = Methyl, Ethyl oder -NHA mit A = H, Methyl oder Ethyl) oder CO-NHZ mit Z = -F, -Br, -Cl, -O-Cl, und/oder -O-Br substituiertes Phenyl ist.
Besonders geeignete Beispiele von unter die Formel I fallenden Verbindungen werden folgend erläutert.
Verbindung 1 :
R1 = Methyl, R2 = -OH, R3 = -CN, R4 = - NH2, a = b = 0
Verbindung 2:
R1 = Methyl, R2 = -OH, R3 = COOH, R4 = -NH2, a = b = 0
Verbindung 3: R1 = Methyl, R2 = -OH, R3 = -CN, R4 = -NHY, a = b = 0.
Verbindungen 4 - 6:
R1 = Methyl, R2 = -OH, R3 = -CN, R4 = -CO-NH-C6H4F (z.B. meta), -CO-NH-
C6H3Br2 (z.B. ortho, meta), oder C6H4OCI (z. B. para), a = b = 0 Verbindung 7:
R1 = Methyl, R2 = -OH, R3 = -CN, R4 = -CO-NH-Z, a = b = 0
Verbindung 8:
R1 = Methyl, R2 = -OH, R3 = -CN, R4 = -NH2, a = b = 0
Verbindung 9: R1 = -H, R2 = -COO-Methyl, R3 = -CN, R4 = =O, a = 1 , b = 0
Verbindung 10:
R1 = _H, R2 = -COO", R3 = -COOH, R4 = =O, a = 1 , b = 0
Verbindung 11 :
R1= -H, R2 = - COO", R3 = -COOH, R4 = -NH-CO-NH2, a = b = 1 Verbindung 12:
R1 = -H, R2 = -COO", R3 = -COOH, R4 = NH2, a = b = 1
Verbindung 13:
R1 = - H, R2 = -CH2-COO-Methyl, R3 = -CN, R4 = =O, a = 1 , b = 0.
Verbindung 14: R1 = -H, R2 = -OX1 , R3 = -CO-X2, R4 = NH2, a = b = 1 , X1 und X2 eliminiert. Verbindung 15:
R1 = -H, R2 = -COOH, R3 = - COOH, R4 = -NH-CO-NH2, a = b = 1 Verbindung 16: R1 = -H, R2 = -OX1 , R3 = -CO-NHX2, R4 = NH2, a = b = 1 , X1 und X2 eliminiert.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I die eine (Oxo Enol) Tautomerie aufweisen können, wie 4-Cyano, 4-Oxo Butansäuremethylester (Verbindung 9, früher: Carbomethoxypropionylcyanid).
Als Gegenionen für ionische Verbindungen nach Formel I kommen beispielsweise Na+, K+, Li+, Cyclohexylammmonium, oder basische Aminosäuren (z.B Lysin, Arginin, Ornithin, Glutamin) in Frage. Die mit erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellten Arzneimittel können oral, intramuskulär, periartikulär, intraartikulär, intravenös, intraperitoneal, subkutan oder rektal verabreicht werden. Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen oder Formulierungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro) Kapseln, Suppositohen, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, z.B. Glycerin, genannt.
Vorzugsweise werden die Arzneimittel in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositohen kann diese Dosis 1 bis 1000 mg, bevorzugt 50 bis 300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,3 bis 300 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen, 50 bis 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind Tagesdosen von 20 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 100 bis 500 mg, indiziert. Unter Umständen können Jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen
Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von lediglich Ausführungsformen darstellenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Die Verbindung Carbomethoxypropionylcyanid wurde analog Q.Tang und S. Sen (Tetrahedron Letters 39 1998, S.2249-2252) hergestellt. Typischerweise wurde zu einer Lösung von 1 ,79 g CuCN (20mMol) in 10 ml Acetonitril 1 ,5 g (10mMol) Carboxymethylpropionylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss 30 min erhitzt und nach Abkühlung auf Raumtemperatur am Rotavapor eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und die Etherlösung filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels verblieb ein leicht gelbes Öl (Ausbeute 0, 95 g, 67% d. Th.) ; IR (cm"1) 2225, 1727.
Beispiel 2 Die verwendeten Novikoff-Hepatom-Zellen stammten von der Tumorbank des Deutschen Krebsforschungszentrums, Heidelberg, (Cancer Research 1951 , 17, 1010). Es wurden je 100.000 Zellen pro 25cm2 Kultivierungsflasche ausgesät. Die erfindungsgemäße Substanz nach Beispiel 1 , L-Cycloserin oder Dehydrothreonin wurde, gelöst in einem für den Einsatz in Zellkulturen geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Wasser, verd. Ethanol, Dimethylsulfoxid o.a., in steigender Konzentration dem Kulturmedium zugesetzt, z.B. L-Cycloserin. (Verbindung 16), oder Dehydrothreonin (Verbindung 2) im Konzentrationsbereich von 80 μM - 5000 μM; Carbomethoxypropionylcyanid (Verbindung 13) von 100μM - 300 μM). Nach vier Kultivierungstagen wurde die Zellzahl pro Flasche ausgezählt. Die Ergebnisse sind in den Figuren 1 und 2 wiedergegeben und man erkennt eine dosisabhängige Hemmung der Proliferation im Vergleich zu der Kontrollprobe ohne Zugabe einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Beispiel 3
Die Untersuchungen von Carbomethoxypropionylcyanid (CMPC) auf den Stoffwechsel der Novikoffzellen ergab, dass CMPC massiv den Glycolyse-Durchfluss hemmt, wie aus einer Betrachtung der Figur 3 erkenntlich.

Claims

Patentansprüche: 201 mu01.wo
1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
R1 R3
Formel I ^ C1Hä^^C2Hb ^
R2 R4
wobei a und b gleich oder verschieden sein können und Werte von 0 oder 1 haben, wobei R1 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist, wobei R2 = -OX1 , -SX1 , -COO", -(CH 2)n-COOX1 oder -COOX1 ist mit
X1 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, und mit n = 1-8, wobei R3 = -CN, -COO", -COOX2, -CO-X2, -CO-NHX2 mit
X2 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist, wobei R4 = =O, -NHY oder -CO-NHZ ist mit
Y = -H, -CO-R (R = C1 - C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl oder -NHA, mit
A = -H, C1 - C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl) und
Z = Phenyl, Naphtyl, mit -Hai und/oder -O-Hal und / oder C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Phenyl oder mit -Hai und/oder -O-Hal und/oder C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Naphtyl (-Hai = -F, -Cl, oder -Br), wobei a und b der Anzahl verbleibender Kohlenstoffvalenzen bei C1 und C2 entsprechen, wobei über R3 ein Ringschluß nach C1 unter Eliminierung von X1 in R2 und X2 in R3 eingerichtet sein kann,
oder eines physiologisch verträglichen Salzes einer solchen Verbindung zur
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus "neoplastische Tumoren, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen Lupus erythematodes, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, alle
Verlaufsformen der Arthritis, insbesondere rheumatoide und chronische Polyarthritis, Gelenktrauma, immobilisierungsbedingter Knorpelschwund, septischer Schock, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentrationen, Cachexie, Morbus Crohn, Psoriasis der Haut, Wegener Granulatose Syndrom, Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen, insbesondere im Zuge einer Zelltherapie oder Stammzelltherapie ".
2. Verbindung nach Formel I
R1 R3
Formel I C1H -C^Ht
R2 R4
wobei a und b gleich oder verschieden sein können und Werte von 0 oder 1 haben, wobei R1 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist, wobei R2 = -OX1 , -SX1 , -COO", -(CH2)n-COOX1 oder -COOX1 ist mit
X1 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, und mit n = 1-8, wobei R3 = -CN ist, wobei R4 = =O, -NHY oder -CO-NHZ ist mit
Y = -H, -CO-R (R = -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl oder -NHA, mit
A = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl) und
Z = Phenyl, Naphtyl, mit -Hai und/oder -O-Hal und / oder C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Phenyl oder mit -Hai und/oder -O-Hal und/oder
-C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Naphtyl (-Hai = -F, -Cl, oder -Br), wobei a und b der Anzahl verbleibender Kohlenstoffvalenzen bei C1 und C2 entsprechen, oder physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel I
R1 R3
Formel I ^ C1Hä^^C2Hb ^ R2 R4
wobei a und b gleich oder verschieden sein können und Werte von 0 oder 1 haben, wobei R1 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist, wobei R2 = -OX1 , -SX1 , -COO", -(CH2)n-COOX1 oder -COOX1 ist mit X1 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, und mit n = 1 - 8, wobei R3 = -CN, -COO", -COOX2, -CO-X2, -CO-NHX2 mit X2 = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist, wobei R4 = =O, -NHY oder -CO-NHZ ist mit
Y = -H, -CO-R (R = C1 - C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl oder -NHA, mit
A = -H, -C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl) und
Z = Phenyl, Naphtyl, mit -Hai und/oder -O-Hal und / oder -C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Phenyl oder mit -Hai und/oder -O-Hal und/oder C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Naphtyl (-Hai = -F, -Cl, oder -Br), wobei a und b der Anzahl verbleibender Kohlenstoffvalenzen bei C1 und C2 entsprechen, wobei über R3 ein Ringschluß nach C1 unter Eliminierung von X1 in R2 und X2 in R3 eingerichtet sein kann, oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindungen, sowie zumindest eine physiologisch verträgliche Hilfs und/oder Trägersubstanz.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei diese zusätzlich mindestens einen von der Verbindung der Formel I verschiedenen Wirkstoff enthält, vorzugsweise Leflunomid, Methotrexat oder Antirheumatika..
5. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 = -H, Methyl oder Ethyl ist,
R2 = -OX1 , -COO", oder -COOX1 mit X1 = -H, Methyl oder Ethyl ist, R3 = -CN, -COOH, -COO", -COX2, -CO-NHX2, wobei über R3 ein Ringschluß nach C1 unter Eliminierung von X1 in R2 und X2 in R3,
R4 = =o, -NHY mit Y = H oder -COR (R Methyl, Ethyl oder -NHA mit A = H, Methyl oder Ethyl) oder CO.-NHZ mit Z = -F, -Br, -Cl, -O-Cl, und/oder -O-Br substituiertes Phenyl ist.
Verbindung nach Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine antiproliferative Wirkung inne hat.
7. Verbindung nach Formel I nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine entzündungshemmende Wirkung inne hat.
8. Diagnostikum enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel I gemäß Anspruch 1.
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