DE3031788C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3031788C2 DE3031788C2 DE3031788A DE3031788A DE3031788C2 DE 3031788 C2 DE3031788 C2 DE 3031788C2 DE 3031788 A DE3031788 A DE 3031788A DE 3031788 A DE3031788 A DE 3031788A DE 3031788 C2 DE3031788 C2 DE 3031788C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hepatitis
- compound
- formulas
- tablets
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Description
Sesquiterpenderivate der allgemeinen Formel (IA) oder (IIA)
sind aus der DE-OS 28 21 403 bekannt. Sie sind als thera
peutische Mittel zur Behandlung von autoimmunen Erkran
kungen, Nephritis, Rheumatismus, Kollagenstörungen und
Krebs geeignet.
(Durch eine spätere Strukturaufklärung wurde festgestellt,
daß die Sesquiterpenderivate der allgemeinen Formel (IA)
oder (IIA) tatsächlich die nachfolgenden Strukturformeln
haben:
J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 5551-5553).
Untersuchungen haben nun gezeigt, daß Verbindungen der
Formeln (I) und (II) zur Herstellung von Arzneimitteln
geeignet sind, die prophylaktische und therapeutische
Aktivität gegenüber Hepatitis haben, und daß solche Arz
neimittel deshalb zur Behandlung und Prophylaxe von Hepa
titis geeignet sind.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von Sesqui
terpenderivate der Formeln (I) oder (II) zur Herstellung
von therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Arznei
mitteln gegen Hepatitis. Eingeschlossen sind auch die phar
mazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindungen. Die
Arzneimittel enthalten übliche, pharmazeutisch annehm
bare Träger.
Zur Prophylaxe und Therapie von Hepatitis werden therapeutisch
wirksame Mengen der Terpenderivate der Formel (I) oder
(II) oder Salze dieser Terpenverbindungen verwendet.
Fig. 1 zeigt das Niveau von Glutaminoxalessigsäure
transaminasekonzentrationen bei einer Kon
trollgruppe und bei einer Gruppe, die mit
einem erfindungsgemäß erhältlichen Arznei
mittel behandelt wurde.
Fig. 2 zeigt die Milchsäuredehydrogenasekonzentra
tion für eine Kontrollgruppe und für eine
Gruppe, die mit einer erfindungsgemäß er
hältlichen Zusammensetzung behandelt wurde.
Fig. 3a ist eine Mikrofotografie (Vergrößerung:
1000fach) eines Leberausschnitts eines Ver
suchstieres, das nicht mit einem aktiven
Bestandteil in den erfindungsgemäß erhält
lichen Arzneimitteln behandelt wurde.
Fig. 3b zeigt eine Mikrofotografie (Vergrößerung:
1000fach) eines Leberausschnittes eines
Versuchstieres, dem ein aktiver Bestandteil
eines erfindungsgemäß erhältlichen Arznei
mittels verabreicht wurde.
Fig. 4a ist eine Fluoreszenz-Mikrofotografie (Ver
größerung: 400fach) eines Leberausschnittes
eines Versuchstieres, das nicht mit dem akti
ven Bestandteil eines erfindungsgemäß er
hältlichen Arzneimittels behandelt worden
ist.
Fig. 4b zeigt eine Fluoreszenz-Mikrofotografie (Ver
größerung: 400fach) eines Leberausschnittes
eines Versuchstieres, das mit dem aktiven
Bestandteil eines erfindungsgemäß erhältlichen
Arzneimittels behandelt worden ist.
Kristalle der Verbindung der Formel (I) bilden ein Gleich
gewichtsgemisch der Verbindung der Formel (I) mit der
Monocarbonsäureverbindung der Formel (II), die zur Ver
bindung der Formel (I) tautomer ist, wenn man die Verbin
dung der Formel (I) in einem Lösungsmittel, und insbeson
dere in einem basischen Lösungsmittel, löst.
Bei einer Auswertung der spektralanalytischen Werte aus
dem kernmagnetischen Resonanzspektrum der Verbindung der
Formel (I), gelöst in Dimethylsulfoxid, unter Verwendung
von DSS (Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat)
als Standard über eine längere Zeit wird festgestellt,
daß 20 Minuten nach Auflösen der Verbindung der Formel
(I) ein Peak bei 9,89 ppm, entsprechend dem typischen Signal
eines aldehydischen Protons (-CHO) und außerdem ein
typisches Signal für einen Lactolring bei 6,36 ppm fest
gestellt wird. Eine Integration der Flächen unter den
Peaksignalen zeigt einen Anteil des ersteren gegenüber
dem letzteren von etwa 73 : 27. Nach 2 Stunden erhöht sich
der Peak bei 9,89 ppm in einem solchen Maße, daß das
Verhältnis etwa 70 : 30 wird und dieses Verhältnis bleibt
unverändert gemäß einer NMR-Analyse auch nach 63 Stunden.
Daraus folgt, daß die Verbindungen der Formeln (I) und
(II) in einem Molarverhältnis von etwa 7 : 3 in
der Lösung vorliegen. Verwendet man jedoch Methanol oder
Pyridin als Lösungsmittel, so wird die Verbindung (II)
nicht gebildet.
Infolgedessen kann man die Verbindungen der Formeln (I)
und (II) als Tautomerengemisch als aktiven Bestandteil
verwenden und die nachfolgende Bezugnahme auf Verbindungen
der Formeln (I) und (II) schließt immer Tautomeren
mischungen davon ein.
Prophylaktische und therapeutische Arzneimittel, die
mit diesen Verbindungen zur Bekämpfung von Hepatitis
hergestellt werden, schließen auch Salze der Verbin
dungen der Formeln (I) oder (II) mit einer basischen Ver
bindung ein. Ein solches Salz erhält man durch Umsetzen
wenigstens einer funktionellen Gruppe, d. h. einer sauren
Gruppe, der Verbindung der Formeln (I) oder (II), ins
besondere einer phenolischen Hydroxylgruppe der Verbin
dungen der Formeln (I) oder (II) oder der Carboxylgruppe
der Verbindungen der Formel (II), die zu einem Lactolring
führen kann, mit einer basischen Verbindung.
Beispiele für zur Salzbildung der Sesquiterpenderivate
der Formeln (I) und (II) geeigneten basischen Verbindungen
sind Hydroxide und Carbonate von Alkali- und Erdalkali
metallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalzium
hydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natrium
hydrogencarbonat. Auch organische Amine, wie Methylamin,
Ethylamin, Isopropylamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin
und 3,4-Dimethoxyphenethylamin können als basische Ver
bindung verwendet werden.
Die aktiven Bestandteile in den prophylaktischen und
therapeutischen Mitteln können als Stereoisomere vorliegen,
die erfindungsgemäß eingeschlossen sind.
Die Salzbildung unter Verwendung basischer Verbindungen
erfolgt einfach in einem geeigneten Lösungsmittel
unter Anwendung bekannter Salzbildungsverfahren. Geeignete
Lösungsmittel sind Wasser, niedrige Alkohole, wie
Methanol, Ethanol und Propanol, Ether, wie Dioxan und
Tetrahydrofuran, Aceton, Benzol, Ethylacetat, Dimethyl
sulfoxid, Dimethylformamid, Methylenchlorid und Chloro
form. Die Salzbildung wird bei einer Temperatur zwischen
etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C und vorzugsweise
Raumtemperatur und 50°C während etwa 5 Minuten bis etwa
6 Stunden durchgeführt. Die Salzbildung kann im allgemeinen
in einem gegenüber der Atmosphäre offenen System
durchgeführt werden oder sie wird unter sauerstofffreien
Bedingungen in einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff
oder Argon, vorgenommen. Die Menge der verwendeten basi
schen Verbindung ist nicht besonders beschränkt, aber
im allgemeinen wird sie in wenigstens äquimolarer Menge
und vorzugsweise in Mengen von 1 bis 2 Äquivalenten,
bezogen auf die sauren Gruppen der Ausgangsverbindungen
(I) oder (II), angewendet.
Nach Beendigung der vorerwähnten Umsetzung kann man die
erhaltene Verbindung leicht in üblicher Weise abtrennen
und reinigen. Zum Abtrennen kann man das Lösungsmittel
abdestillieren oder eine Lösungsmittelextraktion, Ausfäl
lung, Umkristallisation, Säulenchromatografie oder präpa
rative Chromatografie verwenden.
Die Sesquiterpenderivate der Formeln (I) oder (II) und
deren Salze sind wirksame Mittel zur Prophylaxe und zur
Behandlung von Hepatitis. Bei der Behandlung von Hepati
tis werden sie zu pharmazeutischen Mitteln formuliert und
zwar zusammen mit üblichen, pharmazeutisch annehmbaren
Trägern. Geeignete Träger sind beispielsweise Verdünnungs
mittel und Exzipientien, wie Füllstoffe, Extender, Binde
mittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächen
aktive Mittel und Gleitmittel, wie sie üblicherweise
zur Herstellung von Arzneimitteln, je nach der Dosierungs
form, verwendet werden.
Man kann verschiedene Dosierungsformen für die Herstel
lung der prophylaktischen oder therapeutischen Mittel
gegen Hepatitis gemäß der Erfindung und unter Anpassung
an die jeweilige Prophylaxe oder Therapie herstellen.
Typische Dosierungsformen sind Tabletten, Pillen, Pulver,
flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granu
late, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen
(Lösungen, Suspensionen und dergleichen).
Bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
in Form von Tabletten, welche die Sesquiterpenderivate
der Formeln (I) oder (II) oder deren pharmazeutisch
annehmbaren Salze enthalten, kann ein weiter Bereich
an Trägern verwendet werden. Geeignete Träger sind Exzi
pientien, wie Lactose, weißer Zucker, Natriumchlorid,
Glukose, Harnstoff, Stärke, Kalziumcarbonat, Kaolin,
kristalline Zellulose und Kieselsäure; geeignete Binde
mittel sind Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup,
Glukoselösungen, Stärkelösungen, Gelatinelösungen, Carboxy
methylzellulose, Schellack, Methylzellulose, Kaliumphosphat
und Polyvinylpyrrolidon. Zerfallsmittel sind bei
spielsweise getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver,
Laminarienpulver, Natriumhydrogencarbonat, Kalziumcarbonat,
Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglyzerid, Stärke
und Lactose. Zerfallsinhibitoren, wie weißer Zucker,
Stearinsäureglyzerylester, Kakaobutter oder hydrierte
Öle, können verwendet werden. Geeignete Absorptionsbe
schleuniger sind beispielsweise quaternäre Ammoniumphasen
und Natriumlaurylsulfat. Befeuchtungsmittel sind beispiels
weise Glyzerin und Stärke. Adsorbentien sind Stärke, Lac
tose, Kaolin, Benthonit und kolloidale Kieselsäure, und
Gleitmittel sind gereinigtes Talkum, Stearinsäuresalze,
Borsäurepulver und Macrogol (Handelsname für Polyethylen
glykol), sowie festes Polyethylenglykol.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
in Pillenform können viele übliche Trägerstoffe verwendet
werden. Geeignete Träger sind Exzipientien, wie Glukose,
Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle,
Kaolin und Talkum. Geeignete Bindemittel sind Gummiarabi
kumpulver, Tragacanthpulver, Gelatine und Ethanol, und
geeignete Zerfallsmittel sind Laminaria (Algen) und Agar.
Gewünschtenfalls können Tabletten beschichtet werden und
zu zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten
Tabletten, enteralbeschichteten Tabletten, filmüberzo
genen Tabletten oder Tabletten, die mit zwei oder mehr
Überzügen versehen sind, verarbeitet werden.
Bei der Herstellung von Arzneimitteln in Suppositorien
form kann wiederum eine Vielzahl von Trägern verwendet
werden. Geeignete Träger sind beispielsweise Polyethylen
glykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester von höheren
Alkoholen, Gelatine und halbsynthetische Glyzeride.
Für die Zubereitung von injizierbaren pharmazeutischen
Zusammensetzungen werden die Lösungen und Suspensionen
vorzugsweise sterilisiert und in bezug auf Blut isoto
nisch gemacht. Bei der Formulierung von pharmazeuti
schen Zusammensetzungen als Lösungen oder Suspensionen
können alle üblicherweise verwendeten Lösungsmittel ver
wendet werden. Solche sind beispielsweise Wasser, Ethyl
alkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol,
polyoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbit
und Sorbitester. Natriumchlorid, Glukose und Glyzerin
kann man den prophylaktischen oder therapeutischen Mitteln
gegen Hepatitis in solchen Mengen zusetzen, daß
isotonische Lösungen entstehen. Weiterhin können die
prophylaktischen oder therapeutischen Mittel übliche Auf
lösungshilfen, Puffer, Schmerzmittel und Konservierungs
stoffe und gewünschtenfalls auch Farbstoffe, Riechstoffe,
Geschmacksstoffe, Süßungsmittel oder auch andere Arznei
mittel enthalten.
Die Menge der bei der Herstellung der therapeutisch und
prophylaktisch wirksamen Arzneimittel verwendeten akti
ven Verbindungen der Formeln (I) oder (II) oder deren
pharmazeutisch annehmbaren Salze kann bei der Herstellung
der Hepatitismittel in einem weiten Bereich variieren.
Geeignete prophylaktisch oder therapeutisch wirksame
Mengen liegen bei 1 bis 70 Gew.% und vorzugsweise 5 bis
50 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels.
Keine Beschränkung besteht hinsichtlich der Verwendung
der erfindungsgemäß erhältlichen prophylaktischen oder
therapeutischen Mittel gegen Hepatitis. So werden Tabletten,
Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen und
Emulsionen, Granulate oder Kapseln oral verabreicht.
Injizierbare Zubereitungen können intravenös, intramus
kulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verab
reicht werden. Weiterhin kann man die therapeutischen
Mittel auch entweder allein oder zusammen mit anderen
Hilfsstoffen, wie Glukose oder Aminosäuren, verwenden.
Suppositorien werden rektal verabreicht.
Die Dosis, in welcher die prophylaktischen oder thera
peutischen Mittel gegen Hepatitis angewendet werden,
hängt von dem beabsichtigten Zweck, dem Symptom und der
gleichen ab. Im allgemeinen werden die Arzneimittel in
solchen Mengen verabreicht, daß etwa 50 mg bis 1 g
pro Tag (etwa 1 mg/kg bis etwa 20 mg/kg bei einem Erwach
senen) als Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht
werden. Typischerweise werden Mehrfachdosen 2 bis 4mal
täglich verabreicht.
In einen 500 ml Kolben wurden 100 ml eines Kulturme
diums der nachfolgenden Zusammensetzung und Stachybotrys
sp. K-76 bei 28°C und einem pH von 6 während 4 Tagen unter
Schütteln kultiviert.
Formulierung des Kulturmediums:
Glyzerin0,5%
Stärke1,0%
Lactose0,2%
Sojabohnenpulver0,5%
Hefeextrakt0,1%
Malzextrakt0,2%
CaCO₃0,3%
MgSO₄0,05%
In einen 30 l Glasfermentator wurden 20 l des Kulturme
diums obiger Zusammensetzung gegeben und ein Kolben der
erhaltenen Keimkultur wurde in dem Kulturmedium 5 Tage
unter Rühren mit 300 Upm und einer Belüftungsmenge
von 1 l/1 l Kulturmedium/Minute 5 Tage kultiviert. Die
erhaltene Kulturbrühe wurde dann mit einer Geschwindig
keit von 8000 Upm zum Abtrennen der Mikrobenzellen
zentrifugiert. Zu der überstehenden Flüssigkeit wurden
5 l Methanol gegeben und die Mischung wurde gerührt und
3 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde zentrifugiert
und der Feststoff wurde entfernt. Die überstehende Flüssig
keit wurde mit der gleichen Volumenmenge Ethylacetat
extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde unter vermin
dertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Methanol
gelöst und durch eine Säule mit Aktivkohle geschickt. Das
Eluat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne kon
zentriert. Die trockene Masse wurde in einem Gemisch aus
Chloroform und Ethylacetat (1 : 1 V/V) gelöst und durch
eine Sephadex LH-20-Kolonne gelfiltriert.
Das Filtrat wurde einer Dünnschichtchromatografie unter
worfen unter Verwendung von Ethylacetat, Chloroform und
Essigsäure (Volumenverhältnis 50 : 50 : 2) als Entwicklungs-
Lösungsmittel und eine Fraktion mit einer antikomplemen
tären Aktivität entsprechend Rf=0,34 wurde gesammelt.
Alternativ wurde das Filtrat dünnschichtchromatografiert
unter Verwendung von Benzol, Butanol und Essigsäure (Vo
lumenverhältnis 60 : 15 : 5) als Entwicklungs-Lösungsmittel
und eine Fraktion mit einer antikomplementären Aktivität
entsprechend Rf=0,58 wurde gesammelt. Das Lösungsmittel
wurde von den Fraktionen abdestilliert, wobei man 2,0 g
6,7-Dihydroxy-2,5,5,8a-tetramethyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-
decahydronaphthalin-1-spiro-2′-(6′,7′-diformyl-4′-hydroxy-
2′,3′-dihydrobenzofuran) erhielt in Form einer hellgelben,
schwach sauren Substanz mit antikomplementärer Aktivität.
Diese Verbindung hatte folgende physikochemische Eigen
schaften:
(2) Elementaranalyse für C₂₃H₃₀O₆:
Berechnet, %:C 68,64 H 7,51;
Gefunden, %:C 68,58 H 7,55.
(3) UV-Absorptionsspektrum
2,1 g Silbernitrat wurden in 1 ml Wasser gelöst und dazu
wurden 3,5 ml einer 5,8 N wäßrigen Lösung Natriumhydroxid
gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wurden 1,0 g 6,7-Dihydroxy-2,5,5,8a-tetramethyl-
1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalin-1-spiro-2′-(6′,7′-
diformyl-4′-hydroxy-2′,3′-dihydrobenzofuran), erhalten
gemäß Herstellungsbeispiel 1, in 3 ml Ethanol zugegeben.
Das Reaktionsmedium wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und der pH auf etwa 2 mit 2 N Chlorwasserstoffsäure
eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit der gleichen
Volumenmenge Ethylacetat extrahiert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Kieselgel
"Wako C-200" der Wako Junyaku Kabushiki Kaisha,
Chloroform/Ethylacetat/Essigsäure (100 : 50 : 2 V/V/V als
Eluiermittel)) gereinigt. Eine Fraktion, entsprechend
Rf=0,37 durch Dünnschichtchromatografie, unter Verwen
dung eines Gemisches aus Ethylacetat, Chloroform und
Essigsäure in einem Volumenverhältnis von 50:50:2 als
Entwicklungsmittel bzw. eine Fraktion, entsprechend
Rf=0,71 bei der Dünnschichtchromatografie, unter Ver
wendung eines Gemisches aus Benzol, Butanol und Essig
säure in einem Volumenverhältnis von 60 : 15 : 5 als Ent
wicklungsmittel, wurde gesammelt. Das Lösungsmittel wurde
aus der Fraktion durch Destillation abgetrennt, wobei man
700 mg 4,8-Dihydroxy-6-oxo-2,3,6,8-tetrahydro-furo[3,4-g]-
benzofuran-2-spiro-1′-(6′,7′-dihydroxy-2′,5′,5′,8′a-
tetramethyl-1′,2′,3′,4′,4′a,5′,6′,7′,8′,8′a-decahydro
naphthalin) in Form hellgelber amorpher Kristalle erhielt.
Die Verbindung zeigte folgende physikochemische Eigen
schaften:
(2) Elementaranalyse für C₂₃H₃₀O₇:
Berechnet, %:C 66,03 H 7,18;
Gefunden, %:C 65,93 H 7,21.
Zu 5 ml einer 0,4 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid
und 5 ml Ethanol wurden 418 mg 4,6-Dihydroxy-8-oxo-2,3,6,8-
tetrahydro-furo[3,4-g]benzofuran-2-spiro-1′-(6′,7′-
dihydroxy-2′,5′,5′,8′a-tetramethyl-1′,2′,3′,4′,4′a,5′6′-
7′,8′,8 'a-decahydronaphthalin) gegeben. Das Gemisch wurde
30 Minuten bei 30 bis 40°C in einem Stickstoffstrom ge
rührt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde ge
trocknet und dazu wurden 10 ml Aceton gegeben. Der aceton
lösliche Teil wurde durch Filtrieren abgetrennt. Die er
haltenen rohen Kristalle wurden aus Wasser/Aceton durch
tropfenweise Zugabe von Aceton zu der wäßrigen Lösung um
kristallisiert, bis man 342 mg an Kristallen aus Dinatrium
6,7-dihydroxy-2,5,5,8a-tetramethyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-
decahydronaphthalin-1-spiro-2′-(6′-carboxylat-7′-formyl-
4′-oxid-2′,3′-dihydrobenzofuran) in Form hellgelber amor
pher Kristalle erhielt. Die erhaltene Verbindung zeigte
folgende physikoschemische Eigenschaften:
(2) Elementaranalyse für C₂₃H₂₈O₇Na₂:
Berechnet, %:C 59,74 H 6,10;
Gefunden, %:C 59,48 H 5,91.
(3) UV-Absorptionsspektrum:
Verbindung gemäß Synthesebeispiel 3500 mg
Glukose250 mg
destilliertes Wasser für Injektionen
bis auf eine Gesamtmenge von 5 ml
bis auf eine Gesamtmenge von 5 ml
Das Dinatriumsalz der Verbindung gemäß Synthesebeispiel 3
und Glukose wurden in destilliertem Wasser für Injek
tionszwecke gelöst. Die Lösung wurde in 5 ml-Ampullen
abgefüllt. Die Luft wurde mit Stickstoff verdrängt und
die Ampulle 15 Minuten auf 121°C erhitzt, wobei die Lö
sung sterilisiert wurde. Man erhielt so eine injizierbare
Zubereitung.
Verbindung gemäß Synthesebeispiel 2 500 mg
halbsynthetische Glyzeridbase
bis auf eine Gesamtmenge von1000 mg
bis auf eine Gesamtmenge von1000 mg
Die gemäß Synthesebeispiel 2 erhaltene Verbindung wurde
zu der halbsynthetischen Glyzeridbase gegeben und damit
bei 50°C vermischt und suspendiert. Das Gemisch wurde in
eine Form gegeben und natürlich abkühlen gelassen. Dann
wurde das Produkt aus der Form entnommen und man erhielt
Suppositorien.
Verbindung gemäß Synthesebeispiel 3150 g
Avicel (Handelsname für ein Produkt
der Asahi Kasei Kabushiki Kaisha) 40 g Maisstärke 30 g Magnesiumstearat 2 g TC-5 (Handelsname für Hydroxypropylmethylzellulose
der Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g Macrogol 6000 (Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht
von etwa 6000 der Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 3 g Castoröl 40 g Methanol 40 g
der Asahi Kasei Kabushiki Kaisha) 40 g Maisstärke 30 g Magnesiumstearat 2 g TC-5 (Handelsname für Hydroxypropylmethylzellulose
der Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g Macrogol 6000 (Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht
von etwa 6000 der Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 3 g Castoröl 40 g Methanol 40 g
Die gemäß Synthesebeispiel 3 erhaltene Verbindung, Avicel
und Maisstärke sowie Magnesiumstearat wurden vermischt und
vermahlen und daraus wurden Tabletten mit einem üblichen
Stempel (R 10 mm), die mit Zucker beschichtet wurden, her
gestellt. Diese Tabletten wurden dann mit einem Überzug
aus TC-5 Macrogol 6000, Castoröl und Methanol unter Bil
dung von filmbeschichteten Tabletten beschichtet.
Verbindung gemäß Synthesebeispiel 2100 g
Avicel 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
Methylacrylat/Methacrylsäure-Copolymer 5,7 g
Triacetin 0,6 g
Ethanol 50,4 g
Die gemäß Synthesebeispiel 2 erhaltene Verbindung,
Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt
und vermahlen und dann wurden Tabletten mit einem Stem
pel (R 10 mm) hergestellt. Die Tabletten wurden mit
einem Überzugsfilm aus Methylacrylat/Methacrylsäure-
Copolymer, Triacetin und Ethanol unter Bildung von äußer
lich beschichteten Tabletten beschichtet.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäß
erhältlichen prophylaktischen und therapeutischen Mittel
gegen Hepatitis werden nachfolgend ausführlich beschrieben.
Beim Menschen tritt eine fulminante Hepatitisnecrose der
Leberzellen über einen weiten Leberbereich sehr plötzlich
auf, obwohl man bisher noch keine genaue Ursache für die
ses Phänomen kennt, und als Folge dessen treten schwer
wiegende hepatische Mängel, verbunden mit Ohnmachtsan
fällen und dergleichen, auf. Wenn solche Phänomene, wie
die Necrose eines großen Bereiches der Leberzellen auf
tritt, so beobachtet man im Blutserum ein Ansteigen an
Glutaminoxalsäuretransaminase (nachfolgend GOT genannt)
und an Milchsäuredehydrogenase (nachfolgend als LDH bezeichnet).
Der Test zur Bewertung der prophylaktischen und therapeu
tischen Wirkung der Verbindungen gemäß Formeln (I) oder
(II) wurde nach dem Verfahren von Mori et al, Kanzo,
Band 17, S. 580-589 (1976), unter Verwendung von S. D.-Ratten
mit einem Körpergewicht von etwa 300 g als Versuchstiere,
die eine fulminante Hepatitis (Schwarzmann-Hepatitis) hat
ten, durchgeführt.
Vier Testgruppen aus jeweils 5 S. D.-Ratten wurden 0,1 mg/kg
Körpergewicht Endotoxin (LPS: E. coli 0,26:B₆,
ein Produkt der Difco Co.) peritoneal (durch Injektion)
verabreicht und nach 48 Stunden wurde die gleiche Endo
toxinzubereitung durch Injektion einer jeden Gruppe in
einer Dosierung von 0,05, 0,2, 0,5 bzw. 1,2 mg/kg Körper
gewicht verabreicht.
5 mg/kg Körpergewicht an aktiver Substanz der zu prüfen
den Mittel gemäß der Erfindung wurden peritoneal durch
Injektion 1mal täglich während 6 Tagen verabreicht.
Diese Behandlung erfolgte 2 Tage vor der ersten Verab
reichung von Endotoxin und endete am Tage nach der zweiten
Verabreichung von Endotoxin. Die Versuchstiere wurden
48 Stunden nach der zweiten Verabreichung von Endotoxin
getötet und die Menge an GOT und LDH im Serum der toten
Ratten wurde unter Anwendung einer UV-Methode, beschrie
ben in American Journal of Clinical Pathology, Band 47,
S. 419-428 (1967) und in Cancer Research, Band 14, S. 513-515
(1954), bestimmt. Außerdem wurde der Grad des Auftretens
von hepatischer Necrosis und die Verteilung von Endotoxin
in der Leber mikroskopisch an Leberschnitten der getöteten
Tiere untersucht. Die Verbindung, die gemäß Synthe
sebeispiel 2 erhalten worden war, wurde als aktiver Bestand
teil verwendet. Das gleiche Verfahren wurde an den Tieren
der vier Kontrollgruppen, denen keine aktive Verbindung
verabreicht worden war, vorgenommen.
Die Mengen an GOT und LDH im Serum, bestimmt für die
Gruppe, die die endotoxinsteigernden Mengen von 0,5 mg/Körper
bei der zweiten Verabreichung erhalten hatten
und für die Kontrollgruppe, werden in Fig. 1 bzw. Fig. 2
gezeigt. In den Fig. 1 und 2 bedeutet das Symbol o den
Wert, der für jedes Versuchstier in der Gruppe gemessen
wurde. Die Bewertung der Auswertung der Ergebnisse er
folgte unter Anwendung von Durchschnittswerten ± den
statistisch ermittelten Fehlerquoten.
Aus den Ergebnissen der Fig. 1 und 2 ist ersichtlich,
daß die GOT- und LDH-Niveaus in den Seren der Versuchs
tiere, die zu der Gruppe gehörten, welche den aktiven
Bestandteil erhielten, wesentlich niedriger liegen als
bei der Kontrollgruppe. Dies zeigt an, daß die aktiven
Bestandteile in den erfindungsgemäß herzustellenden
Arzneimitteln das Auftreten von fulminanter Hepatitis
(Schwarzmann-Hepatitis) inhibieren.
Eine mikroskopische Untersuchung (Vergrößerung: 1000fach)
von Leberschnitten der Versuchstiere zeigte, daß
die lokale Necrosis und die subchronische Zelldegeneration
der Leberzellen übermäßig bei den Versuchstieren
in der Kontrollgruppe verlief (Fig. 3a) während das
Ausmaß der Zelldegeneration bei den Versuchstieren der
Gruppe, der die aktive Verbindung verabreicht wurde,
nur gering war und das Auftreten von Zerstörungen der
Leberzellen erheblich inhibiert oder ein solcher Schaden
sogar im wesentlichen geheilt wurde (Fig. 3b).
Die Leberschnitte der Versuchstiere der gleichen Gruppe
wie oben wurden nach der Fluoreszenz-Antikörper-Methode,
beschrieben im Journal of Experimental Medicine, Band
91, S. 1-13 (1950), untersucht. Aus diesen Untersuchungen
ging klar hervor, daß das Endotoxin in Kupffer-Zellen
sowie außerhalb dieser Zellen übermäßig in den Tieren
der Kontrollgruppe verteilt war (Fig. 4a), während bei
den Versuchstieren der behandelten Gruppe (Fig. 4b) die
Verteilung an Endotoxin stark in den Kupfer-Zellen
lokalisiert war und sich kaum außerhalb der Zellen Endo
toxin befand, wie aus den Leberschnitten der Versuchs
tiere hervorgeht.
Dies zeigt auch an, daß der aktive Bestandteil bei den
erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen wirksam ist,
um das Auftreten von Schäden wirksam zu inhibieren und
daß eine Aktivität der Leberzellen erreicht wird, die
direkt dem Endotoxin zuzuschreiben ist oder der Behandlung
der durch Endotoxin verursachten Schäden.
Wie vorher angegeben, sind die erfindungsgemäß erhält
lichen Arzneimittel geeignet zur Prophylaxe und Thera
pie von fulminanter Hepatitis bei Säugern, einschließlich
den Versuchstieren und beim Menschen, die unter schwerer
Hepatitis, wie Virushepatitis, akuter Hepatitis, subakuter
Hepatitis oder chronischer Hepatitis, leiden.
Die akute Toxizität der gemäß Synthesebeispiel 2 erhal
tenen Verbindung wurde bestimmt durch intravenöse Verab
reichung an Ratten, Man erhielt einen LD₅₀-Wert von
500 mg/kg.
Ein 35jähriger, männlicher Patient, der seit 2 Jahren
an akuter viraler Hepatitis litt und der diätetisch und
medizinisch seit der Diagnose der Krankheit behandelt
worden war und bei dem keinerlei Heilung sichtbar wurde
(obwohl eine geringfügige Verbesserung bei bestimmten
Testdaten der hepatischen Funktionen festgestellt wurde)
und der eine Erhöhung im Serumtransaminaseniveau und
Serumbilirubinniveau zeigte und über große Schwäche und
über den Verlust der Körperkraft klagte, und bei dem
man infolgedessen als Diagnose eine chronische Hepatitis
feststellte, erhielt oral eine Tablette von etwa 500 mg
an aktivem Bestandteil der gemäß Synthesebeispiel 3
hergestellten Verbindung, gelöst in physiologischer
Kochsalzlösung. Die Verabreichung erfolgte 2mal täglich
und wurde 2 Monate lang fortgesetzt.
Die Menge an glutamischer Oxalsäuretransaminase (GOT),
glutamischer Pyruvintransaminase (GPT) und Serumbilirubin
(SB) wurde nach den Verfahren gemäß Am. J. Clin. Path.,
28, 56-53 (1957) (für GOT und GPT) und J. Biol. Chem., 119,
481-490 (1937) (für SB) bestimmt und mit den Daten, die
vor der Behandlung ermittelt wurden, verglichen und in
der folgenden Tabelle gezeigt.
Außerdem äußerte der Patient eine erhebliche Verbesserung
hinsichtlich des Erschöpfungsgrades und des Verlustes
seiner Körperkraft.
Claims (2)
1. Verwendung von Sesquiterpenverbindungen der all
gemeinen Formel (I) oder (II)
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
zur Prophylaxe oder therapeu
tischen Behandlung von Hepatitis.
2. Verwendung des aktiven Bestandteils nach Anspruch 1
in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das
Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10762779A JPS5630917A (en) | 1979-08-22 | 1979-08-22 | Preventive and remedy for hepatitis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3031788A1 DE3031788A1 (de) | 1981-03-12 |
DE3031788C2 true DE3031788C2 (de) | 1988-03-31 |
Family
ID=14463975
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19803031788 Granted DE3031788A1 (de) | 1979-08-22 | 1980-08-22 | Verwendung von sesquiterverbindungen zur herstellung von arzneimitteln zur prophylaxe und therapie von haepatitis |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4831053A (de) |
JP (1) | JPS5630917A (de) |
DE (1) | DE3031788A1 (de) |
IT (1) | IT1207133B (de) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5630917A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Preventive and remedy for hepatitis |
JPS646214A (en) * | 1987-02-13 | 1989-01-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Remedy for ulcerative colonopathy |
US5506247A (en) * | 1988-04-15 | 1996-04-09 | T Cell Sciences, Inc. | Compounds that inhibit complement and/or suppress immune activity |
US5173499A (en) * | 1988-04-15 | 1992-12-22 | T Cell Sciences, Inc. | Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity |
US5366986A (en) * | 1988-04-15 | 1994-11-22 | T Cell Sciences, Inc. | Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity |
US4981980A (en) * | 1989-09-14 | 1991-01-01 | Merck & Co., Inc. | Drug for treating manic depression |
EP0855398B1 (de) * | 1995-09-27 | 2003-04-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Sesquiterpen-derivate mit antiviraler aktivität |
JP2003520758A (ja) * | 1998-06-12 | 2003-07-08 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抗エストロゲン耐性乳癌のrxrモジュレーターを用いた処置 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2405941A1 (fr) * | 1977-06-30 | 1979-05-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Nouveaux derives sesquiterpeniques utiles notamment comme inhibiteurs du systeme complementaire et leurs procedes de preparation |
JPS5630917A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Preventive and remedy for hepatitis |
-
1979
- 1979-08-22 JP JP10762779A patent/JPS5630917A/ja active Granted
-
1980
- 1980-08-20 IT IT8049526A patent/IT1207133B/it active
- 1980-08-22 DE DE19803031788 patent/DE3031788A1/de active Granted
-
1987
- 1987-08-03 US US07/081,581 patent/US4831053A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1207133B (it) | 1989-05-17 |
IT8049526A0 (it) | 1980-08-20 |
US4831053A (en) | 1989-05-16 |
DE3031788A1 (de) | 1981-03-12 |
JPS6232170B2 (de) | 1987-07-13 |
JPS5630917A (en) | 1981-03-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2445584C3 (de) | L- bzw. DL-2-Methyl-3- (3', 4'-dihydroxyphenyl)-alanin-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
WO2009117985A1 (de) | Pirinixinsäure-derivate als prostaglandin e2 synthese inhibitoren zur behandlung von entzündlichen erkrankungen | |
DE3318989C2 (de) | ß,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivate und diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
EP0607775A2 (de) | Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 beta | |
EP0607776B1 (de) | Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Tumornekrosefaktor alpha | |
JPH01157995A (ja) | 鎮痛−抗炎症活性を有するガングリオシドの内部エステル | |
DE3031788C2 (de) | ||
DE3511609C2 (de) | ||
EP2053050B1 (de) | Aspalathin-ähnliches Dihydrochalcon und Verfahren zur Herstellung | |
JP2019501976A (ja) | ジカフェオイルスペルミジン誘導体グリコシド及びその使用 | |
DE2347576C2 (de) | Bruceantin und diese Verbindung enthaltende antileukämische Mittel | |
AT396588B (de) | Verfahren zur herstellung von therapeutisch wirksamen ethern polycyclischer verbindungen | |
EP0607777A2 (de) | Verwendung von Leflunomid zur Herstellung von Interleukin 8 | |
DE60012750T2 (de) | Neue xanthon derivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
EP0501206B1 (de) | Phenonverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
EP0471388B1 (de) | Mittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz | |
DE2236876C3 (de) | N-Substituierte Aminocarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP1372670B1 (de) | Caloporosid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
CH646606A5 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung mit antikomplementaerer aktivitaet und verfahren zu deren herstellung. | |
EP0196330B1 (de) | Verwendung von pyrrothinderivaten | |
WO2000001380A1 (de) | Cyclooxygenaseinhibitor | |
EP4093374B1 (de) | Komplex aus 7-deacetylforskolin und pvp | |
DE2005255C3 (de) | Verwendung von Ca-5-butylpicolinat und/oder Ca-5-pentylpicolinat zur Herstellung eines blutdrucksenkenden Arzneimittels | |
DE2609533B2 (de) | Verfahren zur Extraktion von Wirkstoffen, insbesondere von Heterosidestern der Kaffeesäure, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0121856A2 (de) | Verwendung von Pyrazolonderivaten bei der Bekämpfung des Wachstums von Tumorzellen und der Metastasenbildung, Arzneimittel hierfür und Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |