AT396588B - Verfahren zur herstellung von therapeutisch wirksamen ethern polycyclischer verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von therapeutisch wirksamen ethern polycyclischer verbindungen Download PDFInfo
- Publication number
- AT396588B AT396588B AT0901886A AT901886A AT396588B AT 396588 B AT396588 B AT 396588B AT 0901886 A AT0901886 A AT 0901886A AT 901886 A AT901886 A AT 901886A AT 396588 B AT396588 B AT 396588B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- production example
- gomisin
- packed
- capsule
- benzene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
10
AT 396 588 B
Technischer Bereich:
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Naturstoffes, der als therapeutisches Mittel gegen Leberversagen verwendbar ist und aus aus Schizandreae Fructus extrahierten Dibenzocyclooctadien-lignanen besteht.
Hintergrundtechnik:
Leberversagen, welches durch weitverbreitete Nekrose von Leberzellen verursacht wird, ist eine Krankheit, welche Symptome wie Leberatrophie, fortschreitende Gelbsucht, Speiseröhrenblutung, Blutung im Verdauungssystem u. dgl. zeigt In der früheren Technik wurden Patienten mit Leberversagen lediglich Hilfsbehandlungen unterzogen, wie versuchsweise Aufrechthaltung und Kompensation der Leberfunktion. Diese herkömmlichen Behandlungen sind jedoch nicht mehr als Behandlung von Symptomen und es waren bisher nach dem Stand der Technik keine für die Heilung von Leberversagen wirksamen therapeutischen Mittel bekannt Demzufolge wurde schon lange gewünscht, ein für die Heilung von Leberversagen wirksames Mittel zu entwickeln. 15
Offenbarung der Erfindung;
Daher bestand die Aufgabe, ein therapeutisches Mittel gegen Leberversagen bereitzustellen.
Das gefundene therapeutische Mittel gegen Lebervasagen besteht aus aus Schizandreae Fructus extrahierten Dibenzocyclooctadienlignanen. 20
Die sich ergebenden Vorteile gegenüber dem Stand da Technik gehen aus der folgenden Beschreibung und den beiliegenden Ansprüchen hervor.
Die gewonnene Vabindung, die gegen Lebervasagen vowendbar ist, wird durch die folgende allgemeine Strukturformel dargestellt: 25 30 35 40
Ri
,0) 45 worin - Rj und R.2 je OCH3 sind oda Rj zusammen mit R2 gleich -OCH2O- ist; - R3 und R4 je -OCH3 sind oda R3 zusammen mit R4 gleich -OCH2O- ist; 50 - R5 gleich H, ....CH3 oder *41 OH ist; mit da Maßgabe, daß eine punktierte Linie eine Bindung abwärts von der Papierebene anzeigt, die Dreiecke Bindungen aufwärts dieser Ebene anzeigen und Wellenlinien beide dieser Stellungen angeben; und - Rg, R7 und Rg gleich Hoder Q^sind.
Beste Ausführungsform da Erfindung;
Desoxvschizandrin:
Koreanischer Gomisi (Schizandra chinensis Baill.), verwendet, um gemäß der vorliegenden Erfindung ein therapeutisches Mittel gegenLeberversagen zu erhalten,istein zur FamiliederMagnoliaceae gehörender Laubbaum, welcher in Japan, Korea und China einheimisch wächst. Die getrocknete reife Frucht von Schizandra chinensis Baill. ist ein Gomisi (Schizandrae Fructus) oder Kita-Gomisi genanntes Mittel. Die Gomisi oda Kita-Gomisi ist im Handel verfügbar, -2- 55
AT 396 588 B
Eine Verbindung, worin Rj, R2, R3 und R4 gleich -OCH3, R5 gleich ·* H, Rg gleich „...CH3, R7 gleich «fli H und Rg gleich .....CH3 in der obigen allgemeinen Formel sind, wird Desoxyschizandrin genannt Desoxyschizandrin kann durch die folgenden Verfahren erhalten werden.
Schizandrae Fructus wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Petrolether, Edier, Ethanol, Methanol und 5 dgl., extrahiert Dieser Extrakt wird, so wie er ist oder als sein durch Entfernen des organischen Lösungsmittels durch
Verdampfen erhaltenes Konzentrat, einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem oder mehreren Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe von Benzol, N-Hexan, Aceton, Ethylacetat, Methanol und Ethanol, eluiert, um ein Eluat zu erhalten. Das Lösungsmittel wird aus dem Eluat entfernt, um eine das Desoxyschizandrin enthaltende, rohe Fraktion zu gewinnen. Die rohe Fraktion wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie 10 (PTLC) unterworfen und mit einem oder mehreren Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe von Benzol, Ether, n-Hexan, Aceton, Ethylacetat, Methanol und Ethanol, entwickelt Die das Desoxyschizandrin enthaltende Zone, dessen Gegenwart durch UV-Strahlung identifiziert werden kann, wird gesammelt und mit einem einzigen hochpolaren Lösungsmittel oder einem Gemisch von solchen, wie Chloroform, Methanol u. dgl., extrahiert Der Extrakt ergibt das Desoxyschizandrin durch Entfernen von Lösungsmitteln. Wiederholte PTLC des durch das obige 15 Verfahren erhaltenen Desoxyschizandrins ergibt reines Desoxyschizandrin. Reines Desoxyschizandrin kann erhal ten werden durch Umkristallisieren aus einem oder mehreren Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe von Ether, Chloroform, n-Hexan, Aceton, Methanol und Ethanol. Eine mehr detaillierte Erläuterung bezüglich der Herstellung von Desoxyschizandrin ist in dem folgenden Produktionsbeispiel 1 vorgesehen. Der Prozentsatz und die Verhältnisse, wie angeführt in dieser Beschreibung, sind ausgedrückt als Volumen/Volumen, wenn nicht anderweitig 20 ausdrücklich angeführt.
Produktionsbeispiel 1:
Die getrockneten Pulver (9,34 kg) von Schizandra chinensis Baill wurden mit Petrolether (241) unter Rückfluß (36 °C, 6 h lang) extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert, um einen Rückstand zu entfernen. Der Rückstand wurde 25 weiters zweimal auf die gleiche Weise extrahiert. Die drei Extrakte wurden vereinigt und durch Entfernen des
Petrolethers unter vermindertem Druck konzentriert, um einen getrockneten Extrakt zu erhalten (1,15 kg).
Der getrocknete Extrakt (1,15 kg) wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel 60, 70 - 230 mesh Merck), unter Entwicklung mit Benzol, welches ansteigende Mengen an Aceton enthielt Die mit Benzol/Aceton (92:8) eluierte Fraktion (51) wurde durch Entfernen des Lösungsmittels konzentriert, um die rohe 30 Fraktion von Desoxyschizandrin (129,8 g) zu ergeben.
Die obige rohe Fraktion aus getrocknetem Extrakt (25,4 g) wurde einer PTLC (Dünnschichtplatte: Kieselgel PF254 (Merck); Entwicklungslösungsmittel: Benzol/Ether (5:1)) unterworfen. Nach dem Entwickeln wurde die Zone von Rf 0,71, welche eine UV-Absorption von 254 nm zeigte, mit Chloroform/Methanol (4:1) extrahiert. Der Extrakt wurde durch Entfernen des Lösungsmittels konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Dieser Rückstand 35 wurde weiter gereinigt durch PTLC (Dünnschichtplatte: Kieselgel PF254 (Merck); Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat (4:1)). Nach demEntwickeln wurde die Zone von Rf 0,44, welche eine UV-Absorption von 254 nm zeigte, mit Chloroform/Methanol (4:1) extrahiert. Der Extrakt wurde durch Entfernen des Lösungsmittels konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde aus dem Gemisch von n-Hexan und Ether umkristallisiert, um farblose Kristalle zu ergeben. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften dieses 40 Kristallisates waren identisch mit jenen von in der Literatur beschriebenem Desoxyschizandrin (Chem. Pharm. Bull., 27(11)2695-2709(1979)).
GomisinN:
Eine Verbindung, worinRj zusammen mitR2 gleich -OCH2O- is^Rß undR4 gleich-OCHß.Rg gleich .....CH3, 45 Rg gleich H, R7 gleich ...CH3 und Rg gleich <· H in der obigen allgemeinen Formel sind, wird Gomisin N genannt Gomisin N kann erhalten werden durch Extrahieren von Schizandrae Fructus mit niedrigen Kohlenwasserstoffen, um einen Extrakt zu ergeben, Entfernen der Lösungsmittel und flüchtigen Komponenten aus dem Extrakt, um einen Rückstand zu ergeben und Unterwerfen des Rückstandes unter eine Chromatographie.
Pulverisierte Masse von Schizandrae Fructus wird in einem niedrigen Kohlenwasserstoff, wie Petrolether, 50 n-Hexan, Benzol u. dgl-, bei einer Temperatur im Bereich von 30 °C bis zum Siedepunkt, vorzugsweise unter Rückfluß, extrahiert. Die durch mehrmaliges Extrahieren erhaltenen Extrakte werden vereinigt und durch Entfernen des niedrigen Kohlenwasserstoffes konzentriert, um einen getrockneten Extrakt zu ergeben. Dieser Extrakt wird wasserdampfdestilliert, um flüchtige Komponenten, wie etherisches Öl, zu entfernen.
Der Rückstand (von etherischem Öl freier Anteil, löslich in niedrigen Kohlenwasserstoffen) wird der 55 Säulenchromatographie unter Verwendung einer Adsorbens, wie Silicagel, Aluminiumoxid, FlorisQ, Polyamid, Celite u. dgl., unterworfen. Die mit einem organischen Lösungsmittel, wie n-Hexan, Benzol, Chloroform, Aceton, Ether, Ethylacetat, Ethanol, Methanol u. dgl. oder Gemischen von diesen Lösungsmittel eluierten Fraktionen werden durch Entfernen der Lösungsmittel konzentriert, um Gomisin N zu ergeben. -3-
AT396588B
Gomisin N kann auch durch Extrahieren aus Schizandrae Fructus mit einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Ethanol u. dgl., »halten werden. In diesem Falle wird der Extrakt mit dem niedrigen Alkohol konzentriert, um einen Extrakt zu ergeben. Dies» Extrakt wird in Wasser gelöst, an einem Adsorbens, wie Celite, Cellulosepulver u. dgl., adsorbiert und mit n-Hexan, Petrolether, Benzol, Chloroform, Ether u. dgl., eluiert Das Eluat wird konzentriert und 5 der obigen Chromatographie unterworfen, um Gomisin N zu »geben. Eine mehr detaillierte Erläuterung betreffend die Herstellung von Gomisin N ist in dem folgenden Produktionsbeispiel 2 vorgesehen.
Prcduftügnsteisptel?;
Pulverisierte Schizandrae Fructus (4,67 kg) wurde mit Petrolether (121, Kp = 37 - 39 °C) gemischt und unter 10 Rückfluß 8 h lang extrahiert. Dieses Extrahieren wurde dreimal wiederholt. Diese dreiExtrakte wurden vereinigt und durch Entfernen des Ethers unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Extrakt (546 g) zu ergeben. Dies» Extrakt wurde in Wass» (1200 ml) suspendiert und etherisches Öl wurde durch Wass»dampfdestillation, 3 h lang, entfernt, um einen Rückstand zu »geben. Der undestillierte Anteil wurde aus dem Rückstand mit Ether sechsmal extrahiert und die etherischen Extrakte wurden vereinigt und durch Entfernen des Ethers konzentriert, um einen von IS etherischem öl freien Anteil (491 g) zu »halten, welcher in Petroleth» löslich ist.
Der obige, von etherischem Öl freie Anteil (491 g) wurde in n-Hexan (11) gelöst, in eine Säule injiziert, in welche Silicagel (5 kg), gequollen mit n-Hexan, vorh» in ein Glasrohr (Durchmess» 12 cm, Länge 110 cm) gepackt wurde, und wurde zuerst mit n-Hexan, dann mit Benzol und schließlich mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton entwickelt Die zwei eluierten Anteile, mit Benzol/Aceton (47:3) bzw. Benzol/Aceton (46:4), wurden vereinigt und 20 durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus n-Hexan und Ether bei »höhter Temperatur gelöst bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen und filtriert, um Kristalle von Gomisin N (14 g, 0,3 %) zu erhalten.
Schizandrin. Gomisin A: 25 Unter den durch die obige allgemeine Formel dargestellten Verbindungen wird eine V»bindung, worin Rj, R2, R3 und R4 gleich -OCH3 sind, R5 gleich «41 H, Rg gleich ·—CH3, R7 gleich «41 H und Rg gleich .....CH3 sind, Schizandrin genannt Wogegen eine Verbindung, worin Rj zusammen mit R2 gleich -OCH2O- ist % und R4 gleich -OCH3, R5 gleich «4i OH,Rg gleich ...(Έ^,Έίη gleich «41 HundRg gleich .....CH3 sind,Gomisin A genannt wird. 30 Schizandrin kann nachder in der Literatur (N.K.Kochetkov,etc.: Zh.Obshch.Khim.,Band31,Seite3454,1961) besclirieben»i Methode »halten werden. Insbesondere kann Schizandrin durch die folgenden Verfahren »halten weiden. Ein durch Extrahieren von Schizandrae Fructus mitLigroin »halten» Extrakt wird mit Methanol behandelt Nachdem der in Methanol lösliche Anteil mit NaOH (IN, 85 % Methanollösung) hydrolysiert wurde, wird der neutrale Anteil ein» Chromatographie mit Aluminiumoxid unterworfen, mit Ligroin, Benzol und Choroform 35 entwickelt und das Eluat mit Chloroform »gibt Schizandrin (0,14 %).
Gomisin Akann nach derin der Literatur (Taguchi,etal:Chem. Pharm. Bull. (Tokyo),Band23,Seite3296,1975; Taguchi, et al: Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), Band 25, Seite 364,1977) beschriebenen Methode »halt»i werden. Insbesondere kann Gomisin A durch die folgenden Verfahren erhalten werden. Der Extrakt von Schizandrae Fructus mit heißen niedrigen Kohlenwasserstoffen (wie Petroleth», n-Hexan, Benzol u. dgl.) wird durch Entfernen des 40 Lösungsmittels konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und wass»-dampfdestilliert, um das etherische Öl zu entfernen. D» undestillierte Anteil wird ein» Chromatographie mit Silicagel unterworfen und mit n-Hexan, Benzol oder Aceton oder einem Gemisch derselben entwickelt, um Gomisin A abzutrennen. Diese Methode kann auch Schizandrin »geben. Eine mehr detaillierte Erläuterung bezüglich d» Herstellung von Schizandrin und Gomisin A ist in dem folgend»t Produktionsbeispiel 3 vorgesehen. 45
Produktionsbeispiel 3:
Pulverisierte Schizandrae Fructus (1,38 kg) wurde mit Petroleth» (31) unter Rückfluß viermal (je 8 h lang) extrahiert. Die erhaltenen Extrakte wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um den Petroletherextrakt (188 g) zu erhalten. Dies» Extrakt wurde in Wass» (450 ml) suspendiert und 3 h lang 50 wasserdampfdestilliert, um das ethnische Öl zu entfernen. D» undestillierte Anteil wurde mit Ether viermal extrahiert und die etherischen Extrakte wurden vereinigt und durch Entfernen des Ethers konzentriert, um einen von etherischem Öl freien Anteil (179 g, Fraktion A) zu ergeben, welcher in Petroleth» löslich ist
Schizandrae Fructus wurde nach dem Extrahinen mit Petroleth» weiters dreimal (je 8 h lang) mit heißem Methanol extrahiert, dann wurden die methanolischen Extrakte vereinigt und konzentriert, um einen getrockneten 55 methanolischen Extrakt (383 g) zu »halten. D» methanolische Extrakt wurde in Wass» (580 ml) gelöst und mit Ethylacetat <50 ml) dreimal extrahiert. Drei Eluate mit Ethylacetat wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert am einen Extrakt (78 g) zu »geben. Dieser Extrakt wurde in Methanol gelöst und mit Celite (Nr. 535, -4-
AT 396 588 B
Johns-Manville, 300 g) gemischt. Das Gemisch wurde Chromatographien, unter Entwicklung mit n-Hexan (21), und das Eluat wurde bei vermindertem Druck konzentriert, um einen Extrakt (20,8 g, Fraktion B) zu erhalten.
Fraktion A (179 g) und Fraktion B (20,8 g) wurden vereinigt, ein» Chromatographie an Silicagel (1200 g) unterworfen, unter Entwicklung mit zuerst n-Hexan, dann Benzol und schließlich Benzol/Aceton Lösungsmittelsystemen. Das Eluat mit Benzol/Aceton (4:1) und das Eluat mit Benzol/Aceton (3:1) wurden vereinigt und konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Dies» Rückstand wurde an Silicagel (480 g) rechromatographiert, unter Entwicklung mit Benzol/Eth» Lösungsmittelsystemen. Das Eluat mitBenzol/Ether (4:1) wurde aus Methanol kristallisiert, um Gomisin A (3,04 g, 0,22 %) zu erhalten.
Das durch die obige Chromatographie mit Benzol/Aceton (7:3) erhaltene Eluat und das mit Benzol/Aceton (3:2) erhaltene Eluat wurde vereinigt und konzentriert, um einen Rückstand (8,3 g) zu »halten. Dieser Rückstand wurde anSilicagel(180g) rechromatographiert unter Entwicklung mitn-Hexan/AcetonLösungsmittelsystemen.DasEluat mit n-Hexan/Aceton (22:3) wurde aus n-Hexan/Ether kristallisiert, um Schizandrin (3,5 g, 0,25 %) zu erhalten. y-Schizandrin:
Unter d»t durch die obige allgemeine Formel dargestellten Verbindungen wird eine Verbindung, worin Rj zusammen mit R2 gleich-OCH2O-ist, R3 und R4 gleich-OCH3.R5 gleich «fl H, Rg gleich.....CH3, R7 gleich «fl H und Rg gleich ....CH3 sind, γ-Schizandrin genannt. Das γ-Schizandrin kann durch die folgenden Verfahren »halten werden. Schizandrae Fructus, das ist die getrocknete Frucht von Schizandra chinensis Baill., wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Petroleth», Ether, n-Hexan, Ethanol, Methanol u. dgl., extrahiert. Der Extrakt wird, so wie » ist oder als sein Konzentrat durch Entfernen des organischen Lösungsmittels, der Säulenchromatographie mit Silicagel unterworfen, mit einem oder mehreren Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe von Petrolether, n-Hexan, Benzol, Aceton, Ethylacetat, Methanol und Ethanol, eluiert, um ein Eluat zu ergeben. Das Eluat wird durch Entfernen der Lösungsmittel konzentriert, um die rohe Fraktion von γ-Schizandrin zu ergeben. Diese rohe Fraktion wird aus dem Gemisch von n-Hexan und Edier umkristallisiert und weiters wiederholt aus dem Gemisch aus n-Hexan und Ether, oder Methanol, umkristallisiert, um γ-Schizandrin zu »halten. Eine mehr detaillierte Erläuterung betreffend die Herstellung von γ-Schizandrin ist in dem folgenden Prodnktions-beispiel 4 vorgesehen.
Produktionsbeispiel 4:
Getrocknetes Pulv» (9,34 kg) von Schizandra chinensis Baill. wurde mit Petroleth» (24 1) unter Rückfluß (36 °C, 6 h lang) extrahiert. Der Extrakt wurde nach Kühlen filtriert, um einen Rückstand zu »geben. D» Rückstand wurde weiter zweimal in der gleichen Weise reextrahiert. Die gesamten drei Extrakte wurden vereinigt und durch Entfernen des Petroleth»s unter vermindertem Druck konzentriert, um einen getrockneten Extrakt (1,15 kg) zu »halten.
Dieser getrocknete Extrakt (1,15 kg) wurde ein» Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel 60, 70-230 mesh Merck, 10 kg) und mit Benzol, welches zunehmende Mengen von Aceton enthielt, eluiert. Das Eluat mit Benzol/Aceton (92:8,51) wurde durch Entfernen des Lösungsmittels konzentriert, um einen getrockneten Extrakt (129,8 g) zu ergeben. Dieser getrocknete Extrakt (129,8 g) wurde aus dem Gemisch von n-Hexan und Eth» umkristallisiert, um farblose Kristalle (15,44 g) zu ergeben. Diese farblosen Kristalle (15,44 g) wurden weiters dreimal aus Methanol umkristallisiert, um endlich farblose Prismenkristalle (1,102 g, 0,012 %) zu »halten. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften der Kristalle waren identisch mit jenen von in der Literatur (Chem. Pharm. Bull., 30 (1), 132-139 (1982)) beschriebenen γ-Schizandrin.
Wuweizisu C:
Unter den durch die obige allgemeine Formel dargestellt»! Verbindungen wird eine Verbindung, worin Rj zusammen mit R2 gleich -OCH2O- ist, R3 zusammen mit R4 gleich -OCH2O- ist, % gleich .....CH3, Rg gleich H, R7 gleich ...CH3 und Rg gleich Ai H sind, Wuweizisu C genannt Wuweizisu C kann durch die folgenden Verfahr»! erhalten werden. Schizandrae Fructus, das ist die getrocknete Frucht von Schizandra chinensis Baill., wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Petrolether, Eth», n-Hexan, Ethanol, Methanol u. dgl., extrahiert. Der Extrakt wird, wie er ist oder als sein Konzentrat durch Entfernen des organisch»i Lösungsmittels, einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen und mit einem oder mehreren Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe von Petrolether, n-Hexan, Benzol, Aceton, Ethylacetat, Methanol und Ethanol, eluiert, um ein Eluat zu ergeben. Das Eluat wird durch Entfernen des Lösungsmittels konzentriert, um die rohe Fraktion von Wuweizisu C zu ergeben. Diese rohe Fraktion wird einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, mit einem od» mehreren Lösungsmitteln,ausgewähltausd» Gruppe vonn-Hexan,Petrolether,Benzol,Ether, Aceton,Ethylacetat,Methanol und Ethanol, eluiert und durch Entfernen des Lösungsmittels konzentriert, um eine rohe Endfraktion von Wuweizisu C zu ergeben. Die rohe Endfraktion wird aus dem Gemisch von n-Hexan und Ether, od» Methanol, umkristallisiert, -5-
AT 396 588 B um Wuweizisu C zu «halten. Eine mehr detaillierte Erläuterung betreffend die Herstellung von Wuweizisu C ist in dem folgenden Produktionsbeispiel 5 vorgesehen.
Produktionsbeispiel 5:
Getrocknetes Pulver (4,67 kg) von Schizandra chinensis Baill. wurde mit Petrolether unter Rückfluß (36 °C, 6 h lang) extrahiert. Der Extrakt wurde nach Kühlen filtriert, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde weiters zweimalauf die gleicheWeise reextrahiert. Die gesamtendreiExtrakte wurden vereinigt unddurchEntfemen des Petrolethers unter vermindertem Druck konzentriert, um einen getrockneten Extrakt (546 g) zu erhalten.
Dieser getrocknete Extrakt (546 g) wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel 60, 70-230 mesh, Merck, 10 kg) und eluiert mit zuerst n-Hexan/Benzol (1:1,41), dann n-Hexan/Benzol (9:1,31), dann Benzol (6,51) und schließlich Benzol, welches ansteigendeMengen von Acetat enthielt DasEluat (6,51) mitBenzol, das Eluat (51) mit Benzol/Aceton (98:2) und das Eluat (51) mit Benzol/Aceton (96:4) wurde vereinigt und durch Entfernen des Lösungsmittels konzentriert, um einen getrockneten Extrakt (114,0 g) zu «geben. Dies« Extrakt (114 g) wird einer Silicagel-Chromatographie unterworfen (Kieselgel 60,70-230 mesh, Merck, 2 kg) und mit n-Hexan, welches zunehmende Mengen an Ethylacetat enthielt, eluiert. Das Eluat (21) mit n-Hexan/Ethylacetat (92:8) wurde durch Entfernen des Lösungsmittels konzentriert, um einen Rückstand (6,73 g) zu «geben. Dies« Rückstand (6,73 g) wurde aus Methanol umkristallisiert, um farblose Kristalle zu erhalten (3,346 g, 0,072 %). Die physikalischen und chemischen Eigenschaften dieser Kristalle waren identisch mit jenen von in der Literatur (Chem. Pharm. Bull., 30 (9), 3207-3211 (1982)) beschriebenem Wuweizisu C.
Ptiarmafolpsische Beurteilung;
Die Wirksamkeit dieser therapeutischen Mittel gegen Leberversagen wird durch die folgenden Experimente gezeigt
Experiment 1:
Wirkung auf das Überlebensverhältnis von Mäusen mit akutem Leberversagen.
Sieben Gruppen von männlichen balb/c Stamm Mäusen (im Alter von 6 Wochen) wurden verwendet Jede Gruppe umfaßte 40 Mäuse. Akutes Leberversagen wurde induziert durch die Injektion von 1 mg/Maus von LPS (Lipopolysaccharid, Difco Laboratories) an Mäuse, welche sieben Tage vorher injiziert wenden waren mit 1 mg/Maus von durch Hitze getötete P. acnes (Propionibacterium acnes, First Department of Biochemistry in Osaka CityUniv. MedicalSchool). Die vorstehend erhaltenen Verbindungen (Desoxyschizandrin,GomisinN, Schizandrin, Gomisin A, γ-Schizandrin und Wuweizisu C), welche suspendiert worden waren in 0,5 % CMC (Carboxymethylcellulose, Wako Junyaku Kogyo, Co. Ltd.) wurden p.o. an jede Gruppe abgegeben, 8 h nach der Injektion von LPS. Nur das Vehikel (CMC) wurde p.o. an eine verbleibende Gruppe als Kon trollgruppe abgegeben.
Das Üb«lebensverhältnis von Mäusen wurde periodisch geprüft, 24 h nach Induktion von akutem Leberversagen. Jede Dosis der obigen Verbindungen und das entsprechende Üb«lebensv«hältnis, 24 h nach der Injektion von LPS, sind in Tabelle 1 gezeigt
Tabelle 1
Wirkung bei akutem Leberversagen
Verbindung Dosis (mg/kg) Überlebensverhältnis (%) Kontrolle 7,5 Desoxyschizandrin 50 55 Gomisin N 20 80 Schizandrin 50 50 Gomisin A 10 80 γ-Schizandrin 50 60 Wuweizisu C 20 70 -6-
AT 396 588 B
Experiment 2:
Wirkung auf Serum GOT (Glutamin-Oxalessig-Transaminase) von Mäusen mit akutem Leberversagen.
Drei Gruppen von männlichen Wistar Ratten wurden verwendet. Jede Gruppe umfaßte 45 Ratten. Jede Ratte in allen Gruppen wurde injiziert mit 10 mg/Ratte von P. acnes. Vier Tage später wurde Gomisin A (100 mg/kg, 50 mg/kg), erhalten im Produktionsbeispiel 3, in 2% Tween 80/Salzlösung suspendiert und i.p. an je zwei von drei Gruppen verabreicht Nur Vehikel (2 % Tween 80/Salzlösung) wurde i.p. an eine verbleibende Gruppe als Kontrollgruppe verabreicht. Alle Ratten wurden injiziert mit 50 pg/Ratte von LPS, sieben Tage nach der Injektion von P. acnes. 24 h nach der Injektion von LPS wurden von den überlebenden Ratten Blutproben durch Herzpunktur gesammelt und die Serum GOT Aktivitäten wurden gemessen. GOT ist eine der in Leberzellen enthaltenen Aminosäuren-Transferasen. Hohe Serum GOT Aktivitäten bedeuten eine große Zahl von zerstörten Leberzellen.
Als Ergebnis waren - während das Überlebensverhältnis der Kontrollgruppe 8,8 % war - die Überlebens· Verhältnisse von zwei Gruppen mit verabreichtem Gomisin A (100 mg/kg, 50 mg/kg) 100 % bzw. 833 %· Während die durchschnittlichen Serum GOT Aktivitäten von überlebenden Ratten in der Kontrollgruppe 7000IU waren, waren die durchschnittlichen Serum GOT Aktivitäten der Gruppe mit verabreichtem Gomisin A (100 mg/kg) reduziert auf 140 IU.
Diese Ergebnisse zeigen die Wirksamkeit dieser therapeutischen Mittel gegen Leberversagen.
Die LD50 der in den Produktionsbeispielen 1 bis 5 erhaltenen Verbindungen bei ddY Mäusen sind in Tabelle 2 gezeigt Geschätzte klinische Tagesdosen der vorliegenden therapeutischen Mittel für Patienten mit Leberversagen sind ebenfalls in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2 LD5Q der vorliegenden Verbindungen, n.o. verabreicht an Mäuse und deren geschätzte klinische Tagesdosen für Patienten
Verbindung LD50 (mg/kg) klinische Tagesdosis (mg/kg) p.o. i.v. Desoxyschizandrin 2000 45 - 100 73-10 Gomisin N 2000 30- 60 3 - 6 Schizandrin 1448 45 - 100 15 - 30 Gomisin A 777 15- 30 5 - 10 γ-Schizandrin 2000 45 - 100 23- 5 Wuweizisu C 2000 30- 60 23- 5
Obwohl nur sieben Beispiele von Dibenzocyclooctadienlignanen, dargestellt durch die allgemeine Formel, mit obigen Beispielen erläutert sind, ist anzunehmen, daß alle in der allgemeinen Formel eingeschlossenen, in Ansprüchen beschriebenen Verbindungen ähnliche Wirkungen aufweisen, vorausgesetzt, daß die entsprechenden Bedingungen zufriedenstellend sind.
Zubereitungen:
Heilmittel in den weitgehend unterschiedlichen Formen, wie als Flüssigkeit, Pulver, granuliertes Pulver, Pille, Tablette, für den Darm überzogeneTabletten und Kapseln, können auf herkömmliche Weisedurch Verwendung der Verbindungen für die erfindungsgemäßen Mittel zusammen mit geeigneten Lösungsmitteln, Excipienten, Adjuvantien u. dgl. hergestellt werden. Die obigen Heilmittel können mit anderen medizinisch aktiven Bestandteilen im Fall von Verschreibungen zusammengebracht werden. Für orale Verabreichung können Heilmittel in der Form von Flüssigkeit, Pulver, granuliertem Pulver, Pille, Tablette, für den Darm überzogene Tablette und Kapsel verschrieben werden unter Verwendung von wenigstens einem Excipienten, wie Stärke, Lactose, Saccharose, Mannitol und Carboxymethylcellulose. -7-
AT 396 588 B
DieobigenHeilmittelkönnenauchhergestelltwerdenunterVerwendungvonGlanzmitteln.wieMagnesiumsteafat, Natriumlaurat und Talcum; Bindemitteln, wie Dextrin, kristalline Cellulose,Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicum, Maisstärke und Gelatine; Bruchmitteln, wie Kartoffelstärke und CarboxymethylceMose. Die Verbindungen des erfindungsgemäßen Mittels können verabreicht werden als Suspension, Emulsion, Sirup undElixier, welche ein oder 5 mehr geschmacks- und geruchsverbessemde Mittel und färbende Mittel enthalten können.
Im Falle der Herstellung von Heilmitteln für Injektion können Verdünnungsmittel, wie injizierbares destilliertes Wasser, physiologische Salzlösung, Dextroselösung, ein injizieibaies vegetabilisches öl, Propylenglycol und Folyethylenglycol, verwendet worden. Weiters können isotonische Mittel, Stabilisatoren, Antiseptiea und Anodyne zugesetzt werden, falls dies nötig oder erwünscht ist Es wird bevorzugt, die injizierbaren Heilmittel in einem 10 sterilisierten Injizierungsmedium zu lösen.
Mehr detaillierte Erläuterungen, betreffend die Herstellung von Heilmitteln unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, sind in den folgenden Zubereitungsbeispielen vorgesehen, welche die Erfindung nicht einschränken sollen. 15 Zubereitungsbeispiel 1:
Desoxyschizandrin (0,5 g), erhalten durch Produktionsbeispiel 1, wurde fein gepulvert und mit Lactose (90,5 g) und Magnesiumstearat (9 g) gemischt. Das Gemisch wurde auf einer Tablettiermaschine tablettiert, um Tabletten zu erhalten (Durchmesser 20 mm, Gewicht 23 g). Die Tabletten wurden durch einen Oscillator pulverisiert, gradiert und gesiebt, um ein Heilmittel aus granuliertem Pulver (20-50 mesh) zu erhalten. 20 Das Heilmittel aus granuliertem Pulver (1 g) enthält 5 mg Desoxyschizandrin. Drei Dosen sollen pro Tag verabreicht werden (jede Dosis enthält 3 - 6 g des obigen Heilmittels je nach Kondition).
Zubereitungsbeispiel 2:
Gomisin N (1 g), »halten durch Produktionsbeispiel 2, wurde fein gepulvert und mit Lactose (90 g) und 25 Magnesiumstearat (9 g) gemischt. Das Gemisch wurde auf einer Tablettiermaschine tablettiert, um Tabletten (Durchmesser 20 mm, Gewicht 23 g) zu erhalten. Diese Tabletten wurden durch einen Oscillator pulverisiert, gradiert und gesiebt, um ein Heilmittel aus granuliertem Pulver (20-50 mesh) zu erhalten.
Dieses Heilmittel aus granuliertem Pulver (1 g) enthält 10 mg Gomisin N. Drei Dosen sollen pro Tag verabreicht werden (jede Dosis enthält 1 - 2 g des obigen Heilmittels je nach Kondition). 30
Zubereitungsbeispiel 3:
Gomisin A (03 g), erhalten durch Produktionsbeispiel 3, wurde fein gepulvert und mit Lactose (903 g) und Magnesiumstearat (9 g) gemischt Das Gemisch wurde auf einer Tablettiermaschine tablettiert, um Tabletten (Durchmesser 20 mm, Gewicht 23 g) zu erhalten. Die Tabletten wurden durch einen Oscillator pulverisiert gradiert 35 und gesiebt um ein Heilmittel aus granuliertem Pulver (20-50 mesh) zu erhalten.
Dieses Heilmittel aus granuliertem Pulver (lg) enthält 5 mg Gomisin A. Drei Dosen sollen pro Tag verabreicht werden (jede Dosis enthält 1 - 2 g des obigen Heilmittels je nach Kondition).
Zubereitungsbeispiel 4: 40 Schizandrin (23 g), erhalten durch Produktionsbeispiel 3, wurde mit mikrokristallin» Cellulose (90 g) und
Magnesiumstearat (7,5 g) gemischt Das Gemisch wurde auf einer Tablettiermaschine tablettiert, um Tabletten (Durchmesser 9 mm, Gewicht 200 mg) zu »halten.
Diese Tablette enthält 5 mg Schizandrin. Drei Dosen (3-6 Tabletten jeweils) sollen pro Tag verabreicht w»den. 45 Zubereitungsbeispiel 5: γ-Schizandrin (2,5 g), erhalten durch Produktionsbeispiel 4, wurde mit mikrokristalliner Cellulose (90 g) und Magnesiumstearat (73 g) gemischt Das Gemisch wurde auf ein» Einhubmaschine tablettiert, um Tabletten (Durchmesser 9 mm, Gewicht 200 mg) zu »halten.
Diese Tablette enthält 5 mg γ-Schizandrin. Drei Dosen (je 3 - 6 Tabletten) sollen pro Tag verabreicht w»den. 50
Zubereitungsbeispiel 6:
Wuweizisu C (2,5 g), erhalten durch Produktionsbeispiel 5, wurde mit mikrokristalliner Cellulose (90 g) und Magnesiumstearat (73 g) gemischt Das Gemisch wurde auf ein» Einhubmaschine tablettiert, um Tabletten (Durchmesser 9 mm, Gewicht 200 mg) zu »halten. 55 Diese Tablette enthält 5 mg Wuweizisu C. Drei Dosen (je 3 bis 6 Tabletten) sollen pro Tag verabreicht w»den. -8-
Claims (1)
- AT 396 588 B Zubereitungsbeispiel 7: Gomisin N (10 g), erhalten durch Prodnktionsbeispiel 2, wurde fein gepulvert und mit Lactose (90 g) gemischt Je 100 mg des Gemisches wurden in eine Hartkapsel gepackt, um eine Heilmittelkapsel zu erhalten. Diese Kapsel enlhält 5 mg Gomisin N. Drei Dosen (je 1 - 2 Kapseln) sollen pro Tag verabreicht werden. 5 Zubereitungsbeispiel 8: Schizandrin (5 g), erhalten durch Produktionsbeispiel 3, wurde fein gepulvert und mit Lactose (95 g) gemischt Je 100 mg des Gemisches wurden in eine Hartkapsel gepackt um eine Heilmittelkapsel zu erhalten. Diese Kapsel enthält 5 mg Schizandrin. Drei Dosen (je 3 - 6 Kapseln) sollen pro Tag verabreicht werden. 10 Zubereitungsbeispiel 9: γ-Schizandrin (5 g), erhalten durch Produktionsbeispiel 4, wurde fein gepulvert und mitLactose (90 g) gemischt Je 100 mg des Gemisches wurden in eine Hartkapsel gepackt um eine Heilmittelkapsel zu erhalten. Diese Kapsel enthält 5 mg γ-Schizandrin. Drei Dosen (je 3 - 6 Kapseln) sollen pro Tag verabreicht weiden. 15 Zubereitungsbeispiel 10: Desoxyschizandrin (10 mg), erhalten durch Produktionsbeispiel 1, wurde in ein Sterilisierungsfläschchen gepackt und versiegelt Für den praktischen Gebrauch wird dieses versiegelte Mittel in 5 % Glucoselösung oder physiologischer Salzlösung gelöst und durch intravenöses Tropfen injiziert (500 ml/2 - 4 h). 20 Zubereitungsbeispiel 11: Gomisin A (10 mg), erhalten durch Produktionsbeispiel 3, wurde in ein Sterilisierungsfläschchen gepackt und versiegelt Für den praktischen Gebrauch wird dieses versiegelte Mittel in 5 % Glucoselösung oder physiologischer Salzlösung gelöst und durch intravenöses Tropfen injiziert (500 ml/2 - 4 h). 25 Zubereitungsbeispiel 12: Wuweizisu C (5 mg), erhalten durch Produktionsbeispiel 5, wurde in ein Sterilisierungsfläschchen gepackt und versiegelt Für den praktischen Gebrauch wird dieses versiegelte Mittel in 5 % Glucoselösung oder physiologischer 30 Salzlösung gelöst und durch intravenöses Tropfen injiziert (500 ml/2 - 4 h). 35 PATENTANSPRUCH 40 Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Ethem polycyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel R.-9- AT 396 588 B worin - Rj und R2 je -OCH3 sind oder Rj zusammen mit R2 gleich -OCH2O- ist; - R3 und R4 je -OCH3 sind oder R3 zusammen mit R4 gleich -OCH2O- ist; - R5 gleich 41 H,.....CH3 oder 41 OH ist; und - R5, R7 und Rg gleich «4 H oder.....CH3 sind, dadurch gekennzeichnet, daß aus Schizandrae Fructus Baill. Dibenzocyclooctadienlignane durch organische Lösungsmittel extrahiert werden und diese hierauf, vorzugsweise durch Chromatographie, gereinigt bzw. abgetrennt werden. -10-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60122560A JPS61282315A (ja) | 1985-06-07 | 1985-06-07 | 肝不全症治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ATA901886A ATA901886A (de) | 1993-02-15 |
AT396588B true AT396588B (de) | 1993-10-25 |
Family
ID=14838911
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
AT0901886A AT396588B (de) | 1985-06-07 | 1986-06-05 | Verfahren zur herstellung von therapeutisch wirksamen ethern polycyclischer verbindungen |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0224596B1 (de) |
JP (1) | JPS61282315A (de) |
AT (1) | AT396588B (de) |
CH (1) | CH668183A5 (de) |
DE (1) | DE3690310T1 (de) |
GB (1) | GB2186572B (de) |
HU (1) | HU203469B (de) |
NL (1) | NL8620225A (de) |
WO (1) | WO1986007256A1 (de) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63196513A (ja) * | 1987-02-12 | 1988-08-15 | Tsumura & Co | 肝障害改善剤 |
JPS6442448A (en) * | 1987-08-10 | 1989-02-14 | Tsumura & Co | Novel lignan |
JPH01316313A (ja) * | 1988-03-17 | 1989-12-21 | Tsumura & Co | 脳機能改善薬 |
JPH0248592A (ja) * | 1988-08-09 | 1990-02-19 | Tsumura & Co | ジベンゾシクロオクタジエン型リグナンの製造法 |
US7276257B2 (en) | 2005-07-22 | 2007-10-02 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Schisandrin B preparation |
WO2008075888A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Jung Sik Lee | A composition comprising the extract of combined herbs for preventing and treating liver disease |
EP2025335A1 (de) * | 2007-08-16 | 2009-02-18 | InterMed Discovery GmbH | Extrakte mit Leber-X-Rezeptormodulatoren, Verbindungen und ihre Verwendung bei der Kontrolle und Behandlung von Störungen des Lipid-Stoffwechsels |
CN104230680B (zh) * | 2013-06-19 | 2016-08-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备高纯度五味子甲素的方法 |
CN103604890B (zh) * | 2013-12-05 | 2015-03-11 | 南京中医药大学 | 一种五味子有机酸分析方法 |
CN111303185B (zh) * | 2020-04-08 | 2021-05-25 | 黑龙江中医药大学 | 一种具有抑制肿瘤活性的化合物及其提取方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5522612A (en) * | 1978-08-03 | 1980-02-18 | Tsumura Juntendo Inc | New compound, its preparation and antipyretics containing thereof as effective component |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6033086B2 (ja) * | 1977-08-17 | 1985-08-01 | 株式会社ツムラ | 解熱剤 |
-
1985
- 1985-06-07 JP JP60122560A patent/JPS61282315A/ja active Granted
-
1986
- 1986-06-05 WO PCT/JP1986/000281 patent/WO1986007256A1/ja active IP Right Grant
- 1986-06-05 GB GB8702245A patent/GB2186572B/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-05 DE DE19863690310 patent/DE3690310T1/de not_active Withdrawn
- 1986-06-05 AT AT0901886A patent/AT396588B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-05 CH CH573/87A patent/CH668183A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-05 EP EP86903582A patent/EP0224596B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-05 NL NL8620225A patent/NL8620225A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-06-05 HU HU863336A patent/HU203469B/hu not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5522612A (en) * | 1978-08-03 | 1980-02-18 | Tsumura Juntendo Inc | New compound, its preparation and antipyretics containing thereof as effective component |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL8620225A (nl) | 1987-05-04 |
JPS61282315A (ja) | 1986-12-12 |
EP0224596B1 (de) | 1990-11-28 |
DE3690310T1 (de) | 1987-11-19 |
EP0224596A4 (de) | 1987-09-15 |
JPH0144167B2 (de) | 1989-09-26 |
HUT43785A (en) | 1987-12-28 |
GB8702245D0 (en) | 1987-03-11 |
GB2186572A (de) | 1987-08-19 |
EP0224596A1 (de) | 1987-06-10 |
CH668183A5 (de) | 1988-12-15 |
ATA901886A (de) | 1993-02-15 |
HU203469B (en) | 1991-08-28 |
WO1986007256A1 (en) | 1986-12-18 |
GB2186572B (en) | 1990-01-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69007960T2 (de) | Mischungen von aus Curcuma SPP isolierten Verbindungen als entzündungshemmende Mittel. | |
EP0241809A1 (de) | Synergistische Kombination von Amantadin und Selegilin | |
DE2128462C2 (de) | Arzneimittel auf Basis von Vitamin-A-Säure-Isomeren | |
DE10128266A1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Extrakts mit starker Antiinflammations-Antiblutplättchenaggregations- und Antifungi-Aktivität aus Zingiber officinale und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diesen Extrakt enthalten | |
AT396588B (de) | Verfahren zur herstellung von therapeutisch wirksamen ethern polycyclischer verbindungen | |
DE3348500C2 (de) | beta,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivat | |
EP0501205A1 (de) | Antiphlogistisches Mittel | |
DE69811643T2 (de) | Mischung primärer fettsäuren aus zuckerrohrwachs | |
DE3511609C2 (de) | ||
CH642085A5 (de) | Verfahren zur gewinnung der polaren fraktion mit antipsoriatischer wirksamkeit eines extraktes aus farnpflanzen sowie ein gemaess diesem verfahren hergestelltes praeparat. | |
DE60308045T2 (de) | Pflanzenextrakte aus argyrolobium roseum zur behandlung von diabetes | |
CH663153A5 (de) | Arzneimittel in form eines tannin-gemisches und seine herstellung. | |
EP0281656B1 (de) | Verwendung von Petasites-Extrakten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen | |
DE3323264C2 (de) | Arzneimittel zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen | |
DE3883208T2 (de) | Mittel zur behandlung von keratose. | |
DE3031788C2 (de) | ||
DE69023045T2 (de) | Carboxamidderivate. | |
DE102007057231A1 (de) | Verwendung eines potenten Produktes, extrahiert aus Wurzelstöcken von Zingiber officinale zur Behandlung einer Krankheit, die mit Helicobacter pylori in Verbindung steht | |
DE2847836C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung eines Terpengemisches mit antipsoriatischer Wirksamkeit | |
EP0669826B1 (de) | (-)-metrifonat enthaltendes arzneimittel | |
DE3590310T5 (de) | ||
DE3141970A1 (de) | Arzneimittel zur behandlung der durch den virus der herpes-gruppe erzeugten erkrankungen | |
DE2609533A1 (de) | Verfahren zur extraktion von wirkstoffen, insbesondere von heterosidestern, der kaffeesaeure, sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE3511236C2 (de) | ||
DE1693020C (de) | Verfahren zur Abtrennung von Madecass Saure bzw von Madecassosid und diese enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |