DE3883208T2

DE3883208T2 - Mittel zur behandlung von keratose.

Info

Publication number: DE3883208T2
Application number: DE88908350T
Authority: DE
Inventors: Masaki Aburada; Keigo Chisaki; Yuichiro Ohta; Kenji Sakamoto; Mamoru Suekawa; Katsuya Uda; Takeshi Yamamoto
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1987-10-06
Filing date: 1988-09-22
Publication date: 1993-12-23
Anticipated expiration: 2008-09-23
Also published as: WO1989003376A1; ATE92756T1; EP0334967A1; DE3883208D1; KR920000892B1; EP0334967A4; EP0334967B1; KR890701526A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 6-Shogaolen zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Keratose und ein neues Verfahren zur Herstellung von cis-(6)-Shogaol.
Zingeron, trans-(6)-Shogaol und Gingerol sind als Bestandteile roher Drogen wie Zingiberis siccatum Rhizoma und Zingiberis Rhizoma bekannt, welche in chinesischen Arzneizubereitungen als Chai-Hu-Gui-Zhi-Gan-Jian-Tang, Xiao-Qing- Long-Tang, und Ge-Gen-Tang enthalten sind, und es wurde bestätigt daß trans-(6)- Shogaol eine antipyretische, eine analgetische und eine antiepileptische Wirkung besitzt.
Kürzlich wurde ein vermehrtes Auftreten von Keratosen vom Typ Skabies festgestellt und als morphologische Hauptveränderungen der Haut an den Brennpunktstellen der Skabies kann eine Verdickung der epidermalen Zellschicht und eine abnorme Verhornung genannt werden, die auf einen erheblich beschleunigten Umsatz der Epidermiszellen, einer entzündlichen Reaktion der epidermalen Brustwarzenschicht und einem Ausstrahlen von mehrkernigen Leukozyten in die epidermale Zellschicht beruhen.
Als Mittel zur Behandlung von Keratose wurden Steroide verwendet, die aber hinsichtlich ihrer ernsthaften Nebenwirkungen nachteilig sind, die Verwendung eines Vitamin A-Derivats (Retinoid) ist wegen der Gefahr von Mißbildungen beschränkt. Folglich ist ein epochemachendes Mittel zur Behandlung von Keratosen bisher nicht gefunden worden.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten Forschungsarbeiten zur Entwicklung eines Heilmittels zur Behandlung von Keratose durch und stellten fest, daß (6)-Shogaol eine außerordentliche Heilwirkung auf Keratose zeigt, und die vorliegende Erfindung wurde auf dieser Erkenntnis beruhend vervollständigt.
Insbesondere wird erfindungsgemäß die Verwendung wenigstens einer Verbindung ausgewählt aus trans-(6)-Shogaol[1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-(E)-4- decen-3-on] der folgenden Formel
und cis-(6)-Shogaol der Formel
zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Keratose (nachfolgend bezeichnet als erfindungsgemäßes Arzneimittel) bereitgestellt.
Trans-(6)-Shogaol, welches der wirksame Bestandteil eines erfindungsgemäßen Arzneimittels sein kann, ist in rohen Drogen wie Zingiberis siccatum Rhizoma und Zingiberis Rhizoma enthalten, die in chinesische Arzneimittelzubereitungen wie Chai-Hu-Gui-Zhi-Gan-Jian-Tang, Xiao-Qing-Long-Tang und Ge-Gen- Tang eingearbeitet sind, und es ist bekannt, daß diese Verbindung eine das Nervenzentrum steuernde Wirkung und eine analgetische Wirkung besitzt.
Dieses trans-(6)-Shogaol wird beispielsweise in der folgenden Weise hergestellt.
Ein trockener Ingwerwurzelstock wurde mit einem organischen Lösungsmittel wie Ether, Ethanol oder Methanol extrahiert und der erhaltene Extrakt einer Säulenchromatographie unter Verwendung eines Silicagels als Träger unterzogen und die Elution unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels wie n-Hexan, Aceton, Benzol, Ethylacetat oder Ether oder einem Lösungsmittelgemisch davon vorgenommen, um eine trans-(6)-Shogaol enthaltende Fraktion zu erhalten. Diese Fraktion wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt.
Ein besonderes Beispiel der Herstellung von trans-(6)-Shogaol wird nun beschrieben.

Besonderes Beispiel

Ein trockener Ingwerwurzelstock (Zingiber officinale roscoe) (2 kg) wurde unter Rückfluß mit 3 l Ether sieben Stunden lang extrahiert und der Rückstand zusätzlich zweimal am Rückfluß mit 3 l Ether sieben Stunden extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt um 77,05 g Extrakt zu erhalten.
Dann wurden 77,05 g des Etherextrakts einer Säulenchromatographie unter Verwendung von 700 g Silicagel (Kieselgel von Merck) unterzogen und mit einem Lösungsmittelgemisch aus n-Hexan und Ether eluiert, wobei der Anteil an Ether schrittweise erhöht wurde.
Eine mit 0,6 l n-Hexan/Ether (70/30) eluierte Fraktion wurde mit einer mit 1,6 l n-Hexan/Ether (60/40) eluierten Fraktion vereinigt und die Lösungsmittel entfernt, um 13,6 g Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde wiederum einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel unterzogen, eine Fraktion mit n-Hexan/Ether (95/5) gesammelt und die Lösungsmiffel entfernt, um 5,48 g Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen [Platte = Kieselgel 60 PF254, Elutionsmittel = n-Hexan/Aceton (7/3)], um 803 mg (Ausbeute = 0,04%) einer leicht gelblichen, öligen Substanz zu erhalten. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften dieser leicht gelblichen, öligen Substanz stimmten mit denen von trans-(6)-Shogaol aus der Literatur überein.
Cis-(6)-Shogaol kann erhalten werden durch Bestrahlung von trans-(6)- Shogaol mit ultraviolettem Licht. Insbesondere kann cis-(6)-Shogaol erhalten werden durch Lösen von trans-(6)-Shogaol, das nach dem oben bezeichneten Verfahren in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol erhalten wurde, und ein- bis dreistündiger Bestrahlung der Lösung mit ultraviolettem Licht einer Niederdruck-Quecksilberlampe.
Cis-(6)-Shogaol wurde bisher nicht präparativ isoliert, obwohl Chen et.al, J. Chromatog. 360 (1986)175-184 eine Mischung offenbaren, die offensichtlich cis-(6)- Shogaol enthält und welche analytisch durch HPLC getrennt wurde.
Die folgenden Versuche werden beweisen, das trans-(6)-Shogaol eine heilende Wirkung gegenüber Keratose besitzt.

Versuch 1

Hemmende Wirkung auf das EGF stimulierte Zellwachstum

Ein 10 % Kälberserum enthaltendes Kulturmedium (nachfolgend bezeichnet als "CS DMEM"), welches so hergestellt wurde, daß 2,5 x 10&sup4; Fibroblasten (balb/c 3T3-Zellen) in 0,5 ml enthalten waren, wurde in eine Platte mit 24 Aushöhlungen in einer Menge von 0,5 ml je Aushöhlung gegeben. Nachdem die Fibroblasten in den Zustand einer Monoschicht zusammengefloßen waren, wurde das Kulturmedium mit derselben Menge von 1% CS DMEM ersetzt und die Zellen bei 37ºC zwölf Stunden lang in einer angefeuchteten Atmosphäre von 95% Luft und 5% CO&sub2; inkubiert. Anschließend wurden 1 ug/25 ul/Aushöhlung trans-(6)-Shogaol und 5 ng/25 ul/Aushöhlung EGF (bereitgestellt von Collaborative Research, Inc.) hinzugefügt und die Zellen weitere 16 Stunden inkubiert. 0,5 uCi (1,85 x 10&supmin;¹&sup6; s&supmin;¹/50 ul/Aushöhlung ³H-Thymidin wurde hinzugefügt und die Zellen weitere 8 Stunden inkubiert. Das Kulturmedium wurde entfernt und die Zellen mit einer kalten phosphatgepufferten Salzlösung gewaschen. 5 %ige kalte Trichloressigsäure wurde hinzugefügt und die Zellen 30 Minuten lang stehengelassen. Der Überstand wurde entfernt, die Zellen wurden in einer 0,5M wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst und die Lösung mit 0,5M Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Die Scintillations-Flüssigkeit wurde zu der Flüssigkeit gegeben und in einem Flüssigkeit-Scintillationszähler gezählt. Die Radioaktivität des in den Zellen durch deren Wachstum eingeschlossenen ³H-Thymidins wurde gemessen und die Wirkung des trans-(6)-Shogaols auf das Wachstum der Zellen untersucht. Es wurde eine 52,7%ige Hemmung der wachstumsfördernden Wirkung von EGF auf Balb/c 3T3- Zellen festgestellt.
Dieses Ergebnis bestätigt, daß trans-(6)-Shogaol eine heilende Wirkung auf Keratosen besitzt. Bei der Überprüfung der akuten Toxizität von trans-(6)-Shogaol unter Verwendung von männlichen Mäusen der ICR-Linie wurde festgestellt, daß die LD&sub5;&sub0; 50,9 mg/kg (Auf- und Abwärtsverfahren) bei einer intravenösen Verabreichung und 687 mg/kg (Litchfield-Wilcoxon-Verfahren) bei der oralen Verabreichung beträgt.
Aus diesem Ergebnis ist ersichtlich, daß trans-(6)-Shogaol eine geringe Toxizität besitzt und sehr sicher ist.
Unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele wird nun bewiesen werden, daß cis-(6)-Shogaol eine 5-Lipoxygenase hemmende, eine Cyclooxygenase hemmende Wirkung und eine heilende Wirkung auf Keratosen besitzt.

Versuch 2

5-Lipoxvqenase inhibierende Wirkung

Kultivierte RBL-1 Zellen wurden suspendiert in einer 1 mM EDTA und 10% Ethylenglycol enthaltenden 50 mM Phosphatpufferlösung (pH 7,4), so daß die Zellkonzentration 5 x 10&sup6; je ml betrug, und die Zellsuspension wurde einer Ultraschallbehandlung unterzogen. Die Trennung mittels Zentrifugieren wurde bei 10.000 G 10 Minuten lang und dann bei 105.000 G 60 Minuten lang durchgeführt. Der Überstand wurde als 5-Lipoxygenase-Standardenzym verwendet.
Ein Teströhrchen wurde mit 50 mM Phosphatpufferlösung, 1,5 mM Calciumchlorid, 20 uM Indomethacin, 18 mM Glutathion, 6 mM ATP, 10 uM Arachidonsäure, dem erhaltenen Standardenzym und einer ethanolischen Lösung von cis-(6)-Shogaol bis zu einem Gesamtvolumen von 0,6 ml und einer Endkonzentration von 5,1 oder 0,5 uM befüllt und die Umsetzung bei 37ºC zehn Minuten durchgeführt. Dann wurden zur Beendigung der Umsetzung 1,2 ml Aceton und 100 u 2N Ameisensäure hinzugegeben und 10 ul n-Butyl-3,5-dinitrobenzoat als innerer Standard hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit 1,8 mln-Hexan extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde eingeengt und in Methanol gelöst. Die Menge an 5-HETE in der mittels Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie [Säule = TSK-Gel ODS-80TM von Toso, mobile Phase = Acetonitril/Wasser/Essigsäure (60/40/0,02), Fluß = 1 ml/Min., Detektion = ultraviolettes Licht (235 nm)] gemessen, und der erhaltene Wert wurde als Enzymaktivität bezeichnet. Das Inhibierungsverhältnis jeder Konzentration wurde durch die folgende Formel berechnet, und die Konzentration mit einem Inhibierungsverhältnis von 50% (nachfolgend als "IC&sub5;&sub0;" bezeichnet) wurde bestimmt.
Inhibierungsverhältnis = C - S/C x 100 (%)
worin C für die Peakfläche von 5-HETE (korrigiert um den internen Standard), die erhalten wurde, wenn cis-(6)-Shogaol nicht enthalten war, und S für die Peakfläche von 5-HETE (korrigiert um den internen Standard) steht, die erhalten wurde, wenn cis-(6)-Shogaol hinzugefügt worden war.
Es wurde festgestellt, daß der IC&sub5;&sub0; von cis-(6)-Shogaol 0,83 MM betrug.

Versuch 3

Cyclooxygenase hemmende Wirkung

Zu 7,0 g Hasennierenmark wurden 60 ml einer 1 mM Glutathion enthaltenden 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH 7,5) gegeben und die Mischung unter Verwendung eines Polytrons homogenisiert. Das Homogenat wurde einer Trennung mittels 60- minütigem Zentrifugieren bei 105.000 G unterworfen, um eine Microsomenfraktion zu erhalten, und die Fraktion wurde in 7 ml 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH 7,5), die 1 mM Glutathion enthielt, gelöst, um ein Cyclooxygenase-Standardenzym zu erhalten.
Zu 15 ul des erhaltenen Standardenzyms wurden 4 mM Glutathion, 10 mM Tryptophan, 0,25 pM Hämoglobin und eine Phosphatpufferlösung (pH 7,5) gegeben, wobei jede Konzentration die Endkonzentration ist, und [1&supmin;¹&sup4;C] Arachidonsäure (5 x 10&sup4; dpm) und cis-(6)-Shogaol wurden zu den Endkonzentrationen von 40, 20, 10 oder 5 uM und einem Gesamtvolumen von 200 ul gegeben. Es wurde 15 Minuten bei 37ºC inkubiert und 1N Chlorwasserstoffsäure zum Beenden der Reaktion hinzugegeben. Prostaglandin E&sub2; (PGE&sub2;) wurde als Träger hinzugegeben und das Reaktionsprodukt mit 2 ml Ether extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde eingeengt und einer Dünnschichtchromatographie [Entwicklungslösemittel = Chloroform/Methanol/Essigsäure (18/1/1)] unterzogen, um das Produkt zu trennen. Die Färbung wurde mit Joddampf bewirkt, der PGF&sub2; entsprechende Anteil wurde abgekratzt und die Radioaktivität des PGE&sub2; in einem Flüssig-Scintillationszähler gezählt. Das Inhibierungsverhältnis jeder Konzentration wurden entsprechend der folgenden Formel berechnet und der IC&sub5;&sub0; bestimmt.
Inhibierungsverhältnis = C - S/C x 100 (%)
worin C die Menge des gebildeten PGE&sub2; bedeutet, wenn kein cis-(6)-Shogaol hinzugegeben worden war, und S die Menge des gebildeten PGE&sub2; bedeutet, wenn cis- (6)-Shogaol hinzugegeben wurde.
Es wurde festgestellt, daß der IC&sub5;&sub0; von cis-(6)-Shogaol 11,7 betrug.

Versuch 4

Inhibierende Wirkung auf EGF-stimuliertes Zellwachstum

10% CS DMEM, derart hergestellt, daß 2,5 x 104 Fibroblasten (balb/c 3T3- Zellen) in 0,5 ml enthalten waren, wurde in eine Platte mit 24 Aushöhlungen in einer Menge von 0,5 ml pro Aushöhlung gegeben. Nachdem die Fibroblasten zu einer Monoschicht zusammengeflossen waren, wurde das Medium durch dieselbe Menge von 1 % CS DMEM ersetzt und die Zellen in einer angefeuchteten Atmosphäre aus 95% Luft und 5% CO&sub2; 12 Stunden bei 37ºC inkubiert. Anschließend wurden 0,5 ug/12,5 ul/Aushöhlung cis-(6)-Shogaol und 50 pg/25 ul/Aushöhlung Maus-EGF hinzugefügt und die Zellen weitere 16 Stunden inkubiert. Anschließend wurden 0,5 uCl (1,85 x 10&supmin;¹&sup6; x s-1)/50 ul/Aushöhlung ³H-Thymidin hinzugegeben und die Zellen weitere 8 Stunden inkubiert. Das Kulturmedium wurde entfernt und die Zellen mit einer kalten isotonischen phosphatgepufferten Salzlösung gewaschen und 5%ige kalte Trichloressigsäure hinzugegeben. Die Zellen wurden so 30 Minuten stehengelassen. Der Überstand wurde entfernt und die Zellen in einer wäßrigen 0,5M Natriumhydroxid-Lösung gelöst und mit 0,5M Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Die Scintillationsflüssigkeit wurde hinzugegeben und in einem Flüssigkeit- Scintillationszähler gezählt. Die in die Zellen durch Wachstum eingeschlossene Radioaktivität von ³H-Thymidin wurde gemessen und die Wirkung von cis-(6)- Shogaol auf das Wachstum der Zellen untersucht. Es wurde eine 63,9%ige Hemmung des Wachstums von balb/c 3T3-Zellen, deren Wachstum durch EGF unterstützt wird, festgestellt.
Anhand der vorherigen Ergebnisse wurde festgestellt, daß cis-(6)-Shogaol eine sehr gute heilende Wirkung auf Keratosen besitzt.
Der Test der akuten Toxizität von cis-(6)-Shogaol wurde unter Verwendung von männlichen Mäusen der ICR-Linie durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß keine Maus bei einer oralen Verabreichung von 500 mg/kg starb.
Somit wurde bestätigt daß cis-(6)-Shogaol eine geringe Toxizität besitzt und sehr sicher ist.
Die Dosis und die Herstellung von (6)-Shogaol[cis- oder trans-(6)- Shogaol], welches der wirksame Bestandteil der vorliegenden Erfindung ist, wird nun beschrieben.
(6)-Shogaol kann an Menschen oder Tieren alleine oder zusammen mit einem herkömmlichen pharmazeutischen Träger verabreicht werden. Die Applikationsform ist nicht besonders kritisch und eine jeweils geeignete Applikationsform kann ausgewählt und verwendet werden. So können beispielsweise Arzneimittel zur oralen Verabreichung wie eine Tablette, eine Kapsel, ein Granulat, ein feines Pulver oder ein Puder und Arzneimiftel zur nicht oralen Verabreichung wie eine Injektion und ein Suppositorium genannt werden. Um die beabsichtige Wirkung durch orale Applikation zu erzielen, werden einem Erwachsenen gewöhnlich 20 bis 80 mg (6)-Shogaol in verschiedenen Einzeldosen täglich verabreicht, obwohl die täglichen Dosierungen vom Alter und Körpergewicht des Patienten und vom Ausmaß der Krankheit abhängig sind.
In der vorliegenden Erfindung kann ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung wie eine Tablette, eine Kapsel oder ein Granulat entsprechend den herkömmlichen Verfahrensweisen unter Verwendung von beispielsweise Stärke, Lactose, gereinigtem Zucker, Mannit, Carboxymethylcellulose, Maisstärke und einem anorganischen Salz hergestellt werden.
Nicht nur die oben genannten Zusatzstoffe, aber auch Bindemiftel, Zersetzungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Schmiermittel, Fließfähigkeitsverbesserer, Geschmacksverbesserer, Färbemittel und Duftstoffe können in Zubereitungen dieses Typs eingesetzt werden. Besondere Beispiele dieser Zusatzstoffe werden nun beschrieben.

(Bindemittel)

Stärke, Dextrin, pulverförmiges Gummiarabikum, Gelatine, Hydroxypropylstärke, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, kristalline Cellulose, Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Macrogol.

(Zersetzungsmittel)

Stärke, Hydroxypropylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose, Kalziumcarboxymethylcellulose, und niedrigsubstituierte Propylcellulose.

(Oberflächenaktive Mittel)

Natriumlaurylsulfat, Sojabohnenlecithin, Saccharosefettsäureester und Polysolvat 80.

(Schmiermittel)

Talcum, Wachs, hydriertes Pflanzenöl, Saccharosefettsäureester, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Aluminiumstearat und Polyethylenglycol.

(Fließfähigkeitsverbesserer)

Weiches Siliziumoxid, getrocknetes Aluminiumhydroxidgel, synthetisches Aluminiumsilicat und Magnesiumsilicat.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in Form einer Suspension, einer Emulsion, eines Sirups oder eines Elixiers verabreicht werden. In Zubereitungen dieses Typs kann ein Geschmacksverbesserer, ein Geruchsverbesserer und ein Färbemittel eingebracht werden.
Um die beabsichtigte Wirkung bei einem Arzneimittel zur nichtoralen Verabreichung zu erzielen, wird (6)-Shogaol gewöhnlich in einer Dosis von 0,25 bis 10 mg täglich an einen Erwachsenen durch intravenöse Injenktion, Infusion oder subcutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht, obwohl die Tagesdosis vom dem Alter und Körpergewicht eines Patienten und dem Ausmaß der Krankheit abhängt.
Diese Arzneimittel zur nichtoralen Verabreichung können entsprechend üblichen Verfahren unter Verwendung von Verdünnungsmitteln wie destilliertem Wasser für Injektionszwecke, physiologischer Salzlösung, wäßriger Glucoselösung, Pflanzenöl für Injektionszwecke, Kautschuköl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Maisöl, Propylenglycol und Polyethylenglycol hergestellt werden. Ein Fungizid, ein antiseptisches Mittel und ein stabilisierendes Mittel können sofern erforderlich hinzugefügt werden. Im Hinblick auf die Stabilität des Arzneimittels zur nichtoralen Verabreichung kann ein Verfahren angewendet werden, in dem das Arzneimittel in ein Gefäß gefüllt, darin gefroren, das Wasser durch eine herkömmliche Gefriertrocknung entfernt und eine flüssige Zubereitung aus dem gefriergetrockneten Produkt direkt vor der Verabreichung hergestellt wird. Ein isotropisches Mittel, ein stabilisierendes Mittel, ein antiseptisches Mittel und ein Schmerzmittel können sofern erforderlich hinzugegeben werden.
Eine äußere flüssige Zubereitung, ein streichfähiges Mittel wie eine Salbe und ein Suppositorium zur rektalen Applikation können als weitere nichtorale Zubereitungsformen erwähnt und nach herkömmlichen Verfahrensweisen hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung wird nun detailliert unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.

Beispiel 1

In 1 ml Methanol wurden 29 mg trans-(6)-Shogaol gelöst, welches nach dem besonderen, zuvor wiedergegebenen Beispiel 1 hergestellt wurde, die Lösung in eine Quarzzelle eingebracht und eine Stunde lang mit ultraviolettem Licht aus einer Niederdruck-Quecksilberlampe bestrahlt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch einer Säulenchromatographie (Ether/Hexan = 218) unter Verwendung eines Silicagels in der 30fachen Menge, bezogen auf das Reaktionsgemisch, unterzogen. 5 ml-Fraktionen wurden gesammelt und die achtzehnte bis zweiundzwanzigste Fraktion vereinigt, um 7,5 mg cis-(6)-Shogaol in Form einer hellgelben öligen Substanz mit den folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften zu erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum
v KBrmax cm&supmin;¹:3540,1680
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;):
0,89 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31(4H, m), 1,42 (2H, m), 2,61(2H, dt, J = 7,0, 6,9 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,86 (2H, t, J 7,5 Hz), 3,87 (3H, s), 6,07 (1H, dt, J = 7,0,11,5 Hz), 6,12 (1H, dt, J = 1,3,11,5 Hz), 6,68(1H, dd, J = 1,9, 8,0 Hz), 6,70 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,82 (1 H, d, J = 8,0 Hz)
¹³C-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;):
14,0, 22,5, 28,9, 29,5, 29,7, 31,5, 46,1, 55,9, 111,1, 114,3, 120,9, 126,6, 133,2, 143,9, 146,4, 149,0
Massenspektrum: m/z (%) 276 (M&spplus;, 27) 205 (27), 137 (100), 55 (37)

Beispiel 2

(1) Maisstärke 23,5 g
(2) Kristalline Cellulose 15 g
(3) Calciumcarboxymethylcellulose 5 g
(4) Leichtes Siliciumdioxid 0,5g
(5) Magnesiumstearat 1 g
(6) (6)-Shogaol 5g
Gesamt 50 g
Die Bestandteile (1) bis (6) wurden homogen vermischt und die Mischung in der Tablettenmaschine zu Tabletten verpreßt, die jeweils 200 mg wogen.
Jede Tablette enthielt 20 mg (6)-Shogaol und 1 bis 4 Tabletten wurden täglich zu verschiedenen Zeiten an einen Erwachsenen verabreicht.

Beispiel 3

(1) Kristalline Cellulose 39,5g
(2) Magnesiumstearat 0,5 g
(3) Calciumcarboxymethylcellulose 5 g
(4) (6)-Shogaol 5g
Gesamt 50 g
Die Bestandteile (1) und (4) und ein Teil des Bestandteils (2) des obigen Rezepts wurden abhomogen miteinander vermischt und die Mischung pressgeformt und pulverisiert. Bestandteil (3) und der Rest von (2) wurden zu dem pulverisierten Material hinzugegeben und die Mischung in einer Tablettenmaschine zum Erhalt von Tabletten eines Gewichts von 200 mg verpreßt. Jede Tablette enthielt 20 mg (6)-Shogaol und 1 bis 4 Tabletten wurden zu verschiedenen Zeitpunkten täglich an einen Erwachsenen verabreicht.

Beispiel 4

(1) Kristalline Cellulose 17,0 g
(2) 10%ige ethanolische Lösung von Hydroxypropylcellulose 25,0 g
(3) Calciumcarboxymethylcellulose 2,7 g
(4) Magnesiumstearat 0,3 g
(5) (6)-Shogaol 5g
Gesamt 50 g
Die Bestandteile (1), (2) und (5) der obigen Rezeptur wurden homogen gemäß üblichen Verfahrensweisen vermischt, die Mischung geknetet und durch einen Extrusionsgranulierer granuliert. Das granulierte Produkt wurde getrocknet, zersetzt und mit den Bestandteilen (3) und (4) vermischt. Die Mischung wurde in einer Tablettenmaschine verpreßt, um Tabletten eines Gewichts von 200 mg zu erhalten.
Jede Tablette enthielt 20 mg (6)-Shogaol und 1 bis 4 Tabletten wurden täglich zu verschiedenen Zeitpunkten an einen Erwachsenen verabreicht.

Beispiel 5

(1) Maisstärke 43 g
(2) Magnesiumstearat 0,5 g
(3) Kalziumcarboxymethylcellulose 5 g
(4) Weiches Siliciumdioxid 0,5 g
(5) (6)-Shogaol 1g
Gesamt 50 g
Die Bestandteile (1) bis (5) der obigen Rezeptur wurden homogen vermischt und die Mischung in einer Preßformungsmaschine pressverformt. Die Formkörper wurden pulverisiert und klassifiziert, um ein Granulat zu erhalten. Dieses Granulat (1 g) enthielt 20 mg (6)-Shogaol, und 1 bis 4 g des Granulats wurden täglich zu verschiedenen Zeitpunkten an einen Erwachsenen verabreicht.

Beispiel 6

(1) Kristalline Cellulose 29g
(2) 10%ige ethanolische Lösung von Hydroxypropylcellulose 20 g
(3) 6-(Shogaol) 1g
Gesamt 50 g
Die Bestandteile (1) bis (3) der obigen Rezeptur wurden vermischt und geknetet und die Mischung granuliert in einem Extruder getrocknet und gesiebt, um ein Granulat zu erhalten.
Dieses Granulat (1 g) enthielt 20 mg (6)-Shogaol, und 1 bis 4 g des Granulats wurden täglich zu verschiedenen Zeiten an einen Erwachsenen verabreicht.

Beispiel 7

(1) Maisstärke 44,5g
(2) Leichtes Siliciumdioxid 0,5g
(3) (6)-Shogaol 5g
Gesamt 50 g
Die Bestandteile (1) bis (3) der obigen Rezeptur wurden homogen vermischt und 200 mg des Gemischs in eine Kapsel Nr. 2 gefüllt.
Eine Kapsel enthielt 20 mg (6)-Shogaol, und 1 bis 4 Kapseln wurden täglich zu verschiedenen Zeiten an einen Erwachsenen verabreicht.

Beispiel 8

(1) Destilliertes Wasser für Injektionszwecke q.s.
(2) Glucose 200 mg
(3) (6)-Shogaol 1 mg
Gesamt 5 mg
Die Bestandteile (2) und (3) wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung in eine 5-ml-Ampulle gefüllt und einer 1 5-minütigen Dampfdrucksterilisation bei 121ºC unterzogen, um ein Injektionsmittel zu erhalten.

Beispiel 9

(1) (6)-Shogaol 0,05g
(2) Weiße Vaseline 25 g
(3) Stearylalkohol 22 g
(4) Gebleichtes Bienenwachs 15 g
(5) Polyoxyethylen (25) Monostearat 2,3 g
(6) Sorbitolmonopalmitat 2,7 g
(7) p-Hydroxypropylbenzoat 0,05 g
(8) p-Hydroxymethylbenzoat 0,05 g
(9) Gereinigtes Wasser 32,85 g
Gesamt 100 g
Die Bestandteile (1) bis (9) der obigen Rezeptur wurden homogen miteinander vermischt und die Mischung erwärmt und geschmolzen, um eine Salbe zu erhalten.

Claims

1. Verwendung wenigstens einer Verbindung, ausgewählt aus trans-(6)-Shogaol der folgenden Formel

und cis-(6)-Shogaol der folgenden Formel

zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Keratose.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Mittel in Form einer Zubereitung zur oralen Verabreichung als Tablette Granulat, Pulver und Puder vorliegt.

3. Verwendung nach Anspruch 2, worin das Mittel eingestellt ist, um an einen Erwachsenen in einer Tagesdosis von 20 bis 80 mg des wirksamen Bestandteils verabreicht zu werden.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Mittel in Form einer Zubereitung zur nichtoralen Verabreichung durch intravenöse Injektion, intravenöse Infusion, subkutane Injektion oder intramuskulären Injektion vorliegt.

5. Verwendung nach Anspruch 4, worin das Mittel angepaßt ist, an einen Erwachsenen in einer Menge von 0,25 bis 10 mg des wirksamen Bestandteils als Tagesdosis verabreicht zu werden.

6. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Mittel in Form einer Flüssigkeit zur äußeren Anwendung als Salbe oder als Suppositorium vorliegt.

7. Verfahren zur Herstellung von cis-6-Shogaol, enthaltend die UV-Bestrahlung von trans-6-Shogaol.