KR920000892B1 - 각화증 치료제 - Google Patents

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아부라다 마사끼
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
각화증 치료제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 유효성분으로 (6)-쇼가올을 함유하는 각화증 치료제 및 신규의 시스-(6)-쇼가올(Cis-(6)-shogaol)에 관한 것이다.)
진게론(zingeron), 트랜스-(6)-쇼가올 및 진게롤(zingerol)은 한방약인 시호계지건강탕, 소청룡탕, 및 갈근탕에 함유되어 있는 Zingiberis siccatum rhizoma 와 Zingiberis rhizoma와 같은 조(組) 한약에 함유된 성분으로 알려져 있으며, 이중 트랜스-(6)-쇼가올은 해열작용, 진통작용 및 항경련작용을 갖고 있음이 확인되었다.
최근, 건설(scabies)으로 대표되는 각화증은 증가하는 추세에 있고, 건선의 병소부위에 있어 피부의 주된 형태학적 변화로서는 급속히 항진된 표피세포의 교체에 기초한 비정상적인 강화와 표피 세포층의 비후 표피 유두층의 염증반응 및 표피세포층으로의 다핵 백혈구의 유주를 들 수 있다.
각화증 치료제로서 스테로이드제가 사용되어왔으나, 이들은 부작용이 심하다는 단점이 있고, 비타민 A유도체(레티노이드)도 최기형성의 문제로 사용이 제한되어있다. 따라서, 각화증 치료를 위한 획기적인 약은 발견되지 않았다.
본 발명자들은 각화증 치료에 효과적인 의약품을 개발하려 연구한 결과, (6)-쇼가올이 각화증에 탁원한 치료효과를 가진다는 사실을 발견하고 이 발견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
더욱 구체적으로는, 본 발명에 따라 다음의 구조식을 갖는 트랜스-(6)-쇼가올[1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-(E)-4-데센-3-온]
Figure kpo00001
과 다음의 구조식을 갖는 시스-(6)-쇼가올
Figure kpo00002
중에서 선택된 적어도 한 화합물을 유효성분으로서 함유하는 각화증 치료제(이하, “본 발명의 약제”라 칭함)가 제공된다.
본 발명의 약제의 유효성분인 트랜스-(6)-쇼가올은 한방약인 시호계지건강탕, 소청룡탕, 및 갈근탕에 함유된 Zingiberis siccatum rhizom와 Zingiberis rhizoma와 같은 조약물에 함유된 것으로, 이 화합물은 중추 신경 조절작용과 진통작용을 갖는 것으로 알려져 있다.
이 트랜스-(6)-쇼가올은 예컨대 다음과 같이 제조한다.
생강의 건조근경을 에테르, 에탄올 또는 메탄올과 같은 유기용매로 추출하고, 이렇게 얻은 추출물을 담체로 실리카 겔을 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 부하고 n-헥산, 아세톤, 벤젠, 에틸 아세테이트, 또는 에테르, 또는 이들의 혼합 용매와 같은 유기용매로 전개하여 트랜스-(6)-쇼가올 분획을 얻는다. 이 분획을 예비 박층크로마토그래피로 정제한다.
트랜스-(6)-쇼가올의 특정 제조예를 다음에 기재하였다.
[특정실시예]
생강(Zingiber offcinale roscoe)의 건조근경(2kg)을 환류하에서 3L의 에테르로 7시간동안 추출하고 잔사를 다시 에테르 3L로 2회, 7시간 환류 추출하였다. 이 추출물을 합병하고, 감압농축시켜 추출물 77.05g을 얻었다.
다음. 에테르 추출물 77.05g을 700g의 실리카 겔(Kieselgel, Merck사제)을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 부하고, n-헥산 에테르의 혼합용매를 이용하여 에테르 비율을 서서히 증가시키면서 용리시켰다.
n-헥산/에테르(70/30) 0.6L로 용리시킨 분획을 n-헥산/에테르(60/40) 1.6L로 용리시킨 분획과 합병하고, 용매를 제거하여 잔사 13.6g을 얻었다. 다음, 이 잔사를 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 다시 부하고, N-헥산/에테르(95/5)로 용리한 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 잔사 5.48g을 얻었다. 이 잔사를 예비박층 크로마토그래피 [판=kieselgel 60 PF 254 : 용리액=n-헥산 ; 아세톤(7/3)]에 부하여 담황색 유상물질 803mg[수율=0.04%]을 얻었다. 이 담황색 유상물질의 물리적 및 화학적 특성은 문헌에 기재된 트랜스-6-쇼가올의 그것과 일치하였다.
시스-(6)-쇼가올은 이 트랜스-(6)-쇼가올을 자외선으로 조사하여 얻을 수 있다. 더욱 구체적으로는, 상기와 같이 얻는 트랜스-(6)-쇼가올을 메탄올이나 에탄올과 같은 유기용매에 용해시킨다음 이 용액을 약 1-3시간동안 저압수은 램프로 자외선으로 조사하여 시스-(6)-쇼가올을 얻는다.
시스-(6)-쇼가올은 신규의 화합물이다. 따라서, 본 발명은 신규한 시스-(6)-쇼가올을 제공한다.
다음의 실험을 참고로, 본 발명의 약제의 유효성분인 트랜스-(6)-쇼가올이 각화증 치료효과를 가짐을 설명한다.
[실험예 1]
EGF(표세포증식인자) 자극 세포 성장에 대한 저해작용
0.5mL중 섬유아세포(balb/c 3T3 세포)가 2.5×104개 함유되도록 조제한, 10% 송아지 혈청이 함유된 배양배지(이하 “CS DMEM”이라 칭함)를 웰당 0.5mL의 양으로 24-웰 플레이트에 첨가하였다.
섬유아세포가 단일층 상태로 전면에 생육한 후, 배지를 동량의 1% CS DMEM 배지로 바꾸고 95% 공기-5% CO2의 습한 분위기에서 37℃로 12시간동안 세포를 배양하였다. 다음, 트랜스-(6)-쇼가올 1㎍/25μl/웰과 EGF 5ng/25μl/웰(Collaborative Research, Inc. 사제)를 첨가하고 세포를 다시 16시간동안 배양하였다. 다음, 3H-티미딘 0.5μCi/50μl/웰을 첨가하고 세포를 다시 8시간동안 배양시켰다. 배지를 제거하고, 차가운 인산완충염수로 세포를 세척하였다. 다음, 5% 차가운 트리클로로아세트산을 첨가하고 세포를 30분동안 방치하였다. 상등액을 제거하고 0.5M 수산화나트륨 수용액에 세포를 용해시키고 0.5M염산으로 용액을 중화시켰다. 이 액체에 섬광 칵테일을 첨가하여 액체 섬광계수기로 계수하였다. 이 생육에 의해 세포에 포함된 3H-티미딘의 방사능을 측정하고, 세포생육에 미치는 트랜스-(6)-쇼가올의 작용을 시험하였다. EGF에 의해 촉진된 balb/c 3T3 세포의 생육은 52.7% 억제된 것으로 밝혀졌다.
이 결과로부터, 트랜스-(6)-쇼가올이 각화증에 대한 치료효과를 갖는 것이 확인되었다.
트랜스-(6)-쇼가올의 급성 독성시험을 ICR계 수컷 마우스를 이용하여 수행하자, 정맥 투여시에는 LD50이 50.9mg/kg(up and down method)경구 투여시에는 LD50이 687mg/kg(Litchfield-Wilcoxon Method)인 것으로 밝혀졌다.
이 결과로부터 나타나는 바와같이, 트랜스-(6)-쇼가올은 독성이 낮고 매우 안전하다.
다음의 실험예를 들어, 시스-(6)-쇼가올이 5-리폭시게나제-저해 작용, 시클로옥시게나제-저해 작용 및 각화증 치료효과를 가짐을 입증한다.
[실시예 2]
5-리폭시게나제-저해 작용
RBL-1 배양세포를 세포농도가 5×106세포/ml가 되도록 1mM EDTA 및 10% 에틸렌 글리콜이 함유된 50mM 인산완충액(pH 7.4)에 현탁시키고, 이 세포 현탁액을 초음파 처리하였다. 다음, 10,000×G로 10분간, 다시 105,000×G로 60분간 원심분리하였다. 상등액으로는 5-리폭시게나제 표준 효소를 사용하였다.
반응은 전량을 0.6ml로 하고, 50mM 인산완충액, 1.5mM 염화칼슘, 20μM 인도메타신, 18mM 글루타치온, 6mM ATP, 10μM 아라키돈산, 얻은 표준 효소, 및 시스-(6)-쇼가올의 에탄올 용액을 최종 농도 5, 1 또는 0.5μM이 되도록 시험관에 넣어 37℃에서 10분간 반응시켰다. 반응 종료후, 아세톤 1.2ml 및 2N 포름산 100μM를 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 내부 표준으로 10μM의 n-부틸-3.5-디니트로벤조에이트를 첨가하였다. 혼합물을 1.8ml의 n-헥산으로 추출하였다. 얻어진 추출물을 농축한 후, 메탄올에 용해시켰다. 이 가운데 5-HETE의 양을 고속액체 크로마트그래피-[컬럼=TSK-겔 ODS-80TM(Toso 사제), 이동상=아세토 니트릴/물/초산 (60/40/0.02), 유속=1ml/분, 검출=자외선(235nm)]에 의하여 측정하고 이를 효소 활성으로 하였다. 각 농도에서의 저해율을 다음식에 의해 산출하고, 50% 저해농도(이하 “IC50”이라 칭한다)를 구하였다.
Figure kpo00003
상기 식중 C는 시스-(6)-쇼가올을 포함하지 않은 경우의 5-HETE의 피크면적(내부 표준에 의해 보정)이고, S는 시스-(6)-쇼가올이 첨가된 경우에 얻어진 5-HETE 의 피크 면적(내부 표준에 의해 보정)이다.
이 결과, 시스-(6)-쇼가올의 IC50은 0.83μM인 것으로 밝혀졌다.
[실험예 3]
시클로옥시게나제-저해작용
토끼 신장 수질 7.0g에 1mM 글루타치온이 함유된 0.1M인산완충용액(pH 7.5) 60ml를 첨가하고, 폴리트론을 사용하여 혼합물을 균질화시켰다. 이 균등질을 105,000×G로 60분간 원심분리하여 마이크로좀 분획을 얻고, 이 분획을 1mM 글루타치온이 함유된 0.1M 인산완충용액(pH 7.5) 7ml에 용해시켜 시클로옥시게나제 표준효소로 하였다.
얻어진 표준 효소 15μM에 최종농도로서, 4mM 글루타치온, 10mM 트립토판, 0.25μM 헤모글로빈, 및 인산완충액(pH 7.5)을 첨가하고, [1-14C]아라키돈산(5×104dpm)과 시스-(6)-쇼가올을 40,20,10 또는 5μM이 되도록 첨가하여 전량을 200μl로 하였다. 37℃, 15분간 인큐베이팅시킨 후, 1N 염산을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 담체로서 프로스타글란딘 E2(PGE2)를 첨가하고 반응 생성물을 2ml 에테르로 추출하였다. 얻어진 추출물을 농축하고 박층 크로마트그래피 [전개 용매=클로로포름/메탄올/아세트산(18/1/1)]처리하여 생성물을 분리하였다. 요오드 증기로 발색시키고 PGE2에 상당하는 부분을 긁어내고, 액체 섬광 계수기로 PGE2의 방사능을 측정하였다. 각 농도에서의 저해율을 다음식에 따라 산출하고, IC50을 결정하였다.
Figure kpo00004
상기식 중, C는 시스-(6)-쇼가올이 첨가되지 않은 경우의 PGB2의 생성량을 나타내고, S는 시스-(6)-쇼가올이 첨가된 경우에 관찰된 PGE2의 생성량을 나타낸다. 이결과, 시스-(6)-쇼가올의 IC50은 11.7인 것으로 밝혀졌다.
[실험예 4]
EGF 자극 세포 생육에 대한 저해 작용
24웰 플레이트에 섬유아세포(balb/c 3T3 세포)를 0.5ml 중에 2.5×104개가 포함되도록 조제한 10% CS DMEM을 0.5ml/웰의 양으로 첨가하였다. 섬유아세포가 단층상로 포화된 후, 배지를 동량의 1% CS DMEM으로 대체하고, 95% 공기-5% CO2의 습한 분위기에서 37℃ 12시간동안 세포를 배양하였다. 다음, 시스-(6)-쇼가올 0.5μg/12.5μl/웰과 마우스 EGF 50pg/25μl/웰을 첨가하고 세포를 16시간동안 추가 배양하였다. 다음, 3H-티미딘 0.5μCi/50μl/웰을 첨가하고 세포를 8시간동안 추가로 배양하였다. 배지를 제거하고, 세포를 냉각시킨 등장 인산 완충액으로 세척하고, 5% 냉 트리클로로아세트산을 첨가하였다. 다음, 세포를 30분간 방치하였다. 상등액을 제거하고, 0.5M 수산화나트륨 수용액에 세포를 용해시키고, 0.5M 염산으로 중화시켰다. 섬광 칵테일을 첨가하여 액체 섬광 계수기로 계수하였다. 이증식에 따라 세포내에 취입된 3H-티미딘의 방사능을 측정하고, 세포증식에 미치는 시스-(6)-쇼가올의 작용을 시험하였다. 그 결과 EGF에 의하여 증식이 촉진된 balb/c 3T3 세포에 대해, 63.9%의 증식억제가 인정되었다.
이 결과로부터, 시스-(6)-쇼가올이 우수한 각화증 치료효과를 가짐이 인정되었다.
시스-(6)-쇼가올의 급성 독성시험은 ICR계 수컷 마우스를 사용하여 행하였다. 500mg/kg의 경구 투여에서 한 마리도 사망하지 않았다.
이와같이, 시스-(6)-쇼가올은 독성이 낮으며 매우 안전한 것임이 확인되었다.
본 발명의 약제의 유효성분인 (6)-쇼가올 [시스-또는 트랜스-(6)쇼가올 ; 이하 마찬가지임]의 투여량 및 제제화를 다음에 설명한다.
(6)-쇼가올은 단독으로 또는 관용의 약리적 담체와 함께 동물이나 사람에게 투여할 수 있다. 투여형태는 특히 한정되지는 않으나, 적절한 투여형태를 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제 및 분말제와 같은 경구 투여용 약제와 주사제 및 좌제와 같은 비경구 투여용 약제를 들 수 있다.
경구투여에 의해 소기의 효과를 달성하기 위해서는 1일 복용량이 환자의 연령, 체중 및 병의 정도에 따라 달라질 수 있으나, 통상 성인은 (6)-쇼가올 20-80mg을 1일 수회로 나누어 복용하는 것이 적합하다.
본 발명에서는, 예를들어 전분, 락토오스, 정제당, 만니톨, 카르복시메틸 셀룰로오스, 옥수수전분 및 무기염을 사용하여 관용적인 공정에 따라 정제, 캡슐제 또는 과립제와 같은 경구투여용 약제를 제조할 수 있다.
상술한 부형제뿐만 아니라 결합제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 유동성 촉진제, 교미제, 착색제, 및 향료들도 이 형태의 제제에 사용할 수 있다. 이 첨가제들의 특정예를 다음에 기재하였다.
(결합제)
전분, 덱스트린, 아라비아 고무분말, 젤라틴, 히드록시프로필 전분, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 마크로골
(붕해제)
전분, 히드록시프로필전분, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 저치환 프로필셀룰로오스
(계면활성제)
라우릴 황산나트륨, 대두 테시틴, 수크로오스 지방산 에스테르 및 폴리솔베이트 80
(윤활제)
탈크, 왁스, 수소첨가 식물유, 수크로오스 지방산 에스테르, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 알루미늄 및 폴리에틸렌 글리콜
(유동성 촉진제)
연질 실리카, 건조 수산화 알루미늄 겔, 합성 규산 알루미늄 및 규산 마그네슘
본 발명의 약제는 현탁제, 유제, 시립제 또는 엘릭시르제로서도 투여할 수 있다. 이런 형태의 제제에는 교미교취제, 착색제를 함유시킬 수 있다.
비경구 투여용 약제로서 목적하는 효과를 얻기 위해서는, 환자의 연령 및 체중, 병의 위중도에 따라 1일 투여량이 달라질 수 있겠으나 성인의 경우 일반적으로 1일 0.25-10mg의 투여량으로 정맥주사, 점적 정맥주사, 피하주사 또는 근육주사로 (6)-쇼가올을 투여한다.
이 비경구 투여용 약제는 주사용 증류수, 생리식염수, 글루코스수용액, 주사용 식물유, 고무유, 낙화생유, 대두유, 옥수수유, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 희석제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 필요에 따라 살균제, 방부제 및 안정화제를 첨가할 수도 있다. 비경구투여용 약제의 안정화 관점에서, 바이알등에 충진한후 냉동시키고, 통상의 동결건조기술에 따라 수분을 제거하고 사용직전에 동결건조물에서 액제를 제조할 수 있다. 또, 필요에 따라 등장화제, 안정제, 방부제, 및 무통화제등을 첨가해도 좋다.
기타 비경구 투여용 약제로서 외용액제, 연고등의 도포제, 직장내 투여를 위한 좌제등을 들 수 있으며, 상법에 따라 제조한다.
다음의 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이나, 본 발명을 이에 제한시키는 것은 아니다.
[실시예 1]
특정 실시예에서 얻는 트랜스-(6)-쇼가올 29mg을 메탄올 1ml에 용해시키고, 이 용액을 석영 셀에 넣고 저압 수은 램프로 1시간동안 자외선 조사시켰다. 반응 후, 반응 혼합물의 30배량의 실리카 겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피(에테르/헥산=2/8)에 부하였다.
5ml씩의 분획을 수집하고 18-22번째 분획을 합병하여 다음의 물리화학적 성질을 갖는 담황색 유상 물질 형태로 시스-(6)-쇼가올 7.5mg을 얻었다.
적외선 흡수 스팩트럼
Figure kpo00005
cm-1: 3540, 1680 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼(δ ppm in CDCl3): 0.89(3H,t,J=7.0Hz), 1.31(4H,m), 1.42(2H,m), 2.61(2H,dt,J=7.0, 6.9Hz), 2.75(2H,t,J=7.5Hz), 2.86(2H,t,J=7.5Hz), 3.87(3H,s), 6.07(1H,dt,J=7.0,11.5Hz), 6.12(1H,dt,J=1.3,11.5Hz), 6.68(1H,dd,J=1.9,8.0Hz), 6.70(1H,d,J=1.9Hz), 6.82(1H,d,J=8.0Hz)
13C-핵 자기 공명 스팩트럼(δ ppm in CDCl3) : 14.0,22.5,28.9,29.5,29.7,31.5,46.1,55.9,111.1,114.3,120.9,126.6,133.2,143.9,146.4,149.0
질량 스펙트럼 : m/z(%) 276(M+,27) 205(27), 137(100), 55(37)
[실시예 2]
Figure kpo00006
전기한 처방에 따라 (1)-(6)을 균일하게 혼합하고 타정기로 압축 성형하여 1정 200mg의 정제를 얻었다.
이 정제 1정에는 (6)-쇼가올 20mg 함유되어있으며 성인에게 1일 1-4정을 수차례 나누어 복용시켰다.
[실시예 3]
Figure kpo00007
상기한 처방에 따라 (1)과(4) 그리고 (2)의 일부를 균일하게 혼합하고, 이 혼합물을 압축 성형한 후 분쇄하였다. 성분(3) 및 나머지성분(2)를 분쇄된 생성물에 첨가하고 이 혼합물을 타정기로 압축 성형하여 1정 200mg의 정제를 얻었다.
이 정제 1정에는 (6)-쇼가올 200mg이 함유되었으며, 성인의 경우 1일 1-4정을 수회로 나누어 복용한다.
[실시예 4]
Figure kpo00008
상기 처방에 따라 (1),(2) 및 (5)를 균일하게 혼합하고, 상법에 따라 반죽하여 압출 과립기로 과립화시켰다. 과립화된 생성물을 건조 및 붕해시키고 성분(3) 및 (4)와 혼합시켰다. 이 혼합물을 타정기로 압축 성형하여 1정 200mg인 정제를 얻었다.
이 정제 1정에는 (6)-쇼가올 20mg이 함유되어있고, 성인의 경우 1일 1-4정을 수회로 나누어 복용한다.
[실시예 5]
Figure kpo00009
상기 처방에 따라서, (1)-(5)를 균일하게 혼합하고 이 혼합물을 압축 성형기로 압축 성형시켰다. 성형된 것을 분쇄기로 분쇄한 후 사별하여 과립제를 얻었다.
이 과립제 1g에는 시스-(6)-쇼가올 20mg이 함유되어 있고, 성인의 경우 1일 1-4g을 수회로 복용한다.
[실시예 6]
Figure kpo00010
상기 처방에 따라 (1)-(3)을 혼합하여 반죽하고, 혼합물을 압출기로 과립화한후 건조 및 사별해서 과립제를 얻었다.
이 과립제(1g)에는 (6)-쇼가올 20mg이 함유되어있고 성인의 경우 1일 1-4g을 수회로 나누어 복용한다.
[실시예 7]
Figure kpo00011
상기한 처방에 따라 성분 (1)-(3)을 균일하게 혼합하고, 200mg을 2호 캡슐에 충진시켰다.
이 캡슐제 하나에는 (6)-쇼가올이 20mg 함유되어 있으며, 성인의 경우 1일 1-4캡슐을 수회로 나누어 투여한다.
[실시예 8]
Figure kpo00012
성분(2)와 (3)을 주사용 증류수에 용해시키고, 용액을 5ml용 앰플에 충진시킨다음 121℃에서 15분간 압력하에 살균시켜 주사제를 얻는다.
[실시예 9]
Figure kpo00013
상기 처방에 따라, 성분(1)-(9)를 균질하게 혼합하고 혼합물을 가열하여 용융시켜 연고제를 얻었다.

Claims (6)

  1. 다음의 구조식으로 표시되는 트랜스-(6)-쇼가올과
    Figure kpo00014
    다음의 구조식으로 표시되는 시스-(6)-쇼가올
    Figure kpo00015
    중에서 선택된 적어도 한 화합물을 유효성분으로 함유하는 각화증 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 경구투여용 제제 형태이고 정제, 과립제, 세립제 및 분말제 중에서 선택된 것이 특징인 각화증 치료제.
  3. 제2항에 있어서, 유효성분으로서 성인에게 1일 20-80mg의 투여량으로 투여되는 것이 특징인 각화증 치료제.
  4. 제1항에 있어서, 비경구투여용 제제 형태이고, 정맥주사제, 점적 정맥주사제, 피하주사제 및 근육주사제중에서 선택된 것이 특징인 각화증 치료제.
  5. 제4항에 있어서, 유효성분으로서 성인에게 1일 0.25-10mg의 양으로 투여되는 것이 특징인 각화증 치료제
  6. 제1항에 있어서, 외용약형태 즉, 연고제나 좌제인 것이 특징인 각화증 치료제.
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