JPH01207233A - 抗動脈硬化症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野］ 本発明は動脈硬化症の治療に有効である抗動脈硬化症剤
を提供するものである。

［従来の技術および課題］ 従来、臨床的に動脈硬化性疾患の発症を抑えるために、
高脂血症、高血圧等に対する治療薬である抗高脂血症剤
、降圧剤が瀕用されている。

また、血栓の形成を防止する目的で血小板の抗凝集剤等
も使われている。

しかし、これらの薬剤は危険因子を予防するにとどまっ
ているのが現状であり、動脈硬化性疾患に対する画期的
な治療効果を有する薬剤の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は種々の生薬について、動脈硬化症の治療に
効果を有する物質を探求すべく脱色研究を行った結果、
側角に含まれる化合物であるブチリデンフタライド、セ
ンキユノライドおよびリグスチライドにその効果を見い
だし本発明を完成した。

すなわち、本発明は、ブチリデンフタライド、センキユ
ノライドまたはリグスチライドを有効成分とする抗動脈
硬化症剤である。

ブチリデンフタライド、センキユノライドおよびリグス
チライドの構造式はそれぞれ次の如くである。

ブチリデンフタライド、センキユノライド、リグスチラ
イドは例えば以下に示すような一般的な抽出法により得
ることができる。

生薬用荀を、水および／またはメタノール、エタノール
等の水性有機溶媒を用い、好ましくは加温下で抽出し、
抽出液を濃縮、乾燥して抽出エキスを得る。この抽出エ
キスを水に溶かし、クロロホルムを用いて分配し、クロ
ロホルム層を濃縮、乾燥後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン、エーテル、ベンゼン、ア
セトン等の有機溶媒から選ばれる少なくとも一種以上の
溶出溶媒にて溶出させて、目的化合物を含むフラクショ
ンを分取することにより得ることができる。

ブチリデンフタライド、センキユノライド、リグスチラ
イドの製造の具体例を示すと次の如くである。

具体例！ 用荀１　ｋｇを粉砕し、７０％メタノール溶液で２時間
、６０℃に加温しながら抽出した。抽出液を濃縮し、凍
結乾燥して凍結乾燥エキス＋６０１？を得た。この凍結
乾燥エキス１６０９を水１５０７に溶解し、クロロホル
ム２Ｑで分配し、クロロホルム層を濃縮、乾燥してクロ
ロホルム抽出エキス１６ｇを得た。このクロロホルム抽
出エキスをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、ヘキサンおよびエーテルの混合比率を順次変化させて
溶出し、ヘキサン；エーテル（５０：１）の溶出フラク
ションを分取し、溶媒留去して無色油状物質を得た。こ
の無色油状物質の理化学的性質は、文献し薬学雑誌９７
（３）　２３７−２４３（１９７７）］記載のブチリデ
ンフタライドの理化学的性質と一致した。

具体例２ 具体例１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにおい
てヘキサン：エーテル（４０：Ｉ）の溶出フラクション
を分取し、溶媒留去して無色油状物質を得た。この無色
油状物質の理化学的性質は、文献［薬学雑誌９７（３）
　２３７−２４３（１９７７）］記載のりグスヂライド
の理化学的性質と一致した。

具体例３ 具体例１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにおい
てヘキザン：エーテル（３９：Ｉ）の溶出フラクション
を分取し、溶媒留去して無色油状物質を得た。この無色
油状物質の理化学的性質は、文献［薬学雑誌９７（３）
　２３７−２４３（１９７７）］記載のセンキユノライ
ドの理化学的性質と一致した。

次に、ブチリデンフタライド、センキユノライドおよび
リグスチライドが動脈硬化症の治療に有用であることに
ついて実験例を挙げて説明する。

実験例 ｄｄＹ系雄性マウス（６〜７週齢）の大動脈から平滑筋
細胞（以下、ＳＭＣと称する。）をシャムリイ（Ｃｈａ
ｍｌｅｙ）らの方法［Ｊｕｌｉｅ　Ｉｌ、Ｃｈａｍｌｅ
ｙ。

Ｇｏｒｄｏｎ　Ｒ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ　ａｎｄ　Ｊａｎ
ｅｔ　Ｄ、ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ。

Ｃｅ１ｌ　Ｔｉ５ｓ、　Ｒｅｓ、　１７７：５０３−５
２２（１９７７）］に準じて単離し、１０％牛脂仔血清
（以下、ＦＢＳと称する。）を含むダルベツコ変法イー
グル培地にて３７℃、３日間、５％二酸化炭素インキュ
ベーター内で面培養した。前培養したＳＭＣに、ブチリ
デンフタライド、センキユノライド、ならびにリグスチ
ライドをそれぞれ加えたもの、および加えなかったもの
を６日間培養し、培養後の細胞数よりＳＭＣ増殖抑制率
を求めた。結果を下表に示す。

ＳＭＣ増殖抑制率 この結果より、ブヂリデンフタライド、センキユノライ
ドおよびリグスチライド（以下、有効成分化合物と弥す
る。）に強いＳＭＣ増殖抑制作用が認められた。動脈硬
化症の初期病変では、動脈血管壁でのＳ　Ｍ　Ｃの増殖
か起こっていることから、このＳＭＣの増殖を抑制すれ
ば、動脈硬化症を治療することができる。

更に、有効成分化合物の経口投与での急性毒性試験をｄ
ｄＹ系雄性マウスおよびウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系
雄性ラットを用いて行ったところ、具体例で得た有効成
分化合物を５００　ｍｑ／に９経口投与しても死亡例は
なかった。

次に、有効成分化合物の投与量および製剤化について説
明する。

有効成分化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、小網等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で有効
成分化合物の重量としてｌＯ〜５００　ｍｇを１日数回
に分けての服用が適当と思われる。

本発明の有効成分化合物において錠剤、カプセル剤、顆
粒剤等の経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マン
ニット、カルボキンメチルセルロース、コーンスターチ
、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプ【１ピルスターチ、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、カルボキシメヂルセルロ
ースカルンウム、カルボキシメチルセルロース、低置換
ヒドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レンチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、有効成分化合物は、懸劇液、エマルンヨン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することかでさ、
これらの各種網形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で有
効成分化合物の重量として１日１〜１００ｍｇまでの静
注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ１１１１、ダイズ浦、ト
ウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等を用いることができる。さらに必要に応じて
、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この
非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し
、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に
凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。更に、
必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化
剤等を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための小網等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に、実施例を示して具体的に説明するが、本発明はこ
れにより制限されるものではない。

実施例１ ■コーンスターヂ　　　　　　　４４９■結晶セルロー
ス　　　　　　　４０９■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　　０．５ｇ■ステアリン
酸マグネシウム　　０．５９■ブチリデンフタライド　
　　　１０ｇ計　　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００１９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、ブチリデンフタライド２０ｍｇが含
有されており、成人１日５〜２５錠を数回にわけて服用
する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　　８４．５９■ステアリン
酸マグネシウム　　０．５９■カルボキシメチル セルロース力ルノウム　　　　　５ｇ ■リグスチライド　　　　　　　１０ｇ計　　　　　　
　＋ｏｏｇ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００　ｒｑの
錠剤を得た。

この錠剤−錠には、リグスチライド２０Ｒ９が含有され
ており、成人１日５〜２５錠を数回にわけて服用する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　　３４．５ｇ■ｌＯ％ヒド
ロキシプロピル セルロースエタノール溶液　　５０ｇ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　５９ ■ステアリン酸マグネシウム　　０，５９■センキユノ
ライド　　　　　　ＩＯｇ計　　　　　　　１００　ｇ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打鍵機にて圧縮成
型して一部２００１９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、センキユノライド２０　ｎｅｉ　７
’！＜含有されており、成人１日５〜２５錠を数回にわ
けて服用する。

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　　　　８４ｇ■ステアリン
酸マグネシウム　　０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　　０．５ｇ■ブヂリデン
フタライド　　　　１０９計　　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１９には、ブチリデンフタライド１００　ｍ
９が含有されており、成人１日１〜５ｇを数回にわけて
服用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　　４０９■１０％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液　５０９ ■センキユノライド　　　　　　ｌｏｇ計　　　　　　
　１００９ 前記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねっ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１９には、センキュノウ１１１００次９が含
有されており、成人１日１〜５ｇを数回にわけて服用す
る。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　　８９．５９■軽質無水ケ
イ酸　　　　　　　０．５９■リグスヂライド　　　　
　　　１０ｇ計　　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００１９
を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤ｌカプセルには、リグスチライド２０Ｉ
９が含有されており、成人１日５〜２５カプセルを数回
にわけて服用する。

実施例７ ■大豆油　　　　　　　　　　　　５９■注射用蒸留水
　　　　　　　８９．５９■大豆リン脂質　　　　　　
　　２．５９■グリセリン　　　　　　　　　　　２ｇ
上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

特許出願人　　株式会社　津村順天堂 代　　表　　者　　　　津　　　　付　　　　　昭特許
出願人　　５国立衛生試験所

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ブチリデンフタライド、センキユノライドまたはリグス
   チライドを有効成分とする抗動脈硬化症剤。