WO2004096198A1 - 治療剤 - Google Patents

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WO2004096198A1
WO2004096198A1 PCT/JP2004/006282 JP2004006282W WO2004096198A1 WO 2004096198 A1 WO2004096198 A1 WO 2004096198A1 JP 2004006282 W JP2004006282 W JP 2004006282W WO 2004096198 A1 WO2004096198 A1 WO 2004096198A1
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hydroxy
prenyl
compound represented
general formula
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PCT/JP2004/006282
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English (en)
French (fr)
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Tatsuji Enoki
Eiji Kobayashi
Kinuko Ogawa
Yoko Kudo
Masashige Tanabe
Katsumi Sugiyama
Hiromu Ohnogi
Hiroaki Sagawa
Ikunoshin Kato
Original Assignee
Takara Bio Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament, food, beverage or feed useful for treating or preventing a disease associated with insulin in a living body, such as diabetes and obesity.
  • Insulin is a hormone required for normal mammalian carbohydrate, protein, and fat metabolism. Humans with type I diabetes do not produce enough insulin, a hormone that supports their lives, and require external insulin administration to survive. People with type II diabetes need to administer insulin and insulin secretagogues to control inappropriate blood glucose levels due to factors such as insufficient insulin production and insulin resistance. Become. However, among humans with type II diabetes, insulin-induced insulin secretion is promoted in patients with diabetes due to insulin resistance caused by hyperinsulinemia, insulin receptor abnormalities, and abnormal downstream signals of insulin receptors. The treatment may not be effective even if the drug is administered.
  • insulin-like substances substances having the same physiological function as insulin (hereinafter sometimes referred to as insulin-like substances) have been developed.
  • insulin-like substances eg, pamphlet of International Publication No. WO 99/51225
  • shikonin derived from sicon purple root
  • shikonin derived from sicon purple root
  • Chalcone compounds are known to have various physiological activities such as cytotoxicity, anticancer activity, antibacterial activity, and antiviral activity (for example, JR D immo ck et al., 3 persons, Curr Medicinal Chemi). stry, 1999, Vol. 6, P 1 125—1 149). Also, chalcones are known to have an NGF production enhancing effect (for example, WO 01/54682 pamphlet). It has been described to improve retinopathy. Diabetic retinopathy is a secondary disease of diabetes, and the literature does not show that chalcone compounds improve diabetes itself. It is simply a disclosure of treating. Insulin-like actions such as antidiabetic action and antiobesity action of chalcone compounds have not been known so far.
  • acetofphenone compounds have a function of suppressing the expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) (for example, pamphlet of International Publication No. 01Z030341). It has been disclosed that these compounds are useful for the prevention of colorectal cancer and the like by showing an action of suppressing COX-2 expression.
  • COX-2 cyclooxygenase-2
  • insulin-like actions such as antidiabetic action and antiobesity action of acetophenones have not been known so far.
  • coumarin compounds have an NGF production enhancing action (for example, pamphlet of International Publication No. WO 02/083660).
  • NGF production enhancing action for example, pamphlet of International Publication No. WO 02/083660.
  • coumarin compounds promote diabetic retinopathy by promoting NGF production. Improvements are described. Diabetic retinopathy is a secondary disease of diabetes, and the document does not show that coumarins compounds improve diabetes itself. It is merely a disclosure of treating retinopathy induced as a disease locally. Insulin-like actions such as antidiabetic action and antiobesity action of coumarin compounds have not been known so far.
  • Phthalide compounds are known to have antispasmodic effects, but insulin-like effects such as antidiabetic effects and antiobesity effects of furide compounds have not been known so far. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to develop a safe and easily ingestible substance having an insulin-like action suitable as a food material or a pharmaceutical material, and to produce a medicine, food, beverage or feed using the composition or the substance. To provide.
  • the first invention of the present invention is a compound represented by the following general formula (Chemical formula 1), a compound represented by the following general formula (Chemical formula 2), and a compound represented by the following general formula (Chemical formula 3)
  • the amount of insulin or insulin response characterized by containing as an active ingredient at least one compound selected from the group consisting of a compound represented by the formula, a derivative thereof, and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for a disease associated with modulation.
  • R 5 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group which may be esterified or etherified, a halogen group, an acyl group, an amino group, a nitro group, Group, aliphatic group, aromatic group, aromatic fat A group or a sugar residue, and a carbon atom and an oxygen atom as long as any one or more of and R 2 , R 2 and R 3 , R 3 and R 4 , and R 4 and R 5 are possible.
  • a group, an amino group, a nitro group, a hydroxy group, a hydroxy group, an aliphatic group, an aromatic group, an araliphatic group, or a sugar residue may be bonded.
  • X ° represents a hydrogen atom, an aliphatic group, an aromatic group, or an araliphatic group, and the aliphatic group, the aromatic group, or the araliphatic group includes an esterified or Even if a hydroxyl group, a halogen group, an amino group, an amino group, a nitro group, a hydroxy group, an aliphatic group, an aromatic group, an araliphatic group, or a sugar residue which may be Good o)
  • R, i to R ′ 6 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group which may be esterified or etherified, a halogen group, an acyl group, an amino group , nitro group, Hyde port Peruokishi group, an aliphatic group, an aromatic group, an aromatic aliphatic group or a sugar residue, and, R '! and R' 2, R '2 and R, a, R' 3 And at least one of carbon, oxygen, nitrogen and sulfur as long as any combination of at least one of R and R, 4 , R, 4 and R, 5, and R, 5 and R, 6 is possible.
  • R, '! ⁇ R' and 12 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group which may be esterified or etherified, a halogen group, an acyl group, or an amino group. , nitro group, Hyde port Peruokishi group, an aliphatic group, an aromatic group, an aromatic aliphatic group or a sugar residue, and, R, '! and R''2,R'' 2 and
  • a ring containing at least one of a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom may be formed to the extent that at least one set of 2 is possible.
  • Hydroxyl group, halogen group, a A sil group, an amino group, a nitro group, a peroxy group at a hydrid, an aliphatic group, an aromatic group, an aromatic aliphatic group, or a sugar residue may be bonded.
  • R and '′ i to R ′ ′ ′ 5 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group which may be esterified or etherified, a halogen group, an acyl group, an amino group.
  • examples of the compound represented by the above general formula include a compound represented by the following general formula (Formula 6).
  • R,,,, 1 , R,,,,, 3 , R,,,, 4 , and R,,,, 5 are Each may be the same or different; hydrogen atom, hydroxyl group, methyl group, methoxy group, prenyl group, geraell group, halogen group, acetoxy group, methylbutyl group
  • R,,,, and 2 represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a methoxy group, a halogen group, an ethoxy group, an ethoxy group, a benzyl group, a benzyloxy group, or an aliphatic group having 5 to 15 carbon atoms.
  • R,,,, 6 and R, ',, 7 may be the same or different, and represent a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R '''' 8 , R ''', 9 , R and''' i Q may be the same or different, and each may be a hydrogen atom, a hydroxyl group, a tetrahydroviranyloxy group, It represents any one of an acetyl group, a methoxy group, a geranyloxy group, a prenyl group, a halogen group and a nitro group.
  • R,,,, 3 , R,,,, 9 and R, '''! Except when both 0 are hydroxyl groups.
  • R,,,, ⁇ and R,,,, 2, or R,,,,,, 2 and R, '''3 may form a ring structure together represented by the following formula (Formula 7) .
  • W and Z each represent a carbon atom or an oxygen atom
  • X represents a carbon atom
  • Y represents 0 or 1 carbon atom
  • the dotted line represents a single bond or a double bond. Shows a 6-membered or 6-membered ring.
  • R '''' constitutes 1 ⁇ and R ''' 2 constitutes Z, or R,,, ' 2 constitutes W and R ,,,, And 3 constitute Z.
  • W represents an oxygen atom
  • W—X bond represents a single bond
  • X and Z represent carbon atoms.
  • Y does not exist. Further, in this case, X is bonded to a 1-hydroxyl xy-1-methylethyl group.
  • W represents a carbon atom
  • W—X bond represents a single bond
  • X represents a carbon atom
  • Y does not exist
  • Z represents an oxygen atom.
  • 1-hide mouth xyl 1,5-dimethyl-41-hexenyl group is bonded to X.
  • R ','' 1 constitutes, and R'', 2 constitutes Z, or R,,,, 2 constitutes W and R,,,, , 3 form Z.
  • R ',', and constitute R ⁇ , and R '', and 2 constitute W represents an oxygen atom
  • W—X bond represents a single bond
  • X, Y, and Z Each represents a carbon atom.
  • X and Y are each bonded with at least one of a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group and an isohexenyl group, or X and Y together form a hydroxydimethylcyclohexane ring, and X is bonded to a methyl group.
  • R 'and'' 2 constitute, and R'''' 3 constitute Z
  • W, X and Y represent carbon atoms
  • the W—X bond represents a double bond
  • a methyl group and an isohexenyl group are bonded to Y.
  • the compound represented by the general formula (Formula 1) includes xanthoangelol, 4-hydroxyderricin, xanthoangelol H, 1- (5, 6, 7, 8,8a, 10a—Hexahydrite—1,7—Dihydride xyx—8,8,10a—Trimethyl-9H—xanthene—4-yl) —3— (4-hydroxyphenyl) —2— Propene-1 _one, 1-1 (3,4 dihide mouth-3,5-dihide mouth xii 2-(3-isohexenyl)-1-methyl-2H-benzopyran-1-8 -yl) 1 3-(4- Hydroxyphenyl) 1-probene 1-one, 1 _ [2,3-dihydrid 1-41-hydrid xy 2— (1-hydroxy 1,5-dimethyl 4-hexenyl) Nzofuran-5-yl] -3- (4-octydroxyphenyl)
  • the derivative of the compound represented by the above-mentioned general formula (Formula 1) includes 4′-O-geranylnaringenin, isopabatin, prostratol F, 8-geranyl-4, 1-hydroxide —Methoxyflavanone, 1— (2-Hydroxy-3- (3-methylbutyl) —4-methoxyphenyl) —3- (4—Hydroxyphenyl) 1-propane-one-one, 7-methoxy-18-prenyl -4 'One-hide mouth xyflavanone, 1-adamantyl- 3- (3, 4-dihide Roxyphenyl) 1-propene 1-one, 1-adamantyl 3-hydroxy-1 (3,4-dihydroxyphenyl) 1-butane 1-one, and 1-adamantyl-4-1 (3,4-dihydroxy) At least one compound selected from the group consisting of phenyl) -3-butene-1
  • examples of the compound represented by the above general formula (Formula 5) include a compound represented by the following general formula (Formula 8).
  • R ''''' represents a hydroxyl group, a methyl group or a benzyloxy group
  • R'''' 2 and R, '''' 4 may be the same or different, and hydrogen Atom, hydroxyl group, methyl group, methoxy group, ethoxy group, prenyl group, methylbutyl group, prenyloxy group, geranyl group, phenylesyl group, benzyl group, benzyloxy group or tetrahydrovinylalanoxy group.
  • 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an acetooxy group, a tetrahydroviranyloxy group, a benzyloxy group or a prenyloxy group.
  • the compound represented by the above general formula (Chemical Formula 1) may also include 2 ′, 4′-dihydridoxy-5′-prenylacetophenone, 4'-Methoxyoxy 5'-Prenylacetophenone, 2'-Hyd mouth xyl 3,1-prenyl-4, -Methoxy acetofphenone, 2,1-Hyd mouth xyl 3'-Methyl-4'-Methoxyacetof Enone, 2 ', 4'-Dioctaidophenoxy-3,1-geranylacetophenone, 2,1-hydroxy-1,3-geranyl-1,4-methoxyacetophenone, 2'-Hyd-mouth xy-3'-( 3-Methylbutyl) ⁇ 4, -Methoxyacetophenone, 2, -Hydroxy-1,3,1-prenyl-1,4-tetrahydropyraeroxy-acetophenone, 2'
  • X Q is a hydrogen atom, a 2- (2-furyl) vinyl group, a 2- (2- Phenyl) vinyl group, 4-phenyl-1,3-butaenyl group, or 4-methyl-1,3-pentenyl group
  • i is a hydroxyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a prenyl group
  • R 3 Is a methoxy group
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms.
  • the compound represented by the above general formula (Chemical Formula 1) also includes 1- (2-hydroxy-4-methoxy-3-prenylphenyl) 13- (2-phenyl) 12 —Propene— 1-one, 1— (2-hydroxide 4—Methoxy 3—Prenylphenyl) 1—5-phenyl 2,4—Pen-Yu 1 1—On, 3— (2-furyl) 1 1 — (2-Hyd mouth xyl 3-prenyl-1-4-methoxyphenyl) 1 2-propene—1one, 2-Hyd mouth xyl-3-prenyl—methoxybenzaldehyde, 1— (2—Hyd mouth xyl-3-prenyl) 4-Methoxyphenyl) 5-Methyl-2,4-hexadiene 1-one and 2-
  • the derivative of the compound represented by the above general formula (Formula 1) also includes 2- (2-furyl) 1.3- (2-furylmethylene) 1-2,3-di- Hydro-7-methoxy-8-prenyl-4H-1 benzopyran-14-one is exemplified.
  • examples of the compound represented by the general formula (Chemical Formula 2) include a compound represented by the following General Formula (Chemical Formula 9).
  • R,,,,,,,,, i and R, '''' 2 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an acetoxy group, or an angeloyloxy group.
  • the compound represented by the above general formula is 3′-acetoxy-4, 1-angeloyloxy-1 3 ′, 4 ′ dihydroseserin, 3′-angeloyl At least one selected from the group consisting of hydroxy-3,, 4'-dihydroseserin, 3'-angeloyloxy-4'-hydroxy-1,3,, 4, -dihydroseserin and xanthotoxin Two compounds are illustrated.
  • examples of the compound represented by the general formula (Formula 3) include sedanolide and / or n-butylidenephthalide.
  • the second to fifth inventions of the present invention each contain the active ingredient of the first invention of the present invention.
  • Insulin-like agents, foods, drinks or feeds for the treatment or prevention of diseases associated with modulation of insulin levels or insulin response, glucose uptake promoters into cells, and differentiation inducers into fat cells .
  • a sixth invention of the present invention relates to compounds represented by the following formulas (Chem. 10) to (Chem. 44) or salts thereof.
  • the present invention provides a medicament, food, beverage or feed for treating or preventing a disease associated with modulation of insulin amount or insulin response.
  • the medicament is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases associated with modulation of insulin levels or insulin responses such as diabetes or obesity.
  • improvement of the symptoms of a disease accompanied by modulation of the amount of insulin or insulin response can be achieved by ingesting it as a daily food or drink. It becomes possible. Therefore, it can be said that the food and drink of the present invention is a functional food and drink, and is effective for maintaining homeostasis of a living body by its insulin-like action.
  • the feed of the present invention can also exert the same effect.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of TB1.
  • FIG. 2 shows a 13 C-NMR spectrum of TBI.
  • FIG. 3 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of TB2.
  • FIG. 4 is a diagram showing a 13 C-NMR spectrum of TB2.
  • FIG. 5 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of TB3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a 13 C-NMR spectrum of TB3.
  • FIG. 7 shows a 1 H-NMR spectrum of TB4.
  • FIG. 8 is a chart showing a 13 C-NMR spectrum of TB4.
  • FIG. 9 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of TB5.
  • FIG. 0 is a view showing a 13 C-NMR spectrum of TB5.
  • FIG. 11 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of TB6.
  • FIG. 12 is a diagram showing a 13 C-NMR spectrum of TB6.
  • FIG. 13 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of TB7.
  • FIG. 14 is a diagram showing a 13 C—NMR spectrum of TB7.
  • FIG. 15 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of TB8.
  • FIG. 16 is a diagram showing a 13 C-NMR spectrum of TB8.
  • FIG. 17 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of TB9.
  • FIG. 18 is a diagram showing a 13 C-NMR spectrum of TB9.
  • FIG. 19 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of compound C081.
  • FIG. 20 is a chart showing 13 C-NMR spectrum of compound C 081.
  • FIG. 21 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of compound C 082.
  • FIG. 22 is a chart showing 13 C-NMR spectrum of Compound C 082.
  • FIG. 23 shows a 1 H-NMR spectrum of coumarin compound A.
  • FIG. 24 is a diagram showing a 13 C-NMR spectrum of coumarin compound A.
  • FIG. 25 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of coumarin compound B.
  • FIG. 26 shows a 13 C-NMR spectrum of coumarin compound B.
  • FIG. 27 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of coumarin compound C.
  • FIG. 20 is a chart showing 13 C-NMR spectrum of compound C 081.
  • FIG. 21 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of compound C 082.
  • FIG. 22 is a chart showing 13 C-NMR spectrum
  • FIG. 28 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of compound (C 023).
  • FIG. 29 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of compound (C 0 30).
  • FIG. 30 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of compound (C 031).
  • FIG. 31 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of compound (C 041).
  • FIG. 32 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C 043).
  • FIG. 33 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C 044).
  • FIG. 34 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C045).
  • FIG. 35 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C 047).
  • FIG. 36 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of compound (C 048).
  • FIG. 37 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of compound (C 0 49).
  • FIG. 38 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of compound (C 0 50).
  • FIG. 39 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of compound (C 0 52).
  • FIG. 40 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C 053).
  • FIG. 41 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C 0 56).
  • FIG. 42 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C 057).
  • FIG. 43 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C 0 58).
  • FIG. 44 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C 059).
  • FIG. 45 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C 061).
  • FIG. A6 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C 064-1).
  • FIG. 47 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C 069).
  • FIG. 48 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C 0 70).
  • FIG. 49 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C072).
  • 5 0 is a drawing showing a. 1 H- NMR scan Bae spectrum of the compound (C 0 7 3).
  • FIG. 51 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C074).
  • FIG. 52 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C075).
  • FIG. 53 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C076).
  • FIG. 54 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C077).
  • FIG. 55 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C078).
  • FIG. 56 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C079).
  • FIG. 57 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C0800).
  • FIG. 60 is a diagram showing a 13 C-NMR spectrum of compound (CCIN).
  • FIG. 62 is a diagram showing the 1 H- NMR scan Bae spectrum of Compound (FUR- 1) is 63 Figure is a diagram showing the 1 H- NMR spectrum of the compound (FUR- 2) FIG. 1 is a view showing a 13 C-NMR spectrum of a compound (FUR-2).
  • FIG. 64 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of a compound (C 064-2).
  • Figure 65 shows glucose uptake by 4-hydroxyderricin and insulin It is a figure which shows the synergistic effect of an activity which only promotes.
  • FIG. 66 is a diagram showing the inhibition of 4-hydroxyderricin promoting glucose uptake by cytochalasin B.
  • FIG. 67 is a graph showing the action of insulin or 4-hydroxyderricin to promote glucose uptake in mature adipocytes induced to differentiate by xanthoangelol.
  • FIG. 68 shows that peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR r) binds to 4-octydroxyderricin, xanthoangelol, xanthophorol, xanthoangelol F and xanthoangelol H. It is a figure which shows that it has no activation ability.
  • FIG. 69 is a graph showing the action of promoting glucose uptake by 418 hydroxyridine, using cells in which insulin resistance was induced by TN Fa. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the medicament, food, beverage, feed, or the like provided by the present invention includes a compound represented by the general formula (Chemical Formula 1), a compound represented by the general formula (Chemical Formula 2), and a compound represented by the general formula (Chemical Formula 3).
  • the active ingredient is at least one compound selected from the group consisting of the compounds represented, their derivatives, and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the expression of the desired effects of the present invention as described below is based on the insulin-like action exerted by those active ingredients.
  • the insulin-like action is not particularly limited as long as it shows at least one of the physiological activities possessed by insulin, and includes, for example, promotion of sugar and amino acid uptake in cells, glycogen, inhibition of protein synthesis and degradation, etc. At least one of the metabolic regulating actions of the liposome. Further, the presence or absence of an insulin-like effect can be easily measured by the method described in Example 82 or 83 described later. Since the active ingredient of the present invention has an insulin-like action, it can be used to treat or prevent any disease for which the use of insulin is effective for treatment or prevention. It can exhibit a protective effect.
  • examples of the halogen group include, but are not limited to, a fluoro group, a chloro group, a bromo group, an odo group, an odosyl group, an octyl group, and a dichloroiodide group.
  • the hydroxyl group which may be esterified or etherified is not particularly limited, but includes, for example, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a benzyloxy group, an acetoxy group, a tetrahydroviranyloxy group, and an angeloyl And a phenyloxy group, a prenyloxy group, a geranyloxy group, and a phenylesyloxy group.
  • the acryl group include, but are not limited to, an aldehyde group, a carboxymethyl group, a carboxyl group, an acetyl group, and an aroyl group.
  • a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic hydrocarbon group which may be added to
  • the hydrocarbon group is not particularly limited, but is preferably a linear alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a branched alkyl group, a linear alkenyl group, a branched alkenyl group, or a cyclic group.
  • a hydrocarbon group such as an alkyl group is exemplified.
  • these aliphatic groups may be added with the above-mentioned optionally esterified or etherified hydroxyl group, halogen group, acyl group, amino group, nitro group, and hydrid-peroxy group, or may have an epoxy structure in the molecule. In the present specification, those which include the same are also included in the aliphatic group.
  • examples of the aliphatic group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, and a tert-pentyl group.
  • aliphatic group exemplified in X D in the general formula (Formula 1) preferably a methyl group, and 4-methyl-1, 3 _ pen evening Jeniru group.
  • Examples of the aliphatic group having 5 to 15 carbon atoms in the general formula (Formula 6) include a methylbutyl group, a prenyl group, a geranyl group, a phenylesyl group, a 6,7-dihydridooxy-3,7-dimethyl-2 group.
  • Examples of the aromatic group include a phenyl group, a furyl group, a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, an indolyl group, and an imida.
  • Examples include a zolyl group, a tolyl group and a xylyl group.
  • a hydroxyl group, a halogen group, an acyl group, an amino group, a nitro group or a hydrid peroxy group which may be esterified or etherified are added to these aromatic groups are also referred to in the present specification. Is included.
  • araliphatic groups having a saturated or unsaturated straight-chain or branched-chain hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms.
  • a phenylalkyl group having 1 to 20 carbon atoms eg, benzyl group, phenyl group
  • 2-phenylvinyl group 2- (4-hydroxyphenyl) vinyl group
  • 2- (2-furyl ) Bier 2- (2-Chenyl) vinyl
  • 4-phenyl-1,3-butenyl 4-phenyl-1,3-butenyl, styryl, cinnamyl and the like.
  • araliphatic Group those in which a hydroxyl group, a halogen group, an acyl group, a nitro group, an amino group, and a hydrid peroxy group which may be esterified or etherified to these araliphatic groups are added are also referred to as araliphatic Group.
  • aromatic aliphatic group exemplified in X Q in the general formula (Formula 1) preferably and those containing 2-phenylene ruby two Le group in the structure
  • 2- (2-furyl) Examples include vinyl group, 2- (2-phenyl) vinyl group, and 4-phenyl-1,3-butenyl group.
  • sugars constituting the sugar residues include glucose, threose, report, apiose, arose, rhamnose, arabinopyranose, ribulose, xylose, galactose, 3,6-unhide galactose, mannose, and evening sugar.
  • Monosaccharides such as fucose, fructose, glucuronic acid, galacturonic acid, gentiobiose, neohesperidose, rutinose, agarobiose, isomaltose, sucrose, xylobiose, nigerose, maltose, lactose, etc.
  • sugar residue in addition to the compound in which the sugar is 0-, N-, S-, or C-glycosidically bonded, the sugar reduction is also possible. Includes compounds linked to carbons other than the terminal end by cc bonds. In addition, those in which a hydroxyl group, which may be esterified or etherified, a halogen group, an acyl group, a nitro group, an amino acid, a peroxy group, a sulfuric acid group, a phosphoric acid group, etc. may be added to these sugar residues. In the description, it is included in the sugar residue.
  • the compound represented by the above general formula (Formula 4), which is one embodiment of the compound represented by the above general formula (Formula 1) of the present invention, is a chalcone compound.
  • examples of chalcone compounds include compounds represented by the above general formula (Formula 6).
  • R ′ ′ ′ ′ i is a hydroxyl group, a methoxy group, an acetyloxy group, a halogen group, a benzyloxy group or a hydrogen atom.
  • R ′ ′ ′′ ′ 3 is a hydroxyl group, a methoxy group, a halogen group, an ethoxy group, an acetyl group.
  • R ′ ′ ′′ ′ 4 is a hydrogen atom, a prenyl group or a hydroxyl group
  • R ′ ′ ′′ ′ 5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group
  • R,, , , 6 , R,,,, 7 and R,,,, 8 may be the same or different, and are exemplified by a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R '"'" 9 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a prenyl.
  • W and Z each represent a carbon atom or an oxygen atom
  • X represents a carbon atom
  • Y represents 0 or 1 carbon atom
  • the dotted line represents a single bond or a double bond. Shows a 6-membered or 6-membered ring.
  • R ′ ′ ′ constitutes
  • R ′ ′ ′ 2 constitutes Z
  • R,,,,, and 2 constitute W
  • R,,, , and 3 constitute Z
  • W represents an oxygen atom
  • W—X bond represents a single bond
  • X and Z represent carbon atoms.
  • Y does not exist.
  • 1-hide mouth xyl-1-methylethyl group is bonded to X.
  • R ′ ′ ′ ′ 2 constitutes W and R ′ ′ ′ ′ 3 constitutes Z
  • W represents a carbon atom
  • W—X bond represents a single bond
  • X represents a carbon atom
  • Y does not exist and Z represents an oxygen atom.
  • X is bonded to a 1-hydrid xy-1,5-dimethyl-4-hexenyl group.
  • R '''' constitutes
  • R ''' 2 constitutes Z
  • R '', ' 2 constitutes W
  • R'''' 3 constitutes Z
  • R, ''' 1 constitutes W
  • R'''' 2 constitutes ⁇
  • W represents an oxygen atom
  • W-X bond represents a single bond
  • X, Y and Z represents a carbon atom.
  • X and Y are hydrogen, hydroxyl, methyl and isohexene. At least one of the benzyl groups is bonded, or X and Y together form a hydroxydimethylcyclohexane ring, and X is a methyl group.
  • R ′ ′,, 2 constitutes, and R ′,,, 3 constitute Z, W, X and Y represent carbon atoms, the W—X bond represents a double bond, and Z Represents an oxygen atom. Further, in this case, a methyl group and an isohexenyl group are bonded to Y.
  • the chalcone compounds used in the present invention are particularly preferably xanthoangelol, 4-hydroxyderricin, xanthoangelol H, 1- (5, 6, 7, 8, 8a , 10 a—Hexahydride port — 1,7—dihydroxy—8,8,10 a—trimethyl—9H—xanthene—4 f) 1—3— (4—hydroxyphenyl) —2—propene— 1 1-one (TB I), 1- (3,4-dihydro-3,5-dihydroxy_2- (3-isohexenyl) -1-2-methyl-2H-benzopyran-18-yl-1-3- (4-Hydroxyphenyl) 1-2-propene 1-one (TB 2), 1- [2,3-dihydro-4 _hydroxy—2— (1-hydroxy-1-, 5-dimethyl-1-hexenyl) —Benzofuran 51-yl]-3- (4-hydroxyphenyl) —2-propene— 1—one (TB
  • the chalcone compound used in the present invention can be a commercially available compound, or can be synthesized or semi-synthesized by a known method, or can be obtained by extracting and purifying from a plant according to a conventional method. For example, it can be obtained by fractionating and purifying from a Umbelliferae plant, for example, Ashitapa by various chromatography and the like.
  • xanthoangelol 4-hydroxyderricin, xanthoangelol H, TBI, TB2, TB3, TB4, TB5, TB6, TB7, TB8, TB9, xanthoangelol
  • xanthoangelol When purifying resveol, isobaba chalcone, xanthoangelol, xanthoangelol C, xanthoangelol D, xanthoangelol E, xanthoangelol G, refer to the following examples, These compounds can be purified by performing extraction from ashitapa using ethyl acetate as a solvent, and appropriately fractionating the mixture by silica chromatography and reverse phase chromatography.
  • xanthohumol in the case of purifying xanthohumol from hops, can be purified by, for example, extracting hops with ethyl acetate as a solvent and appropriately fractionating the resultant by silica chromatography.
  • synthesizing the chalcone compounds used in the present invention it may be synthesized by a known method.For example, when synthesizing the chalcone compounds described in Tables 1 to 6 above, the following Examples Can be synthesized.
  • Examples of the chalcone compounds used in the present invention include, in addition to the compounds described in Tables 1 to 6 above, 3,2, -dihydric xy-3, -prenyl-4, -methoxy chalcone, Xyl 4-Hydroxyderricin,) 3-Hydroxoxy 4-Hydroxyderricin, 4-Hydroxoxy 2,2,4,1-dimethoxy-3, -Prenylchalcone can also be used. The structures of these compounds are shown in Table 7 below.
  • 3,2-Dihydroxy-3, -prenyl-4, -methoxychalcone is a Claisen condensation reaction of 3-hydroxybenzaldehyde and 2, -hydridoxy 3'-prenyl-4'-methoxyacetophenone in the presence of barium hydroxide Thus, it can be manufactured and used in the present invention.
  • Monohydroxy-4 monohydroxyderricin can be produced by treating 4-hydroxyderricin in weakly alkaline water-dimethyl sulfoxide.
  • ⁇ -Hydroxy-1-hydroxyderricin can be produced by treating 4-hydroxyderricin in weakly alkaline water / dimethyl sulfoxide and used in the present invention.
  • 4-Hydroxy_2,, 4, -dimethoxy-3, -prenylchalcone is obtained by the Claisen condensation reaction of 4-hydroxybenzaldehyde with 2 ', 4'-dimethoxy-13'-prenylacetophenone in the presence of parium hydroxide.
  • a derivative of the compound represented by the above formula (Formula 4), that is, a derivative of a chalcone compound can also be used.
  • the derivative of the chalcone compound is not particularly limited as long as it can be synthesized from the chalcone compound or is an analog of the chalcone compound and can obtain the desired effect of the present invention.
  • R ′ ′′ is a hydroxyl group
  • R ′ ′′ 7 is a hydrogen atom
  • a compound obtained by condensing the hydroxyl group with a hydrogen atom Can also be used as derivatives of chalcone compounds in the present invention.
  • chalcone compound a compound represented by the above formula (Formula 6) is preferably exemplified.
  • the derivatives of such chalcone compounds are not particularly limited. For example, 4′-O-geranylnaringenin, isopapatin, prostratol, 8-geranyl-4′-hydroxy-17-methoxyflavanone (CO 82) And 7-methoxy-18-prenyl-14,1-hydrid xyflavanone (CO34).
  • the derivatives of the other chalcone compounds are not particularly limited, but, for example, 1- (2-hydropenoxy-3- (3-methylbutyl) -4-methoxyphenyl) _3- (4-hydroxyphenyl ) —Propane 1 —On (C 033), 1-adamantyl-3— (3,4-dihydroxyphenyl) —2-Propene 1 1-on (C 013), 1-adamantyl 3-Hydroxy 4- (3 , 4-dihydroxyphenyl) butane-one-one (CO 14) and 1-adamantyl-41- (3,4-dihydroxyphenyl) -one-butane-one (CO 15) can be used .
  • Tables 8 and 9 show the structural formulas of these compounds. In Tables 8 and 9, the description of the examples in the rightmost column indicates the names of the compounds used in the following Examples.
  • the derivative of the chalcone compound used in the present invention can be obtained by using a commercially available compound, or by synthesizing or semi-synthesizing by a known method, or by extracting and purifying from a plant according to a conventional method.
  • it can be obtained by fractionating and purifying from a Umbelliferae plant, for example, Ashitapa by various chromatography methods and the like.
  • synthesizing a derivative of the chalcone compound used in the present invention it may be synthesized by a known method.
  • synthesizing a derivative of the chalcone compound described in Tables 8 and 9 above It can be synthesized by the method described in the following Examples.
  • R a , R b , and R c represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, a methoxy group, an acetyl group, a prenyl group, a geranyl group, or a methylbutyl group, and at least two of them represent a hydrogen atom
  • R a , R b , and R c may be different, and may be the same as long as they are other than a hydrogen atom
  • R d and R e are a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R d and R e may both be hydrogen atoms
  • R f and R g each represent any one of a hydrogen atom, a hydroxyl group and an acetyl group.
  • the compound represented by the above general formula (Formula 45) includes: For example, 2 ', 4 dihide mouth chalcone, 4'-methoxy dioctidochalcone, 2', 4 dihadoidoxy-4'-methoxy-3'-methyl dihide mouth chalcone, 2 ', 4 dihide hydrochone C-4, -methoxy-3, -prenyl dihydride chalcone, 2,, 3-dihide mouth xii 4, -methoxy-3, -prenyl dihide mouth chalcone, 2,, 3,4-trihydroxy-1,4, -methoxy-3 , —Prenyl dihide mouth chalcone, 2,, 4,4, trihydric xy—3, —Prenyl dihide mouth chalcone
  • 2,4, -Dihydrid xy-4'-methoxydihydrid chalcone can be produced by reducing the above-mentioned 4,2, dihydrid xy-1,4-methoxychalcone with hydrogen using palladium as a catalyst. .
  • 4 dihide mouth xy- 4'-methoxy-3'-methyl dihide mouth chalcone can be used to reduce 4,2, -dioctydroxy-3'-methyl-4, -methoxychalcone with palladium as a catalyst for hydrogen reduction. Can be manufactured.
  • 4-Dihydrid xy 4′-methoxy-3′-prenyl dihydrochalcone can be produced by hydrogenating the above-mentioned 4-hydroxyderricin with palladium as a catalyst.
  • 2,, 3-Dioctydroxy-4'-methoxy-3, -prenyl dihydrochalcone is hydrogen reduction of 2,, 3-dioctydroxy-4'-methoxy-3, -prenylchalcone with palladium as a catalyst It can be manufactured by doing.
  • 2,4,3,4-Trihydric xy- 4'-methoxy-3'-prenyldihydric chalcone is based on the aforementioned 3,4,2, -trihydric xy-3, -prenyl-4, -methoxychalcone Can be produced by hydrogen reduction using as a catalyst.
  • 2,, 4,4, -Trihydroxy-1,3-prenyldihydride chalcone can be produced by reducing the above-mentioned isobaba chalcone with hydrogen using palladium as a catalyst.
  • 4-Diacetoxy 4'-methoxy-3'-prenyl dihydride chalcone can be obtained by hydrogenation of 4,2, -diacetoxy-3, -prenyl-4, -methoxychalcone using palladium as a catalyst. Can be manufactured.
  • the mouth chalcone can be produced by reducing the above-mentioned ⁇ -hydroxy-14-hydroxyderricin with hydrogen using palladium as a catalyst.
  • ⁇ , 2,, 4-trioctidooxy-4, -methoxy-3'-prenyldihydride chalcone is obtained by reducing the above-mentioned]] 3-hydroxy-4-hydroxyderricin with hydrogen using palladium as a catalyst. Can be manufactured.
  • 4 _Hyd mouth xii 2 ', 4,1-dimethoxy-3, -prenyl dihide mouth chalcone is used for hydrogen reduction of 4-1-hide mouth xii 2,, 4'dimethoxy-3'-prenyl chalcone using palladium as a catalyst It can be manufactured by the following. Further, as a derivative of a chalcone compound other than the above, a derivative (prodrug) which can be easily hydrolyzed in the body and exerts a desired effect, such as an ester, can be prepared. Preparation of such a prodrug may be performed according to a known method.
  • those obtained by adding a protecting group such as a tetrahydropyrael group to a hydroxyl group are also included in the derivative of the compound used in the present invention.
  • derivatives obtained by administering the compound of the present invention to a mammal and metabolizing the compound are also included in the derivatives of the present invention.
  • such a derivative may be a salt thereof.
  • the salt of the chalcone compound of the present invention or a derivative thereof a pharmacologically acceptable salt is used.
  • a derivative of the compound that can function as a prodrug may be used.
  • the chalcone compounds according to the present invention include derivatives thereof and salts thereof as long as the desired effects of the present invention can be obtained.
  • various isomers such as optical isomers of chalcone compounds, keto enol tautomers, and geometric isomers, and all isolated isomers, as long as they have an insulin-like action, all of the present invention Can be used.
  • the pharmacologically acceptable salts of the compounds described in the present specification include, for example, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, and salts with organic bases.
  • the pharmacologically acceptable salt used in the present invention means a salt of a compound which is substantially non-toxic to living organisms and has an insulin-like action.
  • the salt Speaking of, for example, natotoriium, kakariuriumu, kakarurusushiumumu, maguguuneshiumumu, anammomoninumumu or plutorottonization Bevenzazazachintin ((NN ,, TT)
  • the compound of the type of kakarulkonone which is used as an active ingredient in the present invention, is a plant of the family Ceceriliaceae.
  • the fraction obtained by the method known in the art from Bashi Ba It is possible to use a fraction containing a high concentration of the coconut compound compound at a high concentration.
  • Kakaramamku chloromatotoguraraffi Kakaramamku chloromatotoguraraffi, thin-layer kukuroramatogurafufi And so on.
  • the purified product of the obtained fraction was purified and purified as shown in Examples 88 22 and 88 33 below.
  • the compound represented may be an acetotophenenononone-like compound.
  • the compound represented by the above-mentioned general formula ((Chemical Formula 88)) is used as the acesetotophenenononone compound.
  • Compounds represented by are shown as examples. .
  • RR '''''''' 22 is a hydrogen atom, a preprenynyl group, a methethylyl group, a gegeralaninyl group, a methethylylbutybutyryl group, a pharmaarnesenesilyl group
  • RR '''''''' 33 is a hydrogen atom atom, a hydroxyl group, a methethoxycarbonyl group, a tetototralahahahahahahahahahahaha Iidodrolovivillaraninyloxy group, ethoxy group, bebenzidyloxy group or preprenyi
  • Ruruookikishishi group group can be illustrated example
  • ''''''''''''' 44 is, for example, a hydrogen atom atom or a preprenynyl group. .
  • acesetotophenenononone compound to be used in the present invention it is particularly preferable.
  • the acetophenone compound used in the present invention can be obtained by using a commercially available compound or by synthesizing it by a known method.
  • synthesizing the acetophenone compounds described in Tables 11 and 12 above they can be synthesized by the methods described in the following Examples.
  • a derivative of the compound represented by the above formula (Formula 5), that is, a derivative of an acetophenone compound can also be used.
  • the derivative of the acetophenone compound is not particularly limited as long as it can be synthesized from the acetophenone compound or is an analog of the acetophenone compound and can obtain the desired effect of the present invention.
  • the derivative of the acetophenone compound used in the present invention can be obtained by using a commercially available compound or by a known method.
  • a derivative (prodrug) which can be easily hydrolyzed in the body and exerts a desired effect, such as an ester can be prepared.
  • Preparation of such a prodrug may be performed according to a known method.
  • those obtained by adding a protecting group such as a tetrahydrobiranyl group to a hydroxyl group are also included in the derivative of the compound used in the present invention.
  • derivatives obtained by administering the compound of the present invention to a mammal and metabolizing the compound are also included in the derivatives of the present invention.
  • such a derivative may be a salt thereof.
  • the salt of the acetophenone compound or a derivative thereof used in the present invention the same salts as the salts of the aforementioned chalcone compounds can be used. Further, as described above, a derivative of the compound which can function as a prodrug may be used. Therefore, the acetophenone compound according to the present invention includes its derivatives and salts thereof as long as the desired effects of the present invention can be obtained.
  • various isomers such as optical isomers of ketoenol tautomers and geometric isomers of acetof: n non-compounds, and the isomers of each isomer as long as they have an insulin-like action , Can all be used in the present invention.
  • a compound represented by the above general formula (Formula 1) which is different from the above-mentioned chalcone compounds and acetophenone compounds, is also exemplified. That is, in the above formula (Chemical Formula 1), X Q represents a hydrogen atom, a 2- (2-furyl) vinyl group, a 2- (2-phenyl) vinyl group, a 4-phenyl-1,3-butaenyl group, 4-methyl-1,3-pentenyl genenyl group, wherein is a hydroxyl group, R 2 is a hydrogen atom or a prenyl group, R 3 is a methoxy group, and R 4 and R 5 are hydrogen atoms, and derivatives thereof. Is used in the present invention.
  • the compound particularly preferably, 1- (2-hydroxy-4-methoxy-4--3-prenylphenyl) -3- (2-phenyl) -2-propene-1-one ( C-THP), 1- (2-hydroxy xy-4-methoxy-3-prenylphenyl) -5-phenyl-2,4-pentene 1-one (CC IN), 3- (2-furyl) -1- (2-hydroxy 3- prenyl-4-methoxyphenyl)-2-propene 1-one (FUR-.1), 2-hydroxy x-3--3-prenyl-4-methoxybenzaldehyde (C 063), 1- (2-hydroxy-3-prenyl-14-methoxyphenyl) -15-methyl_2,4_hexadiene 1-one (C 069) and 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Is shown as an example.
  • the derivative of the compound for example, the derivative of FUR-1 is 2- (2-furyl) -3- (2-furylmethylene) -2,3-dihydro-7-methoxy-18-prenyl- 4 H—1 Benzopyran—4-on (FUR-2) is an example.
  • Table 13 shows the structural formulas of these compounds and their derivatives. In Table 13, the description of the examples in the rightmost column shows the names of the respective compounds used in the following Examples.
  • a derivative (prodrug) that can be easily hydrolyzed in the body and exhibit a desired effect, such as an ester can be prepared. Preparation of such a prodrug may be performed according to a known method. Also also, those obtained by adding a protecting group such as a tetrahydropyrael group to a hydroxyl group are included in the derivative of the compound used in the present invention. In addition, derivatives obtained by administering the compound of the present invention to a mammal and metabolizing the compound are also included in the derivatives of the present invention. The derivative may be a salt thereof.
  • the salt of the compound or a derivative thereof the same salts as the salts of the aforementioned chalcone compounds can be used. Further, as described above, a derivative of the compound which can function as a prodrug may be used. Therefore, the compound according to the present invention includes its derivatives and salts thereof as long as the desired effects of the present invention can be obtained. Also, various isomers such as optical isomers, keto-enol tautomers, and geometric isomers of the compound, and the isolated form of each isomer, as long as they have an insulin-like action, are all present. It can be used in the invention.
  • the compound represented by the above general formula (Formula 2) is a coumarin compound.
  • a compound represented by the above general formula (Formula 9) is preferably exemplified.
  • R ′ ′ ′ ′ ′ is particularly preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group or an angeloyloxy group, and R ′ ′ ′ ′ 2 is particularly preferable.
  • Examples of the coumarin compound used in the present invention include 3′-acetoxy-4, 1-angeloyloxy-3 ′ and 4′—.
  • Dihydroseserin (coumarin compound A), 3, —Angeloyloxy—3 ′, 4, dihide mouth Ceserine (coumarin compound B), 3′—Angeloyloxy-1 4′—Hydroxy—3 ', 4'-Dihydroseserin (coumarin compound C) or xanthotoxin is exemplified.
  • Table 14 shows the structural formulas of these compounds. In Table 14, the description of the examples in the rightmost column indicates the name of each compound used in the following examples.
  • the coumarin compound used as an active ingredient in the present invention can be a commercially available compound or can be synthesized by a known method. It can also be obtained by extracting and purifying from a plant according to a conventional method.
  • 3'-acetoxy-4'-angeloyloxy-3 ', 4'-dihydroseserin (coumarin compound A), 3'-angeloyloxy- 3', 4 ' Coumarin compounds B), 3,1-angeloyloxy-4'-hydroxyl 3 ', 4'-dihydroseserin (coumarin compound C) and xanthotoxin are all coumarins contained in the Apiaceae plant It is a class compound.
  • extraction is performed from ashitapa using ethyl acetate as a solvent, fractionation is appropriately performed by reverse phase chromatography, and these compounds are purified and used in the present invention. can do.
  • a derivative of the coumarin compound for example, a derivative (prodrug) which can be easily hydrolyzed in the body and exerts a desired effect, such as an ester, can be prepared.
  • the preparation of such a prodrug may be performed according to a known method.
  • tetrahydro villa Compounds obtained by adding a protecting group such as a nyl group to a hydroxyl group are also included in the derivatives of the compounds used in the present invention.
  • derivatives obtained by administering the compound of the present invention to a mammal and metabolizing the compound are also included in the derivatives of the present invention.
  • such a derivative may be a salt thereof.
  • the salt of the coumarin compound or its derivative used in the present invention the same salts as the salts of the aforementioned chalcone compounds can be used. Further, as described above, a derivative of the compound that can function as a prodrug may be used. Therefore, the coumarin compound according to the present invention includes its derivatives and salts thereof as long as the desired effects of the present invention can be obtained.
  • various isomers such as optical isomers of coumarin compounds, keto enol tautomers, and geometric isomers, and all isolated isomers of each isomer as long as they have an insulin-like action, It can be used in the invention.
  • the compound represented by the general formula (Formula 3) is a phthalide compound.
  • Particularly preferred examples of the compound represented by the above general formula (Chemical Formula 3) include sedanolide and n-butylidenephthalide. Table 15 shows the structural formulas of these compounds.
  • the compound represented by the above general formula (Chemical Formula 3) used as an active ingredient in the present invention can be a commercially available compound, or can be synthesized by a known method and used in the present invention. It can also be obtained by extracting and purifying from a plant according to a conventional method.
  • sedanolide is a component contained in celery of a Umbelliferae plant
  • n-butylidenephthalide is a component contained in eucalyptus of a Umbelliferae plant. All of these compounds can be purified from plants by performing various solvent extractions and various chromatographies by known methods, and used in the present invention.
  • a derivative (prodrug) which can be easily hydrolyzed in the body and exerts a desired effect, such as an ester can be prepared. Preparation of such a prodrug may be performed according to a known method.
  • those obtained by adding a protecting group such as a tetrahydropyranyl group to a hydroxyl group are also included in the derivative of the compound used in the present invention.
  • derivatives obtained by administering the compound of the present invention to a mammal and metabolizing the compound are also included in the derivatives of the present invention.
  • such a derivative may be a salt thereof.
  • the salt of the compound represented by the above general formula (Formula 3) or a derivative thereof used in the present invention the same salts as the salts of the aforementioned chalcone compounds can be used. Further, as described above, a derivative of the compound that can function as a prodrug may be used. Therefore, the compound represented by the above general formula (Chemical Formula 3) according to the present invention includes derivatives thereof and salts thereof as long as the desired effects of the present invention can be obtained.
  • various isomers such as optical isomers, keto-enol tautomers, and geometric isomers of the compound represented by the above general formula (Formula 3), and isolated isomers of each isomer, may be insulin-like. All of them can be used in the present invention as long as they have an action.
  • the present invention relates to pharmaceuticals, foods, drinks, feeds, etc. containing the active ingredients as described above, as well as CO 82, C 023 and C 030 in the following examples used as the active ingredients of the present invention.
  • novel compounds designated as 073, C074, C075, C076, C077, C078, C079, C080, C_THP, C-CIN, FUR-1, and FUR-2.
  • the above general formula (Chem. 1), the above general formula (Chem. 2), the above general formula (Chem. 3), derivatives thereof and pharmacologically acceptable salts are referred to as active ingredients of the present invention.
  • the therapeutic or prophylactic agent for a disease associated with modulation of the amount of insulin or insulin response containing the active ingredient of the present invention may be referred to as the therapeutic or prophylactic agent of the present invention.
  • the medicament of the present invention may include an insulin-mimetic agent in addition to the therapeutic agent and the prophylactic agent.
  • the active ingredient according to the present invention has no particular toxicity as described below. Also, there is no concern about side effects. Therefore, it is possible to safely and appropriately treat or prevent the disease. Therefore, the therapeutic agent, prophylactic agent, food, beverage or feed of the present invention comprising the active ingredient is effective for treating or preventing a disease associated with modulation of insulin amount or insulin response.
  • diseases associated with modulation of insulin amount or insulin response include changes in blood insulin levels, changes in insulin or insulin receptor activity levels, abnormalities in insulin receptor downstream signals, and those diseases.
  • Diseases characterized by factors selected from the combination include, for example, diabetes, obesity, hypertension, arteriosclerosis, cocaine withdrawal, congestive heart failure, amnesia, cardiovascular spasm, cerebral vasospasm, chromium Affinity cell tumor, ganglion neuroblastoma, Huntington's disease, and hyperlipidemia are exemplified.
  • Examples of diabetes include both type I diabetes and type II diabetes. Type II diabetes also includes diseases caused by insulin resistance, for which insulin or insulin secretagogues have no therapeutic effect even when administered.
  • the active ingredient used in the present invention can also exert an insulin-like effect on insulin resistance symptoms. That is, by using the prophylactic or therapeutic agent of the present invention, it is also possible to treat diseases caused by insulin resistance, for example, type II diabetes in which no therapeutic effect is observed even when insulin or an insulin secretagogue is administered. It can exert a therapeutic or preventive effect. Further, the active ingredient of the present invention can also exert an effect of lowering blood insulin level.
  • the medicament of the present invention can also be used as a therapeutic or prophylactic agent for a disease that requires a decrease in insulin level for treatment or prevention.
  • the disease is not particularly limited, and examples thereof include hyperinsulinemia and Alzheimer's disease.
  • There is also a report that there is a close relationship between insulin receptor-mediated stimulation and life-prolonging effects (Science, vol. 299, pp. 572-574 (2003); Nature, vol. 424). , P 277-284 (2003)), and the medicament of the present invention can also be used as an anti-aging agent.
  • Insulin is known to promote the induction of preadipocyte differentiation into adipocytes, and it is known that mature adipocytes take up glucose and accumulate triglycerides in cells (J. Biol.
  • a test substance is administered instead of insulin, and the insulin-like action of the test substance can be measured by measuring the differentiation into adipocytes and the amount of triglyceride in cells.
  • Insulin is also known to have the effect of promoting glucose uptake into cells, and it is known that the action of insulin promotes the uptake of glucose into cells in mature adipocytes (J. B. Chem., Vol, 253, No. 20, P7579-7583 (1978)). Ie By using this method, a test substance is administered instead of insulin, and the amount of glucose uptake into mature adipocytes is measured, whereby the insulin-like action of the test substance can be measured.
  • a compound having a strong action of promoting the uptake of dalcose into cells and a compound having a strong action of inducing adipocyte differentiation can be used.
  • a synergistic effect can be exhibited by using 4-hydroxyderricin in combination with xanthoangelol.
  • Examples of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention include those obtained by formulating the active ingredient of the present invention in combination with a known pharmaceutical carrier.
  • a pharmacologically acceptable salt is used as the active ingredient.
  • other components that can use the active ingredient for the same purpose as the active ingredient for example, known insulin preparations, insulin secretagogues, insulin resistance improvers, It can also be combined with postprandial hyperglycemia-improving agents and insulin-like agents.
  • the production of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention is usually carried out by mixing the active ingredient with a pharmacologically acceptable liquid or solid carrier, and if desired, a solvent, a dispersant, an emulsifier, a buffer, Stabilizers, excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., and solids such as tablets, granules, powders, powders, and capsules, liquids such as ordinary liquids, suspensions, and emulsions It can be. It can also be used as a dried product which can be made into a liquid form by adding an appropriate carrier before use, or as an external preparation.
  • the pharmaceutical carrier can be selected according to the administration form and dosage form of the therapeutic or prophylactic agent.
  • an oral preparation comprising a solid composition
  • tablets, pills, capsules, powders, fine granules, granules and the like can be used.
  • starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, Corn starch and inorganic salts are used.
  • binders, disintegrants, surfactants, Powders, glidants, flavoring agents, coloring agents, fragrances, etc. can also be added.
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, or hydroxypropylcellulose, or a film of a gastric or enteric substance, if desired.
  • a sugar coating such as sucrose, gelatin, or hydroxypropylcellulose
  • a film of a gastric or enteric substance if desired.
  • an oral preparation composed of a liquid composition it can be a pharmacologically acceptable emulsion, solution, suspension, syrup, etc.
  • purified water, ethanol, etc. Used as a carrier.
  • auxiliary agents such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, preservatives and the like may be added.
  • a parenteral preparation when used, distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, and the like, as the diluent, the active ingredient of the present invention in a usual manner. It can be prepared by dissolving or suspending in corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol, or the like, and adding a bactericide, a stabilizer, an isotonic agent, a soothing agent, and the like, if necessary. In addition, a solid composition can be prepared and dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include solid, semi-solid or liquid preparations for transdermal administration or transmucosal (oral, nasal) administration. Suppositories are also included.
  • emulsion preparations such as emulsions and lotions
  • liquid preparations such as tinctures for external use
  • liquid preparations for transmucosal administration ointments
  • ointments such as oily ointments and hydrophilic ointments
  • transdermal preparations such as films, tapes and cataplasms It can be a patch for administration or transmucosal administration.
  • each of the above-mentioned various preparations can be appropriately produced by a conventional method using a known pharmaceutical carrier or the like.
  • the content of the active ingredient in such a preparation is not particularly limited as long as the active ingredient can be administered in the dosage range described below, preferably in consideration of the dosage form, administration method, and the like. is not.
  • the content of the active ingredient in a typical preparation is about 0.1 to 100% by weight.
  • the therapeutic or prophylactic agent of the present invention is administered by an appropriate route depending on the form of the preparation.
  • the administration method is also not particularly limited, and can be internal, external, or injection.
  • injectables can be administered, for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intradermally, etc.
  • suppositories may be administered by a suitable administration method.
  • the dose of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention is appropriately determined depending on the form of the preparation, the administration method, the purpose of use, and the age, weight, and symptoms of the patient to whom the therapeutic or prophylactic agent is administered, and is not constant. .
  • the dose of the active ingredient of the present invention contained in the preparation is, for example, 0.1 ii g to 10 g Z kg body weight per adult, preferably lg to 5 g Z kg body weight, More preferably, it is 10 g or more: L g Z kg body weight.
  • a dosage smaller than the above-mentioned dosage may be sufficient, or may be required outside the range.
  • the administration may be performed once or several times a day within the desired dose range.
  • the administration period is not particularly limited.
  • the therapeutic or prophylactic agent of the present invention can be orally administered as it is, or can be added to any food or drink to be taken on a daily basis.
  • the present invention can also provide an insulin-like agent containing the active ingredient.
  • the insulin-like agent may be the active ingredient itself, or may be a composition containing the active ingredient.
  • a pharmacologically acceptable salt is used as the active ingredient.
  • the insulin-like agent includes, for example, other components that can use the active ingredient for the same purpose as the active ingredient, for example, known insulin preparations, insulin secretagogues, insulin sensitizers, and postprandial hyperglycemia It may be mixed with an ameliorating agent, an insulin-mimetic agent and the like, and then produced in the form of a commonly used reagent according to the above-mentioned method for producing a therapeutic or prophylactic agent.
  • the content of the active ingredient in the insulin-like agent may be such that the desired effect of the present invention can be obtained in consideration of the administration method, purpose of use, and the like of the insulin-like agent.
  • the content of the active ingredient in a typical insulin-like agent is about 0.1 to 100% by weight.
  • the amount of the insulin-like agent used is not particularly limited as long as the desired effects of the present invention can be obtained.
  • Is when used by administering to the living body Is preferably used in such an amount that the active ingredient can be administered within the dose range of the active ingredient in the therapeutic or prophylactic agent.
  • Insulin-like agents are useful in the treatment or prevention of diseases involving modulation of insulin levels or insulin response.
  • the insulin-mimetic agent is also useful for screening a drug for a disease associated with modulation of insulin amount or insulin response.
  • the insulin-like agent is also useful for studying the mechanism of action of insulin on cells and for studying the functions related to physical changes in the cells.
  • the insulin-mimetic agent can be used instead of, or together with, a serum insulin preparation, and added to a medium for culturing cells, tissues, and organs. This medium is very useful for use as a culture medium for cell, tissue, and organ cultures with or without serum or insulin preparations.
  • the insulin-mimetic agent of the present invention can also be used as an agent for treating or preventing a disease that requires a decrease in the amount of insulin for treatment or prevention.
  • the disease is not particularly limited, and examples thereof include hyperinsulinemia and Alzheimer's disease.
  • insulin receptor-mediated stimulation and life-span effect there is a close relationship between insulin receptor-mediated stimulation and life-span effect (Science, vol. 299, p. 572-574 (2003); Nature, vol. 424, p. 277-284 (2003)), and the insulin-like agent of the present invention can also be used as an anti-aging agent.
  • the active ingredient according to the present invention has no particular toxicity as described below. Also, there is no concern about side effects. Therefore, according to the medicament and the like of the present invention, an insulin-like action can be safely and appropriately expressed. Therefore, the medicament, food, beverage or feed of the present invention containing the active ingredient is effective for treating or preventing a disease associated with modulation of insulin amount or insulin response.
  • the present invention provides an insulin amount or insulin comprising the active ingredient.
  • a food, beverage or feed for treating or preventing a disease accompanied by modulation of response hereinafter, sometimes referred to as the food or beverage of the present invention.
  • a pharmacologically acceptable salt is used as the salt of the active ingredient, and a salt having the same safety as that is preferably used.
  • the food, drink or feed of the present invention is extremely useful for ameliorating or preventing symptoms of a disease accompanied by modulation of insulin amount or insulin response due to its insulin-like action.
  • the food or beverage of the present invention is a blood sugar lowering food or beverage having an action of lowering blood glucose, and is effective for those who are concerned about blood glucose and those who are concerned about body fat. It is useful as a functional food or beverage.
  • the food, beverage or feed of the present invention may contain other substances known to have an anti-diabetic effect, for example, known insulin-like substances, substances having an insulin secretion promoting action, substances having an insulin resistance improving action. It can also be combined with a substance having a postprandial hyperglycemic improving effect. For example, it can be combined with indigestible dextrin and the like.
  • containing means that the active ingredient used in the present invention is contained in a food, beverage or feed
  • addition is used in the present invention as a raw material of a food, beverage or feed.
  • concentration refers to a mode of adding a raw material of food, beverage or feed to the active ingredient used in the present invention.
  • the method for producing the food, beverage or feed of the present invention is not particularly limited.
  • compounding, cooking, processing, etc. may follow those of general foods, beverages or feeds, and can be produced by such a manufacturing method. It suffices if the active ingredient according to the present invention is contained.
  • the food or beverage of the present invention is not particularly limited.
  • processed grain products processed flour products, processed starch products
  • Pre-mixed products greens, macaroni, breads, bean jam, buckwheat, fu, beef, beef, wrapped rice cake, etc.
  • processed oils and fats plastic oil, tempura oil, salad oil, mayonnaise
  • Dressings, etc. processed soybeans (tofu, miso, natto, etc.)
  • processed meats ham, bacon, pressed ham, sausage, etc.
  • marine products frozen surimi, kamako, chikuwa, hampon, Satsumaage, tsumire Streaks, fish ham, sausage, bonito, processed fish eggs, canned fish, boiled tsukudani, etc.
  • dairy products raw milk, cream, yogurt, butter, cheese, condensed milk, powdered milk, ice cream, etc.
  • vegetables Processed fruits pastes
  • the food or beverage of the present invention contains, alone, or in a plurality of, the active ingredient (s), is added and / or is diluted, as long as the content corresponds to the amount required to exhibit an insulin-like action.
  • the active ingredient s
  • the content of the active ingredient in the food or beverage of the present invention is not particularly limited.
  • food preferably 0.0001% by weight or more, more preferably 0.001% to 10% by weight, and still more preferably 0.0006% to 6% by weight.
  • beverage it is preferably 0.0001% by weight or more, more preferably 0.001 to 0.10% by weight, and still more preferably 0.0006 to 6% by weight.
  • the food or beverage of the present invention preferably contains an active ingredient contained therein, for example, in an amount of 0.1 lg to 10 g OgZ kg body weight per day, preferably ig S g / kg body weight, more preferably 10 g to 10 g per kg. Ingestion should be 1 gZk g body weight.
  • the present invention provides a feed for living organisms having an insulin-like action (hereinafter, sometimes referred to as the feed of the present invention) containing, adding and / or diluting the active ingredient.
  • the present invention also provides a method for breeding an organism, which comprises administering the active ingredient to the organism.
  • an agent for breeding a living being characterized by containing the active ingredient.
  • the living thing is, for example, a cultured animal, a pet animal, and the like. Animals include livestock, laboratory animals, poultry, fish, crustaceans or shellfish.
  • the feed include a feed for maintaining and / or improving physical condition.
  • the breeding agent include an immersion agent, a feed additive, and a beverage additive.
  • the same effects as those of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention can be obtained, based on the insulin-like action of the active ingredient used in the present invention, in the organism as exemplified above to which they are applied. Can be expected. That is, it has a therapeutic or prophylactic effect on diseases associated with modulation of the amount of insulin or insulin response in the organism.
  • the active ingredient is usually administered in a body weight of 1 kg of the target organism, preferably 0.01 to 200 Omg per day.
  • the administration is performed, for example, by adding the active ingredient to a raw material of an artificial compound feed to be provided to the target organism. It can be done by mixing them together or mixing them with the powdered raw material of the artificial blended feed, and then adding it to other raw materials.
  • the content of the active ingredient in the feed is not particularly limited, and may be appropriately set according to the purpose. Typically, a ratio of 0.001 to 15% by weight is preferable. It is.
  • the content of the active ingredient in the agent for breeding organisms may be about the same as that of feed.
  • the method for producing the feed and the agent for breeding organisms of the present invention is not particularly limited, and the composition may be any as long as it is similar to that of a general feed.
  • the active ingredient according to the present invention which has an insulin-like action in the produced one, may be used. It only has to be included.
  • the organism to which the present invention can be applied is not limited, but the cultured animals include livestock such as poma, porcupine, pig, hidge, goat, camel and llama, mice, rats, malts, and egrets. Laboratory animals, chickens, ducks, turkeys, ostriches and other poultry, and pet animals such as dogs and cats are widely applicable.
  • Ingesting a feed comprising the active ingredient used in the present invention having an insulin-like action, or containing a liquid containing the active ingredient used in the present invention having an insulin-like action
  • a feed comprising the active ingredient used in the present invention having an insulin-like action
  • a liquid containing the active ingredient used in the present invention having an insulin-like action By immersing the target organism in a substance that has been dissolved by adding it to an animal, etc., the physical condition of livestock, experimental animals, poultry, pet animals, etc. can be maintained or improved.
  • the present invention can also provide a glucose uptake promoter into cells containing the active ingredient.
  • the glucose uptake promoter may be the active ingredient itself, or may be a composition containing the active ingredient.
  • a pharmacologically acceptable salt is used as the active ingredient.
  • the glucose uptake enhancer is, for example, another component that can use the active ingredient for the same purpose as the active ingredient, for example, a known insulin preparation, an insulin secretagogue, an insulin resistance improver, a postprandial hyperglycemia improver , Insulin-like agent And the like, and may be produced in the form of a commonly used reagent according to the above-mentioned method for producing a therapeutic or prophylactic agent.
  • the content of the active ingredient in the glucose uptake promoter may be an amount that can achieve the desired effect of the present invention in consideration of the administration method of the glucose uptake promoter, the purpose of use, and the like, There is no particular limitation.
  • the content of the active ingredient in a typical glucose uptake promoter is about 0.1 to 100% by weight.
  • the amount of the glucose uptake promoter used is not particularly limited as long as the desired effects of the present invention can be obtained.
  • it when administered to a living body, it is preferably used in such an amount that the active ingredient can be administered within the dose range of the active ingredient in the therapeutic or prophylactic agent.
  • the glucose uptake promoter is useful for the treatment or prevention of a disease that requires the action of promoting glucose uptake into cells for treatment or prevention.
  • Examples of the disease include, in addition to the above-mentioned diseases requiring an insulin-like action, heart diseases, particularly myocardial infarction, and cardiac damage after ischemia.
  • the glucose uptake promoter promotes glucose uptake by cells, the action of the glucose uptake enhancer in muscle cells can induce a muscle strengthening action and a fatigue recovery action.
  • the glucose uptake promoter can also be used for the production of food, drink or feed for treatment or prevention of these diseases. These foods, drinks or feeds can be used in accordance with the above-mentioned foods, drinks or feeds for treating or preventing a disease requiring an insulin-like effect.
  • the glucose uptake promoter is also useful for screening a drug for a disease that requires a glucose uptake promoting activity in cells for the above treatment or prevention. Furthermore, the glucose uptake promoter is also useful for studying the mechanism of glucose uptake by cells and for studying functions such as physical changes of the cells.
  • the present invention can also provide an agent for inducing differentiation into an adipocyte containing the active ingredient.
  • Precursor cells that can be induced to differentiate into adipocytes by the differentiation inducer are not particularly limited as long as they are cells that can differentiate into adipocytes. Examples include blast cells and mesenchymal stem cells.
  • the differentiation inducer may be the active ingredient itself, or may be a composition containing the active ingredient. In the embodiment of the present invention, a pharmacologically acceptable salt is used as the salt as the active ingredient.
  • the differentiation inducer includes, for example, other components that can use the active ingredient for the same application as the active ingredient, for example, a known insulin preparation, an insulin secretagogue, an insulin resistance improver, a postprandial hyperglycemia improver, What is necessary is just to mix it with an insulin-mimetic agent or the like, and to produce it in the form of a reagent usually used according to the above-mentioned method for producing a therapeutic or prophylactic agent.
  • the content of the active ingredient in the differentiation inducer is not particularly limited as long as the desired effect of the present invention can be obtained in consideration of the administration method, the purpose of use, and the like of the differentiation inducer. It is not done.
  • the typical content of the active ingredient in the differentiation inducer in fat cells is about 0.1 to 100% by weight.
  • the amount of the differentiation inducer used is not particularly limited as long as the desired effect of the present invention can be obtained. In particular, when administered to a living body, it is preferably used in such an amount that the active ingredient can be administered within the dose range of the active ingredient in the therapeutic or prophylactic agent.
  • the differentiation inducer is useful for treating or preventing a disease that requires an action of inducing differentiation into fat cells for treatment or prevention. Examples of the disease include gout, fatty liver, cholelithiasis, menstrual abnormalities, infertility and the like, in addition to the above-mentioned diseases requiring an insulin-like action.
  • the differentiation inducer can also be used for production of a food, drink or feed for treatment or prevention of these diseases. These foods, drinks or feeds can be used according to the above-mentioned foods, drinks or feeds for treating or preventing a disease requiring insulin-like action.
  • the agent for inducing differentiation is also useful for screening a drug for a disease that requires induction of adipocyte differentiation for the above treatment or prevention. Further, the agent for inducing differentiation is also useful for studying the mechanism of differentiation-inducing action on adipocytes and for studying functions such as physical changes.
  • the active ingredient used in the present invention may be administered in an effective amount for manifesting its action. No toxicity is observed even when it is applied to living organisms. For example, in the case of oral administration, even if a single dose of 1 g / kg body weight of each of the compounds shown in Tables 1 to 15 above, or any of these optically active substances or salts thereof, was administered to mice, death occurred. It is not allowed. In addition, no death was observed when the active ingredient was orally administered to rats at a dose of 1 g / kg body weight orally once.
  • Example 2- The concentrated ethanol extract obtained in Example 1- (1) was dissolved in 2 L of a 25% aqueous ethanol solution, and then fractionated using reverse phase chromatography.
  • the resin used is Cosmo Seal 140 C18-OPN (Nacalai Tesque: 40 OmL), 1 L of 30% ethanol aqueous solution, 5 L of 40% ethanol aqueous solution, 4 of 75% ethanol aqueous solution, 3 L of 100% ethanol Elution was performed in the order of aqueous solution
  • Example 11- (2) The fraction eluted with a 75% aqueous ethanol solution obtained in Example 11- (2) was concentrated under reduced pressure, and adsorbed on silica gel (BW-300SP, manufactured by Fuji Silicon Chemicals, Inc., 35 OmL). The elution was carried out step by step using the solvent ratio of form: hexane: 2: 1 (80 OmL), 10: 4 (180 OmL), and ethyl acetate (140 OmL). went. The eluate was fractionated in the order of 20 OmL for fractions 1 to 5, 150 mL for fraction 6, 10 OmL for fractions 7 to 10, 20 OmL for fractions 11 to 16, and 100 OmL for fraction 17.
  • Example 11- (3) The fraction No. 17 obtained in Example 11- (3) was concentrated under reduced pressure and adsorbed on silica gel (35 OmL). The elution was performed stepwise with a solvent ratio of form: hexane: 10: 3 (100 OmL), 10: 1 (210 OmL), 20: 1 (1000 mL), and ethyl acetate (50 OmL). After elution of 230 OmL, fractionation was performed every 10 OmL.
  • Example 2 Preparation of 4-hydroxyderricin
  • Example 3 Preparation of Xanthoangelol H
  • Example 11- (2) The fraction eluted with the 40% aqueous ethanol solution obtained in Example 11- (2) was concentrated under reduced pressure and adsorbed on silica gel (35 OmL). For elution, the solvent ratio of clonal form: methanol was 50: 1 (96 OmL), 40: 1 (52 OmL), 20: 1 (100 OmL), 10: 1 (84 OmL), 5: 1 (52 OmL). OmL), and the eluate was fractionated every 8 mL.
  • Example Nos. 303 to 325 of the silica fraction obtained in Example 3 (1) were collected, concentrated to dryness, and dissolved in ethyl acetate. Subsequently, recrystallization with hexane was performed, and the resulting precipitate was dried to obtain a yellow substance.
  • Example 4 Using the nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum device (AVANCE 600: manufactured by Bull Power Biospin), various NMR spectra of the yellow substance obtained in (1) were measured. The structure was analyzed. The NMR assignment signals are shown below. The peak numbers are shown in the following formula (Formula 46).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • FIG. 1 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FIG. 2 shows the 13 C-NMR spectrum.
  • Example 4 (1) the mass spectrum (MS) of the yellow substance obtained in Example 4 (1) was measured by a FAB-MS method using a mass spectrometer (DX302: manufactured by JEOL Ltd.).
  • Example 4_ (1) As described above, as a result of NMR spectrum and mass spectrum analysis, the yellow substance obtained in Example 4_ (1) was 1- (5, 6, 7, 8, 8a, 10 ah exa hy dro- 1, 7— di hy dro xy— 8, 8, 1 0 a— trime t hy l — 9H— xanthen— 4-yl) — 3— (4-hy dro xy phe ny 1) — 2— propen— 1-one (molecular weight) 408, hereafter referred to as TB I).
  • C Preparation of TB2
  • Example 3_ (1) The silica fractions Nos. 283 to 302 obtained in Example 3_ (1) were collected, concentrated to dryness, and dissolved in ethyl acetate. Subsequently, recrystallization with hexane was performed, and the resulting precipitate was dried to obtain a yellow substance.
  • Example 5 The NMR spectrum and mass spectrum of the yellow substance obtained in (1) were measured in the same manner as in Example 4- (2). The NMR assignment signals are shown below. The peak number is as shown in the following formula (I-Dani 47).
  • FIG. 3 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FIG. 4 shows a 13 C-NMR spectrum.
  • Example 5 As a result of the NMR spectrum and mass spectrum analysis, it was found that the yellow substance obtained in Example 5— (1) was 1- (3,4_di hydro—3,5-dihydro xy—2— (3—isohexe ny l) — 2— me t hy l— 2H— benzopyr an— 8— yl) — 3— (.4— hyd ro xy phe ny 1) — 2— prope n-l-one (molecular weight 408, below TB 2 ).
  • Example 6 Preparation of TB3
  • Example 6 The NMR spectrum and mass spectrum of the yellow substance obtained in (1) were measured in the same manner as in Example 4-1 (2). The NMR assignment signals are shown below. The peak numbers are as shown in the following formula (Formula 48).
  • FIG. 6 shows the 13 C-NMR spectrum.
  • Example 6- (1) As a result of the NMR spectrum and mass spectrum analysis, it was found that the yellow substance obtained in Example 6- (1) was 1- [2,3-dihydro-4-hydroxy- 2- (1-hydro xy— 1, 5— di me t hy l— 4— hexenyl) —benzofuran— 5— yl ”_ 3— (, 4—hyd ro xy phe ny 1) —2-prope n-l-one (molecular weight 408, (Hereinafter referred to as TB3).
  • TB3 2-
  • hyd ro xy phe ny 1 2-prope n-l-one
  • Example 3 Numbers 1118 to 132 of the silica fraction obtained in (1) were collected and concentrated to dryness to obtain a yellow substance.
  • Example 7 The NMR spectrum and mass spectrum of the yellow substance obtained in (1) were measured in the same manner as in Example 4-1 (2). The NMR assignment signals are shown below. The peak assignment numbers are shown in the following formula (Formula 49). (Formula 49)
  • FIG. 7 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FIG. 8 shows a 13 C-NMR spectrum.
  • Example 7- (1) As a result of the NMR spectrum and mass spectrum analysis, it was found that the yellow substance obtained in Example 7- (1) was 1-1 [2,3-dihydro—2— (1—hydroxy—1—methy1 ethy 1) one 4—me t hoxyb enz ofur an— 7-y 1] — 3— (4-hyd r oxypheny 1) _2— pr open— 1—one (molecular weight 354, hereinafter referred to as TB4) Confirmed.
  • TB4 molecular weight 354, hereinafter referred to as TB4
  • Example 3- (1) The silica fractions Nos. 335 to 349 obtained in Example 3- (1) were collected, concentrated under reduced pressure, and then fractionated using reverse phase chromatography.
  • Cosmoseal 140 C 18 -OPN (3 OmL) was used as the resin.
  • Example Nos. 6 and 7 of the fractions obtained in Example 1 (1) were collected and concentrated to dryness to obtain a yellow substance.
  • Example 8 The NMR spectrum and mass spectrum of the yellow substance obtained in (2) were measured in the same manner as in Example 4-1 (2).
  • the NMR assignment signals are shown below.
  • the peak assignment numbers are shown in the following formula (Formula 50).
  • FIG. 9 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FIG. 10 shows a 13 C-NMR spectrum.
  • Example 8- (2) As described above, as a result of NMR spectrum and mass spectrum analysis, the yellow substance obtained in Example 8- (2) was found to be 1- [2,4-dihydroxy—3— (6,7—dihydroxy—3 , 7— di me thyl— 2— octe ny l) phe ny l] — 3— (4—hy drox yp he ny 1) — 2— prope n- 1—one (molecular weight 426, hereinafter referred to as TB 5) I decided that there was.
  • Example 9 Preparation of TB 6
  • Example 9 Nos. 41 to 51 of the silica fraction obtained in 1 (1) were collected and concentrated to dryness to obtain a yellow substance.
  • Example 9 The NMR spectrum and mass spectrum of the yellow substance obtained in Example 1- (2) were measured in the same manner as in Example 4-1-1. The NMR assignment signals are shown below. The peak assignment numbers are as shown in the following formula (Chemical Formula 51). (Formula 5 1)
  • FIG. 11 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FIG. 12 shows the 13 C-NMR spectrum.
  • Example 9- (2) the yellow substance obtained in Example 9- (2) was found to be 1- [3— (7-ethoxy-6-hydroxy-3,7—dimethy). l— 2— octe ny l) — 2, 4— di hy dro xy phe ny lj — 3— (4— hy dro xy phe ny 1) — 2— propen— 1-one (molecular weight 454; hereinafter referred to as TB 6) ).
  • TB6 molecular weight 454
  • Example 11 The concentrate of the supernatant obtained in (5) was adsorbed on silica gel (35 OmL). The elution was performed stepwise with a solvent ratio of 100: 1 (1500 mL), 50: 1 (260 OmL), 20: 1 (260 OmL), and ethyl acetate (30 OmL). The eluate was fractionated every 8 mL.
  • FIG. 13 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FIG. 14 shows a 13 C-NMR spectrum.
  • Example 11 Preparation of 1 TB8
  • Example 2 The supernatant obtained in Example 2 was concentrated under reduced pressure, and then fractionated using reverse phase chromatography.
  • the column used was TSK gel @ DS-80Ts (21.5 mm ⁇ 30 cm: manufactured by Tosoh Corporation).
  • the eluate was fractionated using the ultraviolet absorption of the eluate as an index.
  • Example 11- (1) The reverse phase chromatographic fraction 2 (fraction containing a detection peak at a retention time of 57.6 minutes) obtained in Example 11- (1) was concentrated to dryness to obtain a yellow substance.
  • Example 11 The NMR spectrum and mass spectrum of the yellow substance obtained in Example 1 (2) were measured in the same manner as in Example 4- (2).
  • the NMR assignment signals are shown below.
  • the peak assignment numbers are as shown in the following formula (Formula 53). (Formula 5 3)
  • FIG. 15 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FIG. 16 shows the 13 C_NMR spectrum.
  • Example 11- (2) As described above, as a result of NMR spectrum and mass spectrum analysis, it was found that the yellow substance obtained in Example 11- (2) was 1- [2—hydro xy—3— (7-hyd ropero Xy—3,7 — Di me t hy l— 2, 5— octadie ny l — 4— me tho xy phe ny ny l] — 3-(4— hy dro xy phe ny 1) — 2— prope n-l-one (molecular weight 438, Hereinafter, referred to as TB 8.)
  • Example 12 Preparation of TB 9
  • Example 11 The reverse phase chromatographic fraction 3 (fraction containing a detection peak at a retention time of 6.1.2 minutes) obtained in Example 1 (1) was concentrated to dryness to obtain a yellow substance.
  • FIG. 17 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FIG. 18 shows the 13 C-NMR spectrum.
  • Example 12- (1) As a result of the NMR spectrum and mass spectrum analysis, the yellow substance obtained in Example 12- (1) was found to be 1- [2-hydro xy_ 3— (6-hyd ropero Xy—3, 7— d ime t hy l— 2, 7— octadie ny l) — 4— metho xy phe ny 1] — 3— (4-hy dro xy phe ny 1) — 2— prope n-l-one (molecular weight 438, (Hereinafter referred to as TB 9).
  • Example 13 Preparation of 3 Compound (C 08 1)
  • triphenylphosphine manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • Example 13 The NMR spectrum and mass spectrum of the yellow substance obtained in 3- (1) were measured in the same manner as in Example 4- (2).
  • the NMR assignment signals are shown below.
  • the peak assignment numbers are shown in the following formula (Formula 55). (Formula 5 5)
  • FIG. 19 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FIG. 20 shows a 13 C-NMR spectrum.
  • Example 14 Preparation of Xanthoangelol G
  • Example 15 Preparation of Xanthoangelol F
  • Example 11- (3) The silica fractions Nos. 6 to 9 obtained in Example 11- (3) were collected, concentrated under reduced pressure, and dissolved in chloroform. Subsequently, recrystallization with hexane was performed to separate the resulting precipitate from the supernatant. The obtained precipitate was dried to obtain xanthoangelol F.
  • Example 16 Preparation of 4, — ⁇ -geranylnaringenin
  • Example 15 The supernatant obtained in Example 15 was concentrated under reduced pressure, and then fractionated using reverse phase chromatography.
  • the elution rate was 5 mL / min and detection was at 215 nm.
  • the eluate was fractionated using the ultraviolet absorption of the eluate as an indicator.
  • Example 16 The reversed-phase chromatographic fraction 2 (fraction containing a detection peak at a retention time of 33 minutes) obtained in (1) was concentrated to dryness to obtain 4′- ⁇ -geranylna ringenin.
  • Example 17 Preparation of Resveol
  • Example 16 Reverse phase chromatographic fraction 5 (fraction containing a detection peak at a retention time of 49 minutes) obtained in (1) was concentrated to dryness to obtain resbeol.
  • Example 18 Preparation of isobapachalcone
  • Example 1- (2) The fraction eluted with a 75% aqueous ethanol solution obtained in Example 1- (2) was concentrated under reduced pressure, and adsorbed on silica gel (BW-300 SP: 35 OmL). The elution was carried out using a solvent ratio of 2: 1 (260 OmL), 10: 3, 15: 1, 20: 1 (60 OmL each), 100: 1 (100 OmL), and ethyl acetate (50%). OmL) in this order. The eluate was fractionated every 20 OmL.
  • Example 18 The fractions Nos. 23-30 of the fraction obtained in (1) were concentrated under reduced pressure to obtain isopava chalcone.
  • Example 19 Preparation of isobabatin
  • Example 20 Preparation of Prostratel F
  • Example 15 The xanthoangelol F10Omg obtained in Example 15 was dissolved in 100 ml of a 2% aqueous sodium hydroxide solution and reacted at 50 ° C for 2 hours. After neutralizing the reaction solution, fractionation was performed using reverse layer chromatography. Cosmoseal 140 C 18-OPN (100 ml) was used as the resin. Elution was performed in the order of 20 Om 1 of a 40% aqueous ethanol solution, a 50% aqueous ethanol solution, a 60% aqueous ethanol solution, and a 70% aqueous ethanol solution. Next, the fraction eluted with a 60% aqueous ethanol solution was concentrated to dryness to obtain 22 mg of a yellow substance.
  • FIG. 21 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FIG. 22 shows a 13 C-NMR spectrum.
  • Example 21- (1) As a result of the NMR spectrum and mass spectrum analysis, the yellow substance obtained in Example 21- (1) was found to be 8_Ge rany l—4, one hydro xy—7—me thox y-f 1 avanone (molecular weight 406: Hereinafter, the compound (referred to as C082) was determined.
  • Example 22 Preparation of coumarin compound A
  • Example 11- (2) The fraction eluted with the aqueous 40% ethanol solution obtained in Example 11- (2) was concentrated under reduced pressure, and fractionated using reverse phase chromatography. The conditions are described below.
  • the column used was TSK gel ODS-80 Ts (21.5 mm ⁇ 30 cm).
  • the eluate was fractionated using the ultraviolet absorption of the eluate as an index.
  • Example 22 The NMR spectrum and mass spectrum of the reversed-phase chromatographic fraction 5 (fraction containing a detection peak at a retention time of 30 and 5 minutes) obtained in (1) were analyzed as in Example 4-1 (2). It was measured in the same manner as in. The NMR assignment signals are shown below. The assignment numbers are shown in the following formula (Formula 57). (Formula 57)
  • FIG. 23 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FIG. 24 shows a 13 C-NMR spectrum.
  • FAB-MS m / z 387 (M + H) + metanitrobenzyl alcohol was used for matrix.
  • Example 22 The NMR spectrum and the mass spectrum of the reversed-phase chromatographic fraction 7 (fraction containing the detected peak at a retention time of 32.4 minutes) obtained in (1) were determined as in Example 41- (2). It was measured in a similar manner.
  • the NMR assignment signals are shown below. The assignment numbers are shown in the following formula (Formula 58).
  • FIG. 25 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • FIG. 26 shows the 13 C-NMR spectrum.
  • Example 22 The NMR spectrum and mass spectrum of the reversed-phase chromatographic fraction 3 (fraction containing the detected peak at a retention time of 23.9 minutes) obtained in (1) were determined as in Example 41- (2). It was measured in a similar manner.
  • the NMR assignment signals are shown below. The assignment numbers are as shown in the following formula (Formula 59).
  • FIG. 27 shows the 1 H-NMR spectrum.
  • Example 25- (1) Distilled water and hexane were added to the hop ethanol extract obtained in Example 25- (1), mixed, and then fractionated into a hexane layer and an aqueous layer. Next, the aqueous layer was mixed with black-mouthed form, and then separated into an aqueous layer and a black-mouthed form layer. The chloroform layer was concentrated under reduced pressure and dissolved in 6 OmL of chloroform.
  • Compound (C 020) is obtained by Claisen condensation of 2 '— hyd ro xy— 4 -metho xy acetophenone (Aldrich) and 4—hyd ro xyb enza 1 de hyd e (Aldrich).
  • the compound (C020) is converted to a nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum device (A VANCE 600: manufactured by Burka Biospin), a mass spectrum (MS) ((DX302) mass spectrometer (Nippon Denshi) Structural analysis).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrum
  • Example 27 2'4'-dihydroxy-oxy-5'-prenylacetophenone (hereinafter, referred to as compound (CO25)), 2'-hydroxy-4'-methoxy-5-5-prenylacetophenone ( Hereinafter, the compound (CO 27) is synthesized.
  • Compound (C 027) was obtained by reacting compound (C 025) with dimethyl sulfate (Wako Pure Chemical Industries) in anhydrous acetone in the presence of potassium carbonate while heating under reflux.
  • the compound (C 02) was obtained by treating 2 ′, 4′—dihydroxy—3—methylacetophenone (Aldrich) in the same manner as in Example 27. 2) was obtained.
  • FIG. 28 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 023).
  • Papachalcone was obtained by Claisen condensation of 2 '— hyd roxy— 4 —metoxy—5—prenylylacetophenone (C O 27) and 4-hydroxyb enzalde hyd e (Aldrich).
  • FIG. 29 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C030).
  • the compound (C) is obtained by hydrogenating 4, 2 — di hyd roxy — 3 -preny l — 4 -metho xy cha 1 cone in methanol in the presence of palladium black (Nacalai Tesque) at room temperature for 30 minutes. 033) was obtained.
  • 1 H-NMR deuterated dimethyl sulfoxide: ⁇ ⁇ 89, 0.90 (6 ⁇ , 2 s, (CH 3 ) 2 CH-), 1.29 (2H, m, (CH 3 ) 2 -CH-CH 2 one), 1. 50 (1 H, m, (CH 3) 2 C Dan - CH 2), 2. 55 ( 2H, m, A r - CH 2 - CH 2 one), 2.
  • the compound (C035) was obtained by treating 4,2'-dihydrroxy-3 -preneyl-4 -methoxycha1cone in the same manner as in Example 27.
  • the compound (CO 11) was obtained by Claisen condensation of 2, 4-, dicloroacetoph e none (Shima) and 3, 4-dihydroxy roxybenzalde hyde (Tokyo Daniari). .
  • the compound (C030) was reacted in methanol containing 0.5 g / mL of sodium hydroxide at 40 ° C to obtain a tetrahydroxypyran (THP) compound of the compound (C034).
  • the compound (C 034) was obtained by treating a THP compound of the compound (C 034) with a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid in methanol.
  • Example 39 2 ′, 4′—di hydroxy-3 -ger any lacetophen on e (hereinafter, referred to as compound (C 036)), 2′—hy droxy— 3 — ger any l— 4—me tho xy Synthesis of acetophen on e (hereinafter referred to as compound (CO 38))
  • Compound (C 038) was obtained by treating compound (C 036) with dimethyl sulfate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in the same manner as in Example 27.
  • FIG. 31 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C041).
  • FIG. 32 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 043).
  • Compound (C044) was obtained by treating 2,2,4, -dihydroxy- 3'-prenyllactetophonenone (CO24) in the same manner as in Example 32.
  • FIG. 33 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 044).
  • Compound (C045) was obtained by treating 2 ′, 4′—d i hydro xy—3′—ge rany l a c e t op hone one (C O 36) in the same manner as in Example 42.
  • FIG. 34 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 045).
  • Compound (CO 46) was obtained by treating xanthohumol (4, 2 ', 4, -trihydroxy-3'-preny 1-6'-methoxyxylclcone) in the same manner as in Example 27. Got.
  • the compound (CO 47) was obtained by treating 2 ′, 4′-dihydroxydroxy-3′—prenylacetopheneone (C024) with getyl sulfate (Nacalai Tesque) in the same manner as in Example 27. ).
  • FIG. 35 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 047).
  • Compound (C 048) was obtained by treating 2, 4 — di hydro xy — 3 — er any l a c e t op h enone (C 036) in the same manner as in Example 45.
  • FIG. 36 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C048).
  • the compound (C049) was obtained by Claisen condensation of 2 — hyd r o xy — 3 — p r e ny l — 4 '— etho xy a c e t o p h e n o n e (C 047 and 4_hyd r o xy b e n z a d e hy d e, Aldrich).
  • FIG. 37 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 049).
  • FIG. 38 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 050).
  • the compound (C052) was obtained by treating 2 ', 4'-dihydroxy- 3'-farnesylacetophenone (compound (CO51)) with dimethyl sulfate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in the same manner as in Example 28. Obtained.
  • FIG. 39 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 052).
  • FIG. 40 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 053).
  • a compound (C055) was obtained by treating 2 ′, 4′—dihydroxy—3′—benzylaccetopneone (CO 54) with dimethyl sulfate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in the same manner as in Example 27.
  • FIG. 41 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 056).
  • the compound (C 057) was obtained by Claisen condensation of 2, 4 — di hyd r oxy — 3 — b en z y l a c e t op p h e n o n e (C 053) and 4 — hy d r o xy b e n z a l d e hyd e (a J reddrich).
  • FIG. 42 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 057).
  • the compound (C058) was obtained by Claisen condensation of 2 ', 4'-dihydroxy- 3'-faranseysylaccetopepenone (C051) and 4-hydroxyb enzaldehyde (aJ redrich).
  • FIG. 43 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 058).
  • FIG. 44 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 059).
  • Example 60 2′-diaceto xy-3′-ger any l-4′—metho xy chalcone (hereinafter, referred to as compound (C 064-1)) and 2—aceto xy—3-ger any 1 Synthesis of -4—hy dro xy— 4'-metho xy chalcone (hereinafter referred to as compound (C 064-2))
  • the compound (CO2) is obtained by treating ychalcone e (xanthoangelol F) with triethylamine (Nacalai Tesque) and dichloromethane in the presence of a catalytic amount of dimethylaminopyridine (Wako Pure Chemical) in acetic anhydride (Nacalai Tesque). 64-1) and the compound (CO 64-2) were obtained.
  • FIG. 64 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 064-2).
  • Example 61 Synthesis of 2, -benzylo xy acetophen on e (hereinafter, referred to as compound (C065))
  • the compound (C065) was obtained by heating and refluxing 2 — hydroxyaccetophenone rederich) and benzyz1bromide (Wako Pure Chemical) in acetone in the presence of potassium carbonate in acetone.
  • FIG. 47 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 069).
  • FIG. 48 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C070).
  • FIG. 49 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 072).
  • FIG. 50 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 073).
  • FIG. 51 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 074).
  • the compound (C075) was obtained by Claisen condensation of 2, 4 — d i hyd r oxy — 3 — p r eny l a c e t o p h e n o n e (C 024) and 4_c h l o r o b e n z a l d e hyd e (Aldrich).
  • FIG. 52 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 075).
  • FIG. 53 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C076).
  • the compound (C O 77) was obtained by Claisen condensation of 2 — b en z y 1 oxy — 3 — pr eny l — 4 — metho x y a c e t o ph e none and 4 — hyd r oxyb e n z a d e hyde (Aldrich).
  • FIG. 54 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 077).
  • FIG. 55 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 078).
  • FIG. 56 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 079).
  • FIG. 57 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C 080).
  • the compound (CO 05) was obtained by Claisen condensation of 2, -hyd roxya c e toph e none (Tokyo Densei) and 3,41 di hydro xyb enz aldede yde (Tokyo Kasei).
  • the compound (CO 06) is obtained by the Clais condensation of 2,4,5, -dihydroxy acetophenone (Tokyo Danisei) and 3,4-dihydroxy roxybenzalde hyde (Tokyo Danisei). Was.
  • the compound (C O 13) was obtained by Claisen condensation of 1-adamanty 1-methy1ketone (Sigma) and 3,4-dihydroxybenezaldehyde (Tokyo Kasei).
  • a THP compound of 1 dehyde was obtained. 3,, 4, -d i hyd r o xyp h en y l a c e t a l d e hyd e
  • the THP compound of the compound (CO 14) is treated with acetic anhydride in dichloromethane in the presence of triadilamine and a catalytic amount of DMAP, and then treated with DBU in dichloromethane at room temperature to give the compound (CO l'5). Of THP was obtained.
  • the compound (CO 15) was obtained by deprotecting the THP group from the THP compound of the compound (CO 15).
  • Example 78 1 (2-Hydro xy-4-metho xy- 3 -preny lphe ny l) —3— (2 -thieny 1) one 2—propen— 1—one (hereinafter, compound (C— THP))
  • FIG. 58 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C-THP).
  • FIG. 59 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (C_C IN).
  • FIG. 60 shows the 13 C-NMR spectrum of the compound (C-CIN).
  • Example 80 The NMR spectrum and mass spectrum of the compound (FUR-1) obtained in (1) were measured in the same manner as in Example 4-1 (2). The NMR assignment signals are shown below.
  • FIG. 61 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (FUR-1).
  • Example 80- (1) The NMR spectrum and mass spectrum of (FUR-2) obtained in Example 80- (1) were measured in the same manner as in Example 4-1 (2).
  • the NMR assignment signals are shown below.
  • the peak assignment numbers are as shown in the following formula (Chemical Formula 6 1).
  • FIG. 62 shows the 1 H-NMR spectrum of the compound (FUR-2).
  • FIG. 63 shows the 13 C-NMR spectrum of the compound (FUR-2).
  • Induction of differentiation into adipocytes was performed by partially improving the method of Rub in CS et al.
  • the test compounds used were those prepared in the above Examples or those commercially available.
  • 3T3-L1 cells (ATC C CCL-92.1) were added to Dulbecco's modified Eagle medium (Sigma, D 6046) containing 10% fetal serum containing 200 ascorbic acid (manufactured by Pio Ita-Riki). The suspension was suspended in a volume of 4 ⁇ 10 3 ZmL, added to each well of a 12-well microtiter plate in a volume of 2 ml, and cultured at 37 ° C. for 7 days in the presence of 5% carbon dioxide.
  • the amount of triglyceride in cells was measured as an indicator of differentiation induction into mature adipocytes and as an evaluation of insulin-like action.
  • N triglyceride amount in negative control
  • Tables 16-19 list each test compound and its differentiation-inducing effect at each concentration.
  • induction of triglyceride biosynthesis was observed in the test compound addition section at each concentration.
  • each of the test compounds listed in the table clearly showed an effect of inducing differentiation into mature adipocytes.
  • test compounds used were those prepared in the above Examples or commercially available ones.
  • Tables 20 to 23 list the test compound and its promotion of 2-dexoxyglucose uptake at each concentration.
  • Tables 20 to 23 the effect of promoting 2-doxyglucose uptake was observed in the test compound-added category at each concentration. That is, a clear glucose uptake promoting effect was observed for each test compound shown in the table.
  • Example 2 As an evaluation of the synergistic effect of 4-hydroxyderricin and low-concentration insulin prepared by Example 2 to promote glucose uptake, intracellular growth of mature adipocytes at the time of sample stimulation with a part of the method described in Example 83 was performed. The uptake of 2-deoxyglucose was measured.
  • Example 83 The glucose uptake-promoting effect of 4-hydroxyderricin shown in Example 83 is inhibited by cytochalasin B, an inhibitor of the darcos transporter, in mature adipocytes according to the method described in Example 83. At the time of sample stimulation The effect of cytochalasin B on the uptake of 2-deoxyglucose into cells was examined.
  • a section was set to which a 4-hydridic xyderidine dimethylsulfoxide solution was added so that the final concentration of the sample was 7.8 xM.
  • a negative control a group to which no sample was added was set, and as a positive control, a group to which insulin was added so as to have a final concentration of 1 g / mL was set.
  • a category was added in which cytochalasin B (Nacalai Tesque, 10435-81) was added so that the final concentration was 40 M at the same time as when insulin was added.
  • cytochalasin B Nacalai Tesque, 10435-81
  • a sample to which a xanthangelol dimethyl sulfoxide solution having a final concentration of 10 iM was added was set as a sample. After this, the time to add dexamethasone
  • the medium and the sample were exchanged according to the method described in Example 82 except that the final concentration of 0.5 mM 3-sobutyl-1-methylxanthine was added at the same time as the above, and the differentiation was induced by xanthoangelol. Adipocytes were obtained.
  • Example 83 the amount of uptake of 2-hydroxyglucose into the cells during stimulation of insulin or 4-hydroxyderricin in the obtained mature adipocytes was measured.
  • a no-addition category and a category to which insulin or 4-hydroxyderricin was added to a final concentration of 1 wg / mL or a final concentration of 20 M were set. Similarly thereafter, incorporated into the cells 2 Dokishi - [1, 2- 3 H ( N)] was measured an amount of glucose.
  • ICR mice SLC Japan
  • xanthoangelol The effect of xanthoangelol on pathological improvement was studied using type II diabetes model mice.
  • Female 12-week-old KK-Ay mice (CLEA Japan) were divided into 5 animals per group for the experiment.
  • Xanthoangelol should be added to olive oil at 4% (w / v)
  • the suspension was dissolved and gavaged at 20 Omg / kg once a day.
  • the control group also received olive oil at 5 mL / kg.
  • the blood glucose level was measured on the day before the start of the administration, and on the 4th and 22nd days as in Example 88.
  • Example 90 4 Effect of Combined Use of Hydroxyderricin and Xanthoangelol for Improving Glycemic Disease
  • the effect of xanthoangelol on glucose tolerance was examined using 12-week-old female KK-Ay mice.
  • the xanthoangelol-administered group was gavaged once daily with 200 mg / kg of xanthoangel, suspended and dissolved in olive oil at 4% (w / v) once daily.
  • the control group was similarly dosed with olive oil at 5 mL / kg.
  • the animals were fasted overnight, and a glucose tolerance test was carried out in the same manner as in Example 91.
  • the results are shown in Table 28.
  • Xanthoangelol was found to have an inhibitory effect on the increase in blood glucose after glucose load.
  • the ability to activate PPARa was measured by a reporter assay using a fusion protein of a yeast GAL4 DNA binding domain and a human PPARr ligand binding site.

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Abstract

カルコン類化合物、アセトフェノン類化合物、クマリン類化合物、フタリド類化合物、それらの誘導体、及び薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を有効成分として含有することを特徴とするインスリン量またはインスリン応答の変調を伴う疾患の治療剤および予防剤、インスリン様作用剤、食品、飲料および飼料、細胞へのグルコース取り込み促進剤、並びに脂肪細胞への分化誘導剤。

Description

治療剤
技術分野
本発明は、 生体内でインスリンが関連する疾病、 例えば糖尿病や肥満症等の治 療または予防に有用な医薬、 食品、 飲料又は飼料に関する。
明 背景技術 田
インスリンは、 哺乳動物の正常な炭水化物、 タンパク質、 及び脂肪代謝に必要 なホルモンである。 I型糖尿病のヒトは、 生命を支えるホルモンであるインスリ ンが十分産生されないので、 生存のために外部からのインスリン投与を必要とす る。 I I型糖尿病のヒトは、 インスリン産生量の不足、 インスリン抵抗性などの 要因による不適切な血液グルコース量の適切な量への制御のために、 インスリン の投与やインスリン分泌促進薬の投与が必要となる。 しかし、 I I型糖尿病のヒ トの中でも、 高インスリン血症やインスリン受容体異常、 インスリン受容体の下 流シグナルの異常などにより起こるインスリン抵抗性が要因の糖尿病患者につい ては、 ィンスリンゃィンスリン分泌促進薬を投与しても治療効果は見られないこ とがある。
近年、 インスリンの副作用や上記の問題を解決するため、 インスリンと同様の 生理機能を有する物質 （以下、 インスリン様物質と称することもある） の開発が 行われてきており、 合成のベンゾキノン誘導体がインスリン様物質であること （ 例えば、 国際公開第 99/51225号パンフレット） 、 またシコン （紫根） 由 来のシコニンがインスリン様物質であること （例えば、 Kame i R. 他 7 名， B i o c h em. B i o phy s. Re s . Co mmu n . , 200 2年， Vo l . 292, P 642 - 651) が判明している。 これらのようなィ ンスリン様物質は、 I型糖尿病患者だけでなく、 I I型糖尿病患者、 さらにはィ ンスリン抵抗性が要因の I I型糖尿病患者についても、 インスリンと同様の生理 活性を示すことにより症状を改善することが期待されている。
カルコン類化合物は、 細胞毒性、 抗がん活性、 抗菌作用、 抗ウィルス作用等の さまざまな生理活性を有することが知られている （例えば、 J. R. D immo c k 他 3名， Cu r r e n t Me d i c i n a l Ch emi s t r y, 1 999年， Vo l . 6, P 1 125— 1 149) 。 また、 カルコン類は NGF産 生増強作用を有することが知られており （例えば、 国際公開第 01/54682 号パンフレット） 、 当該文献中にはカルコン類化合物が NGF産生を促すことに より、 糖尿病性網膜症を改善することが記載されている。 糖尿病性網膜症は糖尿 病の二次的疾患であり、 当該文献はカルコン類化合物が糖尿病そのものを改善す ることを示したものではなく、 糖尿病の二次疾患として誘発される網膜症を局所 的に治療することを単に開示したものである。 カルコン類化合物による抗糖尿病 作用ゃ抗肥満作用等の、 インスリン様作用についてはこれまで知られていなかつ た。
ァセトフエノン類化合物は、 シクロォキシゲナーゼ— 2 (COX-2) 発現抑 制作用を有していることが知られており （例えば、 国際公開第 01Z03034 1号パンフレット） 、 当該文献中にはァセトフエノン類が COX— 2発現抑制作 用を示すことにより大腸癌等の予防に有用であることが開示されている。 しかし ながら、 ァセトフエノン類による抗糖尿病作用ゃ抗肥満作用等の、 インスリン様 作用についてはこれまで知られていなかった。
クマリン類化合物は NG F産生増強作用を有することが知られており （例えば 、 国際公開第 02 083660号パンフレット） 、 当該文献中にはクマリン類 化合物が N G F産生を促すことにより、 糖尿病性網膜症を改善することが記載さ れている。 糖尿病性網膜症は糖尿病の二次的疾患であり、 当該文献はクマリン類 化合物が糖尿病そのものを改善することを示したものではなく、 糖尿病の二次疾 患として誘発される網膜症を局所的に治療することを単に開示したものである。 クマリン類化合物による抗糖尿病作用ゃ抗肥満作用等の、 インスリン様作用につ いてはこれまで知られていなかった。
フタリド類化合物は鎮痙作用を有することが知られているが、 フ夕リド類化合 物による抗糖尿病作用ゃ抗肥満作用等のインスリン様作用についてはこれまでに 知られていなかった。 発明の開示
本発明の目的は、 安全で、 簡便に摂取可能な、 食品素材、 医薬品素材として適 したインスリン様作用を有する物質を開発し、 当該組成物もしくは物質を用いた 、 医薬、 食品、 飲料または飼料を提供することにある。
本発明を概説すれば、 本発明の第 1の発明は、 下記一般式 （化 1 ) で表される 化合物、 下記一般式 （化 2 ) で表される化合物、 下記一般式 （化 3 ) で表される 化合物、 それらの誘導体、 および薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群よ り選択される少なくとも 1つの化合物を有効成分として含有することを特徴とす るインスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患の治療剤又は予防剤に関 する。
(化 1 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 〜R 5 はそれぞれ同じであっても異なっていても良く、 水素原子、 エステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基、 ハロゲン基、 ァシル基 、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂肪 族基または糖残基を示し、 また、 と R 2、 R 2 と R 3、 R 3 と R 4 、 および R 4 と R 5 のいずれか 1組以上が可能な範囲でそれぞれ炭素原子、 酸素原子、 窒 素原子および硫黄原子のいずれか 1つ以上を含有する環を形成してもよく、 さら に前記の環にはエステル化もしくはェ一テル化されていても良い水酸基、 ハロゲ ン基、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香 族基、 芳香脂肪族基、 または糖残基が結合していても良い。 また、 式中 X °とし ては、 水素原子、 脂肪族基、 芳香族基、 または芳香脂肪族基を示し、 脂肪族基、 芳香族基、 または芳香脂肪族基には、 エステル化もしくはェ一テル化されていて も良い水酸基、 ハロゲン基、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキ シ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂肪族基、 または糖残基が結合していても良い o )
(化 2 )
Figure imgf000005_0001
(式中、 R， i〜R ' 6 はそれぞれ同じであっても異なっていても良く、 水素原 子、 エステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基、 ハロゲン基、 ァシ ル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香 脂肪族基、 または糖残基を示し、 また、 R ' ！ と R ' 2、 R ' 2 と R， a、 R ' 3 と R， 4、 R， 4 と R， 5、 および R， 5 と R， 6 のいずれか 1組以上が可能 な範囲でそれぞれ炭素原子、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子のいずれか 1つ 以上を含有する環を形成してもよく、 さらに前記の環にはエステル化もしくはェ 一テル化されていても良い水酸基、 ハロゲン基、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基 、 八イド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂肪族基、 または糖残基が 結合していても良い。 ）
(化 3 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 点線を含む結合は単結合又は二重結合を示す。 ）
本発明の第 1の発明において、 上記一般式 （ィ匕 1 ) で表される化合物としては 、 下記一般式 （化 4 ) で表される化合物、 およびノまたは下記一般式 （化 5 ) で 表される化合物が例示される。
(化 4 )
Figure imgf000006_0002
(式中、 R， ' ！〜R ' ， 1 2 はそれぞれ同じであっても異なっていても良く、 水素原子、 エステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基、 ハロゲン基 、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基 、 芳香脂肪族基、 または糖残基を示し、 また、 R， ' ！ と R ' ' 2、 R ' ' 2 と
R， ， 3、 R ' ， 3 と R， ， 4、 R， ， 4 と R， ， 5、 ， ， 8 と R， ， 9、 R ' ， 9 と R， ' ！ 0 , R ' ' ！ 0 と R， ' ！ ！ , および R， ， 1 ！ と R， ， ！ 2 のいずれか 1組以上が可能な範囲でそれぞれ炭素原子、 酸素原子、 窒素原子、 お よび硫黄原子のいずれか 1つ以上を含有する環を形成してもよく、 さらに前記の 環にはエステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基、 ハロゲン基、 ァ シル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳 香脂肪族基、 または糖残基が結合していても良い。 ）
(化 5)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R， ' ' i〜R' ' ' 5 はそれぞれ同じであっても異なっていても良く 、 水素原子、 エステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基、 ハロゲン 基、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族 基、 芳香脂肪族基、 または糖残基を示し、 また、 R， ， ， i と R' ， ' 2、 R' ， ， 2 と1 ， ， ， 3、 1^， ， ， 3 と1^， ， ， 4、 および R, ， ， 4 と R， ， ， 5 のいずれか 1組以上が可能な範囲でそれぞれ炭素原子、 酸素原子、 窒素原子、 お よび硫黄原子のいずれか 1つ以上を含有する環を形成してもよく、 さらに前記の 環にはエステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基、 ハロゲン基、 ァ シル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳 香脂肪族基、 または糖残基が結合していても良い。 ）
本発明の第 1の発明において、 上記一般式 （化 4) で表される化合物としては 、 下記一般式 （化 6) で表される化合物が例示される。
(化 6)
Figure imgf000007_0002
(式中、 R， ， ， ， 1、 R， ， ， ， 3、 R， ， ， ， 4、 および R， ， ， ， 5 はそ れぞれ同じであっても異なっていても良く、 水素原子、 水酸基、 メチル基、 メト キシ基、 プレニル基、 ゲラエル基、 ハロゲン基、 ァセトキシ基、 メチルブチル基
、 フアルネシル基、 エトキシ基、 ベンジル基またはベンジルォキシ基を示す。 R ， ， ， ， 2 は水素原子、 水酸基、 メチル基、 メトキシ基、 ハロゲン基、 ァセトキ シ基、 エトキシ基、 ベンジル基、 ベンジルォキシ基また.は炭素数が 5〜 1 5の脂 肪族基を示す。 また、 R， ， ， ， 6 と R， ' ， ， 7 はそれぞれ同じであっても異 なっていても良く、 水素原子または水酸基を示す。 また、 R ' ' ' ' 8 、 R ' ' ' ， 9 、 R， ' ' ' i Q はそれぞれ同じであっても異なっていても良く、 水素原 子、 水酸基、 テトラハイドロビラニルォキシ基、 ァセトキシ基、 メトキシ基、 ゲ ラニルォキシ基、 プレニル基、 ハロゲン基またはニトロ基のうちいずれかを示す 。 ただし、 R， ， ， ， 3 、 R， ， ， ， 9および R， ' ' ' ！ 0が共に水酸基であ る場合を除く。 さらに、 R， ， ， ， 丄と R， ， ， ， 2、 または R， ， ， ， 2と R， ' ' ' 3は共に下記式 （化 7 ) で表される環構造を形成しても良い。
(化 7 )
Figure imgf000008_0001
(式中、 Wおよび Zは炭素原子または酸素原子を示し、 Xは炭素原子を示し、 Y は 0または 1つの炭素原子を示す。 点線は単結合または二重結合を示す。 上記 A 環は 5員環または 6員環を示す。
A環が 5員環を示す場合、 R ' ' ' ' が1^を構成し、 R ' ' ' ' 2が Zを構 成するか、 もしくは R， ， ， ' 2が Wを構成し、 R， ， ， ， 3が Zを構成する。 ここで、 R ' ' ' ' が を構成し、 R ' ' ' ' 2が∑を構成する場合、 Wは酸 素原子を示し、 W— X結合は単結合を示し、 Xおよび Zは炭素原子を示し、 Yは 存在しない。 さらにこの場合、 Xには 1一ハイド口キシ— 1—メチルェチル基が 結合する。 また、 R ' ' ' ' 2が Wを構成し、 R ' ' ' ' 3が Zを構成する場合 、 Wは炭素原子を示し、 W—X結合は単結合を示し、 Xは炭素原子を示し、 Yは 存在せず、 Zは酸素原子を示す。 さらにこの場合、 Xには 1—ハイド口キシー 1 , 5—ジメチルー 4一へキセニル基が結合する。
Aが 6員環を示す場合、 R' ， ' ' 1が を構成し、 R' ' ' ， 2が Zを構成 するか、 もしくは R， ， ， ， 2が Wを構成し、 R， ， ， ， 3が Zを罈成する。 こ こで、 R' ， ' ， が\¥を構成し、 R' ' ， ， 2が を構成する場合、 Wは酸素 原子を示し、 W— X結合は単結合を示し、 X、 Y及び Zは共に炭素原子を示す。 さらにこの場合、 Xおよび Yには水素原子、 水酸基、 メチル基およびイソへキセ ニル基のいずれか 1つ以上が結合するか、 もしくは Xと Yが共にハイドロキシジ メチルシクロへキサン環を形成し、 かつ Xにはメチル基が結合する。 また、 R' ， ' ' 2が を構成し、 R' ' ' ' 3が Zを構成する場合、 W、 Xおよび Yは炭 素原子を示し、 W— X結合は二重結合を示し、 Zは酸素原子を示す。 さらにこの 場合、 Yにはメチル基およびイソへキセニル基が結合する。 ） ）
本発明の第 1の発明において、 上記一般式 （化 1) で表される化合物としては 、 キサントアンゲロール、 4—ハイドロキシデリシン、 キサントアンゲロール H 、 1— (5， 6， 7, 8， 8 a, 10 a—へキサハイド口— 1， 7—ジハイド口 キシ— 8, 8， 10 a—トリメチルー 9H—キサンテン— 4—ィル） —3— (4 一ハイドロキシフエニル） — 2—プロペン— 1 _オン、 1一 （3， 4ージハイド 口— 3, 5—ジハイド口キシー 2— （3—イソへキセニル） 一 2—メチルー 2H —ベンゾピラン一 8—ィル） 一 3— （4—ハイドロキシフエニル） 一 2—プロべ ン一 1一オン、 1 _ [2, 3—ジハイド口一 4一ハイド口キシー 2— （1一ハイ ドロキシ— 1， 5—ジメチルー 4—へキセニル） 一べンゾフラン— 5—ィル] ― 3— (4—八ィドロキシフエニル) 一 2—プロペン— 1—オン、 1— [2, 3— ジハイドロー 2— （ 1一ハイド口キシー 1ーメチルェチル） 一 4ーメトキシ一べ ンゾフラン一 7—ィル] —3— （4—ハイドロキシフエニル） 一 2—プロペン一 1一オン、 1一 [2， 4—ジハイド口キシー 3— (6， 7—ジハイド口キシ一 3 ， 7—ジメチルー 2—ォクテニル) フエニル] —3— （4—ハイドロキシフエ二 ル） 一 2—プロペン一 1—オン、 1 - [3 - (7—エトキシー 6—ハイドロキシ —3， 7—ジメチルー 2—ォクテニル） —2, 4—ジハイドロキシフエニル] ― 3— (4—ハイドロキシフエニル） 一 2—プロペン一 1—オン、 1一 [3— (2 ， 5一エポキシ— 2, 6， 6—トリメチルーシクロへキシルメチル) 一 2—ハイ ドロキシ—4—メトキシフエニル] 一 3_ (4—ハイドロキシフエニル） 一 2— プロペン一 1—オン、 1― [2—ハイドロキシー 3— (7—ハイド口ペルォキシ 一 3， 7 _ジメチルー 2， 5—ォク夕ジェニル） —4—メトキシフエニル] 一 3 一 (4_ハイドロキシフエニル) 一 2—プロペン一 1一オン、 1 - [2—ハイド 口キシ— 3— （6—ハイド口ペルォキシ— 3， 7—ジメチルー 2， 7—ォクタジ ェニル） —4—メトキシフエ二ル] —3— (4—ハイドロキシフエニル） 一2— プロペン一 1—オン、 1一 [2—ハイドロキシ一 3— （7—ハイド口キシ一 3， 7一ジメチルー 2， 5ーォクタジェニル) 一 4—メトキシフエ二ル] — 3— （4 一ハイドロキシフエニル） 一 2—プロペン一 1—オン、 キサントアンゲロール G 、 キサントァンゲロール F、 レスベオール、 イソバパカルコン、 キサントフモー ル、 4， 2 ' ージハイド口キシー 4' ーメトキシカルコン、 4, 2 ' —ジハイド ロキシ—3' —メチルー 4' ーメトキシカルコン、 パバカルコン、 4ーテトラハ イドロビラニルォキシ一 2， 一ハイド口キシー 3' —プレニル— 4， —メトキシ カルコン、 3， 4, 2 ' 一トリハイド口キシー 3 ' —プレニル— 4， —メトキシ カルコン、 4， 2， 一ジァセ卜キシー 3 ' ープレニルー 4' ーメトキシカルコン 、 4, 4， —ジメトキシ— 2' —ハイドロキシ一 3， —プレニルカルコン、 3， 4—ジハイド口キシー 2， ， 4 ' —ジクロ口カルコン、 4, 2 ' —ジハイドロキ シ一 3， ― （3—メチルプチル） 一 4' ーメトキシカルコン、 4， 4， ， 6， 一 トリメトキシ一 2， 一ハイド口キシー 3， ープレニルカルコン、 4， 2， ージハ イド口キシ— 3， —プレニル— 4， 一エトキシカルコン、 4， 2， 一ジハイド口 キシー 3， ーゲラエル— 4， —エトキシカルコン、 4， 2 ' —ジハイド口キシ— 3' —フアルネシルー 4， ーメトキシカルコン、 4， 2， ージハイド口キシー 3 ， 一べンジルー 4' —メトキシカルコン、 4， 2， ， 4， 一トリハイド口キシー 3， 一べンジルカルコン、 4， 2' ， 4 ' 一トリハイド口キシー 3' —フアルネ シルカルコン、 4, 2， ， 4' —トリァセトキシー 3' —ゲラニルカルコン、 4 ， 2， —ジァセトキシ— 3， 一ゲラニルー 4， —メトキシカルコン、 2， ーァセ トキシ— 3， —ゲラ二ルー 4—ハイド口キシー 4， ーメトキシカルコン、 2， 2 ， ージハイドロキシ _ 3， 3， ージプレニルー 4， 4， ージメトキシカルコン、 4, 2， ージハイドロキシ一 3， —ゲラ二ルー 4， 一べンジルォキシカルコン、 4—クロ口一 2， ， 4， ージハイドロキシ一 3， —ゲラニルカルコン、 4一クロ ロー 2， ， 4， —ジハイドロキシ— 3 ' ープレニルカルコン、 3一二トロ— 2， —ハイド口キシー 3， —プレニルー 4， ーメトキシカルコン、 4 _ハイドロキシ 一 2， 一ベンジルォキシー 3 ' ープレニルー 4， ーメトキシカルコン、 4ーァセ トキシー 2， 一ハイドロキシ _ 3， ープレニルー 4' ーメトキシカルコン、 4一 クロ口一 2' —ァセトキシ— 3' —プレニル— 4' —メトキシカルコン、 4—ク Cm— 2， ーァセトキシー 3 ' 一ゲラニルー 4' ーメトキシカルコン、 3， 4, 2、 一トリ八イドロキシカルコン、 3， 4, 2' ， 5 ' —テトラ八イド口キシカ ルコン、 カルコン、 4—クロロー 2' 一べンジルォキシカルコン、 キサントアン ゲロール B、 キサントアンゲロール C、 キサントァンゲロール D、 キサントアン ゲロール Eおよぴババクロマノールからなる群より選択される少なくとも 1つの 化合物が例示される。
本発明の第 1の発明において、 上記一般式 （化 1) で表される化合物の誘導体 としては、 4' —O—ゲラニルナリンゲニン、 イソパバチン、 プロストラトール F、 8—ゲラニルー 4， 一ハイド口キシー 7—メトキシフラバノン、 1— (2— ハイド口キシ— 3— （3—メチルブチル） —4ーメトキシフエ二ル） — 3— （4 —ハイドロキシフエニル） 一プロパン一 1一オン、 7—メトキシ一 8—プレニル -4' 一ハイド口キシフラバノン、 1—ァダマンチル— 3— (3， 4—ジハイド ロキシフエニル） 一 2一プロペン一 1一オン、 1—ァダマンチルー 3—ハイドロ キシ— 4一 （3, 4—ジハイドロキシフエニル） 一ブタン一 1—オン、 および 1 ーァダマンチルー 4一 (3， 4—ジハイドロキシフエニル） —3—ブテン— 1— オンからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物が例示される。
本発明の第 1の発明において、 上記一般式 （化 5) で表される化合物としては 、 下記一般式 （化 8) で表される化合物が例示される。
(化 8)
Figure imgf000012_0001
(式中、 R' ' ' ' ' ェ は水酸基、 メチル基またはベンジルォキシ基を示し、 R ' ' ' ' ' 2および R， ' ' ' ' 4は同じであっても異なっていても良く、 水素 原子、 水酸基、 メチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プレニル基、 メチルブチル 基、 プレニルォキシ基、 ゲラニル基、 フアルネシル基、 ベンジル基、 ベンジルォ キシ基またはテトラハイドロビラ二ルォキシ基を示す。 R' ' ' ' ' 3 は水素原 子、 水酸基、 メトキシ基、 エトキシ基、 ァセトキシ基、 テトラハイドロビラニル ォキシ基、 ベンジルォキシ基またはプレニルォキシ基を示す。 ）
本発明の第 1の発明において、 上記一般式 （化 1) で表される化合物としては また、 2 ' ， 4' —ジハイド口キシー 5' —プレニルァセトフエノン、 2， 一八 イド口キシ一 4' ーメ卜キシ一 5' —プレニルァセトフエノン、 2' —ハイド口 キシー 3， 一プレニルー 4， —メトキシァセトフエノン、 2， 一ハイド口キシ一 3 ' —メチルー 4' ーメトキシァセトフエノン、 2' ， 4' —ジ八イド口キシー 3， 一ゲラニルァセトフエノン、 2， 一ハイドロキシ一 3， —ゲラニル一 4， 一 メトキシァセトフエノン、 2' —ハイド口キシ一 3' — （3—メチルブチル） ― 4， ーメトキシァセトフエノン、 2， —ハイドロキシ一 3， 一プレニルー 4， 一 テトラハイドロピラエルォキシァセトフエノン、 2' —ハイド口キシー 3 ' —ゲ ラエル一 4' ーテトラハイドロビラニルォキシァセトフエノン、 2' —ハイド口 キシ— 3， ープレニルー 4， —エトキシァセトフエノン、 2， —ハイドロキシ —3， —ゲラ二ルー 4， 一エトキシァセトフエノン、 2 ' ， 4， ージハイドロキ シ一 3， —フアルネシルァセトフエノン、 2， 一ハイド口キシ— 3， ーフアルネ シル— 4， —メトキシァセトフエノン、 2 ' ， 4， —ジハイドロキシー 3 ' 一べ ンジルァセトフエノン、 2， 一ハイドロキシ一 3' —ベンジル— 4' ーメトキシ ァセトフエノン、 2， ーメチルー 4 ' 一プレニルォキシァセトフエノン、 2， 一 ベンジルォキシァセトフエノンおよび 2 ' —ハイド口キシ— 3' —ゲラニル一 4 ' 一べンジルォキシァセトフエノンからなる群より選択される少なくとも 1つの 化合物が例示される。
本発明の第 1の発明において、 上記一般式 （化 1) で表される化合物としては 、 当該一般式中、 XQが水素原子、 2— （2—フリル） ビニル基、 2— （2—チ ェニル） ビニル基、 4—フエニル— 1， 3 _ブタジェニル基、 または 4—メチル — 1， 3—ペン夕ジェニル基であって、 iが水酸基、 R2が水素原子またはプ レニル基、 R3がメトキシ基、 R4および R5が水素原子である化合物が例示され る。
本発明の第 1の発明において、 上記一般式 （化 1) で表される化合物としては また、 1— (2—ハイド口キシー 4ーメトキシ— 3—プレニルフエニル） 一 3— (2—チェニル） 一 2—プロペン— 1一オン、 1— (2—ハイド口キシー 4—メ トキシー 3—プレニルフエニル） 一 5—フエ二ルー 2, 4—ペン夕ジェン一 1— オン、 3— （2—フリル） 一 1— (2—ハイド口キシー 3—プレニル一 4ーメト キシフエニル） 一 2—プロペン— 1一オン、 2—ハイド口キシ— 3—プレニルー 4—メトキシベンズアルデヒド、 1一 （2—ハイド口キシ— 3—プレニルー 4一 メトキシフエ二ル） 一 5—メチル—2, 4—へキサジェン一 1—オンおよび 2—
2 ハイドロキシ _ 4—メトキシベンズアルデヒドからなる群より選択される少なく とも 1つの化合物が例示される。
本発明の第 1の発明において、 上記一般式 （化 1 ) で表される化合物の誘導体 としてはまた、 2— （2—フリル） 一.3— ( 2—フリルメチレン） 一 2， 3—ジ ハイドロ _ 7—メトキシ— 8—プレニル— 4 H— 1一べンゾピラン一 4—オンが 例示される。
本発明の第 1の発明において、 上記一般式 （化 2 ) で表される化合物としては 、 下記一般式 （化 9 ) で表される化合物が例示される。
(化 9 )
Figure imgf000014_0001
(式中、 R， ， ， ， ， ， iおよび R， ' ' ' ' ' 2 は同じであっても異なってい ても良く、 水素原子、 水酸基、 ァセトキシ基、 またはアンゲロイルォキシ基を示 す。 )
本発明の第 1の発明において、 上記一般式 （化 2 ) で表される化合物としては 、 3 ' —ァセトキシ— 4， 一アンゲロイルォキシ一 3 ' , 4 ' ージハイドロセセ リン、 3 ' —アンゲロイルォキシ— 3， ， 4 ' —ジハイドロセセリン、 3 ' —ァ ンゲロイルォキシ— 4 ' —ハイドロキシ一 3， ， 4， —ジハイドロセセリンおよ びキサントトキシンからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物が例示さ れる。
本発明の第 1の発明において、 上記一般式 （化 3 ) で表される化合物としては 、 セダノライドおよび/または n—ブチリデンフタリドが例示される。
本発明の第 2〜 5の発明は、 それぞれ本発明の第 1の発明の有効成分を含有す
3 ることを特徴とするィンスリン様作用剤、 ィンスリン量またはィンスリン応答の 変調を伴う疾患の治療用又は予防用の食品、 飲料又は飼料、 細胞へのグルコース 取り込み促進剤、 脂肪細胞への分化誘導剤に関する。
本発明の第 6の発明は、 下記式 （化.10) 〜 （化 44) で表される化合物又は それらの塩に関する。
(化 10)
Figure imgf000015_0001
(化 12)
Figure imgf000015_0002
(化 1 3)
Figure imgf000016_0001
5
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
(化 20)
Figure imgf000017_0003
(化 22 )
Figure imgf000017_0004
6 (化 2 3 )
Figure imgf000018_0001
7 (化 2 8 )
Figure imgf000019_0001
8 (化 32)
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
(化 34)
Figure imgf000020_0003
(化 35)
Figure imgf000020_0004
(化 36)
Figure imgf000020_0005
9 (化 37 )
Figure imgf000021_0001
(化 38)
Figure imgf000021_0002
(化 40)
Figure imgf000021_0003
(化 4 1 )
Figure imgf000022_0001
本発明は、 ィンスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患の治療用又は 予防用の医薬、 食品、 飲料又は飼料を提供する。 該医薬は糖尿病または肥満症等 のィンスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患の治療剤又は予防剤とし て有用である。 また、 該食品又は飲料によれば、 日常の飲食品として摂取するこ とにより、 インスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患の症状改善等が 可能となる。 従って、 本発明の飲食品は機能性飲食品であると言え、 そのインス リン様作用により、 生体の恒常性の維持にとって有効である。 また、 本発明の飼 料も同様な効果を発揮し得る。 図面の簡単な説明
第 1図は、 TB 1の1 H— NMRスペクトルを示す図である。
第 2図は、 TB Iの1 3 C— NMRスペクトルを示す図である。
第 3図は、 TB 2の1 H— NMRスペクトルを示す図である。
第 4図は、 TB 2の1 3 C— NMRスペクトルを示す図である。
第 5図は、 TB 3の1 H— NMRスペクトルを示す図である。
第 6図は、 TB 3の1 3 C— NMRスペクトルを示す図である。
第 7図は、 TB 4の1 H— NMRスペクトルを示す図である。
第 8図は、 TB 4の1 3 C— NMRスペクトルを示す図である。
第 9図は、 TB 5の1 H— NMRスペクトルを示す図である。
第丄 0図は、 TB 5の1 3 C — NMRスぺクトルを示す図である。
第 1 1図は、 TB 6の1 H ― NMRスぺクトルを示す図である。
第 1 2図は、 TB 6の1 3 C一 NMRスぺクトルを示す図である。
第 1 3図は、 TB 7の1 H ― NMRスぺクトルを示す図である。
第 1 4図は、 TB 7の1 3 C — NMRスぺクトルを示す図である。
第 1 5図は、 TB 8の1 H ― NMRスぺクトルを示す図である。
第 1 6図は、 TB 8の1 3 C一 NMRスぺクトルを示す図である。
第 17図は、 TB 9の1 H ― NMRスぺクトルを示す図である。
第 1 8図は、 TB 9の1 3 C一 NMRスぺクトルを示す図である。
第 1 9図は、 化合物 C 0 8 1の1 H— NMRスぺクトルを示す図である。 第 20図は、 化合物 C 081の1 3 C— NMRスぺクトルを示す図である。 第 21図は、 化合物 C 082の1 H— NMRスぺクトルを示す図である。 第 22図は、 化合物 C 082の1 3 C― NMRスペクトルを示す図である。 第 2 3図は、 クマリン化合物 Aの 1 H - NMRスぺクトルを示す図である。 第 2 4図は、 クマリン化合物 Aの 1 3 C一 NMRスぺクトルを示す図である。 第 2 5図は、 クマリン化合物 Bの 1 H ― NMRスぺクトルを示す図である。 第 2 6図は、 クマリン化合物 Bの 1 3 C一 NMRスぺクトルを示す図である。 第 2 7図は、 クマリン化合物 Cの 1 H ― NMRスぺクトルを示す図である。 第 2 8図は、 化合物 (C 0 23) の1 H一 NMRスぺクトルを示す図である。 第 2 9図は、 化合物 (C 0 30) の 1 H _NMRスぺグトルを示す図である。 第 3 0図は、 化合物 (C 0 31) の1 H一 NMRスぺクトルを示す図である。 第 3 1図は、 化合物 (C 0 41) の1 H一 NMRスぺクトルを示す図である。 第 3 2図は、 化合物 (C 0 43) の1 H — NMRスぺクトルを示す図である。 第 3 3図は、 化合物 (C 0 44) の1 H — NMRスぺクトルを示す図である。 第 3 4図は、 化合物 (C 0 45) の1 H — NMRスぺクトルを示す図である。 第 3 5図は、 化合物 (C 0 47) の 1 H — NMRスぺクトルを示す図である。 第 3 6図は、 化合物 (C 0 48) の1 H — NMRスぺクトルを示す図である。 第 3 7図は、 化合物 (C 0 49) の1 H — NMRスぺクトルを示す図である。 第 3 8図は、 化合物 (C 0 50) の1 H — NMRスぺクトルを示す図である。 第 3 9図は、 化合物 (C 0 52) の1 H — NMRスぺクトルを示す図である。 第 4 0図は、 化合物 (C 0 53) の1 H — NMRスぺクトルを示す図である。 第 4 1図は、 化合物 (C 0 56) の1 H — NMRスぺクトルを示す図である。 第 4 2図は、 化合物 (C 0 57) の1 H — NMRスぺクトルを示す図である。 第 4 3図は、 化合物 (C 0 58) の1 H — NMRスぺクトルを示す図である。 第 4 4図は、 化合物 (C 0 59) の1 H一 NMRスぺクトルを示す図である。 第 4 5図は、 化合物 (C 0 61) の1 H — NMRスぺクトルを示す図である。 第 A 6図は、 化合物 (C 0 64- 1) の 1 H— NMRスぺクトルを示す図であ 第 47図は、 化合物 (C 069) の1 H- NMRスぺクトルを示す図である。 第 4 8図は、 化合物 (C 0 7 0) の1 H- NMRスぺクトルを示す図である。 第 4 9図は、 化合物 (C 0 7 2) の1 H- NMRスぺクトルを示す図である。 第 5 0図は、 化合物 (C 0 7 3) の.1 H- NMRスぺクトルを示す図である。 第 5 1図は、 化合物 (C 0 7 4) の1 H- NMRスぺクトルを示す図である。 第 5 2図は、 化合物 (C 0 7 5) の1 H- NMRスぺクトルを示す図である。 第 5 3図は、 化合物 (C 0 7 6) の1 H- NMRスぺクトルを示す図である。 第 5 4図は、 化合物 (C 0 7 7) の1 H- NMRスぺクトルを示す図である。 第 5 5図は、 化合物 (C 0 7 8) の1 H- NMRスぺクトルを示す図である。 第 5 6図は、 化合物 (C 0 7 9) の1 H- NMRスぺクトルを示す図である。 第 5 7図は、 化合物 (C 0 8 0) の1 H- NMRスぺクトルを示す図である。 第 5 8図は、 化合物 (C ― THP) の 1 H — NMRスぺクトルを示す図である 第 5 9図は、 化合物 (C ― C I N) の 1 H — NMRスぺクトルを示す図である 第 6 0図は、 化合物 (C C I N) の 1 3 C— NMRスぺクトルを示す図であ る
第 6 1図は、 化合物 （FUR— 1) の1 H— NMRスぺクトルを示す図である 第 62図は、 化合物 （FUR— 2) の1 H— NMRスペクトルを示す図である 第 63図は、 化合物 （FUR— 2) の1 3 C— NMRスぺクトルを示す図であ る。
第 64図は、 化合物 （C 064— 2) の1 H— NMRスぺクトルを示す図であ る。
第 65図は、 4一ハイドロキシデリシンとインスリンによるグルコース取り込 み促進活性の相乗効果を示す図である。
第 6 6図は、 4—ハイドロキシデリシンによるグルコース取り込み促進作用の サイトカラシン Bによる阻害を示す図である。
第 6 7図は、 キサントアンゲロールにより分化誘導した成熟脂肪細胞における ィンスリンあるいは 4—ハイドロキシデリシンによるグルコース取り込み促進作 用を示す図である。
第 6 8図は、 4—八ィドロキシデリシン、 キサントアンゲロール、 キサントフ モール、 キサントアンゲロール Fおよびキサントアンゲロ一ル Hにペルォキシソ ーム増殖剤応答性受容体ァ ( P P A R r ) 活性化能がないことを示す図である。 第 6 9図は、 T N F aによりインスリン抵抗性を惹起した細胞を用いた 4一八 ィドロキシデリシンによるグルコース取り込み促進作用を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明により提供される医薬、 食品、 飲料又は飼料等は、 前記一般式 （化 1 ) で表される化合物、 前記一般式 （化 2 ) で表される化合物、 前記一般式 （化 3 ) で表される化合物、 それらの誘導体、 および薬理学的に許容されるそれらの塩か らなる群より選択される少なくとも 1つの化合物を有効成分とする。 以下に述べ るような本発明の所望の効果の発現は、 それらの有効成分が発揮するィンスリン 様作用に基づくものである。
本発明においてィンスリン様作用とは、 ィンスリンの有する生理活性のうち、 少なくとも 1つを示すものであれば特に限定はなく、 例えば、 細胞における糖、 アミノ酸の取り込み促進、 グリコーゲン、 タンパク質合成及び分解抑制などの代 謝調節作用のうち少なくとも 1つが例示される。 また、 インスリン様作用の有無 については、 後述の実施例 8 2又は 8 3に記載の方法により簡便に測定すること ができる。 本発明の有効成分はインスリン様作用を有することから、 治療上また は予防上、 インスリンの使用が有効であるあらゆる疾患に対し治療効果または予 防効果を発揮し得る。
本明細書においてハロゲン基としては、 特に限定されるものではないが、 例え ばフルォロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 ョード基、 ョードシル基、 ョージル基、 ジ クロロヨ一ド基が挙げられる。
エステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基としては、 特に限定さ れるものではないが、 例えば、 水酸基、 メトキシ基、 エトキシ基、 ベンジルォキ シ基、 ァセトキシ基、 テトラハイドロビラニルォキシ基、 アンゲロイルォキシ基 、 プレニルォキシ基、 ゲラニルォキシ基、 フアルネシルォキシ基が挙げられる。 ァシル基としては、 特に限定されるものではないが、 例えば、 アルデヒド基、 カルポキシメチル基、 カルボキシル基、 ァセチル基、 ァロイル基等が挙げられる 脂肪族基とは、 任意の官能基 （置換基を含む） が付加していてもよい、 飽和も しくは不飽和の直鎖、 分枝鎖もしくは環状の炭化水素基をいう。 ここで炭化水素 基としては、 特に限定はないが、 好適には炭素数が 1〜3 0の直鎖状アルキル基 、 分枝状アルキル基、 直鎖状アルケニル基、 分枝状アルケニル基、 環状アルキル 基等の炭化水素基が例示される。 さらに、 これらの脂肪族基に上記のエステル化 もしくはエーテル化されても良い水酸基、 ハロゲン基、 ァシル基、 アミノ基、 二 トロ基、 ハイド口ペルォキシ基が付加したものや、 分子内にエポキシ構造を含む ものも本明細書においては脂肪族基に包含される。
すなわち、 本明細書において脂肪族基としては、 たとえば、 メチル基、 ェチル 基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert— ブチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 ェテニル基、 ァリル基、 トランス一 1—プロぺニル基、 シス一 1—プロぺニル基、 メチルブチ ル基、 プレニル基、 イソへキセニル基、 ゲラニル基、 フアルネシル基、 イソプロ ぺニル基、 シス一 1ーメチルー 1—プロぺニル基、 トランス— 1—メチル— 1一 プロぺニル基、 トランス— 1一メチル— 1—プロぺニル基、 トランス— 1ーェチ ルー 1一プロぺニル基、 ァダマンチル基、 4—メチルー 1， 3—ペン夕ジェニル 基、 6， 7—ジハイド口キシー 3， 7—ジメチルー 2—ォクテニル基、 7—エト キシ— 6—ハイド口キシー 3， 7—ジメチルー 2—ォクテニル基、 2， 5—ェポ キシ _ 2， 6 , 6—トリメチルーシクロへキシルメチル基、 7—ハイド口ペルォ キシ一 3， 7—ジメチルー 2， 5—ォク夕ジェニル基、 6—ハイド口ペルォキシ 一 3， 7—ジメチル _ 2， 7—ォクタジェニル基、 7—ハイドロキシ一 3， 7 - ジメチルー 2 , 5—ォク夕ジェニル基、 6—ハイド口キシー 3 , 7—ジメチルー 2 , 7—ォクタジェニル基、 3—メチル _ 6—ォキソ一 2—へキセニル基、 2— ハイドロキシー 3—メチルー 3—ブテニル基、 2—ハイドロペルォキシ一 3—メ チル— 3—ブテニル基、 1一八イド口キシ— 1 , 5—ジメチルー 4一へキセニル 基、 1一ハイドロキシ— 1—メチルェチル基が例示される。
なお、 前記一般式 （化 1 ) 中の X Dに例示される脂肪族基としては、 好適には メチル基、 4ーメチルー 1 , 3 _ペン夕ジェニル基が挙げられる。
また、 前記一般式 （化 6 ) における、 炭素数が 5〜1 5の脂肪族基としては、 メチルブチル基、 プレニル基、 ゲラニル基、 フアルネシル基、 6， 7—ジハイド 口キシー 3 , 7—ジメチルー 2—ォクテニル基、 7—エトキシ _ 6—ハイドロキ シ— 3 , 7—ジメチルー 2—ォクテニル基、 2， 5—エポキシ— 2， 6 , 6—ト リメチルーシクロへキシルメチル基、 7—八イド口ペルォキシ一 3， 7—ジメチ ルー 2， 5—ォクタジェニル基、 6—ハイド口ペルォキシ一 3， 7—ジメチル— 2， 7—ォクタジェニル基、 7—ハイド口キシ— 3 , 7—ジメチル一 2， 5—ォ クタジェニル基、 6 _ハイド口キシー 3， 7—ジメチル— 2， 7—才クタジェニ ル基、 3—メチルー 6—ォキソ— 2—へキセニル基、 2—ハイド口キシ— 3—メ チルー 3—ブテニル基、 2—ハイドロペルォキシ一 3—メチル— 3—ブテニル基 が例示される。
また、 芳香族基としては、 たとえば、 フエニル基、 フリル基、 チェニル基、 ナ フチル基、 ビフエ二ル基の他、 ピロリル基、 ピリジル基、 インドリル基、 イミダ ゾリル基、 トリル基、 キシリル基などが挙げられる。 また、 これらの芳香族基に エステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基やハロゲン基、 ァシル基 、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基が付加したものも本明細書におい ては芳香族基に包含される。
芳香脂肪族基の好適な例としては、 炭素数が 1〜2 0である飽和もしくは不飽 和の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基を有する芳香脂肪族基が例示され、 例えば アルキル基の炭素数が 1〜2 0であるフエニルアルキル基 （例、 ベンジル基、 フ エネチル基） 、 2—フエ二ルビニル基、 2— ( 4—ハイドロキシフエニル） ビニ ル基、 2 — ( 2 —フリル） ビエル基、 2— ( 2—チェニル） ビニル基、 4—フエ 二ルー 1， 3—ブタジェニル基、 スチリル基、 シンナミル基などが挙げられる。 また、 これらの芳香脂肪族基にエステル化もしくはエーテル化されていても良い 水酸基やハロゲン基、 ァシル基、 ニトロ基、 アミノ基、 ハイド口ペルォキシ基が 付加したものも本明細書においては芳香脂肪族基に包含される。
なお、 前記一般式 （化 1 ) 中の X Qに例示される芳香脂肪族基としては、 好適 には 2—フエ二ルビ二ル基を構造中に含むものや、 2— ( 2—フリル） ビニル基 、 2 - ( 2—チェニル） ビニル基、 4—フエニル— 1 , 3—ブタジェニル基が举 げられる。
糖残基を構成する糖としては、 たとえば、 グルコース、 スレオース、 リポース 、 ァピオース、 ァロース、 ラムノース、 ァラビノピラノース、 リブロース、 キシ ロース、 ガラクトース、 3， 6 _アンハイド口ガラクトース、 マンノース、 夕口 ース、 フコース、 フルクトース、 グルクロン酸、 ガラクッロン酸等の単糖、 ゲン チオビオース、 ネオヘスペリドース、 ルチノース、 ァガロビオース、 イソマルト ース、 スクロース、 キシロビオース、 ニゲロース、 マルトース、 ラクトース等の 二糖、 ァガロース、 フコィダン、 デンプン等の多糖由来のオリゴ糖、 およびァガ ロース、 フコィダン、 デンプン等の多糖等が挙げられる。 また、 糖残基としては 、 糖が 0—、 N—、 S―、 または C—グリコシド結合した化合物の他に、 糖の還 元末端以外の炭素と c— c結合により結合した化合物をも含む。 また、 これらの 糖残基にエステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基や、 ハロゲン基 、 ァシル基、 ニトロ基、 アミノ酸、 ハイド口ペルォキシ基、 硫酸基、 リン酸基等 が付加したものも本明細書においては糖残基に包含される。
なお、 本明細書において、 一般式の説明における 「可能な範囲で」 とは天然に 存在し得るか、 または人工的に合成可能な範囲であることを意味する。
本発明の有効成分である、 前記一般式 （化 1 ) で表される化合物、 前記一般式 (化 2 ) で表される化合物、 または前記一般式 （化 3 ) で表される化合物の誘導 体とは、 インスリン様作用を有し、 かつそれらの化合物から合成され得る、 もし くはそれらの化合物の類縁体であつて、 好適にはそれらの化合物の構造の一部が 置換、 欠失等により修飾を受けたものであり、 以下に述べるような各種の誘導体 が含まれる。
本発明の前記一般式 （化 1 ) で表される化合物の一態様である、 上記一般式 （ 化 4 ) で表される化合物はカルコン類化合物である。 本発明において、 カルコン 類化合物としては、 上記一般式 （化 6 ) で表される化合物が例示される。 上記一 般式 （化 6 ) の式中において、 特に好適には、 R ' ' ' ' i は水酸基、 メトキシ 基、 ァセトキシ基、 ハロゲン基、 ベンジルォキシ基又は水素原子が例示され、 R ' ' ' ' 2 は、 炭素数が 5〜1 5の脂肪族基、 水素原子、 メチル基、 又はべンジ ル基が例示され、 R ' ' ' ' 3 は、 水酸基、 メトキシ基、 ハロゲン基、 エトキシ 基、 ァセトキシ基、 ベンジルォキシ基又は水素原子が例示され、 R ' ' ' ' 4 は 水素原子、 プレニル基又は水酸基が例示され、 R ' ' ' ' 5 は水素原子、 水酸基 又はメトキシ基が例示され、 R， ， ， ， 6、 R， ， ， ， 7および R， ， ， ， 8 は 同じであっても異なっていても良く、 水素原子又は水酸基が例示され、 R ' ' ' ' 9 は水素原子、 水酸基、 プレニル基又はニトロ基が例示され、 R ' ' ' ' 丄 。 は水酸基、 水素原子、 テトラハイドロビラニルォキシ基、 ァセトキシ基、 メトキ シ基、 ゲラニルォキシ基又はハロゲン基が例示される。 ただし、 R ' ' ' ' 3、 R， ， ， ， 9 、 および R， ， ， ， 。が共に水酸基である場合を除く。 また、 R ， ， ， ， iと R， ， ， ， 2、 又は R， ， ， ， 2と R， ， ， ， 3は共に下記式 （ィ匕 7 ) で表される環構造を形成しても良い。
(化 7 )
Figure imgf000031_0001
(式中、 Wおよび Zは炭素原子または酸素原子を示し、 Xは炭素原子を示し、 Y は 0または 1つの炭素原子を示す。 点線は単結合または二重結合を示す。 上記 A 環は 5員環または 6員環を示す。
A環が 5員環を示す場合、 R ' ' ' ' が を構成し、 R ' ' ' ' 2が Zを構 成するか、 もしくは R， ， ， ， 2がWを構成し、 R， ， ， ， 3が Zを構成する。 ここで、 R， ， ， ， が を構成し、 R， ， ， ， 2が∑を構成する場合、 Wは酸 素原子を示し、 W—X結合は単結合を示し、 Xおよび Zは炭素原子を示し、 Yは 存在しない。 さらにこの場合、 Xには 1—ハイド口キシー 1一メチルェチル基が 結合する。 また、 R ' ' ' ' 2が Wを構成し、 R ' ' ' ' 3が Zを構成する場合 、 Wは炭素原子を示し、 W— X結合は単結合を示し、 Xは炭素原子を示し、 Yは 存在せず、 Zは酸素原子を示す。 さらにこの場合、 Xには 1一ハイド口キシ— 1 ， 5—ジメチル— 4—へキセニル基が結合する。
Aが 6員環を示す場合、 R ' ' ' ' が を構成し、 R ' ' ' ' 2が Zを構成 するか、 もしくは R ' ' ， ' 2が Wを構成し、 R ' ' ' ' 3が Zを構成する。 こ こで、 R， ' ' ' 1がWを構成し、 R ' ' ' ' 2が∑を構成する場合、 Wは酸素 原子を示し、 W—X結合は単結合を示し、 X、 Y及び Zは共に炭素原子を示す。 さらにこの場合、 Xおよび Yには水素原子、 水酸基、 メチル基およびイソへキセ ニル基のいずれか 1つ以上が結合するか、 もしくは Xと Yが共にハイドロキシジ メチルシクロへキサン環を形成し、 かつ Xにはメチル基が結合する。 また、 R' ' ， ， 2が を構成し、 R' ， ， ， 3が Zを構成する場合、 W、 Xおよび Yは炭 素原子を示し、 W—X結合は二重結合を示し、 Zは酸素原子を示す。 さらにこの 場合、 Yにはメチル基およびイソへキセニル基が結合する。 ） また、 本発明において使用されるカルコン類化合物としては、 特に好適にはキ サントアンゲロール、 4一ハイドロキシデリシン、 キサントアンゲロール H、 1 - (5, 6, 7 , 8， 8 a, 10 a—へキサハイド口— 1， 7—ジハイドロキシ —8, 8， 10 a—トリメチル— 9H—キサンテン— 4 fル） 一 3— (4—ハ ィドロキシフエニル) 一 2—プロペン— 1一オン （TB I) 、 1 - (3， 4ージ ハイドロー 3， 5—ジハイドロキシ _ 2 _ (3—イソへキセニル） 一 2—メチル — 2 H—ベンゾピラン一 8—ィル） 一3— （4一ハイドロキシフエニル） 一2— プロペン一 1—オン （TB 2) 、 1— [2， 3—ジハイドロー 4 _ハイドロキシ —2— (1—ハイドロキシ一 1， 5—ジメチル一4—へキセニル） —ベンゾフラ ンー 5一ィル] - 3 - (4—ハイドロキシフエニル) —2—プロペン— 1—オン (TB 3) 、 1一 [2, 3—ジハイド口— 2— （1一ハイド口キシー 1—メチル ェチル） 一 4—メトキシ—ベンゾフラン— 7—ィル] — 3— (4—ハイドロキシ フエニル） —2—プロペン一 1—オン （TB4) 、 1一 [2, 4—ジハイドロキ シ一 3— （6， 7—ジハイドロキシ一 3， 7—ジメチルー 2—ォクテニル) フエ ニル] — 3— (4—ハイドロキシフエニル） — 2—プロペン _ 1一オン （TB 5 ) 、 1 - [3 - (7—エトキシ— 6 _ハイド口キシ— 3, 7—ジメチル— 2—ォ クテニル） 一 2， 4ージハイドロキシフエニル] —3— (4—ハイドロキシフエ ニル） —2—プロペン— 1—オン （TB 6) 、 1— [3— (2, 5—エポキシ— 2, 6, 6—トリメチルーシクロへキシルメチル） —2—ハイド口キシ— 4—メ トキシフエ二ル] 一 3— （4一ハイドロキシフエニル） 一 2—プロペン一 1—ォ ン （TB 7) 、 1— [2—ハイド口キシー 3— （7—八イド口ペルォキシ _ 3, 7—ジメチル _ 2， 5—ォクタジェニル） 一 4—メトキシフエニル] — 3— (4 —ハイドロキシフエニル) 一 2—プロペン— 1—オン （TB 8) 、 1 - [2—ハ イド口キシー 3— (6—ハイド口ペルォキシ一 3， 7—ジメチルー 2, 7—ォク タジェニル） _ 4ーメトキシフエ二ル] 3— (4—ハイドロキシフエニル） 一 2—プロペン一 1—オン （TB 9) 、 1— [2—ハイドロキシ—3— (7—ハイ ドロキシー 3， 7—ジメチル— 2, 5—ォクタジェニル） 一 4ーメトキシフエ二 ル] —3— (4 _ハイドロキシフエニル） —2—プロペン— 1一オン （C O 81 ) 、 キサントアンゲロール G、 キサントアンゲロール F、 レスべオール、 イソバ バカルコン、 キサントフモール、 4, 2， —ジハイドロキシー 4 ' ーメトキシカ ルコン (C 020) 、 4， 2 ' ージハイドロキシー 3 ' 一メチル—4， —メ卜キ シカルコン (C 023) 、 ババカルコン、 4—テトラハイドロビラニルォキシ— 2， —ハイド口キシ— 3， —プレニル— 4， ーメトキシカルコン.（C 030) 、 3， 4, 2， —トリハイドロキシ一 3' —プレニルー 4' —メトキシカルコン （ C 031) 、 4, 2 ' 一ジァセ卜キシー 3 ' ープレニルー 4 ' ーメトキシカルコ ン (C 032) 、 4， 4 ' —ジメトキシ— 2' —八ィドロキシ— 3 ' ープレニル カルコン （C 035) 、 3, 4—ジハイド口キシ— 2， ， 4' ージクロ口カルコ ン （C O 1 1) 、 4, 2， —ジハイド口キシ— 3' - (3—メチルプチル） ー4 ' ーメトキシカルコン （C 043) 、 4， 4' , 6' —トリメトキシ一 2， 一ハ イドロキシ一 3 ' —プレニルカルコン （C 046) 、 4, 2 ' ージハイドロキシ —3， —プレニルー 4， 一エトキシカルコン （C 049) 、 4， 2， ージハイド 口キシー 3， 一ゲラニルー 4， 一エトキシカルコン （C 050) 、 4， 2， ージ ハイド口キシ一 3' —フアルネシルー 4' ーメトキシカルコン （CO 53) 、 4 ， 2 ' ージハイド口キシ— 3， —ベンジルー 4， ーメトキシカルコン （C O 56 ) 、 4， 2， ， 4， 一トリハイド口キシ— 3' —べンジルカルコン （C 057) 、 4， 2， ， 4 ' 一トリハイド口キシ— 3， —フアルネシルカルコン （C 058 ) 、 4, 2， , 4， 一トリァセトキシー 3， ーゲラニルカルコン (C 06 1) 、 4, 2， —ジァセトキシ— 3， 一ゲラニル— 4， ーメトキシカルコン (C 064 一 1) 、 2 ' —ァセ卜キシー 3 ' —ゲラ二ルー 4一ハイドロキシ— 4， —メトキ シカルコン (C 064- 2) 、 4一クロロー 2， 一べンジルォキシカルコン (C 066) 、 2, 2， —ジハイドロキシ— 3， 3， —ジプレニルー 4, 4， —ジメ トキシカルコン (C 072) 、 4， 2， —ジ八ィドロキシ一 3 ' ーゲラニル— 4 ， 一べンジルォキシカルコン (C 073) 、 4一クロロー 2， , 4， ージハイド 口キシ— 3 ' ーゲラニルカルコン (C 074) 、 4—クロ口— 2， ， 4， —ジハ イド口キシ— 3' ープレニルカルコン (C 075) 、 3 -二トロ— 2， —ハイド 口キシ— 3， ープレニルー 4' ーメトキシカルコン、 (C 076) 、 4—ハイド 口キシー 2， 一ベンジルォキシ— 3 ' ープレニルー 4' ーメトキシカルコン (C 077) 、 4—ァセトキシー 2， —ハイド口キシ— 3， —プレニル一 4， 一メト キシカルコン (C 078) 、 4_クロ口— 2， —ァセトキシー 3， ープレニルー 4， ーメトキシカルコン (C 079) 、 4—クロ口一 2， —ァセトキシ— 3， ― ゲラニル一4' ーメトキシカルコン (C 080) 、 3， 4， 2 ' —トリハイド口 キシカルコン （C 005) 、 3， 4， 2， ， 5， ーテトラハイドロキシカルコン
(C 006) 、 カルコン、 キサントアンゲロール Β、 キサントアンゲロール (：、 キサン卜アンゲロール D、 キサントアンゲロール Ε及びパバクロマノールが例示 される。 これらの化合物の構造式を表 1〜6に示す。 表 1〜6において、 最右列 の実施例の記載は、 それぞれの化合物の下記実施例で使用されている名称を示す なお、 本明細書において 「Me」 とはメチル基を、 「MeO」 または 「OMe 」 とはメトキシ基を、 「E t O」 とはエトキシ基を、 「OAc」 とはァセトキシ 基を示す。
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
本発明に使用されるカルコン類化合物は、 市販の化合物を利用できるほか、 公 知の方法により合成もしくは半合成したり、 植物から常法にしたがって抽出し、 精製することにより得ることができる。 例えば、 セリ科植物、 例えばァシタパか ら各種クロマトグラフィー等により分画し、 精製することにより得ることができ る。
すなわち、 例えばキサントアンゲロール、 4 _ハイドロキシデリシン、 キサン トアンゲロール H、 T B I , T B 2、 T B 3、 T B 4、 T B 5、 T B 6、 T B 7 、 T B 8、 T B 9、 キサントアンゲロ一ル 、 レスベオール、 イソババカルコン 、 キサントァンゲ口一ル8、 キサントアンゲロール C、 キサントアンゲロール D 、 キサントアンゲロール E、 キサントアンゲロール Gを精製する場合は、 下記実 施例を参照して、 ァシタパから酢酸ェチルを溶媒として抽出を行い、 シリカクロ マトグラフィ一と逆相クロマトグラフィーにより適宜分画し、 これらの化合物を 精製することができる。 また、 ホップからキサントフモールを精製する場合は、 例えば、 ホップから酢酸ェチルを溶媒として抽出を行い、 シリカクロマトグラフ ィ一により適宜分画し、 キサントフモールを精製することができる。
また、 本発明に使用されるカルコン類化合物を合成する場合は、 公知の方法に より合成すれば良いが、 例えば上記の表 1〜 6に記載のカルコン類化合物を合成 する場合は、 下記実施例に記載の方法により合成することができる。
また、 本発明で使用されるカルコン類化合物としては、 上記の表 1〜6に記載 の化合物の他に、 3 , 2， ージハイド口キシ— 3， —プレニルー 4， —メトキシ カルコン、 ひ一ハイド口キシ一 4—ハイドロキシデリシン、 ）3—ハイド口キシー 4—ハイドロキシデリシン、 4一ハイド口キシー 2， , 4， 一ジメトキシー 3， —プレニルカルコンを使用することもできる。 これらの化合物の構造を下記表 7 に示す。
Figure imgf000042_0001
3 , 2， ージハイドロキシ—3， ープレニル— 4， —メトキシカルコンは、 3 —ハイドロキシベンズアルデヒドと 2， —ハイド口キシー 3 ' —プレニルー 4 ' —メトキシァセトフヱノンを水酸化バリウム存在下、 クライゼン縮合反応するこ とにより製造し、 本発明に使用することができる。
一ハイドロキシー 4一ハイドロキシデリシンは、 4—ハイドロキシデリシン を弱アルカリ性の水ノジメチルスルフォキシド中で処理することにより製造する ことができる。
β—ハイドロキシ一 4—ハイドロキシデリシンは、 4—ハイドロキシデリシン を弱アルカリ性の水/ジメチルスルフォキシド中で処理することにより製造し、 本発明に使用することができる。
4一ハイドロキシ _ 2， ， 4， —ジメトキシ— 3， —プレニルカルコンは、 4 —ハイドロキシベンズアルデヒドと 2 ' , 4 ' —ジメトキシ一 3 ' —プレニルァ セトフエノンを水酸化パリゥム存在下、 クライゼン縮合反応することにより製造
4 し、 本発明に使用することができる。
また、 本発明の有効成分としては、 上記式 （化 4) で表される化合物の誘導体 、 すなわちカルコン類化合物の誘導体を使用することもできる。 カルコン類化合 物の誘導体としては、 カルコン類化合物から合成され得る、 もしくはカルコン類 化合物の類縁体であり、 本発明の所望の効果を得られるものであれば特に限定は ない。 例えば、 上記式 （化 4) で表される化合物において、 R' ' ェが水酸基で あり R' ' 7が水素原子である場合、 この水酸基と水素原子が縮合することによ り得られ得る化合物も本発明においてカルコン類化合物の誘導体として使用する ことができる。 ここでカルコン類化合物としては、 好適には上記式 （化 6) で表 される化合物が例示される。 このようなカルコン類化合物の誘導体としては、 特 に限定はないが、 例えば 4' 一 O—ゲラニルナリンゲニン、 イソパパチン、 プロ ストラトール 、 8—ゲラニル— 4' 一ハイドロキシ一 7—メトキシフラバノン (C O 82) 、 7—メトキシ一 8—プレニル一 4， 一ハイド口キシフラバノン （ C O 34) が例示される。 また、 その他のカルコン類化合物の誘導体としては、 特に限定はないが、 例えば 1一 （2—ハイド口キシ— 3— （3—メチルブチル） —4—メトキシフエニル） _3— （4—ハイドロキシフエニル） —プロパン一 1 —オン (C 033) 、 1ーァダマンチルー 3— (3， 4ージハイドロキシフエ二 ル） ― 2—プロペン一 1—オン (C 013) 、 1ーァダマンチルー 3一ハイドロ キシー4一 （3, 4—ジハイドロキシフエニル） 一ブタン一 1一オン （C O 14 ) 及び 1ーァダマンチルー 4一 （3， 4—ジハイドロキシフエニル） 一 3—ブテ ンー 1一オン （C O 1 5) が使用できる。 これらの化合物の構造式を表 8、 9に 示す。 表 8、 9において、 最右列の実施例の記載は、 それぞれの化合物の下記実 施例で使用されている名称を示す。
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
本発明に使用されるカルコン類化合物の誘導体は、 市販の化合物を利用できる ほか、 公知の方法により合成もしくは半合成したり、 植物から常法にしたがって 抽出し、 精製することにより得ることができる。 例えば、 セリ科植物、 例えばァ シタパから各種クロマトグラフィ一等により分画し、 精製することにより得るこ とができる。
すなわち、 例えば 4 ' 一 O—ゲラニルナリンゲニン、 イソババチン、 プロスト ラトール 、 7—メトキシ一 8—プレニル一 4 ' 一ハイド口キシフラバノン （別 名ムンドゥレアフラバノン A) を精製する場合は、 下記実施例を参考に、 ァシ夕 パから酢酸ェチルを溶媒として抽出を行い、 シリカクロマトグラフィ一と逆相ク 口マトグラフィ一により適宜分画し、 これらの化合物を精製することができる。 また、 本発明に使用されるカルコン類化合物の誘導体を合成する場合は、 公知 の方法により合成すれば良いが、 例えば上記の表 8、 9に記載のカルコン類化合 物の誘導体を合成する場合は、 下記実施例に記載の方法により合成することがで さる。
また、 上記表 8、 9に記載の化合物の他にカルコン類化合物の誘導体としては 、 下記式 （化 4 5 ) で表される化合物が本発明に使用できる。
Figure imgf000046_0001
(式中、 Ra、 Rb、 Rc は水素原子、 水酸基、 メチル基、 メトキシ基、 ァセト キシ基、 プレニル基、 ゲラニル基又はメチルブチル基を示し、 これらのうち少な くとも 2つは水素原子以外の官能基を示す。 また、 Ra、 Rb、 Rc は異なって いても良く、 また水素原子以外であれば同一であってもよい。 また、 Rd、 Re は水素原子又は水酸基を示し、 これらのうち少なくとも一方は水素原子を示す。 また、 Rd及び Re は共に水素原子であっても良い。 Rf 、 Rgは水素原子、 水 酸基又はァセトキシ基のうちのいずれかを示し、 これらのうち少なくとも一方は 水素原子以外の官能基を示す。 また、 Rf 、 Rg は異なっていても良く、 また水 素原子以外であれば同一であってもよい。 ） また、 上記一般式 （化 45) で表される化合物としては、 例えば 2' , 4ージ ハイド口キシ一 4' —メトキシジ八イド口カルコン、 2' ， 4ージ八イドロキシ - 4 ' ーメトキシ— 3' —メチルジ八イド口カルコン、 2' , 4ージ八イドロキ シー 4， ーメトキシ— 3， —プレニルジハイド口カルコン、 2， ， 3—ジハイド 口キシー 4， —メトキシー 3， —プレニルジハイド口カルコン、 2， ， 3, 4一 トリハイドロキシ一 4， —メトキシー 3， —プレニルジハイド口カルコン、 2， , 4， 4， 一トリハイド口キシ— 3， —プレニルジハイド口カルコン、 3， ーゲ ラニル—2' , 4ージハイド口キシ— 4' —メトキシジハイド口カルコン、 2' , 4—ジァセトキシ— 4， —メトキシ— 3' —プレニルジハイド口カルコン、 ひ , 2， ， 4—トリハイドロキシ一 4 ' —メトキシ— 3 ' —プレニルジハイドロカ ルコン、 β , 2， ， 4一トリハイドロキシ _ 4， ーメトキシ— 3， —プレニルジ ハイド口カルコン、 4一ハイド口キシー 2， , 4 ' ージメトキシー 3， ープレニ ルジ八イド口カルコンが例示される。 これらの化合物の構造式を表 1 0に示す。
Figure imgf000048_0001
2， ， 4—ジハイド口キシ— 4 ' ーメトキシジハイド口カルコンは、 前述の 4 , 2， ージハイド口キシ一 4， ーメトキシカルコンをパラジウムを触媒として、 水素還元することにより製造することができる。
2 ' ， 4ージハイド口キシ— 4 ' —メトキシ— 3 ' —メチルジハイド口カルコ ンは、 4， 2， —ジ八イドロキシ— 3 ' —メチルー 4， ーメトキ カルコンをパ ラジウムを触媒として、 水素還元することにより製造することができる。
2， , 4—ジハイド口キシー 4 ' ーメトキシー 3 ' ープレニルジハイドロカル コンは、 前述の 4—ハイドロキシデリシンをパラジウムを触媒として、 水素還元 することにより製造することができる。
2， ， 3—ジ八ィドロキシ— 4 ' —メトキシ— 3， ープレニルジハイドロカル コンは、 2， , 3 _ジ八ィドロキシー 4 ' —メトキシ— 3， ープレニルカルコン を、 パラジウムを触媒として水素還元することにより製造することができる。
2， ， 3 , 4—トリハイド口キシ— 4 ' —メトキシー 3 ' —プレニルジハイド 口カルコンは、 前述の 3， 4 , 2， —トリハイド口キシ— 3， —プレニル— 4， —メトキシカルコンをパラジウムを触媒として、 水素還元することにより製造す ることができる。
2， ， 4 , 4， —トリハイドロキシ一 3， —プレニルジハイド口カルコンは、 前述のイソババカルコンを、 パラジウムを触媒として、 水素還元することにより 製造することができる。
3， —ゲラ二ルー 2， ， 4—ジハイド口キシ— 4， ーメトキシジハイド口カル コンは、 前述のキサントアンゲロール Fをパラジウムを触媒として、 水素還元す ることすることにより製造することができる。
2 ' , 4—ジァセトキシー 4 ' —メトキシ— 3 ' —プレニルジハイド口カルコ ンは、 前述の 4， 2， —ジァセトキシ— 3， ープレニルー 4， —メトキシカルコ ンをパラジウムを触媒として、 水素還元することにより製造することができる。
, 2 ' , 4—トリハイドロキシ _ 4 ' —メトキシ一 3 ' —プレニルジハイド 口カルコンは、 前述の α—ハイドロキシ一 4一ハイドロキシデリシンをパラジゥ ムを触媒として、 水素還元することにより製造することができる。
β， 2， ， 4—トリ八イド口キシー 4， ーメトキシ— 3 ' —プレニルジハイド 口カルコンは、 前述の ]3—ハイドロキシ— 4—ハイドロキシデリシンをパラジゥ ムを触媒として、 水素還元することにより製造することができる。
4 _ハイド口キシー 2 ' ， 4， 一ジメトキシ— 3， —プレニルジハイド口カル コンは、 4一ハイド口キシー 2， , 4 ' ージメトキシー 3 ' ープレニルカルコン を、 パラジウムを触媒として、 水素還元することにより製造することができる。 さらに、 上記以外のカルコン類化合物の誘導体としては、 例えばエステルなど 、 体内で容易に加水分解し、 所望の効果を発揮し得る誘導体 （プロドラッグ） を 調製可能である。 かかるプロドラッグの調製は公知の方法に従えばよい。 また、 テトラハイドロピラエル基等の保護基を水酸基に付加したものについても本発明 で使用される化合物の誘導体に包含される。 また、 本発明の化合物をほ乳動物に 投与して代謝されてできた誘導体も本発明の誘導体に包含される。 なお、 かかる 誘導体は、 それらの塩であってもよい。
本発明のカルコン類化合物またはその誘導体の塩としては薬理学的に許容され る塩が用いられる。 また、 前述するようにプロドラッグとして機能し得る当該化 合物の誘導体であってもよい。 従って、 本発明に係るカルコン類化合物とは、 本 発明の所望の効果が得られ得る限り、 その誘導体ならびにそれらの塩も包含する ものである。 また、 カルコン類化合物の光学異性体、 ケトーエノール互変異性体 、 幾何異性体などの各種異性体、 各異性体の単離されたものであっても、 インス リン様作用を有する限り、 全て本発明において使用することができる。
なお、 本明細書に記載の化合物の薬理学的に許容される塩としては、 例えば、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 有機塩基との塩などが例示される。 本発 明において使用される薬理学的に許容される塩とは生物に対して実質的に無毒で あって、 かつインスリン様作用を有する化合物の塩を意味する。 当該塩としては 、、 たたととええばば、、 ナナトトリリウウムム、、 カカリリウウムム、、 カカルルシシウウムム、、 ママググネネシシウウムム、、 アアンンモモニニゥゥムム ままたたははププロロトトンン化化さされれたたベベンンザザチチンン （（NN，， TT ——ジジーー
Figure imgf000051_0001
)) 、、 ココリリンン、、 エエタタノノーールルァァミミンン、、 ジジエエタタノノーールルァァミミンン、、 エエチチレレンンジジァァミミンン、、 メメググ ララミミンン （（NN——メメチチルルダダルルカカミミンン）） 、、 ベベネネタタミミンン （（NN——ベベンンジジルルフフエエネネチチルルァァミミンン )) 、、 ピピぺぺララジジンンももししくくははトトロロメメタタミミンン (( 22——ァァミミノノ—— 22——ハハイイドドロロキキシシメメチチルル一一 11，， 33——ププロロパパンンジジオオーールル）） 等等のの塩塩がが挙挙げげらられれるる。。
本本発発明明ににおおいいてて有有効効成成分分ととししてて使使用用さされれるるカカルルココンン類類化化合合物物ととししててはは、、 セセリリ科科 植植物物、、 たたととええばばァァシシ夕夕ババかからら公公知知のの方方法法でで分分画画すするるここととにによよっってて得得らられれるる当当該該力力 ルルココンン類類化化合合物物をを高高濃濃度度にに含含むむ画画分分をを使使用用すするるここととももででききるる。。 分分画画手手段段ととししててはは 、、 抽抽出出、、 分分別別沈沈殿殿、、 カカララムムククロロママトトググララフフィィーー、、 薄薄層層ククロロママトトググララフフィィーー等等がが挙挙 げげらられれるる。。 得得らられれたた画画分分のの精精製製をを、、 下下記記実実施施例例 88 22おおよよびび 88 33にに例例示示さされれるるととおお りり、、 脂脂肪肪細細胞胞へへのの分分化化誘誘導導作作用用又又はは細細胞胞へへののググルルココーースス取取りり込込みみ促促進進作作用用をを指指標標 ととししててささららにに進進めめるるここととにによよりり、、 当当該該カカルルココンン類類化化合合物物をを単単離離すするるここととももででききるる 本本発発明明のの前前記記一一般般式式 （（化化 11 )) のの一一態態様様ででああるる上上記記一一般般式式 （（化化 55 )) でで表表さされれるる化化 合合物物ははァァセセトトフフエエノノンン類類化化合合物物ででああるる。。 本本発発明明ににおおいいてて、、 ァァセセトトフフエエノノンン類類化化合合 物物ととししててはは、、 上上記記一一般般式式 （（化化 88 )) でで表表さされれるる化化合合物物がが例例示示さされれるる。。 上上記記一一般般式式 （（ 化化 88 )) のの式式中中ににおおいいてて、、 特特にに好好適適ににはは、、 RR '' '' '' '' '' ェェ はは水水酸酸基基、、 ..メメチチルル基基又又はは ベベンンジジルルォォキキシシ基基がが例例示示さされれ、、 RR '' '' '' '' '' 22はは水水素素原原子子、、 ププレレニニルル基基、、 メメチチルル 基基、、 ゲゲララニニルル基基、、 メメチチルルブブチチルル基基、、 フフアアルルネネシシルル基基、、 ままたたははべべンンジジルル基基がが例例示示ささ れれ、、 RR '' '' '' '' '' 33 はは水水素素原原子子、、 水水酸酸基基、、 メメトトキキシシ基基、、 テテトトララハハイイドドロロビビララニニルル ォォキキシシ基基、、 エエトトキキシシ基基、、 ベベンンジジルルォォキキシシ基基又又ははププレレニニルルォォキキシシ基基がが例例示示さされれ、、 RR
' ' '' '' '' '' 44はは水水素素原原子子又又ははププレレニニルル基基がが例例示示さされれるる。。
ままたた、、 本本発発明明ににおおいいてて使使用用さされれるるァァセセトトフフエエノノンン類類化化合合物物ととししててはは、、 特特にに好好適適 ににはは 22，， ，， 44，， 一一ジジハハイイドド口口キキシシーー 55 '' ——ププレレニニルルァァセセトトフフエエノノンン （（CC OO 22 55 )) 、、 22，， 一一ハハイイドド口口キキシシ一一 44，， ——メメ卜卜キキシシ __ 55，， ーーププレレニニルルァァセセ卜卜フフエエノノンン （（CC OO 27) 、 2， 一ハイド口キシー 3' —プレニルー 4' ーメトキシァセトフエノン (C 026) 、 2 ' —ハイドロキシ—3' —メチル—4' ーメトキシァセトフエ ノン （C O 22) 、 2， , 4， ージハイドロキシー 3 ' 一ゲラニルァセトフエノ ン （C O 36) 、 2， 一ハイド口キシ— 3， 一ゲラニルー 4， —メトキシァセト フエノン （C O 38) 、 2 ' 一ハイド口キシ— 3' ― (3—メチルブチル） —4 ' ーメ卜キシァセトフエノン （C 041) 、 2 ' 一ハイド口キシ— 3' —プレニ ル— 4， ーテトラ八ィドロピラニルォキシァセトフエノン (C 044) 、 2 ' ― ハイド口キシー 3' —ゲラニルー 4， ーテトラハイドロビラ二ルォキシァセトフ ェノン （C O 45) 、 2， 一ハイド口キシ一 3， ープレニルー 4' 一エトキシァ セトフエノン （C 047) 、 2， 一ハイドロキシ _ 3， 一ゲラ二ルー 4， 一エト キシァセトフエノン (C 048) 、 2， , 4， —ジハイドロキシー 3 ' ーフアル ネシルァセトフエノン (C 051) 、 2， 一ハイドロキシ一 3' ーフアルネシル 一 4， 一メトキシァセトフ工ノン （CO 52) 、 2' ， 4， 一ジハイド口キシ一 3， 一べンジルァセトフエノン （C 054) 、 2， 一ハイド口キシ一 3， 一ベン ジルー 4' —メトキシァセトフェノン (C 055) 、 2， 一メチル—4' —プレ ニルォキシァセトフエノン （C 059) 、 2 ' —ベンジルォキシァセトフエノン (CO 65) 又は 2， 一ハイド口キシ— 3， ーゲラニル一 4， —ベンジルォキシ ァセトフエノン （C O 70) が例示される。 これらの化合物の構造式を表 1 1、 12に示す。 表 1 1、 12において、 最右列の実施例の記載は、 それぞれの化合 物の下記実施例で使用されている名称を示す。
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表 1 1
化合物名 構造式 実施例
2' , 4' ージハイド口キシー 5 ' —プレニルァ CO 25 セトフエノン
2' —ハイド口キシー 4， ーメトキシー 5 ' —プ 。 CO 27 レニ Jレアセトフエノン
2' 一ハイドロキシ一 3 ' ープレニルー 4' ーメ CO 26 トキシァセトフエノン Y T
2' 一ハイド口キシ一 3 ' —メチル一4' —メト C O 22 キシァセトフエノン
2' , 4' —ジハイド口キシ一 3 ' —ゲラニルァ C 036 セトフエノン
2' 一八イド口キシ一 3 ' —ゲラニレー 4' ーメ CO 38 トキシァセトフエノン
2' 一ハイドロキシ一 3 ' — （3—メチルブチル CO 41 ) 一 4' ーメトキシァセトフエノン
2' —ハイドロキシ一 3 ' —プレニルー 4' —テ C 044 トラノ、ィドロビラニルォキシァセトフエノン
2' 一ハイド口キシー 3 ' —ゲラニルー 4' —テ C045 卜ラノ、ィドロピラニルォキシァセトフエノン
2' 一ハイド口キシー 3， ープレニルー 4' ーェ C 047 トキシァセトフエノン
Figure imgf000054_0001
本発明に使用されるァセトフエノン類化合物は、 市販の化合物を利用できるほ か、 公知の方法で合成することにより得ることができる。 例えば上記の表 1 1、 1 2に記載のァセトフエノン類化合物を合成する場合は、 下記実施例に記載の方 法により合成することができる。
また、 本発明の有効成分としては、 上記式 （化 5 ) で表される化合物の誘導体 、 すなわちァセトフエノン類化合物の誘導体を使用することもできる。 ァセトフ ェノン類化合物の誘導体としては、 ァセトフエノン類化合物から合成され得る、 もしくはァセトフエノン類化合物の類縁体であり、 本発明の所望の効果を得られ るものであれば特に限定はない。 本発明に使用されるァセトフエノン類化合物の誘導体は、 市販の化合物を利用 できるほか、 公知の方法により合成して得ることができる。
ァセトフエノン類化合物の誘導体としては、 例えばエステルなど、 体内で容易 に加水分解し、 所望の効果を発揮し得る誘導体 （プロドラッグ） を調製可能であ る。 かかるプロドラッグの調製は公知の方法に従えばよい。 また、 テトラハイド ロビラニル基等の保護基を水酸基に付加したものについても本発明で使用される 化合物の誘導体に包含される。 また、 本発明の化合物をほ乳動物に投与して代謝 されてできた誘導体も本発明の誘導体に包含される。 なお、 かかる誘導体は、 そ れらの塩であってもよい。
また、 本発明に使用されるァセトフエノン類化合物またはその誘導体の塩とし ては前述したカルコン類化合物の塩と同様の塩を使用することができる。 また、 前述するようにプロドラッグとして機能し得る当該化合物の誘導体であってもよ い。 従って、 本発明に係るァセトフエノン類化合物とは、 本発明の所望の効果が 得られ得る限り、 その誘導体ならびにそれらの塩も包含するものである。 また、 ァセトフ: nノン類化合物の光学異性体、 ケトーエノ一ル互変異性体、 幾何異性体 などの各種異性体、 各異性体の単離されたものであっても、 インスリン様作用を 有する限り、 全て本発明において使用することができる。
本発明において、 上記一般式 （化 1 ) で表される化合物であって、 上記のカル コン類化合物やァセトフエノン類化合物とは異なる化合物も例示される。 すなわ ち、 上記式 （化 1 ) において、 X Qが水素原子、 2— （2—フリル） ビニル基、 2 - ( 2—チェニル） ビニル基、 4一フエ二ルー 1 , 3—ブタジェニル基、 4— メチルー 1 , 3—ペン夕ジェニル基であって、 が水酸基、 R 2が水素原子ま たはプレニル基、 R 3がメトキシ基、 R 4および R 5が水素原子である化合物及び それらの誘導体が本発明において使用される。
当該化合物としては、 特に好適には、 1一 （2—ハイド口キシー 4—メトキシ — 3—プレニルフエニル） —3— ( 2—チェニル） —2—プロペン— 1 一オン （ C-THP) 、 1一 （2—ハイド口キシ— 4ーメトキシ— 3—プレニルフエニル ) - 5一フエ二ルー 2, 4—ペン夕ジェン一 1—オン (C-C I N) 、 3一 (2 —フリル） ー 1一 （2—ハイド口キシ一 3—プレニルー 4ーメトキシフエ二ル） —2—プロペン一 1—オン （FUR— .1) 、 2—ハイド口キシ一 3—プレニルー 4—メトキシべンズアルデヒド （C 063) 、 1— (2 _ハイドロキシ _ 3—プ レニル一 4—メトキシフエニル） 一 5—メチル _ 2， 4_へキサジェン一 1ーォ ン (C 069) 及び 2—ハイドロキシー 4ーメトキシベンズアルデヒドが例示さ れる。 また、 当該化合物の誘導体としては、 例えば上記 FUR— 1の誘導体とし て、 2― (2—フリル） - 3 - (2—フリルメチレン） -2, 3—ジハイドロ— 7—メ卜キシ一 8ープレニルー 4 H— 1一べンゾピラン一 4—オン (FUR- 2 ) が例示される。 これらの化合物及びその誘導体の構造式を表 13に示す。 表 1 3において、 最右列の実施例の記載はそれぞれの化合物の下記実施例で使用され ている名称を示す。
Figure imgf000057_0001
これらの化合物及びその誘導体は市販の化合物を利用できるほか。 公知の方法 により合成して得ることができる。 上記表 1 3に記載の化合物を合成する場合は 、 下記実施例に記載の方法を参照して合成することができる。
また、 当該化合物の誘導体としては、 上記の誘導体のほか、 例えばエステルな ど、 体内で容易に加水分解し、 所望の効果を発揮し得る誘導体 （プロドラッグ） を調製可能である。 かかるプロドラッグの調製は公知の方法に従えばよい。 また 、 テトラハイドロピラエル基等の保護基を水酸基に付加したものについても本発 明で使用される化合物の誘導体に包含される。 また、 本発明の化合物をほ乳動物 に投与して代謝されてできた誘導体も本発明の誘導体に包含される。 なお、 かか る誘導体は、 それらの塩であってもよい。
また、 当該化合物またはその誘導体の塩としては前述したカルコン類化合物の 塩と同様の塩を使用することができる。 また、 前述するようにプロドラッグとし て機能し得る当該化合物の誘導体であってもよい。 従って、 本発明に係る化合物 とは、 本発明の所望の効果が得られ得る限り、 その誘導体ならびにそれらの塩も 包含するものである。 また、 当該化合物の光学異性体、 ケト—エノール互変異性 体、 幾何異性体などの各種異性体、 各異性体の単離されたものであっても、 イン スリン様作用を有する限り、 全て本発明において使用することができる。
本発明において、 上記一般式 （化 2 ) で表される化合物はクマリン類化合物で ある。 本発明において、 クマリン類化合物としては、 好適には上記一般式 （化 9 ) で表される化合物が例示される。 上記一般式 （化 9 ) の式中において、 特に好 適には、 R ' ' ' ' ' ' ェ は水素原子、 水酸基又はアンゲロイルォキシ基が例示 され、 R ' ' ' ' ' ' 2 はァセトキシ基又はアンゲロイルォキシ基が例示される また、 本発明に使用されるクマリン類化合物としては、 特に好適には、 3 ' — ァセトキシ— 4， 一アンゲロイルォキシ— 3 ' , 4 ' —ジハイドロセセリン （ク マリン化合物 A) 、 3， —アンゲロイルォキシ— 3 ' , 4， ージハイド口セセリ ン （クマリン化合物 B ) 、 3 ' —アンゲロイルォキシ一 4 ' —ハイド口キシ— 3 ' , 4 ' —ジハイドロセセリン （クマリン化合物 C ) 又はキサントトキシンが例 示される。 これらの化合物の構造式を表 1 4に示す。 表 1 4において、 最右列の 実施例の記載は、 それぞれの化合物の下記実施例で使用されている名称を示す。
Figure imgf000059_0001
本発明において有効成分として使用されるクマリン類化合物は、 市販の化合物 を使用できるほか、 公知の方法により合成することができる。 また、 植物から常 法にしたがって抽出し、 精製することにより得ることもできる。 例えば、 3 ' — ァセトキシ一 4 ' —アンゲロイルォキシ一 3 ' , 4 ' —ジハイドロセセリン （ク マリン化合物 A) 、 3 ' —アンゲロイルォキシ— 3 ' ， 4 ' ージハイド口セセリ ン (クマリン化合物 B ) 、 3， 一アンゲロイルォキシ一 4 ' 一ハイドロキシー 3 ' , 4 ' ージハイドロセセリン （クマリン化合物 C) 及びキサントトキシンはい ずれもセリ科植物ァシタパに含まれているクマリン類化合物である。 これらを調 製する場合は、 下記実施例に記載のとおり、 ァシタパから酢酸ェチルを溶媒とし て抽出を行い、 逆相クロマトグラフィーにより適宜分画し、 これらの化合物を精 製し、 本発明に使用することができる。
クマリン類化合物の誘導体としては、 例えばエステルなど、 体内で容易に加水 分解し、 所望の効果を発揮し得る誘導体 （プロドラッグ） を調製可能である。 か かるプロドラッグの調製は公知の方法に従えばよい。 また、 テトラハイドロビラ ニル基等の保護基を水酸基に付加したものについても本発明で使用される化合物 の誘導体に包含される。 また、 本発明の化合物をほ乳動物に投与して代謝されて できた誘導体も本発明の誘導体に包含される。 なお、 かかる誘導体は、 それらの 塩であってもよい。
また、 本発明に使用されるクマリン類化合物またはその誘導体の.塩としては前 述したカルコン類化合物の塩と同様の塩を使用することができる。 また、 前述す るようにプロドラッグとして機能し得る当該化合物の誘導体であってもよい。 従 つて、 本発明に係るクマリン類化合物とは、 本発明の所望の効果が得られ得る限 り、 その誘導体ならびにそれらの塩も包含するものである。 また、 クマリン類化 合物の光学異性体、 ケトーエノール互変異性体、 幾何異性体などの各種異性体、 各異性体の単離されたものであっても、 インスリン様作用を有する限り、 全て本 発明において使用することができる。
本発明において、 上記一般式 （化 3 ) で表される化合物はフタリド類化合物で ある。 上記一般式 （化 3 ) で表される化合物としては、 特に好適には、 セダノラ ィド又は n—ブチリデンフタリドが例示される。 これらの化合物の構造式を表 1 5に示す。
Figure imgf000060_0001
本発明において有効成分として使用される上記一般式 （化 3 ) で表される化合 物は、 市販の化合物を使用できるほか、 公知の方法により合成し、 本発明に使用 することができる。 また、 植物から常法にしたがって抽出し、 精製することによ り得ることもできる。 例えば、 セダノライドはセリ科植物のセロリに含まれてい る成分であり、 n—ブチリデンフタリドはセリ科植物のトウキゃセンキユウに含 まれている成分である。 これらの化合物はいずれも植物から公知の方法により各 種溶媒抽出、 各種クロマトグラフィーを行って精製し、 本発明に使用することが できる。
上記一般式 （化 3) で表される化合物の誘導体としては、 例えばエステルなど 、 体内で容易に加水分解し、 所望の効果を発揮し得る誘導体 （プロドラッグ） を 調製可能である。 かかるプロドラッグの調製は公知の方法に従えばよい。 また、 テトラハイドロピラニル基等の保護基を水酸基に付加したものについても本発明 で使用される化合物の誘導体に包含される。 また、 本発明の化合物をほ乳動物に 投与して代謝されてできた誘導体も本発明の誘導体に包含される。 なお、 かかる 誘導体は、 それらの塩であってもよい。
また、 本発明に使用される上記一般式 （化 3) で表される化合物またはその誘 導体の塩としては前述したカルコン類化合物の塩と同様の塩を使用することがで きる。 また、 前述するようにプロドラッグとして機能し得る当該化合物の誘導体 であってもよい。 従って、 本発明に係る上記一般式 （化 3) で表される化合物と は、 本発明の所望の効果が得られ得る限り、 その誘導体ならびにそれらの塩も包 含するものである。 また、 上記一般式 （化 3) で表される化合物の光学異性体、 ケトーエノール互変異性体、 幾何異性体などの各種異性体、 各異性体の単離され たものであっても、 インスリン様作用を有する限り、 全て本発明において使用す ることができる。
本発明は、 前記の通りの有効成分を含有してなる医薬、 食品、 飲料、 飼料等の 他、 本発明の有効成分として使用される後述の実施例でそれぞれ、 C O 82、 C 023、 C 030、 C031、 C041、 C 043、 C044、 C 045、 CO 47、 C 048、 C 049、 C 050、 C052、 C 053、 C 056、 C O S 7、 C 058、 C 059、 C 061、 C 064 - 1、 C 064— 2、 C 069、 C070、 C 072、 C 073、 C 074、 C 075、 C076、 C 077、 C 078、 C 079、 C 080、 C_THP、 C— C I N、 FUR- 1 , および F UR-2と称される新規化合物をも提供する。
なお、 本明細書において、 上記一般式 （化 1) 、 上記一般式 （化 2) 、 上記一 般式 （化 3) 、 それらの誘導体及び薬理学的に許容される塩を本発明の有効成分 と称し、 本発明の有効成分を含有するィンスリン量またはィンスリン応答の変調 を伴う疾患の治療剤又は予防剤を本発明の治療剤又は予防剤と称することがある 。 また、 該治療剤、 予防剤の他、 インスリン様作用剤を含めて本発明の医薬とい う場合がある。
本発明に係る有効成分には、 後述するように特に毒性は認められない。 また、 副作用の発生の心配もない。 それゆえ、 安全かつ適切に疾患の治療又は予防を行 うことができる。 従って、 当該有効成分を含んでなる本発明の治療剤、 予防剤、 食品、 飲料または飼料は、 インスリン量またはインスリン応答の変調を伴う疾患 の治療または予防に有効である。
本発明において、 ィンスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患として は、 血中のインスリンレベルの変化、 インスリンもしくはインスリン受容体の活 性のレベルの変化、 インスリン受容体の下流シグナルの異常、 及びそれらの組み 合わせから選択される因子によって特徴づけられる疾患が挙げられ、 例えば、 糖 尿病、 肥満症、 高血圧、 動脈硬化、 コカイン禁断症状、 鬱血性心不全、 健忘症、 心臓血管痙攣、 大脳血管痙攣、 クロム親和性細胞腫、 神経節神経芽腫、 八ンチン トン病、 高脂血症が例示される。 糖尿病としては、 I型糖尿病、 I I型糖尿病の いずれもが例示される。 また、 I I型糖尿病としては、 インスリンやインスリン 分泌促進薬を投与しても治療効果の見られないようなインスリン抵抗性が要因の 疾患についても包含される。 ィンスリン抵抗性の状態においてはィンスリンによるィンスリンレセプ夕一か らの信号が阻害されており、 インスリンの持つ多彩な機能が発揮されず、 種々の 代謝異常が生じる。 本発明に使用される有効成分は実施例 88〜92、 94及び 95に記載のとおり、 インスリン抵抗性の症状に対してもインスリン様の効果を 発揮することができる。 すなわち、 本発明の予防剤または治療剤を用いることで 、 インスリン抵抗性が要因の疾患、 例えばインスリンやインスリン分泌促進薬を 投与しても治療効果の見られないような I I型糖尿病に対しても治療もしくは予 防効果を発揮することができる。 また、 本発明の有効成分は、 血中インスリン量 の低下効果をも発揮し得る。 すなわち、 本発明の医薬を、 治療又は予防にインス リン量の低下を要する疾患の治療又は予防剤として使用することもできる。 当該 疾患としては、 特に限定はないが、 高インスリン血症やアルツハイマー病等が例 示される。 また、 インスリン受容体を介する刺激と延命効果については密接な関 係があるという報告もあることから （S c i e n c e, v o l . 299， P 57 2〜574 (2003年） ； Na t u r e, vo l . 424， P 277〜284 (2003年） ) 、 本発明の医薬を老化防止剤として使用することもできる。 ィンスリンは前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化誘導を促進することが知られて おり、 また成熟した脂肪細胞ではグルコースを取り込み、 細胞内にトリグリセリ ドが蓄積されることが知られている （J. B i o l . Ch e m. ， Vo l . 2 53， No. 20， P 7570〜7578 (1978年） ） 。 すなわち、 この方 法を利用して、 インスリンの代わりに被験物質を投与し、 脂肪細胞への分化や細 胞中のトリグリセリド量を測定することで、 被験物質のインスリン様作用を測定 することができる。
また、 ィンスリンは細胞へのグルコース取り込み促進作用を有することが知ら れており、 成熟した脂肪細胞ではィンスリンの作用により細胞内へのグルコース の取り込みが促進されることが知られている （J. B i o l . Ch e m. ， V o l , 253, No. 20， P 7579-7583 (1978年） ） 。 すなわち 、 この方法を利用して、 インスリンの代わりに被験物質を投与し、 成熟脂肪細胞 内へのグルコースの取り込み量を測定することで、 被験物質のインスリン様作用 を測定することができる。
また、 本発明の治療剤又は予防剤の特に好適な形態としては、 細胞へのダルコ ース取り込み促進作用の強い化合物と、 脂肪細胞分化誘導作用の強い化合物を併 用することができる。 具体的には、 実施例 8 6、 9 0および 9 1に記載のとおり 、 4—ハイドロキシデリシンとキサントアンゲロ一ルの併用により、 相乗効果を 発現することができる。
本発明の治療剤または予防剤としては、 本発明に係る前記有効成分を公知の医 薬用担体と組み合わせて製剤化したものが挙げられる。 本発明の態様においては 、 有効成分としての塩は薬理学的に許容され得る塩を用いる。 また、 本発明の治 療剤または予防剤としては、 前記有効成分を当該有効成分と同じ用途に使用可能 な他の成分、 例えば、 公知のインスリン製剤、 インスリン分泌促進剤、 インスリ ン抵抗性改善剤、 食後過血糖改善剤、 インスリン様作用剤などと配合することも できる。
本発明の治療剤または予防剤の製造は、 通常、 前記有効成分を薬理学的に許容 できる液状または固体状の担体と配合することにより行われ、 所望により溶剤、 分散剤、 乳化剤、 緩衝剤、 安定剤、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤等を加えて 、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 粉末剤、 カプセル剤等の固形剤、 通常液剤、 懸濁剤、 乳 剤等の液剤とすることができる。 また、 使用前に適当な担体の添加によって液状 となし得る乾燥品や、 その他、 外用剤とすることもできる。
医薬用担体は、 治療剤または予防剤の投与形態および剤型に応じて選択するこ とができる。 固体組成物からなる経口剤とする場合は、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤 、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤等とすることができ、 たとえば、 デンプン、 乳糖、 白糖 、 マンニット、 カルポキシメチルセルロース、 コーンスターチ、 無機塩などが利 用される。 また経口剤の調製に当っては、 更に結合剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 潤 沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着色剤、 香料などを配合することもできる。 たと えば、 錠剤または丸剤とする場合は、 所望によりショ糖、 ゼラチン、 ハイドロキ シプロピルセルロースなどの糖衣または胃溶性もしくは腸溶性物質のフィルムで 被覆してもよい。 液体組成物からなる経口剤とする場合は、 薬理学的に許容され る乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロップ剤などとすることができ、 た.とえば、 精製 水、 エタノールなどが担体として利用される。 また、 さらに所望により湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 防腐剤などを添加してもよい。
一方、 非経口剤とする場合は、 常法に従い本発明の前記有効成分を希釈剤とし ての注射用蒸留水、 生理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 注射用植物油、 ゴマ油、 落花 生油、 大豆油、 トウモロコシ油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコー ルなどに溶解ないし懸濁させ、 必要に応じ、 殺菌剤、 安定剤、 等張化剤、 無痛化 剤などを加えることにより調製することができる。 また、 固体組成物を製造し、 使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 外用剤としては、 経皮投与用または経粘膜 （口腔内、 鼻腔内） 投与用の、 固体 、 半固体状または液状の製剤が含まれる。 また、 座剤なども含まれる。 たとえば 、 乳剤、 ローション剤などの乳濁剤、 外用チンキ剤、 経粘膜投与用液剤などの液 状製剤、 油性軟膏、 親水性軟膏などの軟膏剤、 フィルム剤、 テープ剤、 パップ剤 などの経皮投与用または経粘膜投与用の貼付剤などとすることができる。
以上の各種製剤は、 それぞれ公知の医薬用担体などを利用して、 適宜、 常法に より製造することができる。 また、 かかる製剤における有効成分の含有量は、 そ の投与形態、 投与方法などを考慮し、 好ましくは後述の投与量範囲で当該有効成 分を投与できるような量であれば特に限定されるものではない。 典型的な製剤中 の有効成分の含有量としては、 0 . 1〜 1 0 0重量％程度である。
本発明の治療剤又は予防剤は、 製剤形態に応じた適当な投与経路で投与される 。 投与方法も特に限定はなく、 内用、 外用および注射によることができる。 注射 剤は、 たとえば静脈内、 筋肉内、 皮下、 皮内などに投与し得、 外用剤では、 たと えば、 座剤をその適する投与方法により投与すればよい。
本発明の治療剤または予防剤としての投与量は、 その製剤形態、 投与方法、 使 用目的および当該治療剤または予防剤の投与対象である患者の年齢、 体重、 症状 によって適宜設定され一定ではない。 一般には、 製剤中に含有される本発明の有 効成分の投与量で、 たとえば、 成人 1日当り 0 . 1 ii g〜l 0 g Z k g体重、 好 ましくは l g〜5 g Z k g体重、 さらに好ましくは 1 0 g〜： L g Z k g体重 である。 もちろん投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より 少ない量で十分な場合もあるし、 あるいは範囲を超えて必要な場合もある。 投与 は、 所望の投与量範囲内において、 1日内において単回で、 または数回に分けて 行ってもよい。 投与期間も特に限定されるものではない。 また、 本発明の治療剤 または予防剤はそのまま経口投与するほか、 任意の飲食品に添加して日常的に摂 取させることもできる。
また、 本発明は前記有効成分を含むィンスリン様作用剤を提供することもでき る。 当該インスリン様作用剤としては、 前記有効成分そのものであってもよく、 また、 前記有効成分を含む組成物であってもよい。 本発明の態様においては、 有 効成分としての塩は薬理学的に許容される塩が用いられる。 当該インスリン様作 用剤は、 たとえば、 前記有効成分を当該有効成分と同じ用途に使用可能な他の成 分、 たとえば、 公知のインスリン製剤、 インスリン分泌促進剤、 インスリン抵抗 性改善剤、 食後過血糖改善剤、 インスリン様作用剤などと配合し、 上記治療剤ま たは予防剤の製造方法に準じて通常使用される試薬の形態に製造すればよい。 当 該ィンスリン様作用剤における前記有効成分の含有量は、 当該ィンスリン様作用 剤の投与方法、 使用目的などを考慮し、 本発明の所望の効果の発現が得られ得る ような量であればよく、 特に限定されるものではない。 典型的なインスリン様作 用剤中の有効成分の含有量としては、 0 . 1〜1 0 0重量％程度である。 また、 当該ィンスリン様作用剤の使用量も、 本発明の所望の効果の発現が得られ得るよ うであれば特に限定されるものではない。 特に、 生体に投与して使用する場合に は、 好ましくは前記治療剤または予防剤における有効成分の投与量範囲内で有効 成分を投与できるような量で使用すればよい。 インスリン様作用剤は、 インスリ ン量またはインスリン応答の変調を伴う疾患の治療または予防において有用であ る。 また、 当該インスリン様作用剤はインスリン量またはインスリン応答の変調 を伴う疾患に対する薬物のスクリーニングにも有用である。 さらに当該インスリ ン様作用剤は、 インスリンによる細胞への作用メカニズム研究や、 その細胞の物 理的変化に関する機能研究にも有用である。 また、 当該インスリン様作用剤は、 血清ゃィンスリン製剤のかわりに、 もしくはそれらと共に細胞 ·組織 ·臓器培養 用の培地に添加して使用することもできる。 当該培地は血清やインスリン製剤を 低減もしくは含まない細胞 ·組織 ·臓器培養用の培地として使用するのに非常に 有用である。
また、 本発明のインスリン様作用剤をヒトに投与することにより、 血中インス リン量の低下を期待することができる。 すなわち、 本発明のインスリン様作用剤 を、 治療又は予防にインスリン量の低下を要する疾患の治療又は予防剤として使 用することもできる。 当該疾患としては、 特に限定はないが、 高インスリン血症 やアルツハイマー病等が例示される。 また、 インスリン受容体を介する刺激と延 命効果については密接な関係があるという報告もあることから （S c i e n c e , v o l . 299, P 572〜574 (2003年） ； Na t u r e, v o l . 424, P 277〜284 (2003年） ） 、 本発明のィンスリン様作用剤を老 化防止剤として使用することもできる。
本発明に係る有効成分には、 後述するように特に毒性は認められない。 また、 副作用の発生の心配もない。 それゆえ、 本発明の医薬等によれば、 安全かつ適切 にインスリン様作用を発現することができる。 従って、 当該有効成分を含んでな る本発明の医薬、 食品、 飲料または飼料は、 インスリン量またはインスリン応答 の変調を伴う疾患の治療または予防に有効である。
また、 本発明は、 前記有効成分を含有してなるインスリン量またはインスリン 応答の変調を伴う疾患の治療用又は予防用の食品、 飲料又は飼料 （以下、 本発明 の食品又は飲料と称することがある） を提供する。 本発明の態様においては、 有 効成分の塩としては、 薬理学的に許容される塩が用いられ、 また、 それと同等の 安全性を有する塩が好適に用いられる。 本発明の食品、 飲料または飼料は、 その ィンスリン様作用により、 インスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患 の症状改善、 予防に極めて有用である。 さらに、 本発明の食品又は飲料は、 血糖 値を低下させる作用を有する、 血糖値低下用の食品又は飲料であり、 血糖値が気 になる方や体脂肪が気になる方に対して有効な機能性食品又は飲料として有用で ある。
本発明の食品、 飲料または飼料は、 抗糖尿病作用を有することが知られている 他の物質、 たとえば、 公知のインスリン様作用物質、 インスリン分泌促進作用を 有する物質、 インスリン抵抗性改善作用を有する物質、 食後過血糖改善作用を有 する物質などと配合することもできる。 たとえば、 難消化性デキストリン等と配 合することもできる。
なお、 本発明の食品、 飲料または飼料における 「含有」 の語は、 含有、 添加お よび/または希釈の意を含む。 ここで、 「含有」 とは食品、 飲料または飼料中に 本発明で使用される有効成分が含まれるという態様を、 「添加」 とは食品、 飲料 または飼料の原料に、 本発明で使用される有効成分を添加するという態様を、 「 希釈」 とは本発明で使用される有効成分に、 食品、 飲料または飼料の原料を添加 するという態様をいうものである。
本発明の食品、 飲料または飼料の製造法に特に限定はない。 たとえば、 配合、 調理、 加工などは一般の食品、 飲料または飼料のものに従えばよく、 それらの製 造法により製造することができ、 得られた食品、 飲料または飼料にインスリン様 作用を有する本発明に係る前記有効成分が含有されていれば良い。
本発明の食品または飲料としては特に限定はないが、 たとえば、 本発明に係る 前記有効成分が含有されてなる、 穀物加工品 （小麦粉加工品、 デンプン類加工品 、 プレミックス加工品、 麵類、 マカロニ類、 パン類、 あん類、 そば類、 麩、 ビ^" フン、 はるさめ、 包装餅など） 、 油脂加工品 （可塑性油脂、 てんぷら油、 サラダ 油、 マヨネーズ類、 ドレッシングなど） 、 大豆加工品 （豆腐類、 味噌、 納豆など ) 、 食肉加工品 （ハム、 ベーコン、 プレスハム、 ソーセージなど） 、 水産製品 （ 冷凍すりみ、 かま こ、 ちくわ、 はんぺん、 さつま揚げ、 つみれ、 .すじ、 魚肉ハ ム、 ソーセージ、 かつお節、 魚卵加工品、 水産缶詰、 つくだ煮など） 、 乳製品 （ 原料乳、 クリーム、 ヨーグルト、 バタ一、 チーズ、 練乳、 粉乳、 アイスクリーム など） 、 野菜 ·果実加工品 （ペースト類、 ジャム類、 漬け物類、 果実飲料、 野菜 飲料、 ミックス飲料など） 、 菓子類 （チョコレート、 ビスケット類、 菓子パン類 、 ケーキ、 餅菓子、 米菓類など） 、 アルコール飲料 （日本酒、 中国酒、 ワイン、 ウィスキー、 焼酎、 ウォッカ、 ブランデー、 ジン、 ラム酒、 ビール、 清涼アルコ ール飲料、 果実酒、 リキュールなど） 、 嗜好飲料 （緑茶、 紅茶、 ウーロン茶、 コ 一ヒ一、 青汁、 清涼飲料、 乳酸飲料など） 、 調味料 （しょうゆ、 ソース、 酢、 み りんなど） 、 缶詰，瓶詰め，袋詰め食品 （牛飯、 釜飯、 赤飯、 カレー、 その他の 各種調理済み食品） 、 半乾燥または濃縮食品 （レバーペースト、 その他のスプレ ッド、 そば， うどんの汁、 濃縮スープ類） 、 乾燥食品 （即席麵類、 即席カレー、 インスタントコ一ヒー、 粉末ジュース、 粉末スープ、 即席味噌汁、 調理済み食品 、 調理済み飲料、 調理済みスープなど） 、 冷凍食品 （すき焼き、 茶碗蒸し、 うな ぎかば焼き、 ハンバーグステーキ、 シユウマイ、 餃子、 各種スティック、 フルー ッカクテルなど） 、 固形食品、 液体食品 （スープなど） 、 香辛料類などの農産 - 林産加工品、 畜産加工品、 水産加工品などが挙げられる。
本発明の食品または飲料は、 前記有効成分が単独もしくは複数含有、 添加およ びノまたは希釈されており、 その含有量がィンスリン様作用を発現するための必 要量に相当するものであれば特にその形状に限定はなく、 タブレット状、 顆粒状 、 カプセル状等の形状の経口的に摂取可能な形状物も包含する。
本発明の食品又は飲料中の前記有効成分の含有量は特に限定されず、 その官能 と活性発現の観点から適宜選択できるが、 例えば食品中、 好ましくは 0. 000 0 1重量％以上、 より好ましくは 0. 000 1〜1 0重量％、 更に好適には 0. 0006〜 6重量％であり、 例えば、 飲料中、 好ましくは 0. 0000 1重量％ 以上、 より好ましくは 0. 000 1〜.1 0重量％、 更に好適には 0. 0006〜 6重量％である。 また本発明の食品又は飲料は、 好ましくは、 それらに含有され る有効成分が、 例えば成人 1日当たり 0. l g〜l O gZkg体重、 好ましく は i g S g/k g体重、 さらに好ましくは 1 0 g〜 1 gZk g体重となる ように摂取すればよい。
また、 本発明は、 前記有効成分を含有、 添加および/または希釈してなる、 ィ ンスリン様作用を有する生物用の飼料 （以下、 本発明の飼料と称することがある ) を提供するものであり、 さらに、 別の一態様として、 前記有効成分を生物に投 与することを特徴とする生物の飼育方法をも提供する。 また、 本発明の別の一態 様として、 前記有効成分を含有することを特徴とする生物飼育用剤が提供される これらの発明において、 生物とはたとえば養殖動物、 ペット動物などであり、 養殖動物としては家畜、 実験動物、 家禽、 魚類、 甲殻類または貝類が例示される 。 飼料としては体調の維持および/または改善用飼料が例示される。 生物飼育用 剤としては浸漬用剤、 飼料添加剤、 飲料用添加剤が例示される。
これらの発明によれば、 それらを適用する前記例示するような生物において、 本発明に使用される前記有効成分のインスリン様作用に基づき、 本発明の前記治 療剤または予防剤によるのと同様の効果の発現が期待できる。 すなわち、 当該生 物におけるインスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患の治療または予 防効果を有する。
本発明の飼料や生物飼育用剤を用いる場合、 前記有効成分は通常、 対象生物の 体重 l kg、 1日当たり好ましくは 0. 0 1〜200 Omg投与される。 投与は 、 たとえば、 当該有効成分を、 対象生物に供する人工配合飼料の原料中に添加混 合しておくか、 人工配合飼料の粉末原料と混合した後、 その他の原料にさらに添 加混合しておくことで行うことができる。 また、 前記有効成分の飼料中の含有量 は特に限定されるものではなく、 目的に応じて適宜設定すれば良いが、 典型的に は、 0 . 0 0 1〜1 5重量％の割合が好適である。 生物飼育用剤中の有効成分の 含有量も飼料と同程度とすればよい。
本発明の飼料および生物飼育用剤の製造法に特に限定はなく、 また配合も一般 の飼料に準ずるものであればよく、 製造されたものにインスリン様作用を有する 本発明に係る前記有効成分が含まれていればよい。
本発明が適用できる生物としては限定はないが、 養殖動物としては、 ゥマ、 ゥ シ、 ブタ、 ヒッジ、 ャギ、 ラクダ、 ラマなどの家畜、 マウス、 ラット、 モル乇ッ ト、 ゥサギなどの実験動物、 ニヮトリ、 ァヒル、 七面鳥、 駝鳥などの家禽、 ぺッ ト動物としてはィヌ、 ネコなどが挙げられ、 広く適用できる。
インスリン様作用を有する本発明に使用される前記有効成分を含んでなる飼料 を摂取させること、 またはィンスリン様作用を有する本発明に使用される前記有 効成分の含有液 （前記浸漬用剤をプール等に添加して溶解したもの） に対象生物 を浸漬することにより、 家畜、 実験動物、 家禽、 ペット動物などの体調を良好に 維持し、 または、 改善させたりすることができる。 対象生物に対して本発明の有 効成分を投与するこれらの態様は本発明における生物の飼育方法の一態様に含ま れる。
また、 本発明は前記有効成分を含む細胞へのグルコース取り込み促進剤を提供 することもできる。 当該グルコース取り込み促進剤としては、 前記有効成分その ものであってもよく、 また、 前記有効成分を含む組成物であってもよい。 本発明 の態様においては、 有効成分としての塩は薬理学的に許容される塩が用いられる 。 当該グルコース取り込み促進剤は、 たとえば、 前記有効成分を当該有効成分と 同じ用途に使用可能な他の成分、 たとえば、 公知のインスリン製剤、 インスリン 分泌促進剤、 インスリン抵抗性改善剤、 食後過血糖改善剤、 インスリン様作用剤 などと配合し、 上記治療剤または予防剤の製造方法に準じて通常使用される試薬 の形態に製造すればよい。 当該グルコース取り込み促進剤における前記有効成分 の含有量は、 当該グルコース取り込み促進剤の投与方法、 使用目的などを考慮し 、 本発明の所望の効果の発現が得られ得るような量であればよく、 特に限定され るものではない。 典型的なグルコース取り込み促進剤中の有効成分の含有量とし ては、 0 . 1〜1 0 0重量％程度である。 また、 該グルコース取り込み促進剤の 使用量も、 本発明の所望の効果の発現が得られ得るようであれば特に限定される ものではない。 特に、 生体に投与して使用する場合には、 好ましくは前記治療剤 または予防剤における有効成分の投与量範囲内で有効成分を投与できるような量 で使用すればよい。 当該グルコース取り込み促進剤は、 治療又は予防に細胞への グルコース取り込み促進作用を要する疾患の治療又は予防に有用である。 当該疾 患としては、 例えば上記のインスリン様作用を要する疾患のほか、 心臓疾患、 特 に心筋梗塞、 虚血後の心臓損傷等が例示される。 また、 当該グルコース取り込み 促進剤は、 細胞によるグルコースの取り込みを促進することから、 筋肉細胞にお いては当該作用が機能することにより、 筋肉増強作用、 疲労回復作用を誘発する ことができる。 また、 当該グルコース取り込み促進剤は、 これらの疾患に対する 治療又は予防用の食品、 飲料又は飼料の製造に使用することもできる。 これらの 食品、 飲料又は飼料については、 前述のインスリン様作用を要する疾患の治療用 又は予防用の食品、 飲料又は飼料に準じて使用することができる。 また、 当該グ ルコース取り込み促進剤は上記の治療又は予防に細胞へのグルコース取り込み促 進作用を要する疾患に対する薬物のスクリーニングにも有用である。 さらに当該 グルコース取り込み促進剤は、 細胞によるグルコース取り込み作用のメカニズム 研究やその細胞の物理的変化等の機能研究にも有用である。
また、 本発明は前記有効成分を含む脂肪細胞への分化誘導剤を提供することも できる。 当該分化誘導剤が脂肪細胞に分化誘導できる前駆細胞としては、 脂肪細 胞に分化しうる細胞であれば特に限定はないが、 例えば前駆脂肪細胞の他、 繊維 芽細胞や間葉系幹細胞等が挙げられる。 当該分化誘導剤としては、 前記有効成分 そのものであってもよく、 また、 前記有効成分を含む組成物であってもよい。 本 発明の態様においては、 有効成分としての塩は薬理学的に許容される塩が用いら れる。 当該分化誘導剤は、 たとえば、 前記有効成分を当該有効成分と同じ用途に 使用可能な他の成分、 たとえば、 公知のインスリン製剤、 インスリン分泌促進剤 、 インスリン抵抗性改善剤、 食後過血糖改善剤、 インスリン様作用剤などと配合 し、 上記治療剤または予防剤の製造方法に準じて通常使用される試薬の形態に製 造すればよい。 当該分化誘導剤における前記有効成分の含有量は、 当該分化誘導 剤の投与方法、 使用目的などを考慮し、 本発明の所望の効果の発現が得られ得る ような量であればよく、 特に限定されるものではない。 典型的な脂肪細胞への分 化誘導剤中の有効成分の含有量としては、 0 . 1〜1 0 0重量％程度である。 ま た、 当該分化誘導剤の使用量も、 本発明の所望の効果の発現が得られ得るようで あれば特に限定されるものではない。 特に、 生体に投与して使用する場合には、 好ましくは前記治療剤または予防剤における有効成分の投与量範囲内で有効成分 を投与できるような量で使用すればよい。 当該分化誘導剤は、 治療又は予防に脂 肪細胞への分化誘導作用を要する疾患の治療又は予防に有用である。 当該疾患と しては、 例えば上記のインスリン様作用を要する疾患のほか、 痛風、 脂肪肝、 胆 石症、 月経異常、 不妊症等が例示される。 また、 当該分化誘導剤は、 これらの疾 患に対する治療又は予防用の食品、 飲料又は飼料の製造に使用することもできる 。 これらの食品、 飲料又は飼料については、 前述のインスリン様作用を要する疾 患の治療用又は予防用の食品、 飲料又は飼料に準じて使用することができる。 ま た、 当該分化誘導剤は上記の治療又は予防に脂肪細胞への分化誘導を要する疾患 に対する薬物のスクリーニングにも有用である。 さらに当該分化誘導剤は、 脂肪 細胞への分化誘導作用のメカニズム研究やその物理的変化等の機能研究にも有用 である。
本発明で使用される前記有効成分は、 その作用発現にとっての有効量の投与を 生体に行っても毒性は認められない。 たとえば経口投与の場合、 前述の表 1~1 5に記載の化合物、 もしくはこれらの光学活性体又はそれらの塩のいずれかを、 それぞれ 1 g/k g体重でマウスに単回投与しても死亡例は認められない。 また 、 前記有効成分は、 ラットへの経口投与において 1 g/kg体重を経口単回投与 しても死亡例は認められない。 実施例
以下、 実施例を挙げて、 本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらの 記載に何ら限定されるものではない。 なお、 実施例における％は特に記載がなけ ればすべて容量％を意味する。 実施例 1 キサントアンゲロールの調製
(1) 明日葉根部の乾燥粉末 5kgに 15 Lのエタノールを加え、 室温で 30 分間抽出を行い、 吸引ろ過後、 エタノール抽出液と残渣に分けた。 残渣に対して 同様の抽出を 2回行った後、 エタノール抽出液を合わせ減圧濃縮し、 エタノール 抽出濃縮液を得た。
(2) 実施例 1— (1) で得られたエタノール抽出濃縮液を 2Lの 25%エタ ノール水溶液に溶解し、 ついで逆相クロマトグラフィーを用いて分画した。 樹脂 はコスモシール 140 C 18 -OPN (ナカライテスク社製： 40 OmL) を 用い、 1 Lの 30 %エタノール水溶液、 5 Lの 40%エタノール水溶液、 4 の 75 %エタノール水溶液、 3 Lの 100 %エタノール水溶液の順に溶出を行った
(3) 実施例 1一 （2) で得られた 75%エタノール水溶液溶出画分を減圧濃 縮し、 シリカゲル （BW— 300 S P：富士シリシァ化学社製、 35 OmL) に 吸着させた。 溶出はクロ口ホルム：へキサンの溶媒比を 2 ： 1 (80 OmL) 、 10 : 4 (180 OmL) 、 および酢酸ェチル （140 OmL) の順に段階的に 行った。 溶出液はフラクション 1から 5まで 20 OmLごと、 フラクション 6は 1 50mL、 フラクション 7から 10は 10 OmLごと、 フラクション 1 1から 16は 20 OmLごと、 フラクション 17は 100 OmLの順に分画した。
(4) 実施例 1一 （3) で得られたフラクションの番号 17を減圧濃縮し、 シ リカゲル （35 OmL) に吸着させた。 溶出はクロ口ホルム：へキサンの溶媒比 を 10 : 3 (100 OmL) , 10 : 1 (210 OmL) , 20 : 1 (1000 mL) 、 酢酸ェチル （50 OmL) の順に段階的に行い、 最初の 230 OmLを 溶出の後、 10 OmLごとに分画した。
(5) 実施例 1— (4) で得られたフラクションの番号 4から 22を減圧濃縮 後、 クロ口ホルムに溶解した。 続いてへキサンによる再結晶を行い、 生じた沈殿 と上清とを分けた。 得られた沈殿を乾燥し、 キサントアンゲロールを得た。 実施例 2 4—ハイドロキシデリシンの調製
実施例 1— (3) で得られたシリカフラクションの番号 10から 15を集めて 減圧濃縮後、 クロ口ホルムに溶解した。 続いてへキサンによる再結晶を行い、 生 じた沈殿と上清とを分けた。 得られた沈殿を乾燥し、 4—ハイドロキシデリシン を得た。 実施例 3 キサントアンゲロール Hの調製
(1) 実施例 1一 （2) で得られた 40%エタノール水溶液溶出画分を減圧濃 縮し、 シリカゲル （35 OmL) に吸着させた。 溶出はクロ口ホルム：メタノー ルの溶媒比を 50 : 1 (96 OmL) 、 40 : 1 (52 OmL) 、 20 : 1 (1 00 OmL) 、 10 : 1 (84 OmL) 、 5 : 1 (52 OmL) の順に段階的に 行い、 溶出液を 8 mLごとに分画した。
(2) 実施例 3— (1) で得られたシリカフラクションの番号 142から 16 4を集めて濃縮乾固後、 酢酸ェチルに溶解した。 続いてへキサンによる再結晶を 行い、 生じた沈殿と上清とを分けた。 得られた沈殿を乾燥し、 キサントアンゲロ ール Hを得た。 実施例 4 TB Iの調製
(1) 実施例 3— (1) で得られたシリカフラクションの番号 303から 32 5を集めて濃縮乾固後、 酢酸ェチルに溶解した。 続いてへキサンによる再結晶を 行い、 生じた沈殿を乾燥し黄色物質を得た。
(2) 実施例 4— (1) で得られた黄色物質を核磁気共鳴 （NMR) スぺクト ル装置 （AVANCE 600型：ブル力 ·バイオスピン社製） を用い、 各種 NM Rスペクトルを測定し構造解析した。 以下に NMRの帰属の信号を示す。 なお、 ピークの番号は下記式 （化 46) のとおりである。
(化 46)
Figure imgf000076_0001
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 0. 81 (3H, s , CHS -
7" ) , 1 · 03 (3H， s , CH3 _ 7" ) ， 1. 24 (3 H, s , C H 3 ―
3 " ) , 1. 54 (1 H, m, H - 5" ) ， 1. 61 (1H， d d, J =4. 8
Η ζ， J = 1 3. 2Hz, H - 2 " ) , 1. 7 1 (1 H， m, H- 5 " ， 1 ·
75 ( 1 Η， m， H— 4" ) ， 1. 87 ( 1 H， m， H— 4" ) ， 2 . 34 (1
Η， d d， J = 1 3. 2Hz, J = 16. 8Hz, H - 1 " ) ， 2. 67 ( 1 H
, d d, J = 4. 8Hz， J = 16. 8Hz, H- 1 '， ） ， 3. 27 ( 1 H, m
, H- 6" ) , 4 . 65 (1 H， d, J =4. 8Hz ， OH- 6" ) , 6. 7 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz, H- 5 ' ) , 6. 83 (2H， d， J = 8. 4H z , H— 3および H - 5) ， 7. 39 (1 H, d, J = 8. 4Hz, H - 6， ) ， 7. 42 ( 1 H, d， J = 1 5. 6Hz， H_j3) , 7. 4 8 ( 1 H, d, J = 1 5. 6Hz, H- ) ， 7. 5 1 (2H, d， J =8. 4Hz , H— 2およ び H— 6) , 9. 97 ( 1 H, b r - s , OH - 4) ， 1 0. 22. (1H, b r - s， OH- 4' )
第 1図に1 H— NMRスペクトルを示す。
1 3 C— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ 1 5. 3 (CH3 — 7" ) ， 1 8. 8 ( C - 1 " ) , 20. 7 (CH3 — 3" ) , 28. 1 (CH3 — 7" ) ， 28. 9 (C一 5" ) , 38. 3 (C_4" ) ， 38. 9 (C— 7" ) , 46 . 4 (C— 2" ) ， 76. 8 (C— 6'， ） ， 77. 9 (C_ 3，， ） ， 1 0 7. 7 (C一 5， ） ， 1 1 0. 4 (C— 3， ） ， 1 1 6. 8 (C— 3および C— 5) , 1 20. 8 (C一 1， ) , 1 25. 2 (C一 a) 1 27. 1 (C一 1 ) , 1 30 . 2 (C- 6 ' ) ， 1 30. 8 (C— 2および C— 6) ， 141. 2 (C一 β) ， 1 54. 9 (C— 2， ） ， 1 60. 3 (C— 4) , 1 60. 6 (C— 4， ） ， 1 89. 8 (C = 0)
第 2図に1 3 C— NMRスペクトルを示す。
次いで、 実施例 4一 (1) で得られた黄色物質の質量スペクトル （MS) を質 量分析計 （DX302 ： 日本電子社製） により FAB— MSの手法で測定した。
FAB-MS ： m/z 407 (M-H) - メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。
以上、 NMRスペクトル、 質量スペクトル解析の結果、 実施例 4_ (1) で得 られた黄色物質が 1— (5, 6， 7, 8, 8 a, 1 0 a-h e x a hy d r o- 1， 7— d i hy d r o xy— 8, 8， 1 0 a— t r i me t hy l — 9H— x a n t h e n— 4-y l ) — 3— (4-hy d r o xy p h e ny 1 ) — 2— p r o p e n— 1一 o n e (分子量 408、 以下 TB Iと称する） であることを確 定した c 実施例 5 TB 2の調製
(1) 実施例 3_ (1) で得られたシリカフラクションの番号 283から 30 2を集めて濃縮乾固後、 酢酸ェチルに溶解した。 続いてへキサンに.よる再結晶を 行い、 生じた沈殿を乾燥し黄色物質を得た。
(2) 実施例 5— (1) で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スぺク トルを実施例 4— (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMRの帰属の信号を 示す。 なお、 ピークの番号は下記式 （ィ匕 47) のとおりである。
(化 47)
Figure imgf000078_0001
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： <51. 20 (3H, s , CH3一 3" ) ， 1. 36 (3H, s， CH3 — 7，， ） ， 1. 57 (3H， s， CH3 ― 7" ) , 1. 68 (2H, m, H - 4 " ) , 2. 10 (2H， m， H ■ 5" ) , 2. 41 (1 H, d d, J = 9. 0Hz， J = 16. 8Hz, H- 1 ' ) ， 2. 85 (1 H, d d， J = 6. 0Hz, J = 16. 8Hz， H— 1" ) ， 3. 76 (1H, m, H-2" ) , 5. 01 (1H， m, H— 6" ) , 5. 23 (1H, d， J =4. 8Hz, OH— 2" ) ， 6. 47 ( 1 H， d, J =8. 4Hz， H — 5， ） ， 6. 80 (2H, d， J = 8. 4Hz, H— 3および H— 5) ， 7. 38 (1H， d， J = 8. 4Hz, H_ 6， ） ， 7. 44 ( 1 H, d， J = 1 5 . 6Hz， H- )3) ， 7. 47 ( 1 H, d， J = 1 5. 6Hz, H- ) , 7. 50 (2H, d， J = 8. 4Hz, H—2および H— 6) ， 9. 96 (1H， s , OH-4) , 1 0. 1 9 ( 1 H, s, OH— 4， ）
第 3図に1 H— NMRスペクトルを示す。
1 3 C— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ 1 8· 1 (CH3 — 3" ) ， 1 8. 2 ( C H 3 - 7" ) , 22. 1 (C— 5" ) , 26· 3 (CH3 - 7 " ) , 27. 2 (C— 1，， ） ， 38. 7 (C— 4" ) ， 66. 7 (C— 2" ) ， 80 . 2 (C - 3" ) , 10 7. 8 (C— 5， ） ， 1 09. 1 (C_ 3， ） ， 1 1 6 . 7 (( ー 3ぉょび(：— 5) , 12 1. 0 (C- 1 ' ) , 1 25. 1 ( C - 6 " ) , 1 25. 1 (C- a) 1 27. 0 (C— 1) ， 1 30. 3 (C— 6， ） ， 1 30. 8 (C一 2および C— 6) ， 1 3 1. 6 (C_ 7" ) ， 141. 5 (C- j8) , 1 54. 6 (C_ 2' ) ， 1 60. 4 (C_4) ， 1 60. 4 (C— 4， ) , 1 89. 9 (C = 0)
第 4図に1 3 C— NMRスペクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 407 (M_H) _ メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。
以上、 NMRスペクトル、 質量スペクトル解析の結果、 実施例 5— (1) で得 られた黄色物質が 1一 （3, 4_d i hyd r o— 3， 5 -d i hy d r o xy — 2— (3— i s o h e x e ny l ) — 2— me t hy l— 2H— b e n z o p y r an— 8— y l ) — 3— (.4— hyd r o xy p h e ny 1 ) — 2— p r o p e n- l -o n e (分子量 408、 以下 TB 2と称する） であることを確定し た。 実施例 6 TB 3の調製
(1) 実施例 1一 （4) で得られたフラクションの番号 23， 24を減圧濃縮 後、 クロ口ホルムに溶解し、 へキサンによる再結晶を行い黄色物質を得た。
(2) 実施例 6— (1) で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スぺク トルを実施例 4一 (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMRの帰属の信号を 示す。 なお、 ピークの番号は下記式 （化 48) のとおりである。
(化 48)
Figure imgf000080_0001
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： δ ΐ. 34 (3Η, s， CH3 — 3" ) ， 1. 57 (2H, m, H-4" ) , 1. 65 (3H， s , CH3 — 7，， ） ， 1. 7 1 (3H， s， C H 3 - 7 " ) , 1. 79 ( 1 H, s, OH— 3，， ） ， 2. 1 1 (1H, m， H— 5" ) ， 2. 1 9 (1H， m， H— 5" ) ， 3. 1 9 (2H , d， J = 8. 7Hz , H - 1 " ) , 4. 82 (1H， t， J =8. 7Hz, H — 2" ) , 5. 1 5 ( 1 H, t， J = 6. 7 H z , H - 6 " ) , 5. 2 1 ( 1 H , s， OH— 4) , 6. 44 (1H， d， J = 8. 4H z , H- 5 ' ) , 6. 8 9 (2H， d, J = 7. 2Hz, H— 3および H— 5) ， 7. 46 ( 1 H, d, J = 1 5. 0Hz, H- a) , 7. 58 (2H， d, J = 7. 2Hz, H— 2お よび H— 6) ， 7. 80 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz， H- 6 ' ) , 7. 84 ( 1 H, d, J = 1 5. 0Hz, Η- β) , 1 3. 5 1 ( 1 H, s , 〇H— 2， ） 第 5図に1 H— NMRスペクトルを示す。
1 3 C-NMR (重クロ口ホルム） ： δ 1 8. 1 (CH3 — 7" ) ， 22. 4 ( C - 5 " ) , 23. 2 ( C Η 3 - 3 " ) , 26. 1 (CH3 — 7，， ） ， 27. 3 ( C - 1 " ) , 37. 1 ( C - 4 " ) , 74. 2 (C一 3，， ） ， 9 1. 6 (C - 2 " ) , 1 02. 1 (C一 5 ' ) ， 1 14. 2 (C— 3， ） ， 1 1 5. 4 (C — 1， ） ， 1 16. 4 (C一 3および C— 5) , 1 1 8. 6 (C— a) ， 1 2 4 . 4 ( C - 6 " ) ， 1 28. 2 (C - 1) ， 1 30. 9 (C一 2および C— 6) ， 1 32. 1 (C一 6， ） ， 1 32. 7 ( C - 7 " ) , 144. 3 (C- β) , 1 58. 3 (C— 4) ， 1 6 1. 9 (C_ 2， ） ， 1 67. 0 (C一 4， ） ， 1 92. 5 (C = 0)
第 6図に1 3 C— NMRスペクトルを示す。
F AB— MS ： m/z 407 (M-H) - メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。
以上、 NMRスペクトル、 質量スペクトル解析の結果、 実施例 6— (1) で得 られた黄色物質が 1— [2, 3 -d i hy d r o-4-hy d r o xy- 2- ( 1— hy d r o xy— 1, 5— d i me t hy l— 4— h e x e n y l ) —b e n z o f u r a n— 5— y l」 _ 3— (,4— hyd r o xy p h e ny 1 ) ― 2 -p r o p e n- l -o n e (分子量 408， 以下 TB 3と称する） であること を確定した。 実施例 7 TB4の調製
( 1 ) 実施例 3— （ 1 ) で得られたシリカフラクションの番号 1 1 8から 1 3 2を集めて濃縮乾固して黄色物質を得た。
(2) 実施例 7— (1) で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スぺク トルを実施例 4一 (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMRの帰属の信号を 示す。 なお、 ピークの帰属の番号は以下の式 （化 49) のとおりである。 (化 49)
Figure imgf000082_0001
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ ΐ. 1 8 (3Η, s , CH3 — 3" ) ， 1. 28 (3H， s， C H 3 - 3 " ) , 3. 07 (2H, m， H_ 1" ) ， 3. 8 7 (3H， s , OCH3 — 4 ' ) , 4. 72 (1H， s， OH— 3" ) ， 4. 7 8 ( 1 H, t， J = 8. 7 Hz , H - 2 " ) , 6. 65 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz， H- 5 ' ) , 6. 82 (2H, d, J = 8. 4Hz, H— 3お よび H_ 5) ， 7. 57 (2H， d， J = 8. 4Hz , H_ 2および H— 6) , 7. 59 ( 1 H, d， J = 1 5. 6Hz， H- β) ， 7. 69 ( 1 H, d， J =
9. 0Hz, H - 6 ' ) ， 7. 8 1 (1H， d， J = 1 5. 6Hz， H- ) ,
1 0. 02 (1 H, s , OH- 4)
第 7図に1 H— NMRスぺクトルを示す。
1 3 C— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 2 ( C H 3 - 3 " ) , 26. 8 ( C H 3 - 3 " ) , 27. 6 (C_ l" ) ， 56. 5 (〇CH3 _4， ) ， 70. 9 ( C - 3 " ) , 9 1. 5 ( C - 2 " ) , 1 0 5. 2 (C— 5， ） ， 1 1 5. 7 (C— 3， ） ， 1 1 6. 0 (C- 1 ' ) 1 1 6. 7 (C一 3および C一 5) ， 1 23. 8 (C—ひ） ， 1 27. 0 (C 1) ， 1 3 1. 0 (C- 2 および C— 6) ， 1 3 1. 3 (C— 6， ） ， 142 7 (C- j3) , 1 6 0. 5
(C— 4， ） ， 1 60. 6 (C— 4) ， 1 6 1. 8 (C— 2， ） ， 1 86. 5 ( c = o)
第 8図に1 3 C— NMRスペクトルを示す。
8 FAB-MS ： m/z 353 (M— H) - メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。
以上、 NMRスペクトル、 質量スペクトル解析の結果、 実施例 7— (1) で得 られた黄色物質が 1一 [2， 3— d i hyd r o— 2— (1— hyd r oxy— 1— m e t hy 1 e t h y 1 ) 一 4—me t hoxyb enz o f u r an— 7 - y 1 ] — 3— (4-hyd r oxypheny 1) _2— p r open— 1— one (分子量 354、 以下 TB4と称する） であることを確定した。 実施例 8 TB 5の調製
(1) 実施例 3— (1) で得られたシリカフラクションの番号 335から 34 9を集めて減圧濃縮後、 逆相クロマトグラフィーを用いて分画した。 樹脂はコス モシール 140 C 18 -OPN (3 OmL) を用いた。 それぞれ 20 OmLの 10%エタノール水溶液、 15%エタノール水溶液、 20%エタノール水溶液、 25%エタノール水溶液、 30%エタノール水溶液、 50 OmLの 35%ェ夕ノ —ル水溶液、 20 OmLの 75%エタノール水溶液の順に溶出を行い、 100m Lごとに溶出液を分画した。
(2) 実施例 8— (1) で得られたフラクションの番号 6、 7を集めて濃縮乾 固後、 黄色物質を得た。
(3) 実施例 8— (2) で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スぺク トルを実施例 4一 (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMRの帰属の信号を 示す。 なお、 ピークの帰属の番号は以下の式 （化 50) のとおりである。 (化 50 )
Figure imgf000084_0001
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 00. 96 (3 Η, s， CH3 - 7" ) , 1. 02 (3 H, s , C Η 3 - 7 " ) , 1. 1 6 ( 1 Η， m， Η— 5" ) , 1. 6 1 (lH， m， H— 5" ) ， 1. 73 (3Η, s， CH3 — 3，， ） ， 1. 8 5 ( 1 Η, m, Η - 4" ) , 2. 1 5 (1Η, m， H— 4" ) ， 3. 0 1
(1 Η， m， Η— 6" ) ， 3. 24 (1Η, m, H - 1" ) , 3. 3 1 ( 1 H, m, H - 1 " ) , 4. 00 (1H， s， OH— 7" ) ， 4. 23 (1H， d, J = 6. 0 H z , OH - 6" ) , 5. 1 9 ( 1 H, t , J = 7. 2Hz, H - 2 " ) , 6. 47 (1 H， d, J = 8. 4Hz， H— 5， ） ， 6. 84 (2H， d， J = 8. 4Hz, H_ 3および H_ 5) ， 7. 75 ( 1 H, d, J = 5. 4H z , H -ひ） ， 7. 7 5 (1H， d， J = 5. 4Hz， H— J3 ) ， 7. 7 5 (2 H , d, J = 8. 4Hz , H— 2および H— 6) ， 8. 0 3 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz, H- 6 ' ) , 1 0. 1 1 (1H， s， OH - 4) ， 1 0. 55 (1H， s , OH- 4 ' ) , 14. 00 (1 H, s， OH- 2 ' )
第 9図に1 H— NMRスペクトルを示す。
1 3 C— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： <5 1 7. 0 ( C H 3 - 3 " ) , 22. 1 ( C - 1 " ) , 25. 4 (CH3 - 7" ) , 27. 2 (CH3 — 7" ) , 30. 3 (C— 5" ) ， 37. 5 (C— 4，， ） ， 72. 4 ( C - 7 " ) , 78 。 0 (C— 6" ) , 1 08. 2 (C— 5， ） ， 1 1 3. 6 (C— l， ） ， 1 1 5 . 4 (C— 3， ） ， 1 1 6. 7 (C— 3および C— 5) , 1 1 8. 3 (C ~ ) ， 1 22. 4 (C— 2，，） ， 1 26. 7 (C— 1) , 1 30. 7 (C一 6 ' ) , 1 32. 0 (C一 2および C— 6) ， 1 35. 7 ( C— 3 " ) , 145. 0 (C - jS) , 1 6 1. 1 (C-4) , 1.63. 2 (C— 4， ） ， 164. 4 (C一 2， ） ， 1 92. 6 (C = 0)
第 1 0図に1 3 C— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 425 (M_H) ― メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。
以上、 NMRスペクトル， 質量スペクトル解析の結果、 実施例 8— （2) で得 られた黄色物質が 1— [2， 4— d i hy d r o xy— 3— (6， 7— d i hy d r o xy— 3， 7— d i me t h y l— 2— o c t e ny l ) p h e ny l ] — 3— (4— hy d r o x yp h e ny 1 ) — 2— p r o p e n- 1— o n e ( 分子量 426， 以下 TB 5と称する） であることを確定した。 実施例 9 TB 6の調製
(1) 実施例 3— (2) で得られた上清の濃縮物をシリカゲル （1 0 OmL) に吸着させた。 溶出はへキサン：酢酸ェチル =7 ： 5の溶媒を用い、 溶出液を 8 mLごとに分画した。
( 2 ) 実施例 9一 （ 1 ) で得られたシリカフラクションの番号 41から 5 1を 集めて濃縮乾固して黄色物質を得た。
(3) 実施例 9一 (2) で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スぺク トルを実施例 4一 (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMRの帰属の信号を 示す。 なお、 ピークの帰属の番号は以下の式 （化 5 1) のとおりである。 (化 5 1 )
Figure imgf000086_0001
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ θ. 96 (3H， s， CH3 — 7" ) , 0. 99 (3 Η, t , J = 6. 9 Η ζ , — Ο— CH2 — C Η 3 ) ， 1. 04 (3Η, s， C Η 3 - 7" ) , 1. 1 5 ( 1 Η， m， Η - 5 " ) , 1. 60 (lH， m， H_ 5'，） ， 1. 72 (3Η， s， CH3 — 3" ) , 1. 8 9 (1 Η， m, Η—4" ) ， 2. 1 3 (1Η， m, Η— 4" ) ， 3. 18 (1Η， m， Η— 6" ) , 3 · 24 (2H， m， Η— 1，，） ， 3. 29 (2 Η, m, —〇_C
Η CH3 ) ， 4. 27 ( 1 H, d， J = 6. 0Hz, OH— 6" ) , 5. 2
0 (1 H， t, J = 6. 9Hz, H - 2 " ) ， 6. 47 ( 1 H， d， J = 9. 0 Hz， H— 5， ) , 6. 84 (2H, d, J = 8. 4Hz， H— 3および H— 5 ) , 7. 7 5 (1H， d， J = 4. 8Hz， H- a) , 7. 7 5 ( 1 H, d， J =4. 8Hz, H- ) ， 7. 75 (2H, d, J = 8. 4H z , H— 2および H— 6) ， 8. 3 1 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz, H— 6， ） ， 1 0. 1 1 (1 H， s , OH— 4) , 1 0. 55 (1H, s， OH— 4， ） ， 14. 0 0 ( 1 H ， s， OH- 2 ' )
第 1 1図に1 H— NMRスペクトルを示す。
1 3 C-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： <51 7. 0 (CH3 一 3" ) ， 1 7. 0 (-0-CH2 -C_H3 ) ， 2 1. 1 ( C H 3 - 7 " ) , 22. 1 (C — ， ） ， 23. 3 (CH3 - 7" ) , 29. 9 (C一 5" ) ， 37. 2 (C— 4" ) ， 56. 6 (-O-C.H2 - C H a ) ， 75. 1 (C一 6" ) ， 77. 5 (C— 7" ) ， 1 08. 2 (C - 5， ） ， 1 1 3. 6 (C一 1， ） ， 1 1 5. 4 (C— 3， ） ， 1 1 6. 7 (C一 3および C一 5) ， 1 1 8. 3 (C ~ a) , 1 22. 7 (C一 2" ) , 1 26. 7 (C— 1) ， 1 30. 6 (C— 6， ） ， 1 3 2. 0 (C一 2および C— 6) , 1 3 5. 5 (C— 3" ) ， 145. 0 (C一 β ) ， 1 6 1. 1 (C-4) , 163. 1 (C一 4， ） ， 1 64. 4 (C— 2， ） ， 1 92. 6 (C = 0)
第 1 2図に1 3 C— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 453 (M— H) - メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。
以上、 NMRスペクトル、 質量スペクトル解析の結果、 実施例 9— (2) で得 られた黄色物質が 1— [3— (7 -e t h o xy- 6 -hy d r o xy- 3, 7 — d i me t hy l— 2— o c t e ny l ) ― 2 , 4— d i hy d r o xy p h e ny l j — 3— (4— hy d r o xy p h e ny 1 ) — 2— p r o p e n— 1 - o n e (分子量 454、 以下 TB 6と称する） であることを確定した。 実施例 1 0 TB 7の調製
(1) 実施例 1一 (5) で得られた上清の濃縮物をシリカゲル （3 5 OmL) に吸着させた。 溶出はクロ口ホルム：へキサンの溶媒比を 1 00 : 1 (1 500 mL) 、 50 : 1 (260 OmL) 、 20 : 1 (260 OmL) 、 酢酸ェチル （ 30 OmL) の順に段階的に行い、 溶出液を 8mLごとに分画した。
(2) 実施例 1 0— （1) で得られたフラクションの 2 1から 30を集めて濃 縮乾固して黄色物質を得た。
(3) 実施例 1 0— （2) で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スぺ クトルを実施例 4_ (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMRの帰属の信号 を示す。 なお、 ピークの帰属の番号は以下の式 （化 52) のとおりである。 (化 52)
Figure imgf000088_0001
1 H ― NMR (重ジメチルスルホキシド) ： 0. 9 1 (3H, s , CH3 —
7" ) 0. 96 (3H， s， C H 3 - 7" ) , 1. 2 1 (3H， s , CH3 —
3" ) 1. 26 (1 H, m, H—4" ) ， 1. 43 ( 1 H， m， H—4" ) ，
1. 5 3 ( 1 H, m, H- 5" ) , 1. 8 5 (1 H， m， H— 5" ) , 2. 1 2
( 1 H ？ t , J = 7. 2H z , H - 2 " ) , 2. 52 (1H, m, H - 1 " ) ,
2. 5 6 (1H, m, H— 1" ) ， 3. 62 (1H， d, J = 5. 4H z , H_
6" ) , 3. 9 1 (3 H, s , OCH3 -4' ) , 6. 67 (1H， d， J =9
. OH z ， H— 5， ) , 6. 85 (2H， d， J = 8. 4Hz , H— 3および H 一 5) ？ 7. 7 8 ( 1 H, d， J = 1 5. 6Hz， H-j3) , 7. 78 (2H, d， J二 8. 4H z , H— 2および H - 6) ， 7. 83 ( 1 H, d, J = 1 5.
6Hz ？ H- K) , 8. 2 3 (1H， d, J = 9. 0Hz， H— 6， ） ， 1 0.
1 5 ( 1 H, s， OH- 4) ， 1 3. 9 9 (1 H, s , OH— 2， )
第 1 3図に1 H— NMRスペクトルを示す。
1 3 C一 NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ 1 9. 0 ( C Η 3 - 3 " ) ,
2 1. 3 ( C - 1 " ) , 24. 5 ( C Η 3 - 7" ) , 26. 0 (CH3 — 7" )
， 26 4 ( C - 5 " ) , 39. 9 (C_4" ) ， 46. 3 (C— 7" ) ， 53
5 ( C - 2 " ) , 5 6. 8 (OCHg - 4' ) , 8 5. 8 (C_ 6" ) ， 8 6 9 (C— 3" ) ， 1 0 3. 7 (C- 5 ' ) , 1 1 4. 8 (C- 1 ' ) , 1 1 6 7 (C— 3および C— 5) ， 1 1 7. 4 (C— 3， ) , 1 1 8. 2 (C- a) 1 2 6. 6 (C一 1) , 1 3 1. 3 (C— 6， ） ， 1 3 2. 2 (C— 2および C-6) , 145. 7 (C-j3) , 161. 3 (C— 4) ， 163. 5 (C—2 ， ） ， 164. 1 (C— 4， ) , 193. 4 (C = 0)
第 14図に1 3 C— NMRスペクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 421 (M-H) - メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。
以上、 NMRスペクトル、 質量スペクトル解析の結果、 実施例 10— (2) で 得られた黄色物質が 1一 [3— （2， 5-e p 0 xy-2, 6， 6— t r ime t hy 1— e y e 1 o h e x y 1 m e t hy 1 ) — 2— hyd r o xy— 4— m e t h o xyp h e ny l ] - 3 - (4— hyd r o xyp h e ny 1) 一 2— p r o p e n- l -o n e (分子量 422、 以下 TB 7と称する） であることを 確定した。 実施例 1 1 T B 8の調製
(1) 実施例 2で得られた上清を減圧濃縮後、 逆相クロマトグラフィーを用い て分画した。 カラムは TSK g e l 〇DS— 80T s (21. 5mmX 3 0 cm :東ソ一社製） を用いた。 溶媒は蒸留水：ァセトニトリル = 15 ： 85、 溶出速度は 5mL/分、 検出は 215 nmで行った。 溶出液の紫外線吸収を指標 に溶出液を分画した。
(2) 実施例 1 1— (1) で得られた逆相クロマトフラクション 2 (保持時間 57. 6分の検出ピークを含むフラクション） を濃縮乾固して黄色物質を得た。
(3) 実施例 1 1一 （2) で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スぺ クトルを実施例 4— (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMRの帰属の信号 を示す。 なお、 ピークの帰属の番号は以下の式 （化 53) のとおりである。 (化 5 3 )
Figure imgf000090_0001
1 H - NMR (重ジメチルスルホキシド) ： δ 1. 1 9 (3Η, s , CH3 — 7" ) , 1. 1 9 (3H， s, C H 3 - 7 " ) , 1. 7 0 (3H, s , CH3 — 3" ) , 2. 62 (2H， d， J = 6. 6Hz , H - 4 " ) ， 3. 29 ( 1 H, m, H - 1 " ) , 3. 31 (lH， m， H— 1" ) ， 3. 9 1 (3H， s， OC H3 - 4 ' ) ， 5 · 1 9 (1 H, t， J = 6. 9Hz, H - 2 " ) ， 5. 47 ( 1 H, m, H - 5 " ) , 5. 55 (1H, d， J = 1 5. 6Hz， H - 6 " ) , 6. 68 (1H， d， J = 9. 0Hz， H_ 5' ) ， 6. 85 (2H， d , J = 8. 4H z , H— 3および H— 5) ， 7. 78 (2H， d, J = 8. 4H z , H — 2および H— 6) ， 7. 79 (1 H, d, J = 1 3. 2Hz, H— j3) , 7. 83 ( 1 H, d, J = 1 3. 2 H z , H- ) , 8. 23 ( 1 H， d, J = 9. 0Hz, H- 6 ' ) , 1 0. 14 (1H， s , OH— 4) ， 1 0. 8 1 ( 1 H, s , OOH- 7" ) , 1 3. 8 1 ( 1 H, s , OH— 2， ）
第 1 5図に1 H— NMRスペクトルを示す。
1 3 C— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 5 1 6. 8 (CH3 — 3" ) ， 22. 1 (C— 1" ) ， 25. 5 ( C H 3 - 7 " ) , 25. 5 ( C H 3 - 7 " ) , 43. 0 (C— 4" ) ， 56. 9 (OCH3 - 4， ） ， 8 1. 1 (C一 7" ) . ， 1 03. 7 (C— 5 ' ) ， 1 14. 9 (C— 1， ） ， 1 1 6. 6 (C— 3， ） ， 1 1 6. 7 (C— 3および C— 5) ， 1 1 8. 1 (C—ひ） ， 1 23. 5 (C — 2" ) , 1 26. 5 (C_ l) ， 1 27. 9 (C— 5" ) ， 1 3 1. 4 (C - 6 ' ) , 1 32. 3 (C- 2および C— 6) ， 1 34. 3 (C— 3" ) ， 1 37 . 0 ( C - 6 " ) , 145. 7 (C一 β) , 1 6 1. 3 (C— 4) ， 1 63. 0 (C一 2， ） ， 1 63. 9 (C— 4， ） ， 1 93. 3 (C = 0)
第 1 6図に1 3 C_ NMRスぺクトルを示す。
FAB -MS ： m/z 437 (M - H) - メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。
以上、 NMRスぺクトル， 質量スペクトル解析の結果、 実施例 1 1— (2) で 得られた黄色物質が 1一 [2— hyd r o xy— 3— (7 -hyd r o p e r o X y— 3 , 7— d i me t hy l— 2, 5— o c t a d i e ny l — 4一 me t h o xy p h e ny l ] — 3 - (4— hy d r o xy p h e ny 1 ) — 2— p r o p e n- l - o n e (分子量 438， 以下 TB 8と称する） であることを確 定した。 実施例 12 TB 9の調製
(1) 実施例 1 1一 （1) で得られた逆相クロマトフラクション 3 (保持時間 6 1. 2分の検出ピークを含むフラクション） を濃縮乾固して黄色物質を得た。
(2) 実施例 1 2— (1) で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スぺ クトルを実施例 4— (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMRの帰属の信号 を示す。 なお、 ピークの帰属の番号は以下の式 （化 54) のとおりである。 (化 54)
Figure imgf000092_0001
1 H - NMR (重ジメチルスルホキシド) : <51. 40 ( 1 H, m， H_ 5" ) , 1. 56 ( 1 H， m， Η— 5" ) ， 1. 62 (3Η, s， C H 3 - 7 " ) , 1. 72 (3H, s , C H 3 - 3 " ) ， 1. 89 (2H， m， H-4" ) , 3. 27 (lH， m， H— 1" ) ， 3. 31 (1H, m, H— 1" ) , 3. 9 1 (3 H， s， OCH3 - 4 ' ) , 4. 07 (1H， t， J = 6. 9Hz， H - 6 " ) , 4. 79 ( 1 H, s， H - 8" ) ， 4. 84 ( 1 H, s， H— 8" ) , 5. 1 4 ( 1 H, t， J = 6. 6Hz， H - 2 " ) ， 6. 68 (1H， d, J = 9. 0 Hz, H— 5， ) , 6. 85 (2H， d， J = 8. 4Hz， H—3および H— 5 ) , 7. 78 (2H， d， J = 8. 4H z , H—2および H— 6) , 7. 78 ( 1 H, d, J = 15. 0Hz, H-j3) , 7. 83 ( 1 H, d， J = 1 5. OH z, H - ） ， 8. 24 (1 H, d, J = 9. 0Hz, H— 6 ' ) ， 10. 15
( 1 H, s， 〇H— 4) ， 1 1. 25 (1H， s, OOH- 6" ) , 13. 81
(1H， s, OH— 2， )
第 1 7図に1 H— NMRスぺクトルを示す。
1 3 C— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 16. 7 (CH3 — 3" ) , 1 7. 7 ( C H 3 - 7 " ) , 22. 0 (C— 1" ) ， 29. 5 ( C - 5 " ) , 3 6. 0 ( C - 4 " ) , 56. 9 (OCH3 —4， ） ， 88. 2 (C一 6，， ） ， 1 03. 6 (C一 5， ） ， 1 14. 0 ( C - 8 " ) , 1 14. 9 (C— 1， ） ， 1
9 1 6. 7 (C— 3， ） ， 1 1 6. 7 (C一 3および C— 5) ， 1 1 8. 1 (C二 a) , 1 22. 9 (C一 2" ) ， 1 26. 5 (C— 1) ， 1 3 1. 3 (C一 6， ) ， 1 32. 3 (C一 2および C— 6) ， 1 34. 9 ( C - 3 " ) , 145. 3 (C— 7" ) ， 1 5. 7 (C-j3) , 1 6 1. 3 (C— 4) ， 1 6 3. 0 (C — 2， ） ， 1 63. 8 (C— 4， ） ， 1 93. 3 (C = 0)
第 1 8図に1 3 C— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 437 (M— H) - メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。
以上、 NMRスぺクトル， 質量スペクトル解析の結果、 実施例 1 2— （1) で 得られた黄色物質が 1— [2— hy d r o xy_ 3— (6 -hyd r o p e r o X y— 3 , 7— d ime t hy l— 2, 7— o c t a d i e ny l ) — 4— m e t h o xy p h e ny 1 ] — 3— (4-hy d r o xy p h e ny 1 ) — 2— p r o p e n- l -o n e (分子量 43 8, 以下 TB 9と称する） であることを確 定した。 実施例 1 3 化合物 （C 08 1 ) の調製
(1) 実施例 1 1— (2) で得られた TB 8 l O Omgをメタノール 50m Lに溶解し、 トリフエニルホスフィン （東京化成工業社製） 60mgを加え室温 で 1時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 を展開溶媒とした薄層クロマトグラフィーに供した。 次に、 紫外線吸収部分をか きとり、 展開溶媒で抽出後、 濃縮乾固することにより、 黄色物質 57. 2mgを 得た。
(2) 実施例 1 3— (1) で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スぺ クトルを実施例 4一 (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMRの帰属の信号 を示す。 なお、 ピークの帰属の番号は以下の式 （化 55) のとおりである。 (化 5 5 )
Figure imgf000094_0001
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： <5 1. 1 3 (3 H, s , CH3 - 7" ) , 1. 1 3 (3 H， s， CH3 — 7" ) ， 1. 7 0 (3H， s， CH3 - 3" ) , 2. 5 9 (2H， d， J = 7. 2Hz， H— 4" ) , 3. 2 8 (2 H, d, J = 7. 2Hz , H - 1 " ) ， 3. 9 1 (3H， s , 〇CH3 - 4 ' ) , 4 . 42 ( 1 H， s， OH- 7" ) , 5. 1 7 ( 1 H， t， J = 7. 2H z , H— 2，，） ， 5. 42 ( 1 H, m, H - 5 " ) , 5. 5 2 ( 1 H, d, J = 1 5. 0 H z， H - 6 " ) , 6. 6 8 ( 1 H, d， J = 9. O Hz , H- 5 ' ) , 6. 8 5 (2H, d, J = 9. OH z , H— 3および H— 5) , 7. 7 7 ( 1 H， d， J = 1 5. OH z , H- 18) ， 7. 7 8 (2H， d， J = 9. OH z , H— 2お よび H— 6) ， 7. 8 3 (1 H, d, J = 1 5. O Hz , H- ) ， 8. 2 4 ( 1 H， d, J = 9. O Hz , H- 6 ' ) , 1 0. 1 7 (1 H， s , OH- 4) ， 1 3. 8 0 (1 H， s， OH- 2 ' )
第 1 9図に1 H— NMRスぺクトルを示す。
1 3 C-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 6. 8 ( C H 3 - 3 " ) ， 2 2. 1 ( C - 1 " ) ， 3 1. 0 (CH3 - 7" ) 3 1. 0 ( C H a - 7 " ) ， 42, 7 (C— 4" ) , 5 6. 9 (OCH。 ) , 6 9. 7 ( C - 7 " )
0 3. 6 (C一 5， ） ， 1 14. 9 (C— l， ） ， 1 1 6. 7 (C_ 3， ） , 1 16. 7 (C— 3および C— 5) ， 118. 1 (C— (¾) ， 123. 2 (C — 2" ) , 123. 9 ( C - 5 " ) , 126. 6 (C— 1) , 131. 3 (C— 6 ' ) , 132. 3 (C— 2および C_ 6) ， 134. 6 ( C - 3 " ) , 141 . 5 (C— 6，， ） ， 145. 7 (C—/3) , 161. 3 (C— 4) , 163. 0 (C—2， ） ， 163. 8 (C一 4， ） ， 193. 3 (C = 0)
第 20図に1 3 C— NMRスペクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 421 (M_H) - メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。
以上、 NMRスペクトル、 質量スペクトル解析の結果、 実施例 13— (1) で 得られた黄色物質が 1— [2— hyd r o xy_ 3_ (7— hyd r oxy— 3 , 7— d ime t hy l— 2, 5— o c t a d i e ny l ) 一 4— me t h o x y p h e n y 1 ] — 3— (4-hyd r o xyp h e ny 1 ) -2— p r o p e n— 1— o n e (分子量 422、 以下化合物 （C 081) と称する） であること を確定した。 実施例 14 キサントアンゲロール Gの調製
(1) 実施例 12— (1) で得られた TB 9 10 Omgをメタノール 50 m Lに溶解し、 トリフエニルホスフィン 6 Omgを加え室温で 1時間反応した。 反 応液を減圧濃縮し、 クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1を展開溶媒とした薄層 クロマトグラフィーに供した。 次に、 紫外線吸収部分をかきとり、 展開溶媒で抽 出後、 濃縮乾固することにより、 キサントアンゲロール G57. 2mgを得た。 実施例 15 キサントアンゲロール Fの調製
実施例 1一 （3) で得られたシリカフラクションの番号 6から 9を集めて減圧 濃縮後、 クロ口ホルムに溶解した。 続いてへキサンによる再結晶を行い、 生じた 沈殿と上清とを分けた。 得られた沈殿物を乾燥しキサントアンゲロール Fを得た 実施例 16 4， —〇—ゲラニルナリンゲニンの調製
(1) 実施例 15で得られた上清を減圧濃縮後、 逆相クロマトグラフィーを用 いて分画した。 カラムは TSK g e l ODS— 80Ts (21， 5mmX 3 0 cm) を用いた。 溶出は 45分間、 蒸留水：ァセトニトリル =15 ： 85で行 つた後、 続く 50分間はァセトニトリル容量比を 100%に直線的に変化させた 。 溶出速度は 5mL/分、 検出は 215 nmで行った。 溶出液の紫外線吸収を指 標に溶出液を分画した。
(2) 実施例 16— (1) で得られた逆相クロマトフラクション 2 (保持時間 33分の検出ピークを含むフラクション） を濃縮乾固して 4' —〇一ゲラニルナ リンゲニンを得た。 実施例 17 レスべオールの調製
実施例 16— (1) で得られた逆相クロマトフラクション 5 (保持時間 49分 の検出ピークを含むフラクション) を濃縮乾固してレスべオールを得た。 実施例 18 ィソバパカルコンの調製
(1) 実施例 1— (2) で得られた 75%エタノール水溶液溶出画分を減圧濃 縮し、 シリカゲル （BW— 300 S P ： 35 OmL) に吸着させた。 溶出はクロ 口ホルム：へキサンの溶媒比を 2 : 1 (260 OmL) 、 10 : 3、 15 : 1、 20 : 1 (各 60 OmL) 、 100 : 1 (100 OmL) および酢酸ェチル （5 0 OmL) の順に段階的に行った。 溶出液は 20 OmLごとに分画した。
(2) 実施例 18— （1) で得られたフラクションの番号 23〜30を減圧濃 縮し、 イソパバカルコンを得た。 実施例 19 ィソババチンの調製
実施例 3— (1) で得られたシリカフラクションの番号 108から 1 14を集 めて濃縮乾固してイソパバチンを得た。 実施例 20 プロストラトール Fの調製
実施例 1— (5) で得られたキサントアンゲロール 10 Omgを 2 %水酸化ナ トリウム水溶液 10 OmLに溶解し 50°Cで 2時間反応した。 反応液を中和後 、 逆層クロマトグラフィーを用いて分画した。 樹脂はコスモシール 140 C 1 8 -OPN (10 OmL) を用いた。 それぞれ 200 mLの 40 %エタノール水 溶液、 50%エタノール水溶液、 60%エタノール水溶液の順に溶出を行った。 次に、 50%エタノール水溶液溶出画分を濃縮乾固して、 プロストラトール F 6 3mgを得た。 実施例 21 化合物 （C 082 ) の調製
(1) 実施例 15で得られたキサントアンゲロール F 10 Omgを 2%水酸 化ナトリウム水溶液 100m lに溶解し 50°Cで 2時間反応した。 反応液を中和 後、 逆層クロマトグラフィーを用いて分画した。 樹脂はコスモシール 140 C 18— OPN (100ml) を用いた。 それぞれ 20 Om 1の 40 %エタノール 水溶液、 50%エタノール水溶液、 60%エタノール水溶液， 70%エタノール 水溶液の順に溶出を行った。 次に、 60%エタノール水溶液溶出画分を濃縮乾固 して、 黄色物質 22mgを得た。
(2) 実施例 21 _ (1) で得られた黄色物質の NMRスペクトルと質量スぺ クトルを実施例 4一 (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMRの帰属の信号 を示す。 なお、 ピークの帰属の番号は以下の式 （化 56) のとおりである。 (化 56 )
Figure imgf000098_0001
1 H— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： <51. 51 (3 H, s， CH3 — 7，， ） ， 1. 57 (3H, s， CH3 — 3" ) ， 1. 58 (3H, s , CH3 - 7" ) , 1. 88 (2Η, m, Η-4" ) , 1. 98 ( 2 Η， m， Η - 5 " ) ， 2. 72 (1Η， d d， J = 16. 8Hz, J = 2. 4Η ζ , Η - 3) ， 3. 1 0 (1Η， d d, J = 12. 6Ηζ， J = 16. 8Ηζ, Η— 3) ， 3. 23 ( 2Η， d, J = 6. 6Ηζ, Η— 1" ) , 3. 86 (3Η, s , OCH3 _ 7) , 5. 01 (1 Η, t , J = 6. OHz, Η - 6 " ) , 5. 09 (1 Η, t , J =6. 6 Η ζ , Η - 2" ) ， 5. 45 (1Η， d d, J = 2. 4Ηζ， J = 12 . 6 Η ζ , Η- 2) ， 6. 78 ( 1 Η， d， J = 8. 4Ηζ， Η—6) ， 6. 7 9 (2Η, d， J = 9. OHz, Η - 3 ' および Η— 5， ) , 7 · 31 (2Η， d， J = 9. OHz, H- 2 ' および H— 6， ) , 7. 68 ( 1 H, d， J = 8 . 4H z , H- 5) ， 9. 54 ( 1 H, s , OH— 4， )
第 21図に1 H— NMRスぺクトルを示す。
1 3 C— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ 16. 7 ( C Η 3 - 3 " ) , 18. 4 ( C Η 3 - 7 " ) , 22. 5 ( C - 1 " ) , 26. 3 (CH3 — 7，， ） , 27. 0 (C— 5" ) ， 40. 2 (C_4，， ） ， 44. 0 (C—3) ， 57. 0 (OCH3 - 7) , 79. 7 (C- 2) , 106. 0 (C一 6) ， 1 1 5. 8 (C— 10) ， 1 15. 9 (C— 3， および C— 5， ) , 1 17. 5 (C— 8) ， 1 22. 5 (C一 2" ) ， 124. 8 ( C一 6，， ) ， 126. 5 (C— 5) , 128. 8 (C- 2 ' および C— 6， ） ， 130. 8 (C— 1， ） ， 131. 5
(C— 7" ) , 135. 4 (C— 3" ) ， 158. 4 (C一 4， ） ， 160. 5
(C_ 9) ， 163. 5 (C— 7) , 191. 8 (C- 4)
第 22図に1 3 C— NMRスペクトルを示す。
FAB -MS ： m/z 405 (M_H) - メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。
以上、 NMRスペクトル、 質量スペクトル解析の結果、 実施例 21— (1) で 得られた黄色物質が 8_Ge r any l— 4， 一 hyd r o xy— 7— me t h o x y- f 1 a v a n o n e (分子量 406 :以下化合物 （ C 082 ) と称する ) であることを確定した。 実施例 22 クマリン化合物 Aの調製
(1) 実施例 1一 （2) で得られた 40%エタノール水溶液溶出画分を減圧濃 縮し、 逆相クロマトグラフィーを用いて分画した。 以下にその条件について述べ る。 カラムは TSK g e l OD S - 80 T s (21. 5mmX 30 cm) を用いた。 溶媒は蒸留水：ァセトニトリル = 1 ： 3を用い、 溶出速度は SmLZ 分、 検出は 215 nmで行なった。 溶出液の紫外線吸収を指標に溶出液を分画し た。
(2) 実施例 22— (1) で得た逆相クロマトフラクション 5 (保持時間 30 , 5分の検出のピークを含むフラクション） の NMRスペクトルと質量スぺクト ルを実施例 4一 (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMRの帰属の信号を示 す。 なお、 帰属の番号は以下の式 （化 57) のとおりである。 (化 57 )
Figure imgf000100_0001
1 H— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ 1 . 4 0 (3 H, s ， C H 3 ―
2， ） ， 1. 41 (3 H, s , CH3 — 2， ） 1 . 7 9 (3 H, b r— t , J
= 1. 5Hz， H— 5" ) ， 1. 89 (3H, b r一 d d, J = 1. 2Hz, J
=7. 2Hz， H - 4" ) ， 2. 04 (3H, s H— 2， ， ， ） ， 5. 30 (
1 H, d, J = 5. 0Hz， H - 3' ) , 6. 0 8 (1 H, b r - q , J = 7.
2 Hz, Η— 3" ) ， 6. 3 1 ( 1 Η, d, J = 9. 6 H z , H- 3) ， 6.
o
50 (1 Η, d， J = 5. 0Hz， H— 4' ) 6 . 9 0 ( 1 H, d , J = 9.
0 H z , H- 6) ， 7. 66 ( 1 H, d, J = 9 • OH z， H- 5) , 8. 00 寸
(1H, d， J = 9. 6Hz， H- 4)
第 23図に1 H— NMRスぺクトルを示す。
1 3 C— NMR (重ジメチルスルホキシド) ； δ 16 " ) ， 20
. 8 ( C - 5 " ) , 21. 3 (CH3 - 2 ' ) 2 3. 0 (C- 2 ' ， ， ） ， 2
5. 3 (CH3 — 2， ） ， 61. 1 (C- 4 ' ) 70 . 4 (C一 3 ' ) , 78
. 1 (C— 2， ） ， 107. 4 (C— 8) ， 1 1 3 . 4 (C-4 a) ， 113.
4 (C一 3) ， 1 15. 0 (C一 6) ， 128 • 0 (C - 2 " ) , 1 30. 9 (
C- 5) , 138. 0 (C一 3" ) , 145. 3 (C一 4) , 154 . 4 (C一
8 a) , 156. 9 (C— 7) ， 160. 2 (C一 2) ， 167. 1 (C - 1"
) , 170. 3 (C一 1 ' ' ' )
第 24図に1 3 C— NMRスペクトルを示す。 FAB-MS ： m/z 387 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。
以上、 NMRスペクトル， 質量スペクトル解析の結果、 逆相クロマトフラクシ ヨン 5が 3， -Ac e t o xy-4' -Ang e 1 oy 1 o xy- 3 ' ， 4 一 d i hyd r o s e s e l i n (分子量 386 ：以下クマリン化合物 Aと称する ) であることを確定した。 実施例 23 クマリン化合物 Bの調製
実施例 22— (1) で得た逆相クロマトフラクション 7 (保持時間 32. 4分 の検出のピークを含むフラクション） の NMRスぺクトルと質量スぺクトルを実 施例 4一 (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMRの帰属の信号を示す。 な お、 帰属の番号は以下の式 （化 58) のとおりである。
(化 58)
Figure imgf000101_0001
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ ΐ. 33 (3 Η, s , CH3 — 2 ' ) , 1. 37 (3 H, s， CH3 — 2， ） ， 1. 78 (3H, b r - t , J = 1. 5Hz， H - 5" ) , 1. 80 (3H， b r - d d, J = 1. 8 H z , J = 7. 2Hz, H - 4 " ) , 2. 92 ( 1 H, d d, J =4. 2Hz , J = 18 . 0Hz, H-4' ) , 3. 20 ( 1 H, d d, J =4. 8 H z , J = 18. 0 Hz， H—4' ) ， 5. 18 (1H, d d, J =4. 2Hz， J =4. 8Hz, H— 3， ） ， 6. 12 ( 1 H, b r q, J = 7. 2Hz, H—3，， ） ， 6. 2 9 (1 H, d, J = 9. 6Hz , H - 3) ， 6. 85 (1H， d， J = 9. OH z， H- 6) , 7. 50 (1 H, d, J = 9. 0Hz, H— 5) , 7. 98 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz, H - 4)
第 25図に1 H— NMRスぺクトルを示す。
1 3 C一 NMR (重ジメチルスルホキシド） ： （516. 0 ( C - 4 " ) , 21 . 0 (C一 5" ) , 23. 3 (C— 4， ） ， 24. 2 (CH3 - 2， ） ， 24. 9 (CH3 - 2， ） ， 69. 8 (C一 3， ） ， 77. 4 (C - 2， ） ， 107. 1 (C-8) , 1 12. 8 (C— 4 a) ， 1 12. 9 (C— 3) ， 1 14. 5 ( C- 6) , 127. 9 (C— 2" ) , 128. 1 (C— 5) , 139. 2 (C— 3" ) , 145. 5 (C-4) , 1 53. 8 (C_ 7) ， 156. 6 (C- 8 a ) ， 16 1. 0 (C-2) , 167. 2 (C一 1" )
第 26図に1 3 C— NMRスぺクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 329 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。
以上、 NMRスペクトル、 質量スペクトル解析の結果、 逆相クロマトフラクシ ヨン 7が 3' — An g e 1 oy 1 o xy— 3 ， 4 — d i hyd r o s e s e 1 i n (分子量 328 ：以下クマリン化合物 Bと称する） であることを確定した
実施例 24 クマリン化合物 Cの調製
実施例 22— (1) で得た逆相クロマトフラクション 3 (保持時間 23. 9分 の検出のピークを含むフラクション） の NMRスぺクトルと質量スぺクトルを実 施例 4一 (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMRの帰属の信号を示す。 な お、 帰属の番号は以下の式 （化 59) のとおりである。
0 (化 59)
Figure imgf000103_0001
1 H— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ 1. 39 (3 H， s , CH 3 ―
2， ) , 1 · 43 (3H, s， CH3 — 2， ） 1. 9 1 (3H， b r— s , H
— 5" ) ， 1. 98 (3H, b r -d, J = 7 • 2H z , H-4" ) , 4. 93
(1 H， d， J = 5. 0Hz, H-4' ) ， 5 • 24 ( 1 H, t , J = 5. OH z， H— 3 ' ) ， 5. 78 (1 H, d, J = 5 • 0Hz, OH- 4 ' ) , 6 . 2
0 ( 1 H, b r - a , J = 7. 2Hz， H_ 3 ) , 6. 3 1 (1H， d, J =
9. 6Hz， H— 3) ， 6. 82 (1H， d, J =8. 4H z , H- 6) , 7.
57 (1H， d, J = 8. 4Hz， H— 5) ， 7 . 9 9 (1H, d， J = 9 . 6
Hz , H-4)
第 27図に1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 345 (M+H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。
以上、 NMRスペクトル、 質量スペクトル解析の結果、 逆相クロマトフラクシ ヨン 3が 3 ' -An g e 1 o y 1 o xy-4 — hy d r o xy— 3 ' , 4 ' - d i hy d r o s e s e l i n (分子量 344 :以下クマリン化合物 Cと称する ) であることを確定した。 実施例 25 キサントフモールの調製
(1) ホップの乾燥粉末 1 k gに 1 0 Lのエタノールを加え、 室温で 2時間抽
02 出を行った。 次いで抽出残渣に 5 Lのエタノールを加え、 室温で 30分抽出を行 つた。 得られた抽出液を合わせロータリーェパポレーターで減圧濃縮し、 ホップ エタノール抽出液 80 OmLを得た。
(2) 実施例 25— (1) で得たホップエタノール抽出液に蒸留水とへキサン を加えて混合後、 へキサン層と水層に分画した。 次に水層にクロ口ホルムを加え て混合後、 水層とクロ口ホルム層に分画した。 クロ口ホルム層は減圧濃縮後、 ク ロロホルム 6 OmLに溶解した。
(3) 実施例 25— (2) で得たクロ口ホルム層をシリカゲル （BW— 300 S P、 10 OmL) に吸着させた。 ついでクロ口ホルム （10 OmL) 、 クロ口 ホルム：酢酸ェチル = 1 ： 1 (10 OmL) の順に溶出した。
(4) 実施例 25— (3) で得たクロ口ホルム：酢酸ェチル =1 ： 1溶出画分 から酢酸ェチルとへキサンにより再結晶を行うことでキサントフモールを得た。 実施例 26 4， 2 ' -d i hyd r o xy-4' -me t h oxy c h a 1 c o n e (以下、 化合物 （C O 20) と称する） の合成
2 ' — hyd r o xy— 4 -me t h o xy a c e t o p h e n o n e (ァ ルドリッチ社製） と 4— hyd r o xyb e n z a 1 d e hyd e (アルドリツ チ社製） をクライゼン縮合することにより、 化合物 （C 020) を得た。 化合物 (C 020) を核磁気共鳴（NMR)スぺクトル装置（A VANCE 600型：ブ ルカ ·バイオスピン社製）、 質量スぺクトル（MS)((DX 302)質量分析計（日 本電子社製)）により構造解析した。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： （53. 84 (3H, s , — OC H3 ) , 6. 50 ( 1 H, d， 3= 2. 4Hz, H— 3， ） ， 6. 55 ( 1 H ， d d， J = 9Hz， H— 5' ) ， 6. 86 (2H， d， J= 8. 4Hz, H — 3， 5) , 7. 79 (4H， m) , 8。 25 (1 H, d， H— 6， ) , 10 . 17 (1H， s， — OH— 4) ， 13. 65 (1H， s， —OH— 2， ） FAB-MS ： m/z 271 (M + H) +グリセロールをマトリックスに用 いた。 実施例 27 2 ' 4 ' -d i hyd r oxy-5' -p r e ny l a c e t o p h e n o n e (以下、 化合物 （CO 25) と称する） 、 2' -hyd r o xy- 4 ' —me t h o x y - 5 —p r e ny l a c e t o p h e n o n e (以下、 化合物 （C O 27) と称する） の合成
2， , 4， -d i hyd r o xy a c e t o p h e n o n e (和光純薬社製） をアルゴン雰囲気下無水ジォキサン中、 三フッ化ホウ素 ·エーテル錯体 （和光純 薬社製） 存在下、 2— me t hy l— 3— bu t e n - 2 - o 1 (和光純薬社製 ) と室温で 1時間反応することにより化合物 （C O 25) を得た。
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： δ ΐ. 67, 1. 68 (6Η, 2 s , ( CH3 ) 2 C=) , 2. 50 (3H, s , -CO-CH3 ) , 3. 15 (2H, d, J = 7. 2Hz， A r -CH2 -CH = ) , 5. 27 (lH， m， 一 CH2 -CH = ) , 6. 29 ( 1 H, s， H- 5 ' ) , 7. 53 ( 1 H, s, H— 6， ) ， 10. 63 (1 H, s， 一 OH - 4， ） ， 12. 45 ( 1 H, s， 一〇H - 2' )
FAB-MS ： m/z 221 (M + H) +グリセロールをマトリックスに用 いた。
化合物 （C 025) を無水アセトン中、 炭酸カリウム存在下、 ジメチル硫酸 （ 和光純薬） と加熱還流しながら反応することにより化合物 （C 027) を得た
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： δ ΐ. 72， 1. 77 (6Η, 2 s , ( C旦 3 ) 2 C=) , 2. 56 (3H， s， -CO-CHg ) , 3. 24 (2H， d， J = 7. 2Hz , A r -CH2 -CH = ) ， 3. 88 (3H, s , — OCH 3 ) , 5. 27 ( 1 H, m， — CH2 — CH = ) ， 6. 41 (1 H, s , H— 5 ' ) , 7. 42 (1 H, s， H— 6， ) , 12. 72 ( 1 H， s , -OH - 2 ' )
FAB-MS ： m/z 235 (M + H) + グリセロールをマトリックスに 用いた。 実施例 28 2 ' -hy d r o xy- 3' — p r e ny l— 4' — me t h ox y a c e t o ph e n o n e (以下、 化合物 （C 026 ) と称する） の合成
2 ' ， 4 ' — d i hy d r oxy a c e t o p h e n o n eを 2M KOH/ メタノールに溶解し、 氷冷下 l— b r omo— 2—me t hy l -2-bu t e n e (アルドリッチ） を添加し、 氷冷下 15分、 室温 45分反応することに より 2， ， 4 ' — d i hyd r oxy— 3 — p r e ny l a c e t o p h e n o n e (以下、 化合物 （C 024) と称する。 ） を得た。 化合物 （C 024) を 実施例 27と同様に処理することにより化合物 （C O 26) を得た。
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： δ ΐ. 69， 1. 80 (6H， 2 s， ( CH3 ) 2 C=) , 2. 58 (3H， s , — CO— CH3 ) ， 3. 37 (2H， d， J = 7. 2Hz， A r -CH2 -CH=) , 3. 91 (3 H, s， 一 OCH 3 ) ， 5. 22 ( 1 H, m, — CH2 - C H=) , 6. 47 ( 1 H, d， J = 9Hz， H - 5' ) ， 7. 62 (1H， d， H- 6 ' ) , 12. 75 ( 1 H, s , 一 OH— 2， )
FAB-MS ： m/z 235 (M + H) +グリセロールをマトリックスに用 いた。 実施例 29 2 ' -hy d r oxy-3' —me t hy 1—4' — me t h o x y a c e t o p h e no n e (以下、 化合物 （C 022) と称する） の合成
2 ' , 4 ' — d i hyd r o xy— 3 —me t hy l a c e t o p h e n o n e (アルドリッチ） を実施例 27と同様に処理することにより化合物 （C 02 2) を得た。
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： δ 2. 1 1 (3Η, s , -CH3 ) ， 2 . 58 (3H， s, -CO-CHg ) ， 3. 91 (3H， s， 一 OCH3 ) , 6 . 47 ( 1ト I， d, J = 9 Hz , H - 5， ) , 7. 62 ( 1 H, s , H - 6， ) , 12. 77 ( 1 H, s， —OH— 2， )
FAB-MS ： m/z 18 1 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。 実施例 30 4， 2 ' -d i hyd r o xy- 3' —me t hy l— 4， —me t o xy c h a l c on e (以下、 化合物 （C 023) と称する） の合成
2 ' — hyd r o xy— 3 —me t hy l— 4 —me t h o xy a c e t o p h e n on e (C 022 ) 、 4— hyd r o xyb e n z a 1 d e hy d e (アルドリツチ) をクライゼン縮合することにより、 化合物 (C 023) を得た
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド) ： δ 2. 02 (3 Η, s， — CH a ) 3. 91 (3H， s， — OCH3 ) ， 6. 68 (1 H, d， J = 9Hz, H— 5， ） ， 6. 85 (2H, d， J = 8. 4Hz， H— 3， 5) ， 7. 78 (2 H, d、 H— 2， 6) , 7. 79 (1 H, d, J = 15. 6Hz， CO— CH=CH-) ， 7. 83 (1 H, d， CO-CH=CH-) , 8. 23 ( 1 H ， d， H— 6， ） ， 10. 15 (1H, s, —〇H - 4) ， 13. 78 (1H ， s， -OH- 2 ' )
第 28図に、 化合物 （C 023) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 285 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。 実施例 31 4, 2 ' -d i hyd r o xy-4' -m e t h o xy- 5 ' 一 ρ
06 r e ny l c h a l c on e (ババカルコン） の合成
2 ' — hyd r oxy— 4 —me t o x y— 5 — p r e ny l a c e t o ph e non e (C O 27 ) と 4— hyd r oxyb e n z a l d e hyd e (アルドリッチ） をクライゼン縮合することにより、 パパカルコンを得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ ΐ. 67， 1. 7.1 (6Η, 2 s , (CH.3 ) 2 C=) , 3. 24 (2Η, d， J = 7. 2Hz, A r -CH2 -CH = ) ， 3. 86 (3H， s， -OCH3 ) ， 5. 23 ( 1 H, m， 一 CH 2 -CH=) , 6. 52 (1 H, s , H— 3， ） ， 6. 86 (2H, d， J = 8. 4H z , H— 3， 5) , 7. 76 (2H， s， CO-CH=CH-) , 7. 77 (2H, d, H- 2, 6) ， 8. 02 (1 H, s , H— 6， ） ， 10. 1 4 ( 1 H, s， -OH- 4) ， 13· 61 (1H， s， —OH— 2， )
FAB-MS ： m/z 339 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 32 4— t e t r a yd r o py r any l o xy— 2 — h y d r o x y— 3 ' — r e ny l— 4' 一 m e t h o xy c h a l c on e (以下、 化合物 （C O 30) と称する） の合成
4 , 2 ' — d i hyd r o xy- 3' — p r e ny l— 4' —me t h o xy c h a 1 c o n eを触 量の P y r i d i n i um— p— t o l u e n e s u l f o n a t e (東京化成） 含むをジクロロメタンに溶解し室温で 30分撹拌した 後、 3, 4— d i hyd r o— 2H— py r an e (東京化成） を添加し、 室温 で更に 3時間撹拌することにより化合物 （C 030) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ ΐ. 50 - 1. 80 (6Η, m ， THP) ， 1. 62, 1. 73 (6 H, 2 s， (CH3 ) 2 CH = ) , 3. 2 7 (2H， d， J = 7. 2Hz, A r -CH2 -CH = ) , 3. 59 (1 H, m , THP) ， 3. 75 (1H， m， THP) ， 3. 91 (3H， s , 一〇CH3 ) , 5. 1 3 (1H， m, -CH2 -CH = ) ， 5. 60 (1 H, m, THP) ， 6. 69 (1 H, d， J = 9. 6Hz， H— 5， ） ， 7. 11 (2H, d， J = 9Hz， H - 3, 5) ， 7. 81 (1 H, d, J = 15Hz, CO- CH = CH~) , 7. 88 (2H, d, H- 2, 6) , 7. 92 (1H， d， C〇— CH=CH~) ， 8. 26 (1 H, d， H— 6， ) , 13. 72 (1H， s , 一 OH - 2 ' )
第 29図に、 化合物 （C 030) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 423 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マ卜リックスに用いた。 実施例 33 3, 4， 2， - t r i hyd r o xy- 3' — p r e ny l—4， -me t h o xy c h a l c o n e (以下、 化合物 （C 031) と称する） の合 成
2 ' — hyd r o xy— 3 — r e ny l— 4 —me t h o xy a c e t o p h e n on e (C 026 ) と 3， 4— d i hyd r o xyb e n z a 1 d e h y d e (アルドリツチ) をクライゼン縮合することにより、 化合物 (C 03 1 ) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： （51. 62， 1. 72 (6 H, 2 s， (CH3 ) 2 C=) , 3. 26 (2Η， d， J = 6. 6Hz, Ar— C旦 2 — CH = ) , 3. 90 (3Η, s , _OCH3 ) , 5. 13 (1Η, m， 一 C H2 -CH=) , 6. 67 (1H， d， J = 9Hz， H - 5， ） ， 6. 82 ( 1H， d, J = 7. 8H z , H— 5) ， 7. 23 (1H, d d， J= 1. 8 H z , H- 6) ， 7. 30 (1H， d, H- 2) ， 7. 70 (1H， d， J = 1 5. 6Hz, CO-CH=CH-) ， 7. 73 ( 1 H, d， CO-CH=CH- ) , 8. 2 1 ( 1 H, d, H- 6 ' ) , 1 3. 79 (1H， s, —OH— 2， ） 第 30図に、 化合物 （C 031) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
08 FAB-MS ： m/z 355 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マトリックスに用いた。 実施例 34 4， 2' - d i a c e t o xy- 3 ' -p r e ny l -4' -me t h o xy c h a l c o n e (以下、 化合物 （C 032) と称する） の合成
4， 2 — d i hyd r oxy— 3 — p r e ny l— 4' —me t h o xyc h a l c o n eをジクロロメタン中、 トリエチルァミンおよび触媒量のジメチ ルァミノピリジン （DMAP) 存在下、 無水酢酸と室温で 1時間反応することに より化合物 （C 032) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ ΐ. 62, 1. 71 (6 Η, 2 S， (CH3 ) 2 C=) , 2. 24, 2. 29 (6H， 2 s， — CO - CH3 ) ， 3. 22 (2H， d， J = 7. 2Hz, A r -CH2 — CH=) ， 3. 91 ( 3H， s， -OCH3 ) , 5. 03 (1 H, m， _CH2 - CH = ) , 7. 03 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz, H-5' ) , 7. 22 (2H, d, J = 8. 4 Hz， H - 3， 5) , 7. 54 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz， CO-CH = CH-) ， 7. 58 (1 H, d， CO— CH = C旦—） ， 7. 86 (2H, d， H - 2， 6) ， 7. 94 (1 H， d， H - 6， ）
FAB-MS ： m/z 423 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 35 1— (2 - hyd r o xy— 3 - (3-me t hy l bu t y l ) — 4— me t h o xyp h e ny 1) 一 3— (4— hyd r o xyp h e ny 1 ) — p r o p a n— 1一 o n e (以下、 化合物 （C 033 ) と称する） の合成
4 , 2 — d i hyd r oxy— 3 -p r e ny l— 4 -me t h o xy c h a 1 c o n eをメタノール中、 パラジウム黒 （ナカライテスク） 存在下、 室 温で 30分、 水素還元することで化合物 （C 033) を得た。 1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ Ο· 89， 0. 90 (6Η， 2 s， (CH3 ) 2 CH-) , 1. 29 (2H, m, (CH3 ) 2 -CH-CH2 一） ， 1. 50 ( 1 H, m, (CH3 ) 2 C旦— CH2 ） ， 2. 55 (2H， m， A r - CH2 - CH2 一） ， 2. 83 (2H， t , J = 7. 2Hz, CO -CH2 — CH2 ―) , 3. 26 (2H, t , CO— CH2 -CU2 -) ， 3. 85 (3H， s， -OCHg ) ， 6. 60 (1 H, d， J = 9Hz, H— 5， ) ， 6. 7 3 (2H， d， J = 8. 4Hz, H - 3， 5) , 7. 06 (2H, d, H - 2， 6) , 7. 84 (1H, d， H- 6 ' ) , 9. 1 5 (1 H, s , ― OH- 4) ， 1 2. 88 (1 H, s, -OH- 2 ' )
FAB-MS ： m/z 343 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 36 4, 4 ' - d i me t h o xy- 2 ' —hy d r o xy— 3 ' — ρ r e ny l c h a l c o n e (以下、 化合物 （C 03 5) と称する） の合成
4， 2 ' — d i h y d r o xy- 3 — p r e ny l— 4 — me t h o xy c h a 1 c o n eを実施例 27と同様に処理することにより化合物 （C 03 5) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： <5 1. 62， 1. 7 3 (6H, 2 s , (CH3 ) 2 C=) , 3. 27 (2Η, d, J = 7. 2Hz， A r -CH2 一 CH = ) , 3. 84， 3. 9 1 (6H， 2 s , — OCH3 ) , 5. 14 ( 1 H , m, -CH2 -CH = ) , 6. 69 (1 H, d, J = 9. 6Hz, H- 5 ' ) , 7. 04 (2H, d， J = 8. 4Hz， H— 3， 5) ， 7. 83 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 H z , CO-CH=CH-) ， 7. 90 (2H， d， H— 2 , 6) , 7. 9 1 ( 1 H, d, C〇— CH=C旦—） ， 8. 27 ( 1 H, d， H 一 6， ） ， 1 3. 74 ( 1 H, s， -OH- 2 ' )
FAB-MS ： m/z 3 53 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール
0 をマ卜リックスに用いた。 実施例 37 3, 4— d i hyd r oxy— 2' ， 4' -d i c h l o r o c a 1 c o n e (以下、 化合物 （C 01.1) と称する） の合成
2， ， 4， — d i c l o r o a c e t oph e non e (シ マ） と 3， 4-d i hyd r oxyb e n z a l d e hyd e (東京ィ匕成） をクライゼン縮 合することにより、 化合物 （C O 1 1) を得た。
1 H— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： <56. 76 ( 1 H, d， J = 8 Hz, H— 5) , 6. 88 (1H， d, J = 15Hz， CO-CH= CH-) ， 7. 04 ( 1 H, d d, J = 2Hz, H - 6) ， 7. 1 1 (1H， d， H— 2 ) , 7. 23 (1H， d， CO-CH=CH-) ， 7. 55 (2H， m， H- 5 ' , 6 ' ) , 7. 74 (1 H, s , H- 3 ' )
FAB-MS ： m/z 309 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。 実施例 38 7-me t h oxy-8-p r e ny 1 -4' -hyd r o xy f 1 a v a n o n e (以下、 化合物 （C 034) と称する） の合成
化合物 （C 030) を 0. 5 g/mLの水酸化ナトリウムを含むメタノール中 、 40度で反応することにより化合物 （C 034) のテトラハイドロキシピラン (THP)化体を得た。 化合物 （C 034) の THP化体をメタノール中、 触媒量 の p—トルエンスルホン酸で処理することにより化合物 （C 034) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ ΐ. 57， 1. 59 (6 Η, 2 s, (CH3 ) 2 C=) ， 2. 72 ( 1 H, d d , J = 16. 8， 3Hz, CO-CH2 — CH) , 3. 1 1 (1 H, d d， J = 12. 6 Hz , CO - C H2 -CH) , 3. 23 (2H, d， J = 7. 2Hz, A r - C H 2 —CH = ) ， 3, 86 (3H， s， -OCHg ) , 5. 09 (lH， m， —CH2 — CH = ) ， 5. 47 (1H， dd， CO— CH2 -CH) ， 6. 79 (3H， m, H— 3， 5, 5， ） ， 7. 32 (2 H, d, J = 9Hz， H - 2, 6) ， 7. 68 ( 1 H, d， J = 9Hz, H - 6， ) , 9. 53 ( 1 H, s， -OH- 4) FAB-MS ： m/z 339 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 39 2' , 4' — d i hyd r oxy-3 -g e r any l a c e t o p h e n on e (以下、 化合物 （C 036) と称する） 、 2' — hy d r o x y— 3 — g e r any l— 4 —me t h o xy a c e t o p h e n on e ( 以下、 化合物 （C O 38) と称する） の合成
2， ， 4 ' — d i hyd r o xy a c e t o p h e n on e (和光純薬) と g e r any l b r om i d e (アルドリッチ） を実施例 28と同様の方法で処 理し、 2 , 4 — d i hyd r o xy— 3 —g e r any l a c e t o p h e n o n e (化合物 （C 036 ) ) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： （51. 61, 1. 69， 1. 8 4 (9 H, 3 s， (CH3 ) 2 C=, 一 C (CH3 ) =CH— ) ， 2. 1 1 (4 H, m, — CH2 -CH2 — C (CH3 ) =， =CH-CH2 — CH2 -） ， 2 . 57 (3H， s， -CO-CH3 ) ， 3. 47 (2H， d， J = 7. 2Hz, A r -CH2 -CH = ) , 5. 07 (1 H, m, (CH3 ) 2 C = CH-CH2 -) ， 5. 29 (1H， m， —C (CH3 ) =CH-) ， 6. 40 (1 H, d, J = 9Hz, H - 5， ） ， 7. 56 ( 1 H, d, H— 6， ） ， 13. 13 (1 H， s， -OH- 2 ' )
FAB-MS ： m/z 289 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。
化合物 （C 036) をジメチル硫酸 （和光純薬） と実施例 27と同様の方法で 処理することにより化合物 （C 038) を得た。
2 1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： <51. 50， 1. 57, 1. 7 0 (9H, 3 s , (CH.3 ) 2 C=, -C (CK3 ) =CH -） ， 1. 89 (2 H, m, — CH2 -CH2 -C (CH3 ) =) ， 1· 98 (2H， m, =CH— CH2 _CH2 -） ， 2. 57 (3H， s , 一 CO—CH3 ) ， 3. 23 (2H , d， J = 7. 2Hz, A r -CH2 一 CH = ) , 3. 89 ( 3 H, s , — OC H3 ) ， 5. 00 (lH， m， （CH3 ) 2 C = CH-CH2 ―) ， 5. 10 ( 1 H, m， -C (CH3 ) =CH-) ， 6. 64 (1H， d, J= 9 H z , H - 5 ' ) , 7. 82 (1 H, d, H— 6， ） ， 12. 84 (1 H, s , 一〇H— 2' )
FAB-MS ： m/z 303 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 40 2， — hyd r oxy— 3， - (3 -me t h y 1 b u t y 1 ) 一 4 ' —me t h oxy a c e t o p h e n on e (以下、 ί匕合物 (C 041 ) と 称する） の合成
2 ' ， 4 — d i hyd r oxy— 3 -p r e ny l a c e t o p h e n o n e (C 024) を、 実施例 35と同様に処理することにより 2' ， 4' 一 d i hy d r o xy— 3 ― ^3— me t hy l b u t y l) a c e t o p h e n o n e (C 040) を得た。 化合物 （C 040) を実施例 27と同様の方法で処理 することにより、 化合物 （C 041) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 50. 89， 0. 90 (6Η， 2 s， (CH3 ) 2 CH-) , 1. 29 (2H, m, (CH3 ) 2 CH-CH2 ―) ， 1. 50 ( 1 H, m, (CH3 ) 2 CH-CH2 ―) ， 2. 55 (2H, m， A r -CH2 — CH2 -） ， 2. 57 (3H, s , CO— CH3 ) ， 3. 8 7 (3H, s, -OCHg ) , 6. 64 (1H， d, J = 9Hz， H - 5， ) ， 7. 8 1 ( 1 H, d, H— 6， ） ， 12. 83 (1H, s , —OH— 2， ）
13 第 31図に、 化合物（C 041)の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 237 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。 実施例 41 4, 2， -d i hyd r oxy- 3' 一 （3— me t hy l bu t y 1 ) 一 4' -me t oxy c h a l c on e (以下、 化合物 （C 043) と 称する） の合成
2， 一 hyd r o xy— 3' ― ( 3— m e t hy l bu t y l) - 4 ' 一 me t h o xy a c e t o p h e n o n e (C 041 ) と 4— hyd r o xyb e n z a l d e hyd e (アルドリッチ） をクライゼン縮合することにより、 化合物 (C 043) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 50. 91， 0. 92 (6 H, 2 s， (CH3 ) 2 CH-) , 1. 32 (2H, m， (CH3 ) 2 CH-CH2 -) , 1. 53 ( 1 H, m, (CH3 ) 2 C旦— CH2 -） ， 2. 58 (2H, m, Ar - CH2 — CH2 -） ， 3. 90 (3H， s , 一 OCH3 ) ， 6. 67 ( 1 H, d, J = 9Hz, H— 5， ) , 6. 84 (2H, d， J = 9 H z , H — 3， 5) , 7. 78 (2H， d, H_2， 6) ， 7. 78 (1H， d, J = 1 5Hz， CO-CH=CH-) ， 7. 83 ( 1 H， d, CO-CH=CH-) ， 8. 22 (1H， d， H - 6， ） ， 10. 14 ( 1 H, s， 一 OH - 4) , 1 3. 76 (1 H， s， -OH- 2， )
第 32図に、 化合物（C 043)の1 H— NMRスぺクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 341 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マトリックスに用いた。 実施例 42 2 ' 一 hyd r o xy— 3' — p r e ny l— 4' 一 t e t r ah yd r o p y r any l o x y a c e t o p h e n on e (以 >、 化合物 ( C 0 44) と称する） の合成
2， ， 4， — d i hyd r oxy— 3' —p r e ny l a c e t o ph e no n e (C O 24) を、 実施例 32と同様の方法で処理することにより化合物 （C 044) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： （51. 50 - 1. 90 (6 H, m, THP) ， 1. 62， 1. 73 (6H， 2 s, (CH3 ) 2 C=) , 2. 5 7 (3H， s， -CO-CHg ) ， 3. 28 (1H， m， Ar - C H 2 -CH = ) , 3. 33 (1H， m， A r ~CH2 — CH = ) ， 3. 57 ( 1 H, m， TH P) , 3. 65 (lH， m, THP) , 5. 17 (lH， m， — CH2 -CH = ) , 5. 68 (1H， m， THP) ， 6. 72 ( 1 H, d, J = 9Hz， H - 5' ) ， 7. 77 (1H， d， H_6， ） ， 12. 89 ( 1 H, s, —OH - 2 ' )
第 33図に、 化合物 （C 044) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 305 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 43 2 ' — hyd r o xy— 3' -g e r any l -4' - t e t r a hyd r o p y r any l o xy a c e t o p h e n o n e (以下、 化合物 ( C 045) と称する） の合成
2 ' ， 4 ' — d i hyd r o xy— 3' — g e r any l a c e t o p h e n o n e (C O 36) を、 実施例 42と同様の方法で処理しすることにより化合物 (C 045) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ ΐ. 50 - 1. 90 (6 Η, m， THP) , 1. 51， 1. 58, 1. 73 (9 Η, 3 s， (CH3 ) 2 C = , 一 C (CH3 ) =CH— ) ， 1. 91 (2H, m， —CH2 -CH2 — C (C H3 ) =) ， 1. 99 (2H， m， =CH-CH2 — CH2 —） ， 2. 57 (3 H， s , -CO-CH3 ) , 3. 28 (lH， m, A r -CH2 一 CH = ) , 3 . 33 (1 H， m， A r - C H 2 -CH = ) , 3. 57 (1H， m， THP) ， 3. 66 (1 H, m， THP) ， 5. 02 ( 1 H, m, (CH3 ) 2 C = CH- CH2 -） ， 5. 1 7 (1H， m, -C (CH3 ) =CH-) ， 5. 69 ( 1 H ， m, THP) , 6. 72 (1 H, d， J = 9Hz， H- 5 ' ) 7. 7 8 ( 1 H, d, H- 6 ' ) , 1 2. 89 (1 H, s, —OH— 2， ）
第 34図に、 化合物 （C 045) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 37 3 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マトリックスに用いた。 実施例 44 4, 4 ' , 6 ' - t r ime t h o xy-2 ' -hy d r o xy- 3 ' -p r e ny l c h a l c o n e (以下、 化合物 （C 046 ) と称する） の 合成
キサントフモール (4， 2 ' ， 4， - t r i hyd r o xy- 3 ' — p r e n y 1 - 6 ' -me t h o xy c h a l c o n e) を実施例 27と同様の方法で処 理することにより化合物 （C O 46) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 3 1. 6 1， 1. 70 (6 Η, 2 s， (CH3 ) 2 C=) , 3. 1 7 (2H, d, J = 7. 2Hz， A r - C H 2 -CH = ) ， 3. 82, 3. 92, 3. 99 (9H, 3 s , —〇CH3 ) , 5. 1 0 ( 1 H, m, -CH2 -CH = ) , 6. 28 (lH， s， H— 5， ） ， 7. 03 (2H， d， J = 9Hz, H- 3, 5) ， 7. 7 0 (2H, d, H - 2, 6) ， 7. 72 (1H, d, J = 1 5Hz, CO-CH=CH-) , 7. 7 9 ( 1 H, d， CO-CH=CH-) , 14. 1 1 (1 H, s， —OH— 2， ）
FAB-MS ： m/z 383 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マトリックスに用いた。 実施例 45 2， 一 hyd r oxy— 3， — p r e ny l— 4， - e t h o x y a c e t o ph e non e (以下、 化合物 （C 047 ) と称する） の合成
2 ' ， 4 ' -d i hyd r oxy-3' —p r e ny l a c e t o ph e no n e (C 024) を硫酸ジェチル （ナカライテスク） と実施例 27と同様の方法 で処理することにより、 化合物 （C O 47) を得た。
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： δ ΐ. 46 (3Η, t , J= 7. 2Hz , CH3 -CH2 0-) , 1. 69， 1. 81 (6H， 2 s, (CH3 ) 2 — C H = ) , 2. 57 (3H， s， -CO-CHg ) , 3. 38 (2H, d, J = 7. 2 H z , A r -CH2 一 CH = ) ， 4. 13 (2H， t t , J = 7. 2H z , CH3 — CH2 0-) ， 5. 24 ( 1 H， m， — CH2 - CH = ) ， 6. 4 5 ( 1 H, d, J = 9Hz， H - 5， ） ， 7. 60 (1 H, d, H— 6， ） ， 12. 76 (1 H, s , -OH- 2， )
第 35図に、 '化合物（C 047)の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 249 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。 実施例 46 2 ' 一 hyd r o xy— 3' -g e r any l -4' — e t h o x y a c e t o p h e n on e (以下、 化合物 （C 048) と称する） の合成
2 , 4 — d i hyd r o xy— 3 — e r any l a c e t o p h e n o n e (C 036) を、 実施例 45と同様の方法で処理することにより、 化合物 (C 048) を得た。
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： δ ΐ. 46 (3 Η, t， J= 7. 2Hz ， CH3 —CH2 0— ) , 1. 58, 1. 65, 1. 80 (9 H， 3 s, (CH 3 ) 2 C=， -C (CH3 ) =CH— ) , 1. 97 (2H， m， -CH2 -CH 2 -C (CH3 ) =) ， 2. 07 (2H, m, =CH-CH2 — CH2 -） ， 2 . 57 (3H, s , -CO-CH3 ) ， 3. 39 (2H， d， J = 7. 2Hz, A r -CH2 -CH=) , 4. 13 (2H, t t, J = 7. 2Hz， CH3 - CH2 O— ) , 5. 08 (1 H, m, (CH3 ) 2 C = CH-CH2 ―) , 5. 24 (1H， m， — C (CH3 ) =CH-) ， 6. 45 (1H， d, J = 9 H z, H— 5， ） ， 7. 60 (1H， d, H— 6， ） ， 12. 76 (1H， s , - OH- 2 ' )
第 36図に、 化合物（C 048)の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 317 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 47 4, 2 ' -d i hyd r o xy- 3' — p r e ny l— 4' - e t h o xy c a l c on e (以下、 化合物 （C 049 ) と称する） の合成
2 — hyd r o xy— 3 — p r e ny l— 4' — e t h o xy a c e t o p h e n o n e (C 047 と 4_hyd r o xyb e n z a l d e hyd e 、 アルドリッチ） をクライゼン縮合することにより、 化合物 (C 049) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド) ： δ 1. 37 (3Η, t， J = 7 • 2Hz， CH.3 -CH2 O-) ， 1. 62， 1. 74 (6H， 2 s, (CH3 ) 2 C=) , 3. 27 (2H, d， J = 7. 2Hz, A r -CH2 -CH = ) ， 4. 17 (2H, t t, J = 7. 2Hz， CH3 -CH2 0-) , 5. 16 ( 1 H， m, -CH2 -CH = ) , 6. 64 (1 H, d, J = 9Hz, H— 5， ) , 6. 85 (2H, d, J =8. 4Hz, H - 3， 5) ， 7. 78 (2 H, d, H -2, 6) ， 7. 78 (1 H, d， J = 15Hz, CO-CH=CH-) ， 7. 82 (1H, d， CO-CH=CH-) ， 8. 20 (1H， d, H— 6， ) , 1 0. 14 (1H, s , —OH— 4) ， 13. 79 ( 1 H, s， —OH— 2， ) 第 37図に、 化合物 （C 049) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 353 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。 実施例 48 4, 2， -d i hyd r oxy-3' -g e r any l -4' 一 e t hoxy c h a l c on e (以下、 化合物 （C 050 ) と称する） の合成
2， — hyd r oxy— 3' -g e r any l— 4' — e t ho xy a c e t o ph e n on e (C 048 ) と 4— h y d r o x y b e n z a 1.d e h y d e (アルドリッチ） をクライゼン縮合することにより、 化合物 （CO 50) を得た
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド) ： δ 1. 36 (3 Η, t， J = 7 . 2Hz， CH3 -CH2 0-) , 1. 51， 1. 57， 1. 73 (9 H, 3 s , (CH3 ) 2 C=, -C (CH3 ) =CH -） , 1. 91 (2H, m, — CH 2 -CH2 一 C (CH3 ) =) ， 2. 00 (2H, m, =CH-CH2 — CH2 ―) ， 3. 27 (2H, d， J = 7. 2Hz， A r -CH2 -CH = ) , 4. 1 7 (2 H, t t, J =7. 2Hz, CH3 - C H 2 0_) ， 5. 0 1 (1H， m , (CH3 ) 2 C = CH-CH2―) ， 5. 16 (lH， m， —C (CH3 ) = CH-) , 6. 65 (1H, d， J = 9Hz， H— 5， ) , 6. 85 (2H， d , J = 9Hz, H- 3, 5) ， 7. 78 (2H, d, H—2， 6) , 7. 78 ( 1 H, d， J = 15Hz, CO-CH=CH-) ， 7. 82 ( 1 H, d, CO— CH=CH~) , 8. 21 (1H， d， H— 6， ) , 10. 14 ( 1 H， s, - OH- 4) ， 13. 81 (1 H, s , —OH - 2， )
第 38図に、 化合物 （C 050) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 42 1 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。 実施例 49 2 ' , 4 ' -d i hyd r oxy-3' - f a r n e s y l a c e t o p h e n o n e (以下、 化合物 （C 051 ) と称する） の合成
2， , 4， -d i hyd r o xy a c e t o ph e n o n e (和光純薬） と f a r n e s y 1 b r omi d e (アルドリッチ） を実施例 28と同様の方法 で処理することで化合物 （CO 51) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： （51. 51， 1. 53， 1. 6 2， 1. 71 (12 H, 4 s , (CH3 ) 2 C=, — C (CH3 ) =CH~) , 1. 80 -2. 10 (8Η， m， ） ， 2. 50 (3Η, s， —CO— CH3 ) ， 3. 21 (2H， d， J = 7. 2H z , A r _ C H 2 一 CH = ) ， 5. 02 (2 H, m， _CH2 - CH2 -CH=) , 5. 14 ( 1 H, m, A r -CH2 -C H = ) , 6. 44 (1H， d, J = 9 H z , H— 5， ） ， 7. 62 ( 1 H, d， H-6' ) , 10. 50 ( 1 H, s， 一 OH— 4， ） ， 13. 03 (1H， s， — OH— 2' )
FAB -MS ： m/z 357 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マ卜リックスに用いた。 実施例 50 2 — hyd r o xy— 3 - f a r n e s y l— 4' — m e t h o xy a c e t o p h e n on e (以下、 化合物 （C 052) と称する） の合成
2 ' ， 4 ' — d i hyd r oxy— 3' - f a r n e s y l a c e t o p h e n o n e (化合物 （CO 51) ) をジメチル硫酸 （和光純薬） で実施例 28と同 様の方法で処理することにより化合物 （C 052) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ ΐ. 49， 1. 52, 1. 6 1， 1. 71 (12 Η, 4 s, (CH3 ) 2 C=, — C (CH3 ) =CH— ) , 1. 80-2. 10 (8H， m， ） ， 2. 56 (3H， s， —CO— CH3 ) , 3. 24 (2H, d， J = 7. 2H z , A r -CH2 — CH = ) , 3. 86 (3 H， s， 一〇CH3 ) ， 5. 01 (2H, m, —CH2 —CH2 -CH = ) ， 5 . 09 (1H， m, A r -CH2 -CH = ) , 6. 64 ( 1 H, d, J = 9Hz ， H— 5， ） ， 7. 81 (1H， d， H - 6， ） ， 12. 83 (1H， s , —〇 H- 2 ' ) 第 39図に、 化合物（C 052)の1 H— NMRスペクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 37 1 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 5 1 4 , 2， -d i hyd r o xy- 3' - f a r n e s. y l -4' 一 me t h o xy c h a l c o n e (以下、 化合物 （C 053) と称する） の合成 2 ' — yd r o xy— 3 — f a r n e s y l— 4 —me t h o x y a c e t o p h e n o n e (化合物 (C 052 ) ) と 4一 hy d r o xyb e n z a 1 d e hy d e (アルドリッチ） をクライゼン縮合することにより、 化合物 （C 0 53) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： （5 1. 50， 1. 5 1， 1. 5 9, 1. 7 3 (1 2H, 4 s, (CH3 ) 2 C=, — C (CH3 ) =CH— ) , 1. 80 - 2. 1 0 (8H， m) , 3. 27 (2H, d, J = 7. 2Hz， A r -CH2 一 CH = ) ， 3. 90 (3H， s， — OCH3 ) ， 5. 00 (2H, m , — CH2 -CH2 -CH=) ， 5. 1 3 ( 1 H, m， A r—CH2 - C H=) ， 6. 67 (1 H， d， J = 9 Hz , H_ 5， ) , 6. 85 (2H， d， J = 9 Hz, H- 3, 5) , 7. 78 (2H， d， H_2， 6) ， 7. 78 ( 1 H, d ， J = 1 5Hz, CO-CH=CH-) ， 7. 82 ( 1 H， d， CO- CH=C H-) , 8. 23 ( 1 H, d, H— 6， ) , 1 3. 79 ( 1 H, s , —OH— 2 ， )
第 40図に、 化合物 （C 053) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 47 5 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。 実施例 52 2 ' ， 4 ' -d i hy d r o xy- 3 ' -b e n z y l a c e t o p h e n o n e (以下、 化合物 （C O 54) と称する） の合成 2 ' ， 4， -d i hyd r oxy a c e t op e non e (和光純薬） と b e n z y l b r omi d e (和光純薬） を実施例 28と同様の方法で処理する ことで化合物 （CO 54) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ 2. 53 (3H， s, — CO 一 CH3 ) ， 3. 86 (2H, s， -CH2 一 C6 H5， ) , 6. 49 (1H， d, J = 9Hz， H_ 5' ) ， 7. 00 - 7. 30 (5H, m, — C6 H5 ) ， 7. 69 ( 1 H, d， H— 6， ） ， 10. 68 (1H, s， — OH— 4， ） ， 1 3. 13 ( 1 H, s， -OH- 2 ' )
FAB-MS ： m/z 243 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 53 2 ' —hyd r o xy— 3' -b e n z y l -4' -me t h o x y a c e t o p h e no n e (以下、 化合物 （C 055) と称する） の合成
2 ' ， 4 ' — d i hyd r o xy— 3' —b e n z y l a c e t o p h e n o n e (CO 54) をジメチル硫酸 （和光純薬） と実施例 27と同様の方法で処理 することにより化合物 （C 055) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： <52. 59 (3 H， s , 一 CO 一 CH3 ) , 3. 86 (5Η， s , -CH2 一 C6 H5， _OCH3 ) , 6. 7 1 (1H， d， J = 9Hz， H— 5' ) ， 7. 10-7. 30 (5H, m, — C 6 H5 ) ， 7. 89 (1H， d, H-6' ) , 12. 93 ( 1 H, s， —OH— 2' )
FAB-MS ： m/z 257 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 54 4， 2 ' 一 d i hyd r o xy— 3' -b e n z y l -4' —me t h o xy c h a l c o n e (以下、 化合物 （C 056) と称する） の合成
22 2 ' — hyd r oxy— 3' — b e n z y l— 4' — m e t hoxy a c e t oph e non e (CO 54) と 4— hyd r oxyb e n z a l d e hyd e (アルドリッチ） をクライゼン縮合することにより、 化合物 （CO 56) を得た
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 3. 92 ( 5 H，. s， - C H 2 - C 6 H 5 , - O C H 3 ) , 6. 73 ( 1 H, d, J = 9 H z , H— 5， ） ， 6. 85 (2H， d， J = 8. 4Hz, H— 3， 5) ， 7. 10— 7. 30 (5 H， m, — C6 H5 ) ， 7. 79 (2H, d, H- 2, 6) ， 7. 80 (1H， d, J = 15. 6Hz, CO-CH=CH-) , 7. 85 ( 1 H， d， CO—C H=CH-) ， 8. 30 ( 1 H, d， H— 6， ) ， 10. 15 (1 H, s， 一 O H-4) , 13. 90 (1 H, s , —OH— 2， ）
第 41図に、 化合物 （C 056) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 36 1 (M + H) +メタニトロべンジルアルコ一ルを マ卜リックスに用いた。 実施例 55 4, 2' , 4' - t r i hyd r oxy- 3' -b e n z y l c h a 1 c on e (以下、 化合物 （CO 57) と称する） の合成
2 ， 4 — d i hyd r o xy— 3 —b e n z y l a c e t o p h e n o n e (C 053 ) と 4— hyd r o xyb e n z a l d e hyd e (ァ Jレドリツ チ） をクライゼン縮合することにより、 化合物 （C 057) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ 3. 89 (2Η, s , - C Η 2 -C6 H5 ) , 6. 52 (1H， d, J = 9Hz, H_ 5， ） ， 6. 84 (2 H， d, J = 8. 4Hz, H— 3， 5) ， 7. 10— 7. 30 (5H， m， _C 6 H5 ) , 7. 75 (2H， d， H - 2， 6) , 7. 76 (2H, s， CO— C H=CH-) , 8. 10 ( 1 H, d, H- 6 ' ) ， 14. 10 ( 1 H， s， — O H- 2 ' ) 第 42図に、 化合物 （C 057) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB—MS ： m/z 347 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マトリックスに用いた。 実施例 56 4， 2 ' , 4' - t r i hyd r oxy- 3' - f a r n e s y l c h a 1 c o n e (以下、 化合物 （C 058) と称する） の合成
2 ' ， 4 ' — d i hyd r o xy— 3' — f a r n e s y l a c e t o p e n o n e (C 051 ) と 4— hyd r o xyb e n z a l d e hyd e (ァ Jレド リッチ） をクライゼン縮合することにより、 化合物 (C 058) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド) ： δ 1. 51, 1. 52， 1. 5 9, 1. 73 (12 H， 4 s， (CH3 ) 2 C=， _C (CH3 ) =CH_) , 1. 80- 2. 10 (8H， m) ， 3. 23 (2H, d, J = 7. 2Hz， A r -CH2 一 CH = ) , 5. 03 (2H， m, — CH2 — CH2 -CH = ) ， 5. 18 ( 1 H, m， A r -CH2 -CH = ) , 6. 45 (1H， d， J = 9 H z , H_ 5， ） ， 6. 83 (2H， d， J = 8. 4Hz， H— 3， 5) , 7. 73 ( 2H, s , CO-CH=CH-) , 7. 74 (2H, d, H—2， 6) ， 8. 0 1 (1H， d， H- 6 ' ) , 14. 01 (1 H, s, -OH- 2 ' )
第 43図に、 化合物 （C 058) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 46 1 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 57 2 — me t hy l— 4 -p r e ny l o xy a c e t o p h e n o n e (以下、 化合物 （C O 59) と称する） の合成
2 — me t hy l— 4' — hyd r oxy a c e t o p e n o n e (禾ロ光 純薬） と p r e ny l b r om i d e (アルドリツチ） を実施例 28と同様の方 法で処理し化合物 （C 059) を得た。 1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ ΐ. 7 1， 1. 74 (6 Η, ' 2 s , (CH3 ) 2 C=) ， 2. 45 (3H， s， A r - C H 3 ) ， 2. 49 ( 3H, s, —〇CH3 ) ， 4. 58 ( 1 H, d, J = 6. 6 H z , A r -CH2 -CH = ) , 5. 42 (1 H, m, Ar— CH2 -CH = ) , 6. 82 (1H， d, J =3Hz, H— 3' ) , 6. 84 (1 H, d d, J = 9 H z , H— 5' ) ， 7. 83 (1 H, d, H - 6， ）
第 44図に、 化合物 （C 059) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 219 (M+H) +メタニトロべンジルアルコールを マトリックスに用いた。 実施例 58 4， 2 ' , 4' — t r i a c e t oxy— 3 — g e r any l c h a 1 c o n e (以下、 化合物 （C 061) と称する） の合成
4 , 2 ' , 4 ' — t r i hyd r o xy— 3' — g e r any l c h a l c o n e (キサントアンゲロ一ル) をジクロロメタン中、 トリエヂルァミン （ナカラ ィテスク） と触媒量のジメチルァミノピリジン （和光純薬） 存在下、 無水酢酸 （ ナカライテスク） で処理することにより化合物 （C O 61) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド) ： δ 1. 53， 1 · 60， 1. 7 0 (9Η, 3 s , (CH3 ) 2 C=， 一 C (CH3 ) =CH— ) , 1. 91 (2 H， m， -CH2 — CH2 — C (CH3 ) =) , 2. 00 (2 H, m， =CH- CH2 — CH2 -） ， 2. 21, 2. 29, 2. 32 (9 H， 3 s, 一〇Ac) ， 3. 21 (2H, d, J = 6. 6Hz, A r -CH2 -CH=) , 4. 93 ( 1H, m, (CH3 ) 2 C = CH-CH2―) ， 5. 03 ( 1 H, m, — C (C H3 ) =CH-) ， 7. 22 (2H, d, J = 8. 4Hz, H—3, 5) , 7. 24 (1H， d, J = 9Hz, H— 5' ) ， 7. 47 (1H, d， J = 15. 6 Hz, CO-CH=CH-) , 7. 59 ( 1 H， d, CO-CH = CH-) , 7 . 85 ( 1 H, d， H- 6 ' ) , 7. 87 (2H, d, H— 2， 6) 第 45図に、 化合物 （C 06 1) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 5 1 9 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 59 2 -hyd r o xy- 3-p r e ny l -4-me t.h o xy b e n z a 1 d e hy d e (以下、 化合物 （C O 63) と称する） の合成
2， ， 4 ' -d i hy d r o xyb e n z a l d e yd e (和光純薬） と p r e ny l b r om i d e (アルドリツチ） を実施例 28と同様の方法で処理 し、 2 , 4 — d i hy d r oxy— 3 — p r e ny l b e n z a .l d e h y d e (C O 62) を得た。 化合物 （C O 62) をジメチル硫酸 （和光純薬） と 実施例 2.7と同様の方法で処理することにより化合物 （C O 63) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： （5 1. 60， 1. 7 0 (6 H, 2 s， (CH3 ) 2 C=) , 3. 23 (2H, d, J = 7. 2Hz, A r -CH 2 -CH = ) , 3. 89 (3H， s， — OCH3 ) ， 5. 1 1 (lH， m, A r - C H 2 -CH = ) , 6. 76 ( 1 H, d, J = 9 H z , H - 5) ， 7. 63 ( 1 H, d, H- 6) ， 9. 80 (,1 H, s, -CHO) , 1 1. 43 (1H, s , -OH- 2)
FAB-MS ： m/z 22 1 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 60 4 , 2 ' -d i a c e t o xy- 3' -g e r any l -4' — m e t h o xy c h a l c o n e (以下、 化合物 （C 064— 1 ) と称する） およ び 2 — a c e t o xy— 3 -g e r any 1 -4— hy d r o xy— 4' ― me t h o xy c h a l c o n e (以下、 化合物 （C 064— 2) と称する） の 合成
4， 2 — d i hyd r o xy- 3 -g e r a ny l -4' -me t h o x y c h a l c on e (キサントアンゲロール F) をジクロロメタン中、 トリェチ ルァミン （ナカライテスク） と触媒量のジメチルァミノピリジン （和光純薬） 存 在下、 無水酢酸 （ナカライテスク） で処理することにより化合物 （C O 64— 1 ) および化合物 （C O 64— 2) を得た。
化合物 （C O 64— 1)
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ ΐ. 52， 1. 59， 1. 7 1 (9 Η, 3 s， (CH.3 ) 2 C=, — C (CH3 ) =CH -） ， 1. 90 (2 H, m, — CH2 -CH2 -C (CH3 ) =) ， 2. 00 (2H, m, =CH-
CH2 一 CH 2 -） 2. 23， 2. 28 (6H, 2 s , —〇Ac) , 3. 22
(2H， d， J = 7 • 2Hz, A r -CH2 -CH = ) , 3. 92 (3H, s，
-OCH3 ) , 5. 0 1 (1H, m, (CH3 ) 2 C = CH-CH2 ―) , 5.
02 (1H, m, - c (CH3 ) =CH-) , 7. 04 (1H， d, J = 9Hz
， H- 5' ) ， 7. 2 1 (2H， d， J = 8. 4Hz， H - 3, 5) , 7. 53
(1 H, d， J = 1 5 . 6 H z , CO-CH=CH-) ， 7. 57 (1 H, d，
CO— CH= CH - ) , 7. 86 (2H, d， H- 2, 6) , 7. 94 (1 H, d， H- 6 ' )
化合物 （C 064— 1) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB -MS ： m/z 491 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 化合物 （C 064— 2)
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： 1. 59 (3 H, s , (CH 3) o C =) ， 1. 67 (3H， s， (CH3 ) 2 C=) ， 1. 77 (3H, s， ― C ( CH3 ) =CH -） ， 1. 98 (2H, m, — CH2 - C H 2 一 C (CH3 ) = ) , 2. 06 (2H， m, =CH-CH2 — CH2 _) , 2. 31 (3H， s， -OAc) , 3. 34 (2H, m， A r -CH2 — CH = ) , 3. 92 (3H， s , -OCH3 ) ， 5. 08 (1 H， m， (CH3 ) 2 C = CH-CH2 一） 5. 12 (1H， m， — C (CH3 ) =CH-) , 6. 03 ( 1 H, s， —OH —4) , 6. 84 (3H， m, H— 3， 5， 5， ） ， 7. 10 (1 H, d, J = 15. 6Hz， CO-CH=CH-) , 7. 45 (2H, d， J = 8. 4Hz， H— 2， 6) ， 7. 57 (1 H, d, J = 15. 6Hz, CO— C.H=C — ) ， 7. 68 (1H， d, J = 8. 4Hz， H- 6 ' )
第 64図に、 化合物 （C 064— 2) の1 H— NMRスぺクトルを示す。 F AB-MS ： m/z 449 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 61 2， -b e n z y l o xy a c e t o p h e n on e (以下、 化合 物 （C 065) と称する） の合成
2 — hyd r o xy a c e t o ph e n o n e レドリッチ) と b e n z y 1 b r om i d e (和光純薬） を炭酸カリウム存在下、 アセトン中、 加熱還 流することで化合物 （C 065) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 02. 5 1 (3H, s , -CO -CH3 ) , 5. 23 (2Η， s , -CH2 一 C6 H5 ) ， 7. 03 (1H， t ， J = 7. 2Hz， H- 5 ' ) , 7. 25 (1H， d， J = 8. 4Hz , H— 3 ， ） ， 7. 30 - 7. 55 (6 H, m, H— 4， ， — C6 H5 ) , 7. 61 (1 H, d d, J = 1. 8H z， H-6' )
FAB-MS ： m/z 227 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。 実施例 62 1— (2， —hyd r o xy— 3， —p r e ny l— 4， —me t h o xyp h e ny 1) — 5— me t hy l— 2， 4-h e x a d i e n e— 1 一 o n e (以下、 化合物 （C O 69) と称する） の合成
28 2， — hyd r oxy— 3 ' 一 p r e ny l— 4' — m e t hoxy a c e t oph e non e (C 026) と 3— m e t h y 1— 2— b u t e n a 1 (アル ドリツチ） をクライゼン縮合することにより、 化合物 （C O 69) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ 1. 61 , 1. 7 1， 1. 9 3, 1. 94 (12 Η, 4 s , (CH3 ) 2 C=) ， 3. 24 (2H, d， J = 6. 6 H z , A r -CH2 一 CH=) ， 3. 88 (3 H, s， —〇CH3 ) ， 5 . 12 (1H， m， Ar - CH2 -CH = ) ， 6. 27 ( 1 H, d， J = 12H z， CO-CH=CH-CH = ) , 6. 65 ( 1 H, d， J = 9. 6 H z , H - 5， ） ， 7. 29 (1H， d， J = 14. 4Hz， C O- CH= CH- CH = ) ， 7. 70 ( 1 H, dd， CO-CH=CH-CH=) , 7. 98 ( 1 H, d, H- 6 ' ) , 13. 66 (1H， s， —OH— 2， ）
第 47図に、 化合物 （C 069) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 301 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マトリックスに用いた。 実施例 63 2 — hyd r oxy— 3 — g e r any l— 4 — b e n z y l o xy a c e t o ph e n o ne (以下、 化合物 （C 070) と称する） の合 成
2 ' ， 4 ' — d i hyd r o xy— 3' — g e r any l a c e t o ph e n o n e (C 036) を 1. 2等量の b e n z y 1 b r o m i d e (和光純薬） と 炭酸カリウム存在下、 アセトン中加熱還流することで化合物 （C 070) を得た
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ ΐ. 50, 1. 57， 1. 6 2 (9 Η， 3 s， (CH3 ) 2 C=, 一 C (CH3 ) =CH— ) , 1. 89 (2 H， m， -CH2 -CH2 — C (CH3 ) =) ， 1. 98 (2H， m， =CH- CH2 一 CH2 —） ， 2. 57 (3H, s， — CO— CH3 ) ， 3. 28 (2H
29 ， d， J = 7. 2Hz, A r -CH2 -CH = ) ， 5. 01 (1H， m， (CH 3 ) 2 C = CH-CH2 ―) ， 5. 13 ( 1 H, m, _C (CH3 ) =CH-) 5. 25 (2H, s , -CH2 一 C6 H5 ) ， 6. 73 (1 H, d, J = 9Hz , H— 5， ） ， 7. 30— 7. 50 (-5 H, m, — C6 H5 ) , 7. 81 ( 1 H ， d, H - 6， ) , 12. 87 (1 H, s， —OH— 2， )
第 48図に、 化合物（C 070)の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 379 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マ卜リックスに用いた。 実施例 64 2， 2 ' -d i hyd r o xy- 3, 3 ' -d i p r e ny l -4 , 4 ' -d ime t h oxyc h a l c on e (以下、 化合物 （C 072) と称 する） の合成
2 — hyd r o xy— 3 — r e ny l— 4 — me t h o xy a c e t o p h e n o n e (C 026 ) と 2— hyd r oxy— 3— p r e ny l— 4— me t h o xyb e n z a l d ehyd e (C 063) をクライゼン縮合するこ とにより、 化合物 （C 072) を得た。
1 H— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 61. 62, 1. 72， 1. 73 (12Η, 3 s , (CH3 ) 2 C=) , 3. 27 (2Η， d， J = 7. 2Hz, A r -CH2 _CH = ) ， 3. 83， 3. 90 (6H, 2 s， 一 OCH3 ) ， 5 . 09， 5. 14 (2H, 2 m, —CH2 - C H=) ， 6. 66， 6. 67 (2 H, 2 d, J = 9Hz, H- 5, 5' ) ， 7. 82 (1H， d, J = 1 5. 6 H z , CO-CH=CH-) ， 7. 86， 8. 19 (2 H, 2 d, H— 6， 6， ） , 8. 24 (1 H, d， CO-CH = CH-) ， 9. 28 (1 H, s， —OH— 2) ， 13. 87 ( 1 H, s， -OH- 2 ' )
第 49図に、 化合物（C 072)の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 437 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マ卜リックスに用いた 実施例 6 5 4， 2 ' -d i hyd r o xy- 3 ' -g e r any l -4' - b e n z y l o xy c a l c on e (以下、 化合物 （C 073 ) と称する） の合 成
2 ' — hyd r o xy— 3 — g e r any l— 4 — b e n z y l o xy a c e t o ph e n on e (C 070 ) と 4一 hyd r oxyb e n z a l d e h y d e (アルドリツチ) をクライゼン縮合することにより、 化合物 (C 07 3) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ ΐ. 50, 1. 57， 1. 6 4 (9Η, 3 s， (CH3 ) 2 C=, — C (CH3 ) =CH— ) , 1. 9 0 (2 H, m, — CH2 -CH2 — C (CH3 ) =) ， 1. 99 (2 H, m， =CH_ CH2 一 CH2 — ) , 5. 02 (1H, m， (CH3 ) 2 C = CH-CH2 ―) ， 5. 1 6 ( 1 H, m, -C (CH3 ) =CH-) , 5. 28 (2H, s , —C H 2 - C 6 H 5 ) , 6. 7 5 (1 H, d, J = 9Hz, H - 5 ' ) , 6. 85 ( 2H， d， J = 9Hz, H- 3, 5) ， 7. 30— 7. 50 (5 H， m， 一 C6 H5 ) ， 7. 78 (2H, d， H - 2, 6) , 7. 78 (1 H, d， J = 1 5 H z, CO-CH=CH-) ， 7. 83 ( 1 H， d, CO— CH=CH -） ， 8. 22 (1 H, d， H - 6， ) ， 1 3. 82 ( 1 H, s , —OH— 2 ' )
第 50図に、 化合物（C 073)の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB -MS ： m/z 483 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マトリックスに用いた。 実施例 6 6 4 - c h l o r o— 2 ' , 4 ' -d i hy d r o xy- 3 ' - g e r a ny l c h a l c o n e (以下、 化合物 （C 074) と称する） の合成
2 ， 4 — d i hy d r o xy— 3 -g e r any l a c e t o p h e n
3 1 on e (C 036) と 4— c h l o r ob e n z a l d e hyd e (ァフレドリツ チ） をクライゼン縮合することにより、 化合物 （C O 74) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 51. 52， 1. 58， 1. 7 3 (9H， 3 s , (CH3 ) 2 C=, -C (CH3 ) =CH— ) ， 1. 91 (2 H， m， =CH-CH2 -CH2 一） ， 2. 00 (2H, m， =CH-CH2 ― CH2 -) , 3. 23 (2H, d, J = 7 · 2 H z， A r— CH2 -CH = ) ， 5. 03 (1H， m, (CH3 ) 2 C = CH-CH2 一） ， 5. 18 ( 1 H， m , — C (CH3 ) =CH-) ， 6. 44 (1H， d， J = 9Hz, H— 5， ) ， 7. 53 (2H， d, J = 9Hz， H— 3， 5) ， 7. 76 ( 1 H， d, J = 1 5. 6Hz， CO-CH=CH-) , 7. 94 (2H, d, H_2， 6) ， 7. 99 ( 1 H, d， CO-CH=CH-) , 8. 04 (1 H, d， H— 6， ) ， 1 3. 85 ( 1 H， s， -OH- 2 ' )
第 51図に、 化合物（C 074)の1 H— NMRスぺクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 41 1 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マトリックスに用いた。 実施例 67 4— c h l o r o— 2， ， 4 ' — d i hyd r oxy— 3， - p r e ny l c h a l c o n e (以下、 化合物 (C 075) と称する) の合成
2 , 4 — d i hyd r o xy— 3 —p r e ny l a c e t o p h e n o n e (C 024) と 4_c h l o r o b e n z a l d e hyd e (アルドリッチ ) をクライゼン縮合することにより、 化合物 （C 075) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： （51. 62， 1. 73 (6 H, 2 s , (CH3 ) 2 C=). , 3. 23 (2H， d， J = 7. 2Hz, A r - C H 2 —CH = ) , 5. 18 (lH， m， Ar—CH2 -CH = ) ， 6. 48 ( 1 H , d, J = 9Hz, H- 5 ' ) , 7. 53 (2H， d, J = 9Hz, H - 3, 5 ) , 7. 78 ( 1 H, d， J = 15. 6Hz， CO-CH=CH-) , 7. 94
32 (2H, d， H- 2, 6) , 8. 00 (1H， d, CO— CH=CH— ) ， 8. 07 (1H， d, H— 6， ) , 13. 80 ( 1 H, s , —OH— 2， )
第 52図に、 化合物（C 075)の1 H— NMRスぺクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 343 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マトリックスに用いた。 実施例 68 3 - n i t r o - 2 ' —hyd r o xy— 3 ' — p r e ny l— 4 ' -me t h o x y c h a l c o n e (以下、 化合物 (C 076) と称する) の 合成
2 ' — hy d r o xy— 3 ' — r e ny l— 4' —me t h o xy a c e t o p h e n o n e (C O 26 ) と 3 _n i t r o b e n z a l d e hy d e (ァ ルドリッチ） をクライゼン縮合することにより、 化合物 （C 076) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド) : 6 1. 73， 1 · 62 (6 H, 2 s , (CH.3 ) 2 C=) ， 3. 28 (2H, d， J = 7. 2Hz, A r - C H 2 -CH=) ， 3. 93 (3H, s , _〇CH3 ) , 5. 14 (1 H, m， A r - CH2 -CH=) , 6 · 72 (1H, d, J = 9Hz, H— 5， ） ， 7. 7 7 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z , H - 5) , 7 · 95 (1 H, d, J = 1 5. 6 H z , CO-CH=CH-) , 8. 27 ( 1 H， d, CO— CH=CH -） ， 8. 2 8 (1 H， d, H- 6) , 8. 36 ( 1 H, d , H— 6， ) , 8. 37 (1 H， d, H-4) ， 8. 83 (1 H, s， H— 2) ， 1 3. 47 ( 1 H, s , —OH —2， )
第 53図に、 化合物 （C 076) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 368 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マトリックスに用いた。 実施例 69 4— hyd r o xy— 2 -b e n z y 1 o xy— 3 ' — p r e n
33 y 1 - 4 ' — m e t hoxyc a l c one (以下、 化合物 （C 077 ) と称 する） の合成
2， 一 hyd r oxy— 3 — p r e ny l— 4 —me t hoxy a c e t oph en on e (C 026) と b e n z y l b r omi d e (和光純薬） を炭 酸カリウム存在下、 アセトン中加熱還流することで化合物 2 ' — b.e n z y l o y— 3 — p r e ny l— 4 一 me t hoxy a c e t oph e non eを 得た。 2 — b e n z y 1 oxy— 3 — p r e ny l— 4 —me t h o x y a c e t o ph e non eと 4— hyd r oxyb e n z a l d e hyd e (ァ ルドリッチ） をクライゼン縮合することにより、 化合物 （C O 77) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 1. 61 (6 H, s， (CH3 ) 2 C=) , 3. 87 (3Η， s， -OCHg ) , 5. 10 ( 1 Η, m, A r - CH2 -CH=) ， 4. 76 (2H, s， -CH2 — C6 H5 ) ， 6. 77 (2 H， d， J =8. 4Hz, H— 3, 5) ， 6. 93 (1H， d, J = 8. 4Hz , H- 5 ' ) , 7. 20 - 7. 40 (6H， m， _C6 H5， CO-CH=CH ―) ， 7. 48 (2H， d， H- 2, 6) ， 7. 55 ( 1 H， d， J = 16. 2 Hz, CO-CH=CH-) ， 7. 58 (1H， d， H_6， )
第 54図に、 化合物（C 077)の1 H— NMRスぺクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 429 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマ卜リックスに用いた。 実施例 70 4— a c e t oxy-2 —hyd r o xy— 3 —p r e ny l - 4 ' —m e t h o xy c h a l c o n e (以下、 化合物 （C 078) と称する ) の合成
4， 2' — d i hyd r oxy- 3 -p r e ny l— 4 —me t h o x y c a 1 c o n e ( 4一ハイドロキシデリシン） をジクロロメタン中、 トリェチ ルァミンと触媒量の D M A P存在下、 無水酢酸で氷冷下処理することにより化合 物 （C 078) を得た。
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： δ ΐ. 70, 1. 82 (6H， 2 s， (C H3 ) 2 C=) , 2. 34 (3H， s , -OAc) , 3. 41 (2 H, d, J = 7. 2 Hz, A r - C H 2 — CH=) ， 3. 93 (3H， s， 一 OCH3 ) ， 5 . 25 (1H, m, Ar _CH2 -CH = ) ， 6. 52 (1 H， d, J = 9Hz , H— 5， ） ， 7. 18 (2H， d， J =8. 4Hz, H— 3， 5) , 7. 57 (1H， d， J = 15. 6Hz， CO-CH=CH-) , 7. 68 (2H， d, H- 2, 6) , 7. 80 (1H， d, H_6， ) , 7. 86 ( 1 H， d, CO— CH=CH-) ， 13. 34 ( 1 H, s， -OH- 2 ' )
第 55図に、 化合物 （C 078) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 38 1 (M + H) + メタニトロべンジルアルコールを マ卜リックスに用いた。 実施例 7 1 4— c h l o r o-2' - a c e t o xy- 3 —p r e ny l - 4， -me t h o xy c h a l c o n e (以下、 化合物 (C 079) と称する) の合成
4— c h l o r o— 2' , 4 ' — d i hyd r o xy— 3' — p r e n y 1 c h a 1 c o n e (化合物 （CO 75) ) を実施例 28と同様に、 硫酸ジメチルで 処理した後、 反応物をジクロロメタン中、 トリェチルァミンと触媒量の DMAP 存在下、 無水酢酸で処理することにより化合物 （C O 79) を得た。
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： δ 1. 69， 1. 77 (6H， 2 s， (C H3 ) 2 C=) , 2. 30 (3H, s， -OAc) , 3. 32 (2H， d, J = 7. 2Hz , A r -CH2 — CH=) , 3. 93 (3H， s， — OCH3 ) ， 5 . 12 (1 H, m， A r -CH2 -CH = ) ， 6. 84 (1 H, d， J = 9Hz ， H- 5 ' ) , 7. 24 (1H， d， J = 15. 6Hz, CO-CH=CH-) ， 7. 39 (2H， d, J =8. 4Hz , H— 3, 5) , 7. 53 (2H, d， H— 2， 6) ， 7. 58 (1H， d, CO-CH=CH-) , 7. 6 9 ( 1 H， d， H- 6 ' )
第 56図に、 化合物 （C 079) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 399 (M+H) +メタニトロべンジルアルコールを マ卜リックスに用いた。 実施例 72 4— c h l o r o— 2 -a c e t o xy- 3 ' -g e r a ny l ― 4 ' -me t h o xy c h a l c o n e (以下、 化合物 （C 080) と称する ) の合成
4— c h 1 o r o— 2 , 4 — d i hy d r o xy— 3 — e r a ny l c h a 1 c o n e (C 074) を実施例 28と同様に、 硫酸ジメチルで処理した 後、 反応物をジクロロメタン中、 トリェチルァミンと触媒量の DMAP存在下、 無水酢酸で処理することにより化合物 （C O 80) を得た。
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： δ ΐ. 59， 1. 66， 1. 77 (9Η , 3 s , (CH3 ) 2 C=, 一 C (CH3 ) =CH— ) , 1. 98 (2H， m， = CH-CH2 -CH2―) ， 2. 0 6 (2H， m, =CH-CH2 — CH2 ― ) ， 2. 30 (3 H, s， 一 OAc) ， 3. 33 (2H， d, J = 7. 2Hz , A r - CH2 — C=) , 3. 93 (3H， s， — OCH3 ) ， 5. 08 (1 H， m, (CH3 ) 2 C = CH-CH2 ―) ， 5. 1 2 ( 1 H, m， — C (CH3 ) = CH-) , 6. 84 (1 H, d， J = 8. 4Hz， H— 5， ) , 7. 24 ( 1 H， d， J = 1 5. 6Hz， CO-CH=CH-) ， 7. 39 (2H， d, J = 8. 4Hz , H— 3， 5) ， 7. 53 (2H, d, H— 2， 6) , 7. 58 ( 1 H, d， CO-CH=CH-) , 7. 69 (1H， d， H— 6， )
第 5 7図に、 化合物 （C 080) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 467 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マ卜リックスに用いた。 実施例 73 3， 4， 2 ' - t r i hyd r oxy c h a l c on e (以下、 化 合物 （CO 05) と称する） の合成
2， — hyd r oxya c e t oph e none (東 ヽィ匕成) と 3， 4一 d i hyd r o xyb e n z a l d e yd e (東京化成） をクライゼン縮合するこ とにより、 化合物 （CO 05) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： <56. 81 ( 1 H, d， J = 8 H z , Η- 5) , 6. 98 (2Η, m， Η_3， , 5 ' ) , 7. 22 ( 1 Η, d d， J Η - 6) ， 7. 29 (1 Η, d, Η— 2) , 7. 53 ( 1 Η , t d, J =8， 8, 2Hz, t d, H- 4 ' ) , 7. 71 (2H， m, CO - CH=CH-) , 8. 21 (1H， d d， J = 8Hz, H- 6 ' )
FAB-MS ： m/z 257 (M + H) +グリセロールをマトリックスに用 いた。 実施例 74 3 , 4， 2 ， 5 — t e t r ahyd r o xy c a 1 c o n e (以下、 化合物 (C 006) と称する） の合成
2， ， 5， — d i hyd r oxy a c e t o p h e n o n e (東京ィ匕成) と 3， 4— d i hyd r oxyb e n z a l d e hyd e (東 ヽィ匕成) をクライゼ ン縮合することにより、 化合物 （C O 06) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ 6. 79 (1 Η, d， J = 8 H z , H_ 5) , 6. 81 (1H， d, J = 9Hz, H—3， ） ， 6. 00 ( 1 H , dd, J =3Hz, H-4' ) , 7. 17 ( 1 H, dd， J = 2Hz, H—6 ) , 7. 23 ( 1 H, d, H- 2) , 7. 44 ( 1 H, d， H— 6， ) , 7. 5 5 (1H， d, J = 1 5H z , CO-CH=CH-) ， 7. 66 ( 1 H, d, C 0-CH=CH-)
FAB— MS : m/z 273 (M + H) +グリセロールをマトリックスに用 いた 実施例 75 l -ad aman t y l -3- (3， 4-d i hyd r oxyph e n y 1 ) — 2— p r o p e n— 1一 on e (以下、 化合物 （C 013) と称す る） の合成
1— a d ama n t y 1 -me t hy 1 k e t o n e (シグマ） と 3, 4— d i hyd r o xyb e n z a l d e hy d e (東京化成） をクライゼン縮合する ことにより、 化合物 （C O 13) を得た。
1 H— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ ΐ. 65 - 2. 04 (15 Η， m， - a d ama n t y 1 ) , 6. 74 (1H， d， J =8Hz, H_ 5) ， 7 . 00 ( 1 H, d d， J = 2Hz, H— 6) ， 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 16 H z , CO-CH=CH-) ， 7. 13 ( 1 H, d， H— 2) ， 7. 36 ( 1 H, d, CO-CH = CH-)
FAB-MS ： m/z 299 (M + H) +グリセロールをマトリックスに用 いた。 実施例 76 1 - a d aman t y l - 3-hyd r oxy-4- (3， 4-d i hyd r o xy p h e ny l) — bu t an— 1— on e (以下、 丫匕合物 ( C 0 14) と称する） の合成
ΤΗΡ·ί匕した 3 ， 4 -d i hyd r o xyp h e ny l a c e t i c a c i d (ナカライテスク） を、 1M D I BALへキサン溶液 （ナカライテスク） で還元することにより 3， ， 4， -d i hyd r o xyp he ny l a c e t a
1 d e h y d eの THP化体を得た。 3， ， 4， -d i hyd r o xyp h e n y l a c e t a l d e hyd eの TH P化体をメタノール ドライアイスで一 7
0でに冷却下、 リチウムジイソプロピルアミンを含むヘンキサン中、 1— a d a man t y l -me t hy l k e t o n eと反応した後、 THP基を脱保護する ことにより化合物.（C 014) を得た。
1 H— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： δ ΐ. 58 - 1. 98 ( 1 5 Η ， m, -a d ama n t y 1 ) , 2. 25 ( 1 H, d d， J =4. 5， 16. 5 Hz, CO-CH2 — CH (OH) 一 CH2 -） ， 2. 41 (1H， d d， J = 6. 0, 13. 5 H z , CO-CH2 一 CH (OH) -CH2 ) , 2. 61 (1 H， d d， J =4. 5Hz, CO-CH2 — CH (OH) — CH2 —) ， 3. 9 9 (1 H, m， CO-CH2 -CH (OH) _CH2 -) , 6. 38 (1H， d d， J = 2, 8Hz, H— 6) ， 6. 55 (1H， d， H— 2) , 6. 57 (1 H, d， H - 2)
FAB-MS ： m z 331 (M + H) +グリセロールをマトリックスに用 いた。 実施例 77 1 - a d ama n t y 1 - 4 - (3， 4-d i hyd r o xy p h e n y 1 ) — 3— bu t e n— 1— on e (以下、 化合物 （ C 015 ) と称する ) の合成
化合物 （C O 14) の THP化体をジクロロメタン中、 トリエヂルァミンと触 媒量の DMA P存在下、 無水酢酸で処理した後、 ジクロロメタン中、 DBUと室 温で処理することにより化合物 （C O l'5) の THP化体を得た。 化合物 （C O 1 5) の THP化体より、 THP基を脱保護することで化合物 （C O 1 5) を得 た。
1 H— NMR (重ジメチルスルホキシド） ： <51. 66 - 2. 00 (1 5 H, m, — a d aman t y l ) , 3. 37 (2 H, d d, J = 7 , 1 H z , CO— CH2 - CH=CH— ) , 5. 93 (1H, d t， J = 1 1 H z , CO-CH2 -CH=CH-) , 6. 22 (1 H, d， CO— CH2 -CH=CH-) ， 6 . 59 ( 1 H, d d， J = 2, 8Hz, H- 6) ， 6. 63 ( 1 H, d， H— 5 ) ， 6. 75 ( 1 H， d， H- 2) FAB-MS ： m/z 3 13 (M + H) +グリセロールをマトリックスに用 いた。 実施例 78 1— (2 -Hyd r o xy-4-me t h o xy- 3 -p r e ny l p h e ny l ) — 3— ( 2 - t h i e n y 1 ) 一 2— p r o p e n— 1— o n e (以下、 化合物 （C— THP) と称する） の合成
2， — Hy d r o xy— 4' — me t h o xy— 3， 一 p r e ny l a c e t o p h e n o n e (C O 26 ) と 2— Th i o p h e n e a l d e hy d e (東 京化成工業） をクライゼン縮合することにより、 化合物 （C— THP) を得た。
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： <5 1. 70 (3H, s， （CH3 ) 2 C = ) ， 1. 82 (3H, s , (CH3 ) 2 C=) , 3. 40 (2Η, d, J = 7. 2Hz, A r -CH2 -CH=) , 3. 93 (3H， s， OCH3 ) ， 5. 25 (1H， t， J = 7. 2Hz, Ar - CH2 -CH = ) ， 6. 52 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz, p h e ny l H - 5) ， 7. 1 2 (1H， d d, J = 3. 6 Hz, J =4. 8Hz， t h i e ny l H— 4) ， 7. 38 (1H， d, J = 3. 6Hz， t h i e ny l H_ 3) ， 7. 40 (1H， d, J = 1 5. OH z， -CO-CH=CH-) ， 7. 45 (1 H, d, J =4. 8Hz, t h i e n y 1 H— 5) , 7. 7 7 (1H， d, J = 9. 0Hz， h e ny l H7 6) ， 8, 02 (1H， d, J = 1 5. 0Hz, -CO-CH=CH-) ， 1 3 . 4 ( 1 H, s , OH)
第 58図に、 化合物 （C— THP) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： /z 329 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マトリックスに用いた。 実施例 79 1— (2 -Hy d r o xy-4 -me t h o xy- 3 -p r e ny l p h e ny l ) — 5— p h e ny l— 2, 4— p e n t a d i e n— 1— o n e (以下、 化合物 （C一 C I N) と称する） の合成
2， 一 Hyd r o xy— 4 一 me t h oxy— 3 ' —p r e ny l a c e t o ph e n on e (C 02 o と t r an s— C i nn ama l d e hyd e ( 東京化成工業） をクライゼン縮合することにより、 化合物 （C— C I N) を得た 。 以下に NMRの帰属の信号を示す。 なお、 ピークの帰属の番号は以下の式 （化 60) のとおりである。
(化 60 )
Figure imgf000142_0001
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： （5 1. 70 (3H, s， CH3 — 3， ， ， ) ， 1. 8 1 (3H, s， CH3 — 3， ， ， ） ， 3. 40 (2H, d， J = 7. 2Hz, H- 1 ' ' ' ) , 3. 93 (3H, s , OCH3 — 4" ) , 5. 24 ( 1 H, t， J = 7. 2 H z , H— 2， ， ， ） ， 6. 5 1 (1H， d， J = 9. 0 H z , H - 5 " ) ， 7. 05 (1 H, d, J = 3• 6 H z , H - 5) ， 7. 0 5 (1H， d, J = 7. 2Hz, H-4) ， 7. 1 8 (1H, d, J = 1 5. OH z， H - 2) ， 7. 35 (1 H, d, J = 7. 2Hz, H— 4， ） ， 7. 40 ( 2H， d d, J = 7. 2 H z , J = 7. 2Hz, H— 3， および H— 5， ) , 7 • 52 (2H, d， J = 7. 2Hz, H- 2 ' および H— 6， ) , 7. 68 ( 1 H， m， H— 3) ， 7. 72 ( 1 H, d, J = 9. 0 H z , H - 6 " )
第 59図に、 化合物 （C_C I N) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
1 3 C-NMR (重クロ口ホルム） ： δ 1 8. 2 (CH3 - 3 ' ' ' ) , 22 . 1 (C— 1， ， ， ） ， 26. 2 (CH3 - 3 ' ' ' ) , 56. 2 (〇CH3 —
41 4" ) ， 102. 5 (C- 5" ) , 1 15. 0 (c- 1， ' ） ， 1 18. 0 (C 一 3" ) , 122 . 4 (C - 2， ， ， ） ， 124. 5 ， 1 27. 3 (
C一 4) , 127 . 7 (C - 3 ' および C — 5' ) , 129. 3 (C ― Δ よ び C— 6 ' ) , 1 29. 5 (C一 4， ） ， 129. 6 (C— 6" ) ， 132. 3
(C- 3 ' ' ' ) ， 1 36 . 5 (C一 1 ' ) , 142 . 3 (C— 5.) , 144.
6 (C一 3) ， 1 63. 5 (C-2" ) , 163. 7 (C-4" ) ， 192. 6
(C一 1)
第 60図に、 化合物 （C一 C I N) の1 3 C— NMRスぺクトルを示す。
FAB-MS ： m/z 349 (M + H) + メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。 実施例 80 3— （2— f u r y l ) — 1— (2— Hyd r o xy— 3— p r e ny l— 4— me t h oxyp h e ny 1 ) — 2— p r o p e n— 1— o n e ( 以下、 化合物 (FUR- 1) と称する) の合成と 2一 （2— M C f u r y l ) — 3— (2— f u r y lme t hy l e n e) ― 2 , 3— d i hyd r o— 7— me t h o xy— 8— p r e ny 1— 4H- 1— b e n z o py r a n— 4— o n e ( 以下、 化合物 （FUR— 2) と称する） の合成
(1) 2 —Hyd r o xy— 4 —me t h o x y— 3 — p r e n y 1 a c e t o p h e n on e (C 026) と Fu r f u r a l (東京化成工業） をク ライゼン縮合することにより、 化合物 （FUR— 1) 、 化合物 （FUR— 2) を 得た。
(2) 実施例 80— (1) で得られた化合物 （FUR— 1) の NMRスぺクト ルと質量スペクトルを実施例 4一 (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMR の帰属の信号を示す。
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： 1. 70 (3H, s , (CH3 ) 2 C = ) ， 1. 81 (3H， s， (CH3 ) a C=) , 3. 41 (2H, d, J = 7. 2Hz， A r一 CH2 -CH = ) ， 3. 92 (3H， s， OCH3 ) 5. 25 ( 1 H, t , J = 7. 2Hz, A r—CH2 -CH = ) ， 6. 5 1 ( 1 H, d, J =9. 0Hz, h e ny l H- 5) , 6. 54 (1H， d d， J = 3. 6 H z， J = 1. 8Hz, f u r y 1 H— 4) 、 6. 74 (1H， d, J = 3. 6 Hz , f u r y 1 H- 3) , 7. 52 (1 H， d， J = 1 5. OH z , 一 CO -CH=CH-) , 7. 56 (1H， d, J = 1. 8Hz, f u r y 1 H— 5 ) , 7. 65 1H， d, J = 1 5. 0Hz, -CO-CH=CH-) ， 7. 8 1 ( 1 H, d， J = 9. 0 Hz, p h e ny l H- 6) , 1 3. 4 ( 1 H, s， OH)
第 6 1図に、 化合物 （FUR— 1) の1 H— NMRスぺクトルを示す。
F AB-MS ： m/z 31 3 (M+H) + メタニトロべンジルアルコール をマトリックスに用いた。
(3) 実施例 80— (1) で得られた （FUR— 2) の NMRスペクトルと質 量スペクトルを実施例 4一 (2) と同様の方法で測定した。 以下に NMRの帰属 の信号を示す。 なお、 ピークの帰属の番号は以下の式 （化 6 1) のとおりである
(化 6 1 )
Figure imgf000144_0001
3" 4"
1 H-NMR (重クロ口ホルム） ： <5 1 66 (3H， s， CH3 一 3 ' ， ， ) , 1. 80 (3H, s， CH3 — 3， ， ) ， 3. 30 (1H， d d， J = 7 . 2Hz, J = 1 3. 8Hz, H- 1 ' ' ) ， 3. 36 ( 1 H, d d, J = 7
43 . 2Hz, J = 13. 8Hz , H- 1 ' ' ' ) ， 3. 87 (3H， s， 〇CH3 — 7) ， 5. 07 (1 H, t , J = 7. 2Hz， H— 2， ， ， ） ， 6. 17 (1 H, m， H - 2， ) , 6. 20 (1 H, m， H—3， ) , 6. 52 ( 1 H, m， H- 4" ) , 6. 62 (1H， d, 9. 0Hz, H— 6) ， 6. 72 (lH， m ， H— 3" ) ， 7. 15 (1 H, s, H - 2) , 7. 37 (lH， .m， H— 4， ) , 7. 54 ( 1 H, m, H - 5" ) , 7. 68 ( 1 H， s， H— 1" ) , 7. 90 (1H， d, J = 9. 0Hz， H— 5)
第 62図に、 化合物 （FUR— 2) の1 H— NMRスペクトルを示す。
1 3 C-NMR (重クロ口ホルム） ： δ 18. 2 (CH3 - 3 ' ' ' ) , 22 . 4 (C— 1， ， ， ） ， 26. 2 (CH3 — 3， ， ， ） ， 56. 2 (〇CH3 — 7) , 72. 8 (C— 2) ， 105. 6 (C一 6) ， 109. 9 (C— 2， ） ， 1 10. 6 (C一 3， ） ， 1 13. 0 (C— 4，， ） ， 1 16. 8 (C— 10) ， 1 18. 7 (C-8) , 1 19. 0 (C— 3" ) ， 122. 4 (C— 2， ， ' ) , 123. 7 (C— 1，， ） ， 127. 2 (C一 5) ， 127. 2 (C— 3) ， 1 32. 0 (C— 3， ， ， ） ， 1 3. 5 (C一 4， ） ， 146. 3 (C— 5" ) ， 1 5 1. 4 ( C - 2 " ) , 152. 4 (C一 1， ） ， 158. 1 (C— 9) , 163. 6 (C- 7) , 181. 2 (C一 4)
第 63図に、 化合物 （FUR— 2) の1 3 C— NMRスぺクトルを示す。
F AB— MS ： m/z 391 (M + H) +メタニトロべンジルアルコールを マ卜リックスに用いた。 実施例 81 4-c h 1 o r o-2 -b e n z y l o xy c h a 1 c o n e 以下、 化合物 （C O 66) と称する） の合成
4— c h l o r o b e n z a l d e hyd e ァ レドリツチ) と 2， — h y d r o xy a c e t o p h e n on e (東京化成） をクライゼン縮合することによ り、 4— c h l o r o— 2， -hyd r o xy c h a 1 c on eを得た。 4一 c
44 h l o r o— 2， -hyd r oxy c h a l c on eを実施例 63と同様に処理 することで、 化合物 （CO 66) を得た。
1 H-NMR (重ジメチルスルホキシド） ： 35. 22 (2H， s, — C H 2 — C6 H5 ) ， 7. 10 (1H， t, J = 7. 2Hz) ， 7. 27-7. 34 (4H, m) ， 7. 42-7. 61 (1 OH, m)
FAB -MS ： m/z 349 (M + H) + m—二トロべンジルアルコールを マトリックスに用いた。 実施例 82 脂肪細胞への分化誘導作用の測定
(1) 脂肪細胞への分化誘導
脂肪細胞への分化誘導は前述の Rub i n C. S. らの方法を一部改良し、 行った。 また、 被験化合物は前述の実施例により調製したものあるいは市販のも のを使用した。 200 ァスコルビン酸を含む 10 %ゥシ胎児血清 （パイォゥ イタ力一社製） 含有ダルベッコ改良イーグル培地 （シグマ社製， D 6046) に 3 T 3— L 1細胞 （ATC C CCL- 92. 1 ) を 4 X 103個 ZmLになる ように懸濁し、 1 2穴マイクロタイタープレートのゥエルに 2m 1ずつ加えて 5 %炭酸ガス存在下、 37°Cで 7日間培養した。 7日目に、 200 Mァスコルビ ン酸及び 0. 25 Mデキサメタゾンを含む 10%ゥシ胎児血清 （バイオウイ夕 カー社製） 含有ダルベッコ改良イーグル培地に交換し、 各ゥエルに表 16〜19 に示した濃度でジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物を添加した。 なお陽 性対照として の SmgZmLインスリン （夕カラバイオ社製） 水溶液添加 の区分を、 陰性対照としてジメチルスルホキシド添加の区分を設定した。 45時 間後に 200 Mァスコルピン酸を含む 10 %ゥシ胎児血清含有ダルベッコ改良 イーグル培地に交換し、 各ゥエルに同じ濃度で被験化合物、 陽性対照として 2 Lの 5mgZmLインスリン水溶液、 陰性対照としてジメチルスルホキシドを添 加し、 さらに 7日間培養した。 なお、 2日後、 5日後に培地を交換し、 その際各 ゥエルに同じ濃度で被験化合物、 陽性対照として 2 ^ Lの 5 m g /m Lインスリ ン水溶液、 陰性対照としてジメチルスルホキシドを添加した。
(2) 卜リグリセリド生合成量の測定
成熟脂肪細胞への分化誘導の指標として、 またインスリン様作用の評価として 細胞中のトリグリセリドの量を測定した。
培養終了後、 培地を除き、 リン酸緩衝塩溶液で 2回細胞を洗浄した。 細胞に 1 mLのへキサン：イソプロパノール = 3 ： 2の溶媒を添加し、 30分間室温に置 いた後上清を回収した。 この操作を再度繰り返し、 2mLの上清を濃縮乾固した 。 沈殿を 100 Lのイソプロパノールに溶解後、 溶液 10 L中に含まれるト リグリセリドの量をトリグリセライド E—テスト （和光純薬社製、 c o d e 4 32-40201) を用い測定した。 また、 測定は全て 2連で行った。 分化誘導 作用は以下の計算式により算出し、 + +十、 +十、 十、 +ノ—の 4段階で示した
S ：被験化合物存在下のトリグリセリド量
N：陰性対照におけるトリグリセリド量
P ：陽性対照におけるトリダリセリド量
X= (S -N) / (P-N)
(分化誘導作用の判定）
+ + +： κχ
+ +： 0. 6<X≤ 1
+： 0. 3<X≤ 0. 6
+ /- : 0. 15<X≤ 0. 3
この結果を表 16〜19に示す。 表 16〜19は各被験化合物とその濃度にお いての分化誘導作用を一覧に示したものである。 表 16〜19において、 各濃度 の被験化合物添加区分においてトリグリセリド生合成の誘導が認められた。 すな わち、 表に記載の各被験化合物に明らかな成熟脂肪細胞への分化誘導作用が認め 表 1 6
被験化合物名 濃度 ( M) 分化誘導作用 キサントアンゲロール 1 0 + + +
3 + + 1 + /—
TB 1 1 0 + +
3
TB 2 1 0
3 + + +
4—ハイドロキシデリシン 1 0 + + +
3 + + キサントアンゲロール H 1 3 + + +
4 + +
1. 3 + キサントフモール 1 3 +
4
キサントアンゲロール F 1 0
3
1
キサントアンゲロール G 3 0 + + +
1 0
3 +
+ + + 化合物 （C 0 2 0) 1 3 + + † + + 4 + 化合物 （C 0 2 3) 1 3 + +
4 + + 化合物 （C 0 3 2) 1 0 + + +
3 + + + 1 + + 化合物 （C 0 3 3) 1 0
3 + + + 化合物 （C O 3 5) 1 0 + + +
3 + + 化合物 （C 0 3 4) 1 0 + + +
3
イソパパカルコン 1 0 + +
3 + パパカルコン 1 3 +
4 + /- 化合物 （C O 46) 1 0
3 + + 表 17
被験化合物名 濃度 （ZiM) 分化誘導作用 化合物 （C 047) 30 + +
10 + 化合物 （C 049) 10 + /- 3 + /- 化合物 （C 056) 10 + + + .
3 + 1 + /- 化合物 （C 057) 10
3 + 化合物 （C 061) 10
3 + + 化合物 （C 064— 1) 10 + + +
3 + + + 化合物 （C 064— 2) 10
3 + + + 化合物 （C 066) 10 + + +
3 + + 化合物 （C 072) 10
3 + + + 化合物 （C 073) 3
化合物 （C 074) 10 +
3 + + + + /- 化合物 （C 075) 10 +
3 + /- 化合物 （C 079) 10 + + +
3 + + 化合物 （C 076) 10
3
1
化合物 （C 077) 3 + 化合物 （C 078) 30 + + +
10 + 化合物 （CO 80) 10 + + +
3 + + + 1 + + 化合物 （C 08 1) 30 + + +
10
3 + + 表 18
被験化合物名 濃度 （ M) 分化誘導作用
TB 3 10 + + +
3 + + +
TB 4 10 +
3 +
TB 5 10
3 + + +
TB 6 10 + + +
3
TB 8 10 + + +
3 +
TB 9 10 + + + 化合物 （C 026) 13 + +
4 + +
1. 3 + 化合物 （C 027) 13 +
4 + /- 化合物 （C 022) 13 + /- 化合物 （C 036) 10 + +
3 + /- 化合物 （C 038) 10 + + +
3 + 化合物 （C 041) 10 + + +
3 + 化合物 （C 044) 10 + +
3 + 化合物 （C 048) 30
10
化合物 （C 051) 30 + + 化合物 （C 052) 10 + 化合物 （C 054) 10 +
3
化合物 （C 055) 10 +
3
49 表 19
被験化合物名 濃度 （ M) 分化誘導作用
化合物 （C 059) 30 + + +
10 +
3. + /- 化合物 （C 063) 30 + + +
10 + + .
3 +
化合物 （C 06 5) 30 + + +
10 + +
3 +
化合物 （C 069) 30
10
3 +
化合物 （C 070) 30 + +
10 +
化合物 （C— THP) 10 + + +
3 + +
1 + /- 化合物 （FUR— 1) 10 + + +
3 +
1 + /- キサン卜トキシン 40 + + + +
13 + + +
4' —0—ゲラニルナリ 30 + + + + +
ンゲニン 10 + +
3 +
イソパパチン 30 + +
10 +
3 +
プロストラトール F 10 + +
3 + +
化合物 （C 082) 10 実施例 83 成熟脂肪細胞でのグルコース取り込み促進作用の測定
(1) 成熟脂肪細胞の調製
成熟脂肪細胞への分化誘導は上記記載の Ru b i n C. S. らの方法を一部 改良し行った。 200 Mァスコルビン酸を含む 10%ゥシ胎児血清 （バイオゥ イタカー社製） 含有ダルベッコ改良イーグル培地 （シグマ社製， D 6046) に 3T3— L 1細胞 （ATCC CCL- 92. 1 ) を 4 X 103個 ZmLになる
50 ように懸濁し、 コラーゲン t yp e Iコート 12ゥエルプレート （岩城硝子， c o d e 4815— 010) のゥエルに 2 mLずつ加えて 5 %炭酸ガス存在下、 3 7。Cで 7日間培養した。 7日目に、 2 0 0 Mァスコルビン酸、 0. 2 5 M デキサメタゾン及び 10 g/mLインスリン (夕カラバイオ社製) 、 0. 5m M 3—イソプチルー 1ーメチルキサンチン （ナカライテスク社製、 19624 -86) を含む 10%ゥシ胎児血清 （バイオウイタカ一社製） 含有ダルベッコ改 良イーグル培地 2 mLに交換した。 45時間後に 2 0 O Mァスコルビン酸及び 5 gZmLインスリンを含む 10 %ゥシ胎児血清含有ダルベッコ改良イーグル 培地 2 mLに交換し、 さらに 2日後、 5日後に同培地を交換し 7日間培養するこ とで成熟脂肪細胞を調製した。
( 2 ) 成熟脂肪細胞へのグルコース取り込み促進作用の測定
グルコース取り込み促進作用の評価として、 またインスリン様作用の評価とし て成熟脂肪細胞において被験化合物刺激時の細胞内への 2—デォキシグルコース 取り込み量を測定した。 また、 被験化合物は前述の実施例により調製したものあ るいは市販のものを使用した。
培養終了後、 培地を除き、 0. 1 % (w/v) 牛血清アルブミン （シグマ社製 、 A8022) 含有ダルベッコ改良イーグル培地で 2回細胞を洗浄した後、 各ゥ エルに表 20〜23に示した濃度で被験化合物を含む同培地 lmLを添加し、 5 %炭酸ガス存在下、 37°Cで一晩培養した。 なお、 陰性対照として被験化合物を 含まない区分を設定した。 一晩培養後、 へぺス緩衝塩溶液 （140mM NaC 1、 5mM KC 1、 2. 5mM MgS〇4、 1 mM C aC l 2、 20 mM HEPES-Na (pH 7. 4) ) で 2回細胞を洗浄し、 各ゥエルに同じ濃 度で被験化合物を含む同緩衝液 0. 9mLを添加し、 37°Cで 75分培養した。 この際陽性対照として、 45分経過した時点で被験化合物を添加していないゥェ ルで終濃度 1 II g/mLとなるようにィンスリンを添加した区分を設定した。 そ の後、 0. 5 C iZmL 2—デォキシ— [1， 2—3 H (N) ] —ダルコ一 ス （パーキンエルマ一ライフサイエンス社製、 NET 549A) 、 ImM 2 - デォキシグルコース （ナカライテスク社製、 10722— 11) 含有へぺス塩緩 衝液 100 Lを添加し、 さらに 37でで 10分培養した。 培養終了後、 上清を 除去し、 4°Cに冷却したリン酸塩緩衝液で 3回細胞を洗浄後、 1%ノニデット P — 40含有リン酸塩緩衝液 0. 5 mLを添加し細胞を溶解することで、 細胞中に 取り込まれた 2—デォキシー [1， 2—3 H (N) ] —グルコースを溶出した。 上清 25 Lを用いてウルチマゴールド (パーキンエルマ一ライフサイエンス社 製、 60 13329) をシンチレ一シヨンカクテルとして液体シンチレーシヨン カウンター L S 6500 (ベックマン社製） により放射活性を測定した。 ダルコ ース取り込み促進作用は以下の計算式により算出し、 + +十、 +十、 十、 +/- の 4段階で示した。
S ：被験化合物存在下の 2—デォキシグルコース取り込み量
N：陰性対照における 2—デォキシグルコース取り込み量
P ：陽性対照における 2—デォキシグルコース取り込み量
X= (S -N) / (P-N)
( 2 -デォキシグルコース取り込み促進作用の判定）
+++： 1 <x
+ + ： 0. 6<X≤ 1
+ ： 0. 3<X≤0. 6
+ /- : 0. 15<X≤ 0. 3
この結果を表 20〜23に示す。 表 20〜23は各被験化合物とその濃度にお いての 2—デォキシグルコース取り込み促進作用を一覧に示したものである。 表 20〜23において、 各濃度の被験化合物添加区分において 2—デォキシグ ルコース取り込み促進作用が認められた。 すなわち、 表に記載の各被験化合物に 明らかなグルコース取り込み促進作用が認められた。 表 20
被験化合物名 濃度 (uM) ダルコース取り込み促進作用
4—ハイドロキシデリシン 30 + + +
10 + + +
3 + +
キサントアンゲロール F ' 30 + + +
10 + + +
3 +
化合物 （C O 20) 30 + +
10 +
キサントアンゲロール 30 + + +
10 +
カルコン 30 +
10 +
パパカルコン 30 + + + ,
10 +
化合物 （C O 30) 30 + + +
10 +
化合物 （C 0 3 1) 30 + + +
10 + /- 化合物 （C 0 32) 30 + + +
10 + + +
3 + + +
化合物 （C 0 33) 30 + +
10 +
3 +
化合物 （C 0 35) 30 + +
10 +
化合物 （C 0 1 1) 30 + + +
10 + +
3 + /- イソパパカルコン 30 + + +
10 + +
3
化合物 （C 043) 10 + + +
3 + /- 化合物 （C 046) 30 + + +
10 + + +
3 + /- 化合物 （C 049) 30 + + +
10 +
Figure imgf000155_0001
5 4 表 22 . 被験化合物名 濃度 （ M) ダルコース取り込み促進作用
TB 7 30 + + +
10 + + +
TB 8 30 + +
10 + +
3 + Z—
TB 9 30 +
10 十ノー
3 +/- レスべオール 30 + +
10 + + キサントアンゲロール H 30 +
化合物 （C 025) 30 +
10 +/- 化合物 （C 026) 30 +
10 + .
3 +/- 化合物 (C 027) 30 +
10 +/- 化合物 （C 038) 30 + +
10 +
化合物 （FUR— 1) 30 + +
10 + Z— 化合物 （C 041) 30 + + + 化合物 （C 044) 30 + + +
10 +
化合物 （C 045) 30 +
10 +/- 化合物 （C 047) 30 + + +
10 + +
3 +
化合物 （C 048) 30 + + +
10 +
3 +/— 化合物 （C 052) 30 +
10 +
3 +Z— 化合物 （C 055) 30 + +
10 +
3
化合物 （C 059) 30 +
10 +/- 表 23
被験化合物名 濃度 （ Μ) グルコース取り込み促進作用 化合物 （C一 C I N) 30 + + +
10 + /-
3 + /- 化合物 （FUR— 2) 30 +
10 +
3
2—ハイドロキシー 4ーメトキシベンズ 30 +
アルデヒド 10 + /- クマリン化合物 A 30 , + + +
10
クマリン化合物 B 30 + + +
10
クマリン化合物 C 30 +
化合物 （C 013) 30 + + + 化合物 （C 014) 30 + + +
10 +
化合物 （C 015) 30 + + +
10 + +
3 + /- セダノライド 30 + +
10 + /- n—ブチリデンフタリド 30 + + +
10 + +
3 + 実施例 84 4—ハイドロキシデリシンとインスリンによるグルコース取り込み 促進相乗作用
実施例 2により調製した 4一ハイドロキシデリシンと低濃度ィンスリンとのグ ルコース取り込み促進相乗作用の評価として、 実施例 83記載の方法に一部準じ て成熟脂肪細胞でのサンプル刺激時の細胞内への 2—デォキシグルコース取り込 み量を測定した。
成熟脂肪細胞の調製は実施例 83— (1) 記載の方法に準じて行った。
培養終了後、 培地を除き、 0. 1% (w/v) 牛血清アルブミン （シグマ社製 、 A8022) 含有ダルベッコ改良イーグル培地で 2回細胞を洗浄した後、 終濃 度 5 Mの 4—ハイドロキシデリシンジメチルスルホキシド溶液を含む同培地 1 mLを添加し、 5%炭酸ガス存在下、 37°Cで一晩培養した。 なお、 陰性コント ロールとして 4—ハイドロキシデリシンを含まない区分を設定した。 一晩培養後 、 へぺス緩衝塩溶液 （14 OmM N a C 1 , 5mM KC 1, 2. 5mM MgS〇4， ImM C a C 12 , . 2 OmM HEPES—Na (pH 7. 4) ) で 2回細胞を洗浄し終濃度 5 Mの 4一ハイドロキシデリシンを含む 同緩衝液 0. 9mLを添加し、 37°Cで 45分培養した。 続いて終濃度 0. 01 g/mLとなるようにインスリンを添加しさらに 30分培養した。 この際対照 として、 4一ハイドロキシデリシンを添加していないゥエルで終濃度 0. 01 gZmLとなるようにインスリンを添加した区分を設定した。 その後、 実施例 8 3- (2) 記載の方法と同様に、 細胞中に取り込まれた 2—デォキシー [1， 2 一3 H (N) ] 一グルコースを測定した。
この結果、 4一ハイドロキシデリシンを添加した区分で陰性コントロールと比 較してインスリンを添加した区分と同様に 2—デォキシ一 [1， 2— 3 H (N) ] —グルコース取り込みの促進が見られたが、 インスリンと同時に添加した区分 において、 インスリン単独で添加した区分および 4—ハイドロキシデリシン単独 で添加した区分のいずれよりも、 グルコース取り込みの促進が認められた。 すな わち、 4—ハイドロキシデリシンには、 インスリンと同時に添加することにより 、 グルコース取り込み促進活性を相乗的に増加させる作用があることが認められ た。 これを第 65図に示す。 第 65図は、 横軸に各サンプルを、 縦軸に 2—デォ キシー [1， 2— 3 H (N) ] —グルコース量 （dpm) を示す。 実施例 85 4一ハイドロキシデリシンによるグルコース取り込み促進作用のサ ィトカラシン Bによる阻害
実施例 83により示した 4—ハイドロキシデリシンのグルコース取り込み促進 作用が、 ダルコ一ストランスポーターの阻害剤であるサイトカラシン Bにより阻 害されるか、 実施例 83記載の方法に準じて成熟脂肪細胞でのサンプル刺激時の 細胞内への 2—デォキシグルコース取り込みにおけるサイトカラシン Bの影響を 試験した。
すなわち、 サンプルとして終濃度 7. 8 xMとなるように 4一ハイド口キシデ リシンジメチルスルホキシド溶液を添加した区分を設定した。 なお、 陰性コント ロールとしてサンプルを添加しない区分を、 陽性コントロールとして、 終濃度 1 g/mLとなるようにィンスリンを添加した区分を設定した。 さらに各区分に おいてィンスリンを添加する時期と同じ時期に終濃度 40 Mとなるようにサイ トカラシン B (ナカライテスク社製、 10435— 81) を添加する区分を設定 した。 この後同様に、 細胞中に取り込まれた 2—デォキシー [1， 2— 3 H (N ) ] 一グルコースを測定した。
この結果、 4_ハイドロキシデリシンを添加した区分で陰性コントロールと比 較してインスリンを添加した区分と同様に 2—デォキシ— [1, 2—3 H (N) ] —グルコース取り込みの促進が見られたが、 各区分ともにサイトカラシン B添 加により 2—デォキシ— [1, 2— 3 H (N) ] —グルコース取り込みはほぼ完 全に抑制された。 すなわち、 4—ハイドロキシデリシンによるグルコース取り込 み促進活性は、 インスリンと同様にグルコーストランスポーターを介しているこ とが確認できた。 これを第 66図に示す。 第 66図は、 横軸に各サンプルを、 縦 軸に 2—デォキシー [1， 2—3 H (N) ] 一グルコース量 （d pm) を示す。 実施例 86 キサントアンゲロールにより分化誘導した脂肪細胞でのィンスリン および 4—ハイド口キシデリシン刺激グルコース取り込み促進作用
キサントアンゲロールによって分化誘導した脂肪細胞を得たのち、 インスリン あるいは 4一ハイド口キシデリシンの刺激によつて該細胞のグルコース取り込み が促進するか確認した。
すなわち、 サンプルとして、 終濃度 10 iMのキサントアンゲロールジメチル スルホキシド溶液を添加した区分を設定した。 この後、 デキサメタゾン添加時期 と同時期に終濃度 0. 5mM 3 Γソブチルー 1—メチルキサンチンを添加し た以外は、 実施例 82記載の方法に準じて、 培地およびサンプルの交換を行い、 キサントアンゲロールにより分化誘導した成熟脂肪細胞を得た。
次に、 実施例 83記載の方法に準じて、 得られた成熟脂肪細胞でのインスリン あるいは 4一ハイドロキシデリシン刺激時の細胞内への 2 -デォキシグルコース 取り込み量を測定した。
すなわち、 無添加区分、 終濃度 1 wg/mLとなるようにインスリンあるいは 終濃度 20 Mとなるように 4一ハイドロキシデリシンを添加した区分を設定し た。 この後同様に、 細胞中に取り込まれた 2—デォキシ— [1， 2—3 H (N) ] 一グルコース量を測定した。
この結果、 キサントアンゲロールにより分化誘導した成熟脂肪細胞においてィ ンスリンあるいは 4一ハイドロキシデリシンの刺激により、 2—デォキシ [1， 2—3 H (N) ] 一グルコース取り込みの促進が見られた。 すなわち、 キサント アンゲロールにより分化誘導した成熟脂肪細胞には、 インスリンあるいは 4—ハ イドロキシデリシン刺激グルコース取り込み促進が認められた。 このことにより 、 キサントァンゲロールと 4一ハイドロキシデリシンを利用することにより分化 誘導からグルコース取り込み促進までインスリンを全く必要としないことが示さ れた。 これを第 67図に示す。 第 67図は、 横軸に各サンプルを、 縦軸に 2—デ ォキシ [1， 2—3 H (N) ] —グルコース量 （dpm) を示す。 実施例 87 4一ハイドロキシデリシンおょぴキサントアンゲロ一ルの毒性試験 4—ハイドロキシデリシンおよびキサントァンゲロールについて雌 12週齢の
I CR系マウス （日本 SLC社） を用いて、 3日間連日強制経口投与による影響 を検討した。 4—ハイドロキシデリシン、 キサントアンゲロールは 0. 5% (w /v) カルポキシメチルセルロース溶液 （CMC) あるいはォリーブ油に 20 %
(w/v) になるように懸濁 ·溶解し、 体重 l kgあたり 5mL (4—ハイド口 キシデリシン、 キサントアンゲロールとして 1 g/kg) を 1日 1回 3日間強制 経口投与した。 各群 3例を用いた。 4一ハイドロキシデリシンおよびキサントァ ンゲロールは CMC、 ォリーブ油いずれの投与溶媒においても実験期間中、 死亡 例は無く、 一般症状にも変化は認められなかった。 実施例 88 4一八ィドロキシデリシンの糖尿病改善効果
I I型糖尿病モデルマウスを用いて 4一ハイドロキシデリシンの病態改善効果 を検討した。 雄 12週齢の KK— Ayマウス （日本クレア） を、 各群 5匹に分け 実験を行った。 4一ハイドロキシデリシンは、 0. 5 % (w/v) 力ルポキシメ チルセル口一ス溶液 （CMC) に 4% (w/v) になるように懸濁 '溶解し、 2 0 Omg/kgで 1日 1回連日強制経口投与した。 対照群には同様に CMCを 5 mL/kgで投与した。 投与開始前日と 4日目および 18日目にマウス尾静脈よ り採血し、 簡易血糖測定システムアキュチェックコンパクト （ロシュ 'ダイァグ ノステイクス株式会社） にて血糖値を測定した。 結果を表 24に示した。 4一八 イドロキシデリシン （200mgZkg) 投与により、 血糖値の低下が認められ た。 尚、 実験期間中、 体重および一般症状に変化は認められなかった。 表 24
血糖値 (mg/dL)
,.、ム
曰 4曰巨 18曰巨
対照群 263土 19 261 ±13 27 6土 19
4—八ィドロキシデリシン 262 ±14 187土 9 19 1 ±10
(20 Omg/k g) 投与群
平均値土標準誤差 実施例 89 キサントアンゲロールの糖尿病改善効果
I I型糖尿病モデルマウスを用いてキサントアンゲロールの病態改善効果を検 討した。 雌 12週齢の KK— Ayマウス （日本クレア） を、 各群 5匹に分け実験 を行った。 キサントアンゲロールは、 ォリーブ油に 4% (w/v) になるように 懸濁 '溶解し、 20 Omg/kgで 1日 1回連日強制経口投与した。 対照群には 同様にオリ一ブ油を 5 mL/ kgで投与した。 投与開始前日と 4日目および 22 日目に実施例 88と同様に血糖値を測定した。 また、 22日目には同時に腹部大 静脈より採血し、 血清中インスリン濃度をレビスインスリンキット （シバヤギ株 式会社） により測定した。 その結果を表 25に示した。 キサントアンゲロール （ 20 Omg/kg) 投与により、 血糖値の低下およびインスリン濃度の低下が認 められた。 すなわち、 キサントアンゲロールにインスリン抵抗性を改善する作用 が認められた。 尚、 実験期間中、 体重および一般症状に変化は認められなかった 表 25
血糖値 インスリン
(mg/dL) (n g/mL) 前日 4曰目 22曰目
対照群 249±18 276土 50 385±64 74±24 キサントアンゲロール 249士 13 192土 16 209土 8 31士 7
(20 Omg/kg)投与群
平均値土標準誤差
実施例 90 4一ハイドロキシデリシンとキサントアンゲロールの併用による糖 尿病改善効果
I I型糖尿病モデルマウスを用いて 4—ハイドロキシデリシンとキサントアン ゲロールの併用による病態改善効果を検討した。 雄 12週齢の KK— Ayマウス
(日本クレア） を、 各群 5匹に分け実験を行った。 4—ハイドロキシデリシンお よびキサントアンゲロールは、 それぞれオリ一ブ油に 4% (w/v) になるよう に懸濁 ·溶解後混合し、 各投与濃度が 10 Omgノ k gとなるように 1日 1回連 日強制経口投与した。 対照群には同様にオリ一ブ油を 5 m Lノ k gで投与した。 投与開始前日と 4日目および 18日目に実施例 88と同様に血糖値を測定した。 その結果を表 26に示した。 4—ハイドロキシデリシンとキサントアンゲロール
(各 10 OmgZkg) .併用投与により、 血糖値の低下が認められた。
61 表 26
血糖値 (mg/dL)
前日 4日目 18曰目 対照群 263±16 329±38 355土 20
4一ハイドロキシデリシン +キサントアンゲロール（ 262±13 181±11 215±46 各 1 OOmgZkg)併用投与群
平均値土標準誤差
実施例 91 4一八ィドロキシデリシンおよび 4一ハイドロキシデリシンとキサ ントアンゲロールの併用による耐糖能改善作用
I I型糖尿病モデルマウスを用いて 4一ハイドロキシデリシンおよび 4一ハイ ドロキシデリシンとキサントアンゲロールの併用による耐糖能改善効果を検討し た。 雄 12週齢の KK— Ayマウス （日本クレア） を、 各群 5匹に分け実験を行 つた。 4一ハイドロキシデリシン投与群には、 オリ一ブ油に 4% (w/v) にな るように懸濁 ·溶解した 4一ハイドロキシデリシンを 2 O Omg/kgで 1日 1 回連日強制経口投与した。 4—ハイドロキシデリシンとキサントアンゲロール併 用投与群には、 それぞれオリ一ブ油に 4% (w/v) になるように懸濁 '溶解し た 4—ハイドロキシデリシンおよびキサントアンゲロールを等量混合し、 各投与 濃度が 10 Omg/kgとなるように 1日 1回連日強制経口投与した。 対照群に は同様にオリーブ油を 5mLZkgで投与した。 投与 15日から 16日目にかけ て一晩絶食し、 糖負荷試験を実施した。 サンプル投与 4時間後に 10%ダルコ一 ス溶液を 1 gZkg腹腔内投与した。 糖負荷 30分前および負荷後 30分に尾静 脈より採血し、 簡易血糖測定システムアキュチェックコンパクト （ロシュ 'ダイ ァグノステイクス株式会社） にて血糖値を測定した。 その結果を表 27に示した 。 4一ハイドロキシデリシン単独あるいはキサントアンゲロールとの併用投与に より、 耐糖能改善効果が認められた。 表 27
血糖値 （mg/dL) 糖負荷前 負荷後 30分 対照群 102±8 269±19
4ーノヽイドロキシデリシン （SO OmgZkg) 投与群 93±2 224±11
4一ハイドロキシデリシン +キサントアンゲロール 91±7 211土 9
(各 10 Omg/kg) 併用投与群
平均値土標準誤差
実施例 92 キサントアンゲロールの耐糖能改善作用
雌 12週齢の KK一 Ayマウスを用いキサントアンゲロールの耐糖能改善効果 を検討した。 キサントアンゲロール投与群には、 オリ一ブ油に 4% (w/v) に なるように懸濁 ·溶解したキサントァンゲ口一ルを 200mg/kgで 1日 1回 連日強制経口投与した。 対照群には同様にオリ一ブ油を 5mL/k gで投与した 。 投与 1 6日から 17日目にかけて一晩絶食し、 実施例 91と同様に糖負荷試験 を実施した。 その結果を表 28に示した。 キサントアンゲロールにより、 糖負荷 後の血糖値の上昇に対する抑制作用が認められた。
表 28
血糖値 (mg/dL) 糖負荷前 負荷後 30分 対照群 9.1土 3 300土 23 キサントアンゲロール （20 Omg/kg) 投与群 106±7 234士 15 平均値土標準誤差
実施例 93 ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体ァ （PPARr) 活性化能の 測定
P PARァ活性化能は酵母 GAL 4DNA結合ドメインとヒト PP ARrリガ ンド結合部位の融合蛋白質を用いたレポ一ターアツセィにより測定した。
(1) レポーターアツセィ用プラスミドの調製
pGL 3— P r omo, t e rベクタ一 （P r ome g a社） のマルチクロ一二
63 ングサイトに GAL 4の結合部位 （UAS g) を 5回繰り返し揷入したプラスミ ド （pGAL 4ZGL 3— P r omo t e r) を作成した。 また、 ヒト肝臓 cD NAライブラリー （夕カラバイオ社製） より PPARr遺伝子のリガンド結合部 位 （アミノ酸配列 204— 505) をポリメラ—ゼ連鎖反応によりクローニング し、 これを p F A— CMVプラスミドベクター （ストラタジーン社.） のマルチク ローニングサイトに挿入し、 pFA— CMV (PPARr) を得た。
以上の手順で得られた 2種類のプラスミドおよび p FA—CMV、 RL— T K (P r ome g a社） をもちいて、 各々常法により大腸菌 J M— 109株を形 質転換した。 それぞれの大腸菌をアンピシリン 100 ^ gZmLを含む LB培地 にて、 37°C 18時間振とう培養した。 その後、 Q I Af i l t e r P l a s mi d mi d i K i t (Q I AGEN社） の手順書に従ってそれぞれのブラ スミドを精製した。
(2) 動物細胞への遺伝子導入
C V- 1細胞を 24ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 4X 104細胞となるよう に播種後、 10%ゥシ胎児血清 （バイオウイタカ一社製） を含むダルベッコ改良 イーグル培地 （シグマ社製、 D 5796) 中で 37°C 5 %C〇2 の条件下で 24 時間培養した。 その後、 L i p o f e c t Am i n e 2000 (I nv i t r o g e n社） の手順書に従い、 上記 CV— 1細胞に対し、 1ゥエルあたり pFA—— CMV (PPARr) もしくは P FA— CMV200 n g、 p GAL 4/GL 3 — p r omo t e r 400 n g、 および pRL— TK200 n gを遺伝子導入し た後、 37°C5%C02 の条件下で 24時間培養した。 その後、 ジメチルスルホ キシドに溶解した被験体化合物を終濃度 10 ; Mとなるように添加したダルべッ コ改良イーグル培地に培地交換した後、 さらに 24時間培養した。 なお、 陰性対 照として被験化合物の代わりにジメチルスルホキシドを添加した区分、 陽性対照 として終濃度 3 Mとなるようにトログリタゾン （C a 1 b i 0 c h em社製） を添加した区分を設定した。 細胞をリン酸緩衝塩溶液で洗浄後、 蒸留水で 5倍に 希釈した 5 XP a s s i v eLy s i s Bu f f e r (P r ome g a社） を 1 ゥエルあたり 100 添加した。 これを 15分間室温で振とうし、 細胞を溶解 した。 この溶解液 20 を Du a 1 Lu c i f e r a s e As s ay S y s t em (P r om e g a社） の手順書に従い適用し、 M i t h r a s—LB 940 (B e r t ho l d社） をもちいて、 蛍ルシフェラーゼ発光強度おょぴゥ ミシィタイケルシフェラーゼ発光強度を測定した。 各被験化合物の転写活性化促 進作用は、 ゥミシィタケルシフヱラ一ゼ発光強度に対する蛍ルシフヱラ一ゼ発光 強度を算出し、 陰性対照を添加した区分の値を 1としたときの相対値で示した。 結果を第 68図に示す。
その結果、 pFA— CMV (PPARr) を用いた場合、 陽性対照であるトロ グリタゾンを添加した区分では転写活性化促進作用が見られるのに対し、 4一八 ィドロキシデリシン、 キサン卜アンゲロール、 キサントフモール、 キサントアン ゲロール Fおよびキサントアンゲロール Hの各被験化合物を添加した区分のいず れにおいても転写活性化促進作用は認められなかった。 また、 pFA— CMVを 用いた場合はいずれの化合物を用いた場合も転写活性化促進作用は認められなか つた。 このことより、 陽性対照であるトログリタゾンには P PART活性化に伴 う転写活性化促進作用が認められるが、 4—ハイドロキシデリシン、 キサントァ ンゲロール、 キサントフモール、 キサントアンゲロール Fおよびキサントアンゲ ロール Hには P P A R τ活性化能が認められないことが示された。 実施例 94 キサントアンゲロールと 4—ハイドロキシデリシンの糖尿病の発症 抑制効果
I I型糖尿病モデルマウスを用いてキサントアンゲロールと 4 _ハイドロキシ デリシンの糖尿病の発症抑制効果を検討した。 雄 5週齢の KK一 Ayマウス （日 本クレア） を、 各群 7匹に分け実験を行った。 キサントアンゲロールと 4一ハイ ドロキシデリシンは、 0. 15%となるよう粉末飼料 （CE— 2 ： 日本クレア） に混合し摂食させた。 対照群には粉末飼料 （CE— 2) を摂食させた。 投与開始 前日と 1 5日目に実施例 88と同様に血糖値を測定した。 また、 糖尿病発症の指 標として投与 2〜8日目と 9〜1 5日目の飲水量を測定し、 それぞれ一日平均の 飲水量を算出した。 その結果を表 29に示した。 キサントアンゲロールと 4—ハ イドロキシデリシンの混餌投与により、 血糖値の上昇の抑制が認められた。 さら に糖尿病発症の指標である飲水量増加の抑制が認められた。 すなわち、 キサント ァンゲロールと 4—ハイド口キシデリシンに糖尿病の発症を抑制する効果が認め られた。 尚、 実験期間中、 体重、 摂餌量および一般症状に変化は認められなかつ た。
表 29
血糖値 (mg/dL) 飲水量 （mL/日）
前日 15曰目 2 8曰目 9- - 15曰目 対照群 226± 12 523±20 10. 1±0. 6 16. 6±0. 7 キサントアンゲロール 232士 11 426±39 10. 3土 1. 3 14. 6±2. 0
(0.15¾混餌）投与群
4一ハイドロキシデリシン 226± 14 354±24 7. 6土 0. 2 10. 0±0. 6 (0.15$混餌）投与群
平均値 ±標準誤差
実施例 9 5 インスリン抵抗性細胞におけるグルコース取り込み促進作用 ( 1 ) インスリン抵抗性成熟脂肪細胞の調製
腫瘍壌死因子《 (Tumo r n e c r o s i s f a c t o r ； TNF ) はインスリン抵抗性に深く関与すると言われており、 成熟脂肪細胞を TNF αで処理することにより、 インスリンレセプターからの信号が阻害され、 インス リン刺激によるグルコース取り込み反応が阻害されることが知られている （P r 0 c . Na t l . Ac a d. S c i . USA, vo l . 9 1， p 48 54 - 4 8 58 (1994年） ） 。 TNF αによりインスリン抵抗性を惹起した成熟脂肪 細胞において 4—ハイドロキシデリシンによるグルコース取り込み促進作用の評 価を行った。 成熟脂肪細胞への分化誘導は実施例 83に記載の方法に準じて行った。 ただし 、 成熟脂肪細胞の調製後、 これら成熟脂肪細胞にインスリン抵抗性を惹起するた め、 マウス由来 TNF o! (コスモバイオ社製、 3410) を終濃度 l O n gZm Lもしくは 2 O ng/mLになるように培地に添加し、 更に 2日間培養した。 ま た、 マウス由来 TNF αを含まないゥエルも設定した。 なお、 以降細胞を溶解す るまでの培地交換の際には、 続けてマウス由来 TNF を各濃度で含有させた。 (2) インスリン抵抗性成熟脂肪細胞でのグルコース取り込み促進作用の測定 グルコース取り込み促進作用の評価は実施例 83に記載の方法に準じて行った 。 上記実施例 9 5— (1) により調製した細胞それぞれに対し、 終濃度 30 /ζΜ の 4—ハイドロキシデリシンを含む区分、 陰性対照としてサンプルを添加しない 区分、 そしてインスリン処理を行った区分を設定し、 各群の放射活性を測定した この結果得られた 2—デォキシ [1， 2— 3 Η (Ν) ] —グルコース取り込み 量の値から、 各サンプルを加えたときの陰性対照に対するグルコース取り込み量 の増加率を求めた。 さらに、 インスリン抵抗性による効果を見るため、 TNF a を加えなかったときの各サンプルによるグルコース取り込み量の増加率を 1 00 %となるように標準化した。 この結果、 インスリン処理群におけるグルコース取 り込み促進作用はマウス由来 TNF aを処理した成熟脂肪細胞では 4割程度に落 ち込んでおり、 これらの細胞は確かにインスリン抵抗性であった。 一方、 4ーハ ィドロデリシン処理群におけるグルコース取り込み促進作用はマウス由来 TNF aを処理したィンスリン抵抗性細胞でも 8割程度残存していた。 このことから、 4—ハイドロデリシンはインスリン抵抗性の成熟脂肪細胞においても、 ダルコ一 スの取り込みを促進することが示された。 この結果を第 69図に示す。 すなわち 、 第 69図はインスリン抵抗性細胞におけるグルコース取り込み量の増加率の変 化であり、 縦軸にグルコース取り込み量の増加率の変化、 横軸に添加したマウス 由来 TNF 濃度を示したものである。
67 産業上の利用可能性
本発明により、 上記一般式 （化 1 ) で表される化合物、 上記一般式 （化 2 ) で 表される化合物、 上記一般式 （化 3 ) で表される化合物、 それらの誘導体及ぴ薬 理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも 1つの化合 物を含有するィンスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患.の治療用又は 予防用の医薬、 食品、 飲料又は飼料が提供される。 該医薬は糖尿病または肥満症 等のィンスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患の治療剤又は予防剤と して有用である。 また、 該食品又は飲料は、 日常の飲食品として摂取することに より、 インスリン量またはィンスリン応答の変調を伴う疾患の症状改善等が可能 となる。 従って、 本発明の有効成分を含有する機能性飲食品はそのインスリン様 作用により、 生体の恒常性の維持に有用な機能性飲食品である。 また、 本発明に より、 上記一般式 （ィヒ 1 ) で表される化合物、 上記一般式 （化 2 ) で表される化 合物、 上記一般式 （化 3 ) で表される化合物、 それらの誘導体及び薬理学的に許 容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも 1つの化合物を含有す るィンスリン様作用剤も提供され、 該ィンスリン様作用剤はィンスリンの機能研 究、 インスリンに関連する疾患用医薬のスクリーニングに有用である。 また、 本 発明により、 上記一般式 （化 1 ) で表される化合物、 上記一般式 （化 2 ) で表さ れる化合物、 上記一般式 （化 3 ) で表される化合物、 それらの誘導体及び薬理学 的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも 1つの化合物を 含有する細胞へのグルコース取り込み促進剤も提供され、 該グルコース取り込み 促進剤は、 治療又は予防に細胞へのグルコース取り込み促進作用を要する疾患の 治療又は予防、 当該疾患の治療又は予防用の食品、 飲料又は飼料の製造、 該グル コース取り込み促進作用を要する疾患に対する薬物のスクリーニングにも有用で ある。 また、 本発明により、 上記一般式 （化 1 ) で表される化合物、 上記一般式 (化 2 ) で表される化合物、 上記一般式 （化 3 ) で表される化合物、 それらの誘 導体及び薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも 1つの化合物を含有する脂肪細胞への分化誘導剤も提供され、 該分化誘導剤は、 治療又は予防に脂肪細胞への分化誘導作用を要する疾患の治療又は予防、 当該疾 患の治療又は予防用の食品、 飲料又は飼料の製造、 該分化誘導作用を要する疾患 に対する薬物のスクリーニングにも有用である。
6 9

Claims

請求の
1. 下記一般式 （化 1) で表される化合物、 下記一般式 （化 2) で表される化 合物、 下記一般式 （化 3) で表される化合物、 それらの誘導体、 および薬理学的 に許容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも 1つの化合物を有 効成分として含有することを特徴とするィンスリン量またはィンスリン応答の変 調を伴う疾患の治療剤又は予防剤。
(化 1)
Figure imgf000171_0001
(式中、 〜R5 はそれぞれ同じであっても異なっていても良く、 水素原子、 エステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基、 ハロゲン基、 ァシル基 、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂肪 族基または糖残基を示し、 また、 と R2 、 R2 と R3 、 R3 と R4、 および R4 と R5 のいずれか 1組以上が可能な範囲でそれぞれ炭素原子、 酸素原子、 窒 素原子および硫黄原子のいずれか 1つ以上を含有する環を形成してもよく、 さら に前記の環にはエステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基、 ハロゲ ン基、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香 族基、 芳香脂肪族基、 または糖残基が結合していても良い。 式中 XGとしては、 水素原子、 脂肪族基、 芳香族基、 または芳香脂肪族基を示し、 脂肪族基、 芳香族 基、 または芳香脂肪族基にはエステル化もしくはエーテル化されていても良い水 酸基、 ハロゲン基、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂 肪族基、 芳香族基、 芳香脂肪族基、 または糖残基が結合していても良い。 ） (化 2 )
Figure imgf000172_0001
(式中、 R ' i R ' 6 はそれぞれ同じであっても異なっていても良く、 水素原 子、 エステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基、 ハロゲン基、 ァシ ル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香 脂肪族基、 または糖残基を示し、 また、 R ' ！ と R ' 2、 R， 2 と R， 3、 R， 3 と R， 4、 R， 4 と R， 5 、 および R， 5 と R， 6 のいずれか 1組以上が可能 な範囲でそれぞれ炭素原子、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子のいずれか 1つ 以上を含有する環を形成してもよく、 さらに前記の環にはエステル化もしくはェ 一テル化されていても良い水酸基、 ハロゲン基、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基 、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳香脂肪族基、 または糖残基が 結合していても良い。 ）
(化 3 )
Figure imgf000172_0002
(式中、 点線を含む結合は単結合又は二重結合を示す。 ）
2 . 上記一般式 （化 1 ) で表される化合物が、 下記一般式 （化 4 ) で表される 化合物、 および/または下記一般式 （化 5 ) で表される化合物である請求項 1記 載の治療剤又は予防剤。
7 (化 4)
Figure imgf000173_0001
(式中、 R' ' ί 〜R' ' 1 2 はそれぞれ同じであっても異なっていても良く、 水素原子、 エステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基、 ハロゲン基 、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基 、 芳香脂肪族基、 または糖残基を示し、 また、 R' ' と尺' ' 2 、 R' ' 2 と
R 3 、 R 3 と R 4 、 R 4 と R 5 、 R 8 と"^ 9 、
， ， 9 と R， ， 1 0 、 R， ， 1 0 と R， ， ！ ！ , および R， ， 丄 丄 と R， ， ！ 2 のいずれか 1組以上が可能な範囲でそれぞれ炭素原子、 酸素原子、 窒素原子、 お よび硫黄原子のいずれか 1つ以上を含有する環を形成してもよく、 さらに前記の 環にはエステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基、 ハロゲン基、 ァ シル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳 香脂肪族基、 または糖残基が結合していても良い。 ）
(化 5)
Figure imgf000173_0002
(式中、 R' 〜R' ' ' 5 はそれぞれ同じであっても異なっていても良く
、 水素原子、 エステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基、 ハロゲン 基、 ァシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族 基、 芳香脂肪族基、 または糖残基を示し、 また、 R' ' ' ェ と R' ' ' 2 、 R'
72 ， ， 2 と R， ， ， 3、 R， ， ， 3 と R， ， ， 4、 および R， ， ， 4 と R， ， ， 5 のいずれか 1組以上が可能な範囲でそれぞれ炭素原子、 酸素原子、 窒素原子、 お よび硫黄原子のいずれか 1つ以上を含有する環を形成してもよく、 さらに前記の 環にはエステル化もしくはエーテル化されていても良い水酸基、 ハロゲン基、 ァ シル基、 アミノ基、 ニトロ基、 ハイド口ペルォキシ基、 脂肪族基、 芳香族基、 芳 香脂肪族基、 または糖残基が結合していても良い。 ）
3. 上記一般式 （化 4) で表される化合物が下記一般式 （化 6) で表される化 合物である請求項 2記載の治療剤又は予防剤。
(化 6)
Figure imgf000174_0001
(式中、 R， ， ， ， 1、 R， ， ' ， 3、 R， ， ， ， 4、 および R， ， ， ， 5 はそ れぞれ同じであっても異なっていても良く、 水素原子、 水酸基、 メチル基、 メト キシ基、 プレニル基、 ゲラニル基、 ハロゲン基、 ァセトキシ基、 メチルブチル基 、 フアルネシル基、 エトキシ基、 ベンジル基またはベンジルォキシ基を示す。 R ' ' ' ' 2 は水素原子、 水酸基、 メチル基、 メトキシ基、 ハロゲン基、 ァセトキ シ基、 エトキシ基、 ベンジル基、 ベンジルォキシ基または炭素数が 5〜1 5の脂 肪族基を示す。 また、 1 ' ， ' ， 6 と ， ' ' ' 7 はそれぞれ同じであっても異 なっていても良く、 水素原子または水酸基を示す。 また、 R' ' ' ' 8、 R' ' ， ， 9 、 および R， ， ' ， 。 はそれぞれ同じであっても異なっていても良く、 水素原子、 水酸基、 テトラハイドロビラニルォキシ基、 ァセトキシ基、 メトキシ 基、 ゲラニルォキシ基、 プレニル基、 ハロゲン基またはニトロ基を示す。 ただし
73 、 R， ， ， ， 3 、 R， ， ， ， 9および R， ' ' ' ！ 0が共に水酸基である場合を 除く。 さらに、 R， ， ， ， と R， ， ， ， 2、 または R， ， ， ， 2と R， ， ， ， 3 は共に下記式 （化 7 ) で表される環構造を形成しても良い。
(化 7 )
Figure imgf000175_0001
(式中、 Wおよび Zは炭素原子または酸素原子を示し、 Xは炭素原子を示し、 Y は 0または 1つの炭素原子を示す。 点線は単結合または二重結合を示す。 上記 A 環は 5員環または 6員環を示す。
A環が 5員環を示す場合、 R ' ' ' ' 1が を構成し、 R ' ' ' ' 2が Zを構 成するか、 もしくは R ' ， ' ， 2が を構成し、 R ' ' ' ' 3が Zを構成する。 ここで、 R， ， ， ， が を構成し、 R ' ， ， ， 2が を構成する場合、 Wは酸 素原子を示し、 W—X結合は単結合を示し、 Xおよび Zは炭素原子を示し、 Yは 存在しない。 さらにこの場合、 Xには 1—ハイド口キシ— 1一メチルェチル基が 結合する。 また、 R ' ' ' ' 2が"\¥を構成し、 R ' ' ' ' 3が Zを構成する場合 、 Wは炭素原子を示し、 W—X結合は単結合を示し、 Xは炭素原子を示し、 Yは 存在せず、 Zは酸素原子を示す。 さらにこの場合、 Xには 1一ハイド口キシ— 1 ， 5—ジメチルー 4一へキセニル基が結合する。
Aが 6員環を示す場合、 R ' ' ' ' 1が を構成し、 R ' ' ' ' 2が を構成 する力、、 もしくは R ' ' ' ' 2が Wを構成し、 R ' ' ' ， 3が Zを構成する。 こ こで、 R， ， ' ， が を構成し、 R， ， ， ， 2が∑を構成する場合、 Wは酸素 原子を示し、 W—X結合は単結合を示し、 X、 Y及び Zは共に炭素原子を示す。 さらにこの場合、 Xおよび Yには水素原子、 水酸基、 メチル基およびイソへキセ ニル基のいずれか 1つ以上が結合するか、 もしくは Xと Yが共にハイドロキシジ メチルシクロへキサン環を形成し、 かつ Xにはメチル基が結合する。 また、 R '
7 4 ' ' ' 2が を構成し、 R， ' ， ， 3が Zを構成する場合、 W、 X及び Yは炭素' 原子を示し、 W— X結合は二重結合を示し、 Zは酸素原子を示す。 さらにこの場 合、 Yにはメチル基及びイソへキセニル基が結合する。 ) )
4. 上記一般式 （ィヒ 1) で表される化合物が、 キサントアンゲロール、 4一八 ィドロキシデリシン、 キサン卜アンゲロール H、 1― (5, 6, 7, 8， 8 a, 10 a—へキサハイドロー 1 , 7—ジ八イド口キシー 8， 8， 10 a—トリメチ ル一 9 H—キサンテン一 4 fル） - 3 - (4一ハイドロキシフエニル) —2— プロペン一 1—オン、 1一 （3, 4—ジハイド口 _ 3， 5—ジハイドロキシ _ 2 - (3—イソへキセニル) _ 2—メチル— 2 H—べンゾピラン一 8 _ィル） - 3 ― (4 _ハイドロキシフエニル） — 2 _プロペン一 1—オン、 1一 [2， 3—ジ ハイド口— 4—ハイド口キシ— 2— (1—ハイド口キシ— 1, 5—ジメチルー 4 一へキセニル） —ベンゾフラン— 5—ィル] — 3— （4 _ハイドロキシフエニル ) — 2—プロペン一 1—オン、 1一 [2， 3—ジハイド口一 2— (1—ハイド口 キシ— 1—メチルェチル) 一 4—メトキシーベンゾフラン一 7—ィル] — 3— ( 4—八ィドロキシフエニル) — 2—プロペン一 1—オン、 1― [2, 4ージハイ ドロキシ— 3— (6, 7—ジハイド口キシ— 3， 7—ジメチルー 2—ォクテニル ) フエニル] —3— (4—八ィドロキシフエニル) - 2—プロペン一 1一オン、 1一 [3— （7—エトキシー 6 _ハイド口キシー 3, 7—ジメチルー 2_ォクテ ニル） —2， 4—ジハイドロキシフエニル] — 3— (4 _ハイドロキシフエニル ) 一 2—プロペン一 1—オン、 1一 [3— (2， 5_エポキシ一 2， 6， 6—ト リメチルーシクロへキシルメチル） 一 2—ハイドロキシ— 4—メトキシフエ二ル ] — 3— （4—ハイドロキシフエニル） — 2—プロペン— 1—オン、 1一 [2— ハイド口キシ— 3— (7—ハイド口ペルォキシ— 3， 7—ジメチル— 2， 5—ォ クタジェニル） 一 4ーメトキシフエ二ル] — 3— (4 _ハイドロキシフエニル） — 2—プロペン一 1—オン、 1一 [2—ハイドロキシ一 3— (6—ハイド口ペル ォキシ一 3, 7—ジメチル— 2， 7—ォクタジェニル） 一 4ーメトキシフエ二ル ] — 3— （4—ハイドロキシフエニル） 一 2—プロペン一 1一オン、 1ー [2— ハイド口キシ— 3— （7—ハイドロキシ一 3， 7—ジメチル— 2， 5—ォク夕ジ ェニル） 一 4ーメトキシフエニル] 一 3— (4—ハイドロキシフエニル） — 2— プロペン— 1—オン、 キサントアンゲロール G、 キサントアンゲロール F、 レス ぺオール、 イソババカルコン、 キサントフモール、 4， 2 ' —ジハイド口キシー 4 ' ーメトキシカルコン、 4, 2 ' ージハイド口キシ一 3， 一メチルー 4， —メ トキシカルコン、 ババカルコン、 4ーテトラ八イドロビラニルォキシ— 2 ' —ハ イド口キシ— 3， —プレニル— 4， —メトキシカルコン、 3， 4， 2， —トリハ ィドロキシ— 3 ' ープレニルー 4' ーメトキシカルコン、 4, 2 ' —ジァセトキ シ— 3， ープレニルー 4' ーメトキシカルコン、 4， 4， —ジメトキシー 2， ― ハイドロキシー 3 ' ープレニルカルコン、 3， 4ージハイド口キシ一 2， ， 4， ージクロ口カルコン、 4, 2 ' —ジハイドロキシ一 3 ' - (3—メチルブチル） — 4， 一メトキシカルコン、 4， 4， ， 6， 一トリメトキシー 2， 一ハイドロキ シ一 3， ープレニルカルコン、 4， 2 ' ージハイド口キシー 3， —プレニルー 4 ， 一エトキシカルコン、 4, 2， ージハイ ロキシ一 3， 一ゲラニルー 4， —ェ トキシカルコン、 4， 2， ージハイドロキシー 3 ' ーフアルネシル—4' ーメト キシカルコン、 4， 2 ' ージハイドロキシ一 3' —ベンジルー 4' —メトキシカ ルコン、 4， 2， ， 4， 一トリハイド口キシ— 3， —ベンジルカルコン、 4， 2 ' , 4' —トリハイド口キシ一 3' —フアルネシルカルコン、 4, 2 ' , 4' ― トリァセトキシ一 3' —ゲラニルカルコン、 4， 2 ' 一ジァセトキシー 3' —ゲ ラニルー 4， —メトキシカルコン、 2， —ァセトキシー 3， 一ゲラニルー 4—ハ イド口キシ— 4' ーメトキシカルコン、 2， 2 ' ージハイド口キシ— 3， 3， 一 ジプレニル— 4, 4 ' ージメトキシカルコン、 4, 2 ' —ジハイド口キシー 3， ーゲラニル— 4， 一べンジルォキシカルコン、 4—クロロー 2， ， 4， —ジハイ ドロキシ— 3， —ゲラエルカルコン、 4—クロロー 2， ， 4， ージハイドロキシ —3， ープレニルカルコン、 3—ニトロ— 2， —ハイド口キシ— 3， —プレニル -4 ' ーメトキシカルコン、 4一八イド口キシ— 2' 一ベンジルォキシー 3 ' 一 プレニルー 4' ーメトキシカルコン、 4ーァセ卜キシー 2 ' —ハイド口キシ— 3 ， —プレニル— 4， ーメトキシカルコン、 4—クロ口— 2， ーァセトキシ— 3， —プレニル— 4， ーメトキシカルコン、 4—クロ口— 2， ーァセ卜.キシ— 3 ' ― ゲラエル— 4' ーメトキシカルコン、 3, 4， 2 ' ―トリ八ィドロキシカルコン 、 3， 4, 2 ' ， 5 ' ーテトラハイドロキシカルコン、 カルコン、 4一クロ口— 2 ' —ベンジルォキシカルコン、 キサントアンゲロール B、 キサントアンゲロー ル< 、 キサントアンゲロール D、 キサントアンゲロール Eおよびババクロマノ一 ルからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 1記載の治療 剤又は予防剤。
5. 上記一般式 （化 1) で表される化合物の誘導体が、 4' 一 O—ゲラニルナ リンゲニン、 イソババチン、 プロストラト一 F、 8—ゲラニル— 4， —ハイド 口キシ一 7—メトキシフラバノン、 1_ (2—ハイドロキシ一 3— (3—メチル ブチル） 一 4—メトキシフエニル) - 3 - (4一ハイドロキシフエニル) —プロ パン一 1一オン、 7—メトキシ一 8—プレニルー 4' 一ハイドロキシフラバノン 、 1—ァダマンチル— 3一 (3, 4ージハイドロキシフエニル) ― 2—プロペン ― 1一オン、 1ーァダマンチル一 3—ハイド口キシ— 4— (3, 4ージハイドロ キシフエニル） 一ブタン一 1一オン、 および 1—ァダマンチル一 4一 (3, 4- ジハイドロキシフエニル） 一 3—ブテン— 1一オンからなる群より選択される少 なくとも 1つの化合物である請求項 1記載の治療剤又は予防剤。
6. 上記一般式 （化 5) で表される化合物が下記一般式 （化 8) で表される化 合物である請求項 2記載の治療剤又は予防剤。
77 (化 8 )
Figure imgf000179_0001
(式中、 R， ， ， ， ， i は水酸基、 メチル基またはベンジルォキシ基を示し、 R ' ' ， ' ' 2および R ' ' ' ' ' 4は同じであっても異なっていても良く、 水素 原子、 水酸基、 メチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プレニル基、 メチルブチル 基、 プレニルォキシ基、 ゲラニル基、 フアルネシル基、 ベンジル基、 ベンジルォ キシ基またはテトラハイドロビラ二ルォキシ基を示す。 R ' ' ' ' ' 3 は水素原 子、 水酸基、 メトキシ基、 エトキシ基、 ァセトキシ基、 テトラハイドロビラニル ォキシ基、 ベンジルォキシ基またはプレニルォキシ基を示す。 ）
7 . 上記一般式 （化 1 ) で表される化合物が、 2 ' ， 4 ' ージハイド口キシー 5， ープレニルァセトフエノン、 2， —八ィドロキシー 4， ーメトキシー 5 ' 一 プレニルァセトフエノン、 2， 一ハイド口キシ一 3， 一プレニル一 4， ーメトキ シァセトフエノン、 2， 一八イド口キシ一 3 ' —メチル _ 4， ーメトキシァセト フエノン、 2， ， 4， —ジハイドロキシ— 3 ' ーゲラニルァセトフエノン、 2， 一ハイド口キシー 3， 一ゲラ二ルー 4， —メトキシァセトフエノン、 2， 一ハイ ドロキシー 3， 一 ( 3—メチルプチル） 一 4， ーメトキシァセトフエノン、 2， 一ハイド口キシー 3， —プレニルー 4， —テトラハイドロビラニルォキシァセト フエノン、 2， 一ハイド口キシ一 3， 一ゲラニルー 4， 一テトラハイドロビラ二 ルォキシァセトフエノン、 2， 一ハイドロキシ一 3， ープレニルー 4， ーェトキ シァセトフエノン、 2， 一ハイド口キシ一 3， 一ゲラニル一 4， 一エトキシァ セトフエノン、 2， ， 4， ージハイド口キシ一 3， 一フアルネシルァセトフエノ
7 8 ン、 2 ' —ハイドロキシー 3 ' ーフアルネシル _ 4' ーメトキシァセトフエノン 、 2， ， 4 ' ージハイド口キシ— 3， 一べンジルァセトフエノン、 2' —ハイド 口キシ— 3， 一べンジル—4' ーメトキシァセトフエノン、 2， ーメチルー 4 ' ープレニルォキシァセトフエノン、 2 ' 一べンジルォキシァセトフエノン及び 2 ' 一八ィドロキシー 3 ' ーゲラニル— 4， 一べンジルォキシァセトフェノンから なる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 1記載の治療剤又は 予防剤。
8. 上記一般式 （化 1) で表される化合物が、 XQが水素原子、 2— (2—フリ ル） ビニル基、 2 - (2—チェニル） ビニル基、 4一フエニル— 1， 3—ブ夕ジ ェニル基、 または 4ーメチルー 1， 3—ペンタジェニル基であって、 が水酸 基、 R2が水素原子またはプレニル基、 R3がメトキシ基、 R4および R5が水素 原子である化合物である請求項 1記載の治療剤又は予防剤。
9. 上記一般式 （化 1) で表される化合物が、 1一 （2—ハイド口キシ— 4—メ トキシ— 3—プレニルフエニル) - 3 - (2—チェニル） 一 2—プロペン— 1— オン、 1一 （2—ハイド口キシ— 4—メトキシ— 3—プレニルフエニル） — 5— フエニル一 2, 4一ペンタジェン一 1—オン、 3― (2—フリル） — 1— (2 - ハイドロキシ— 3—プレニルー 4—メトキシフエ二ル） ― 2—プロペン— 1ーォ ン、 2—ハイド口キシ— 3—プレニルー 4ーメトキシベンズアルデヒド、 1 _ ( 2—ハイドロキシー 3—プレニルー 4—メトキシフエニル） ― 5—メチルー 2, 4 _へキサジェンー 1—オンおよび 2—ハイドロキシ一 4—メトキシベンズアル デヒドからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 1記載の 治療剤又は予防剤。
10. 上記一般式 （化 1) で表される化合物の誘導体が、 2— （2—フリル） 一 3 - (2—フリルメチレン) -2, 3—ジハイド口— 7—メトキシー 8—プレニ ル— 4 H— 1—べンゾピラン— 4一オンである請求項 1記載の治療剤又は予防剤
1 1. 上記一般式 （化 2) で表される化合物が下記一般式 （化 9) で表される 化合物である請求項 1記載の治療剤又は予防剤。
(化 9)
Figure imgf000181_0001
(式中、 R' ， ， ， ， ， 丄 および R， ， ， ， ， ， 2 は同じであっても異なってい ても良く、 水素原子、 水酸基、 ァセトキシ基、 またはアンゲロイルォキシ基を示
12. 上記一般式 (化 2) で表される化合物が、 3， ーァセトキシー 4' ーァ ンゲロイルォキシ— 3 ' , 4， —ジハイドロセセリン、 3， 一アンゲロイルォキ シー 3， ， 4 ' —ジハイドロセセリン、 3， 一アンゲロイルォキシ— 4， 一ハイ ドロキシ— 3' ， 4 ' —ジハイドロセセリンおよびキサントトキシンからなる群 より選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 1記載の治療剤又は予防剤
13. 上記一般式 （化 3) で表される化合物が、 セダノライドおよび または n—ブチリデンフタリドである請求項 1記載の治療剤又は予防剤。
14. 請求項 1に記載の、 一般式 （化 1) で表される化合物、 一般式 （ィ匕 2) で表される化合物、 一般式 （化 3) で表される化合物、 それらの誘導体、 および 薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも 1つの化 合物を有効成分として含有することを特徴とするィンスリン様作用剤。
15. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 請求項 2に記載 の、 一般式 （ィヒ 4) で表される化合物および または一般式 （化 5) で表される 化合物である請求項 14記載のインスリン様作用剤。
16. 請求項 2に記載の一般式 （化 4) で表される化合物が、 請求項 3に記載 の一般式 （化 6) で表される化合物である請求項 1 5記載のインスリン様作用剤
17. 請求項 1に記載の一般式 （ィヒ 1) で表される化合物が、 キサントアンゲ ロール、 4一ハイドロキシデリシン、 キサントァンゲロール H、 1― (5， 6， 7, 8， 8 a, 10 a—へキサハイドロー 1 , 7—ジハイド口キシ— 8， 8, 1 0 a—トリメチルー 9H—キサンテン— 4—ィル） —3— (4—ハイド口キシフ ェニル） — 2—プロペン— 1—オン、 1— (3, 4—ジハイド口— 3， 5—ジハ イドロキシ一 2— (3 Γソへキセニル） 一 2—メチル— 2H—ベンゾピラン— 8—ィル） — 3— (4—ハイドロキシフエニル） — 2—プロペン一 1—オン、 1 _ [2, 3—ジハイド口— 4—ハイド口キシー 2— （1一ハイド口キシ— 1， 5 —ジメチル— 4一へキセニル） —ベンゾフラン— 5—ィル] — 3— （4—ハイド ロキシフエニル） — 2—プロペン一 1一オン、 1— [2， 3—ジハイド口一2—
(1一ハイドロキシ— 1—メチルェチル） 一 4—メトキシ一ベンゾフラン— 7 - ィル] —3— （4—ハイドロキシフエニル） 一 2—プロペン一 1—オン、 1一 [ 2， 4ージハイド口キシ— 3— (6, 7—ジハイド口キシ一 3， 7—ジメチルー 2—ォクテニル） フエニル] —3— (4一ハイドロキシフエニル) —2—プロべ ン一 1 _オン、 1ー [3— (7—エトキシー 6—ハイド口キシ— 3， 7—ジメチ ル一2—ォクテニル） 一 2， 4ージハイドロキシフエニル] —3— （4—ハイド ロキシフエニル） 一 2—プロペン一 1—オン、 1— [3— (2, 5—エポキシ— 2， 6， 6—トリメチルーシクロへキシルメチル） —2—ハイドロキシ _ 4ーメ トキシフエ二ル] —3— (4—ハイドロキシフエニル） 一 2—プロペン— 1—ォ ン、 1一 [2—ハイド口キシ— 3— （7—ハイド口ペルォキシ一 3, 7—ジメチ ルー 2， 5ーォクタジェニル) _4—メトキシフエ二ル] - 3 - (4—ハイドロ キシフエニル) 一 2—プロペン— 1一オン、 1 - [2—ハイドロキシ一 3— (6 一八ィドロペルォキシ一 3， 7—ジメチルー 2， 7ーォクタジェニル) 一 4ーメ トキシフエニル] —3— (4—ハイドロキシフエニル） 一 2—プロペン一 1ーォ ン、 1一 [2—ハイド口キシ一 3— (7—ハイド口キシ一 3， 7—ジメチルー 2 ， 5ーォクタジェニル) 一 4—メトキシフエ二ル] - 3 - (4一八ィドロキシフ ェニル) — 2—プロペン— 1—オン、 キサントアンゲロール G、 キサントアンゲ ロール F、 レスベオール、 イソババカルコン、 キサントフモール、 4， 2 ' —ジ ハイドロキシ _4， —メトキシカルコン、 4， 2， ージハイド口キシ— 3， ーメ チルー 4， —メトキシカルコン、 パバカルコン、 4ーテトラハイドロピラニルォ キシ— 2， 一ハイドロキシ一 3， —プレニルー 4， —メトキシカルコン、 3， 4 ， 2， 一トリハイド口キシ— 3， —プレニルー 4， ーメトキシカルコン、 4, 2 ， 一ジァセ卜キシー 3 ' ープレニルー 4 ' ーメトキシカルコン、 4, 4， ―ジメ トキシ一 2， —ハイド口キシ一 3， —プレニルカルコン、 3， 4—ジハイドロキ シ— 2， ， 4， —ジクロ口カルコン、 4， 2， ージハイド口キシ— 3， 一 （3— メチルブチル） —4， —メトキシカルコン、 4, 4， ， 6， ートリメトキシ— 2 ， 一ハイドロキシ一 3' —プレニルカルコン、 4， 2， ージハイド口キシー 3， —プレニル— 4， 一エトキシカルコン、 4, 2， —ジハイド口キシ一 3， —ゲラ 二ルー 4， 一エトキシカルコン、 4, 2 ' —ジハイド口キシ.—3， ーフアルネシ ルー 4， —メトキシカルコン、 4， 2， ージハイド口キシ— 3， —ベンジル— 4 ' ーメトキシカルコン、 4, 2' , 4 ' 一トリハイド口キシ— 3' —べンジルカ ルコン、 4， 2' , 4' —トリハイド口キシー 3' —フアルネシルカルコン、 4 ， 2， ， 4， —トリァセトキシー 3， ゲラニルカルコン、 4, 2， ージァセト キシー 3， —ゲラ二ルー 4， 一メトキシカルコン、 2， —ァセトキ.シ— 3， ーゲ ラニル—4—ハイド口キシー 4， —メトキシカルコン、 2， 2， ージハイドロキ シー 3， 3， ージプレニルー 4， 4， ージメトキシカルコン、 4, 2， —ジハイ ドロキシ— 3， —ゲラ二ルー 4， 一べンジルォキシカルコン、 4一クロ口— 2， ， 4， ージハイド口キシー 3， —ゲラニルカルコン、 4—クロ口 _2， ， 4， - ジハイド口キシ— 3， —プレニルカルコン、 3—二トロ— 2， —ハイド口キシ一 3， ープレニルー 4， ーメトキシカルコン、 4—ハイド口キシ— 2， —ベンジル ォキシ—3 ' ープレニル— 4' ーメトキシカルコン、 4—ァセトキシ— 2， —ハ イド口キシ一 3， 一プレニルー 4' ーメトキシカルコン、 4一クロ口一 2， 一ァ セ卜キシー 3， ープレニルー 4 ' ーメトキシカルコン、 4—クロ口— 2， —ァセ トキシー 3， 一ゲラニルー 4' ーメトキシカルコン、 3， 4, 2， —トリハイド ロキシカルコン、 3， 4, 2' ， 5 ' ーテトラハイドロキシカルコン、 カルコン 、 4—クロロー 2' 一べンジルォキシカルコン、 キサントアンゲロール B、 キサ ントアンゲロール C、 キサントアンゲロール D、 キサントァンゲロール Eおよび ババクロマノールからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求 項 14記載のィンスリン様作用剤。
18. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物の誘導体が、 4' 一 O—ゲラニルナリンゲニン、 イソババチン、 プロストラト一ル 、 8—ゲラニル -4 ' —ハイド口キシ一 7—メトキシフラパノン、 1— (2—ハイド口キシ一 3 一 （3—メチルプチル） 一 4—メトキシフエ二ル） ー3— （4—ハイド口キシフ ェニル） —プロパン— 1一オン、 7—メトキシ— 8—プレニルー 4， —ハイド口 キシフラバノン、 1ーァダマンチル— 3— ( 3， 4ージハイドロキシフエニル) 一 2—プロペン— 1—オン、 1—ァダマンチル— 3—ハイドロキシー 4一 ( 3 , 4—ジハイドロキシフエニル） 一ブタン一 1—オン、 および 1ーァダマンチル— 4 - ( 3， 4ージハイドロキシフエニル） 一 3—ブテン一 1—オンからなる群よ り選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 1 4記載のインスリン様作用 剤。
1 9 . 請求項 2に記載の一般式 （化 5 ) で表される化合物が、 請求項 6に記載 の一般式 （化 8 ) で表される化合物である請求項 1 5記載のインスリン様作用剤
2 0 . 請求項 1に記載の一般式 （化 1 ) で表される化合物が、 2 ' ， 4 ' ージ ハイドロキシー 5 ' —プレニルァセトフエノン、 2 ' —八ィドロキシー 4 ' —メ トキシ— 5， ープレニルァセトフエノン、 2， —ハイドロキシ— 3 ' ープレニル - 4 ' ーメトキシァセトフエノン、 2， 一八ィドロキシー 3 ' 一メチル一 4， - メトキシァセトフエノン、 2， ， 4， —ジハイドロキシ— 3 ' —ゲラエルァセト フエノン、 2 ' —ハイド口キシ一 3， 一ゲラエル一 4， 一メトキシァセトフエノ ン、 2， 一ハイド口キシ— 3， ― （3—メチルブチル） —4， ーメトキシァセト フエノン、 2， 一ハイド口キシ一 3， 一プレニル一 4， ーテトラハイドロビラ二 ルォキシァセトフエノン、 2， —ハイドロキシ _ 3， —ゲラニル— 4， —テトラ ハイドロビラニルォキシァセトフエノン、 2， 一ハイド口キシー 3， ープレニル —4， 一エトキシァセトフエノン、 2， 一ハイド口キシー 3， 一ゲラニルー 4 ， 一エトキシァセトフエノン、 2， ， 4， 一ジハイド口キシー 3， ーフアルネシ ルァセトフエノン、 2， 一ハイド口キシ— 3， —フアルネシルー 4， —メトキシ ァセトフエノン、 2 ' ， 4， ージハイド口キシ一 3， 一べンジルァセトフエノン 、 2 ' —ハイド口キシ— 3， —ベンジルー 4， —メトキシァセトフエノン、 2， 一メチル一4， ープレニルォキシァセトフエノン、 2' —ベンジルォキシァセト フエノンおよび 2' —ハイド口キシー 3' —ゲラニルー 4' —ベンジルォキシァ セトフエノンからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 1 4記載のィンスリン様作用剤。
21. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 XQが水素原子 、 2― (2—フリル） ビニル基、 2— (2_チェニル） ビニル基、 4—フエニル - 1 , 3—ブタジェニル基、 または 4—メチルー 1， 3—ペンタジェニル基であ つて、 が水酸基、 R2が水素原子またはプレニル基、 R3がメトキシ基、 R4 および R5が水素原子である化合物である請求項 14記載のインスリン様作用剤
22. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 1一 （2—ハイ ドロキシ一 4—メトキシー 3—プレニルフエ二ル) - 3 - (2—チェニル） ― 2 —プロペン一 1—オン、 1― (2—ハイド口キシ— 4ーメトキシ一 3—プレニル フエニル） - 5 _フエニル— 2， 4 _ペンタジェン一 1—オン、 3 - (2—フリ ル） — 1— (2—ハイドロキシ— 3—プレニル— 4ーメトキシフエ二ル) —2— プロペン一 1—オン、 2一ハイドロキシ— 3—プレニルー 4—メトキシベンズァ ルデヒド、 1— (2—ハイド口キシ— 3—プレニルー 4—メトキシフエニル） 一 5—メチルー 2， 4一へキサジェンー 1—オンおよび 2—ハイドロキシ—4—メ トキシベンズアルデヒドからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物であ る請求項 14記載のインスリン様作用剤。
23. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物の誘導体が、 2— ( 2—フリル） 一 3— (2—フリルメチレン） 一2， 3—ジハイドロー 7—メトキ シー 8—プレニル— 4 H— 1—ベンゾピラン一 4—オンである請求項 14記載の インスリン様作用剤。
24. 請求項 1に記載の一般式 （ィヒ 2) で表される化合物が、 請求項 1 1に記 載の一般式 （ィヒ 9) で表される化合物である請求項 14記載のインスリン様作用 剤。
25. 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物が、 3 ' —ァセトキ シ— 4， 一アンゲロイルォキシ— 3 ' , 4 ' 一ジ八ィドロセセリン、 3 ' 一アン ゲロイルォキシ一 3 ' , 4' ージハイドロセセリン、 3， —アンゲロイルォキシ 一 4' —八イドロキシ一 3' , 4' ージ八イドロセセリンおよびキサントトキシ ンからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 14記載のィ ンスリン様作用剤。
26. 請求項 1に記載の一般式 （化 3) で表される化合物が、 セダノライドお よび/または n—ブチリデンフタリドである請求項 14記載のインスリン様作用 剤。
27. 請求項 1に記載の、 一般式 （化 1) で表される化合物、 一般式 （化 2) で表される化合物、 一般式 （ィヒ 3) で表される化合物、 それらの誘導体、 および 薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも 1つの化 合物を有効成分として含有することを特徴とするィンスリン量またはィンスリン 応答の変調を伴う疾患の治療用または予防用の食品、 飲料又は飼料。
28. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 請求項 2に記載 の、 一般式 （化 4) で表される化合物および/または一般式 （化 5) で表される 化合物である請求項 27記載の食品、 飲料又は飼料。
29. 請求項 2に記載の一般式 （ィヒ 4) で表される化合物が、 請求項 3に記載 の一般式 （化 6) で表される化合物である請求項 28記載の食品、 飲料又は飼料
30. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 キサントアンゲ ロール、 4一ハイドロキシデリシン、 キサントアンゲロール H、 1— (5， 6， 7， 8， 8 a, 10 a—へキサハイド口— 1， 7—ジハイド口キシー 8， 8, 1 0 a-卜リメチルー 9 H—キサンテン一 4—ィル) - 3 - (4—ハイドロキシフ ェニル) - 2一プロペン一 1—オン、 1一 （3， 4—ジハイドロー 3, 5—ジハ イドロキシ一 2— (3 fソへキセニル） — 2—メチルー 2H—べンゾピラン— 8 fル) - 3 - (4一ハイドロキシフエニル) - 2—プロペン— 1一オン、 1 - [2, 3—ジハイド口一 4—ハイド口キシ— 2— (1—ハイドロキシ一 1， 5 —ジメチル— 4—へキセニル） —ベンゾフラン— 5—ィル] — 3— （4—ハイド ロキシフエニル) — 2—プロペン— 1—オン、 1 - [2, 3—ジハイドロ— 2— (1—ハイドロキシ— 1—メチルェチル） 一 4—メトキシ—ベンゾフラン一 7― ィル] 一 3— (4—ハイドロキシフエニル） — 2—プロペン— 1一オン、 1— [ 2, 4—ジハイドロキシ一3— (6， 7—ジハイド口キシ— 3， 7—ジメチルー 2—ォクテニル） フエニル] —3— (4—ハイドロキシフエニル） —2—プロべ ン一 1—オン、 1一 [3— (7—エトキシー 6—ハイド口キシ— 3， 7—ジメチ ルー 2—ォクテニル） 一 2， 4—ジハイドロキシフエニル] 一 3— （4—ハイド ロキシフエニル） — 2—プロペン一 1一オン、 1— [3— (2, 5—エポキシ— 2， 6, 6—トリメチル一シクロへキシルメチル） —2—ハイド口キシ— 4—メ トキシフエ二ル] —3— （4—ハイドロキシフエニル） —2—プロペン— 1一才 ン、 1— [2—ハイド口キシー 3— （7—ハイド口ペルォキシ一 3, 7—ジメチ ル一 2, 5—ォクタジェニル） —4—メトキシフエニル] —3— (4—ハイド口
87 キシフエニル） 一 2—プロペン一 1—オン、 1一 [2—ハイド口キシ— 3— (6 一八ィドロペルォキシ一 3， 7ージメチル— 2， 7—ォク夕ジェニル) — 4ーメ トキシフエニル] —3— (4—ハイドロキシフエニル） 一2—プロペン一 1ーォ ン、 1— [2—ハイドロキシ一 3— (.7—ハイド口キシー 3， 7—ジメチル一 2 ， 5—ォクタジェニル） 一 4—メトキシフエ二ル] — 3— (4—ハイド口キシフ ェニル） 一 2 _プロペン— 1一オン、 キサントアンゲロール G、 キサントアンゲ ロール F、 レスべオール、 イソババカルコン、 キサントフモール、 4， 2 ' —ジ ハイド口キシ— 4， —メトキシカルコン、 4, 2， ージハイドロキシ一 3， ーメ チル—4' ーメトキシカルコン、 パパカルコン、 4—テトラ八イドロビラニルォ キシ— 2， —八ィドロキシ— 3 ' ープレニル— 4， ーメトキシカルコン、 3， 4 ， 2， 一トリハイド口キシー 3 ' —プレニルー 4' —メトキシカルコン、 4, 2 ' 一ジァセトキシ— 3 ' —プレニルー 4' ーメトキシカルコン、 4， 4， ージメ トキシー 2， 一ハイド口キシ— 3' —プレニルカルコン、 3， 4ージハイドロキ シ一 2， ， 4， ージクロ口カルコン、 4， 2， —ジハイドロキシ一 3， 一 （3— メチルブチル） ― 4， ーメトキシカルコン、 4, 4 ' , 6 ' —トリメトキシー 2 ， 一八ィドロキシー 3 ' ープレニルカルコン、 4， 2 ' —ジハイド口キシ一 3， —プレニルー 4， 一エトキシカルコン、 4， 2， —ジハイドロキシ一 3， ーゲラ ニル— 4， 一エトキシカルコン、 4， 2 ' —ジハイド口キシー 3， ーフアルネシ ルー 4' ーメトキシカルコン、 4， 2 ' —ジハイドロキシ一 3， —ベンジルー 4 ， —メトキシカルコン、 4, 2' , 4' —トリハイド口キシ— 3， 一べンジルカ ルコン、 4, 2， ， 4， —トリハイド口キシ— 3' —フアルネシルカルコン、 4 ， 2， ， 4， —トリァセトキシ— 3， —ゲラ二ルカルコン、 4， 2 ' ージァセト キシ— 3， —ゲラニル— 4， —メトキシカルコン、 2， —ァセトキシー 3， ーゲ ラニルー 4—ハイド口キシー 4， —メトキシカルコン、 2， 2 ' —ジハイドロキ シー 3, 3， —ジブレニル— 4， 4， ージメトキシカルコン、 4， 2， 一ジハイ ドロキシ— 3' —ゲラニルー 4， —ベンジルォキシカルコン、 4—クロロー 2 ' , 4， ージハイド口キシー 3， —ゲラ二ルカルコン、 4—クロ口一 2， , 4 ' - ジハイドロキシ— 3 ' ープレニルカルコン、 3—二トロ— 2， —八ィドロキシー 3 ' ープレニル— 4， ーメトキシカルコン、 4—ハイド口キシ— 2， 一べンジル ォキシ—3， —プレニルー 4， ーメトキシカルコン、 4ーァセトキシ— 2， 一ハ ィドロキシー 3 ' ープレニルー 4， ーメトキシカルコン、 4一クロロー 2， —ァ セトキシ一 3 ' ープレニルー 4， ーメトキシカルコン、 4一クロ口— 2， ーァセ 卜キシー 3 ' —ゲラ二ルー 4， ーメトキシカルコン、 3 , 4， 2 ' —トリハイド ロキシカルコン、 3， 4， 2 ' , 5 ' ーテトラハイドロキシカルコン、 カルコン 、 4一クロロー 2， 一べンジルォキシカルコン、 キサントアンゲロール Β、 キサ ントアンゲロール (：、 キサントアンゲロール D、 キサントアンゲロール Eおよび パパクロマノールからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求 項 2 7記載の食品、 飲料又は飼料。
3 1 . 請求項 1に記載の一般式 （化 1 ) で表される化合物の誘導体が、 4 ' 一 O—ゲラニルナリンゲニン、 イソババチン、 プロストラトール F、 8—ゲラニル - 4 ' —ハイド口キシ一 7—メトキシフラバノン、 1— ( 2—ハイドロキシ一 3 ― ( 3—メチルブチル) _ 4ーメトキシフエ二ル) - 3 - ( 4一ハイドロキシフ ェニル） —プロパン一 1一オン、 7—メトキシー 8—プレニルー 4 ' —ハイドロ キシフラバノン、 1—ァダマンチルー 3— （3 , 4—ジハイドロキシフエニル） - 2 _プロペン一 1—オン、 1ーァダマンチルー 3—ハイドロキシ— 4 - ( 3 , 4ージハイドロキシフエニル） —ブタン一 1一オン、 および 1—ァダマンチル— 4 - ( 3， 4—ジハイドロキシフエニル） — 3—ブテン— 1—オンからなる群よ り選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 2 7記載の食品、 飲料又は飼 料。
3 2 . 請求項 2に記載の一般式 （化 5 ) で表される化合物が、 請求項 6に記載
8 9 の一般式 （化 8) で表される化合物である請求項 28記載の食品、 飲料又は飼料
33. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 2 ' ， 4' ージ ハイド口キシ— 5 ' —プレニルァセトフエノン、 2， 一ハイド口キシ一 4， ーメ トキシ一 5， ープレニルァセトフエノン、 2， 一八ィドロキシー 3 ' —プレニル ― 4， ーメトキシァセトフエノン、 2， 一ハイドロキシー 3 ' ーメチル— 4 ' - メトキシァセトフエノン、 2' ， 4' —ジハイドロキシ一 3' —ゲラニルァセト フエノン、 2， 一ハイド口キシ— 3' —ゲラニルー 4， ーメトキシァセトフエノ ン、 2， —ハイド口キシー 3' — (3—メチルプチル) -4' —メトキシァセト フエノン、 2， 一ハイド口キシ一 3， ープレニルー 4， ーテトラハイドロビラ二 ルォキシァセトフエノン、 2， 一八ィドロキシ— 3 ' —ゲラ二ルー 4' ーテトラ ハイドロビラニルォキシァセトフエノン、 2' —ハイド口キシー 3， 一プレニル —4' —エトキシァセトフエノン、 2' —ハイド口キシー 3， 一ゲラ二ルー 4 ， ーェトキシァセトフエノン、 2， ， 4， —ジハイド口キシ一 3' ーフアルネシ ルァセトフエノン、 2， 一ハイドロキシー 3 ' ーフアルネシル—4 ' ーメトキシ ァセトフエノン、 2， ， 4， —ジハイド口キシー 3' 一べンジルァセトフエノン 、 2 ' 一ハイド口キシ一 3' —ベンジル— 4， 一メトキシァセトフエノン、 2， —メチルー 4， —プレニルォキシァセトフエノン、 2， —ベンジルォキシァセト フエノンおよび 2， —ハイド口キシ— 3， ーゲラエル— 4， 一ベンジルォキシァ セトフエノンからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 2 7記載の食品、 飲料又は飼料。
34. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 XQが水素原子 、 2— （2—フリル） ピニル基、 2— （2—チェニル） ビニル基、 4—フエニル — 1， 3—ブ夕ジェニル基、 または 4ーメチルー 1， 3—ペンタジェニル基であ
90 つて、 が水酸基、 R2が水素原子またはプレニル基、 R3がメトキシ基、 R4 および R5が水素原子である化合物である請求項 27記載の食品、 飲料又は飼料
35. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 1一 （2—ハイ ドロキシ— 4ーメトキシ— 3—プレニルフエ二ル) - 3 - (2—チェニル) ― 2 一プロペン一 1—オン、 1 - (2—ハイド口キシ一 4ーメトキシー 3—プレニル フエニル） 一 5—フエニル一 2, 4—ペンタジェンー 1一オン、 3― (2—フリ ル） 一 1― (2—ハイド口キシ— 3—プレニルー 4—メトキシフエニル） 一 2— プロペン一 1—オン、 2—ハイドロキシ一 3 _プレニルー 4—メトキシベンズァ ルデヒド、 1― (2—ハイド口キシ— 3—プレニルー 4—メトキシフエ二ル) - 5—メチルー 2， 4一へキサジェンー 1—オンおよび 2 _ハイドロキシ— 4—メ トキシベンズアルデヒドからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物であ る請求項 27記載の食品、 飲料又は飼料。
36. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物の誘導体が、 2— ( 2—フリル） 一3— (2—フリルメチレン） 一2, 3—ジハイド口一 7—メトキ シ— 8—プレニル— 4H— 1—ベンゾピランー4一オンである請求項 27記載の 食品、 飲料又は飼料。
37. 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物が、 請求項 1 1に記 載の一般式 （化 9) で表される化合物である請求項 27記載の食品、 飲料又は飼 料。
38. 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物が、 3' —ァセトキ シ一 4， 一アンゲロイルォキシ— 3， ， 4， —ジハイドロセセリン、 3， —アン
9 ゲロイルォキシー 3 ' ， 4， 一ジ八ィドロセセリン、 3， 一アンゲロイルォキシ 一 4， 一八イド口キシー 3， ， 4， ージ八イドロセセリンおよびキサントトキシ ンからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 27記載の食 品、 飲料又は飼料。
39. 請求項 1に記載の一般式 （化 3) で表される化合物が、 セダノライドお よび Zまたは n—ブチリデンフタリドである請求項 27記載の食品、 飲料又は飼 料。
40. 請求項 1に記載の、 一般式 （化 1) で表される化合物、 一般式 （化 2) で表される化合物、 一般式 （化 3) で表される化合物、 それらの誘導体、 および 薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも 1つの化 合物を有効成分として含有することを特徴とする細胞へのグルコース取り込み促 進剤。
41. 請求項 1に記載の一般式 （化 1 ) で表される化合物が、 請求項 2に記載 の、 一般式 （化 4) で表される化合物および Zまたは一般式 （化 5) で表される 化合物である請求項 40記載の細胞へのグルコース取り込み促進剤。
42. 請求項 2に記載の一般式 （化 4) で表される化合物が、 請求項 3に記載 の一般式 （化 6) で表される化合物である請求項 41記載の細胞へのグルコース 取り込み促進剤。
43. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 キサントアンゲ ロール、 4—ハイドロキシデリシン、 キサントァンゲロール H、 1一 （5， 6, 7, 8， 8 a， 10 a—へキサハイドロー 1 , 7—ジハイド口キシ— 8， 8， 1 0 a—トリメチル— 9 H—キサンテン— 4一ィル） - 3 - (4一八ィドロキシフ ェニル） — 2—プロペン一 1一オン、 1— (3， 4—ジハイド口— 3， 5—ジハ イド口キシー 2— (3—イソへキセニル） 一 2—メチル— 2 H—ベンゾピラン一 8—ィル） —3— (4—ハイドロキシフエニル） — 2—プロペン— 1一オン、 1 - [2, 3—ジハイドロー 4一ハイド口キシ— 2— (1—ハイド口キシ— 1， 5 一ジメチルー 4一へキセニル) —ベンゾフラン— 5—ィル] - 3 - (4—ハイド ロキシフエニル） 一 2一プロペン一 1—オン、 1 - [2, 3—ジハイドロ— 2— ( 1一ハイドロキシー 1ーメチルェチル） —4ーメ卜キシ一ベンゾフラン一 7― ィル] - 3 - (4—ハイドロキシフエニル) 一 2—プロペン一 1一オン、 1 - [ 2， 4—ジハイドロキシ一 3— (6, 7—ジハイドロキシー 3， 7—ジメチルー 2一ォクテニル) フエニル] - 3 - (4—ハイドロキシフエニル） —2—プロべ ン一 1—オン、 1— [3— (7—エトキシ— 6—ハイドロキシ一 3， 7—ジメチ ルー 2一ォクテニル) -2, 4—ジハイドロキシフエニル] - 3 - (4—ハイド ロキシフエニル） _ 2—プロペン— 1一オン、 1— [3— (2， 5—エポキシ一 2, 6, 6—トリメチル一シクロへキシルメチル） ― 2—ハイドロキシ— 4ーメ トキシフエ二ル] —3— (4—ハイドロキシフエニル） —2—プロペン— 1ーォ ン、 1— [2—ハイド口キシ— 3— (7—ハイド口ペルォキシ一 3， 7—ジメチ ル一2， 5—才クタジェニル） _ 4ーメトキシフエ二ル] - 3 - (4—八ィドロ キシフエニル） 一 2—プロペン一 1—オン、 1— [2—ハイドロキシ一 3— (6 一ハイド口ペルォキシ— 3, 7—ジメチルー 2, 7—ォク夕ジェニル） —4—メ トキシフエ二ル] —3— （4—ハイドロキシフエニル） 一 2—プロペン— 1一才 ン、 1— [2—ハイド口キシー 3— （7—ハイド口キシ— 3, 7—ジメチルー 2 ， 5—ォクタジェニル） 一 4—メトキシフエ二ル] —3— （4—ハイド口キシフ ェニル） _ 2—プロペン一 1一オン、 キサントアンゲロール G、 キサントアンゲ ロール F、 レスベオール、 イソパパカルコン、 キサントフモール、 4， 2， 一ジ ハイド口キシ— 4， ーメ卜キシカルコン、 4， 2， 一ジハイド口キシ一 3， ーメ チルー 4， ーメ卜キシカルコン、 パバカルコン、 4ーテトラ八イドロビラニルォ キシー 2， 一ハイド口キシ— 3， —プレニルー 4， ーメトキシカルコン、 3 , 4 ， 2， -トリ八ィドロキシー 3 ' ープレニルー 4 ' ーメトキシカルコン、 4， 2 ， 一ジァセトキシー 3， ープレニルー 4 ' —メトキシカルコン、 4， 4， —ジメ トキシ一 2， —ハイドロキシ _ 3， —プレニルカルコン、 3， 4ージハイドロキ シ— 2， ， 4， —ジクロ口カルコン、 4 , 2 ' —ジハイドロキシ一 3， — ( 3— メチルブチル) 一 4， ーメトキシカルコン、 4， 4 ' , 6 ' 一卜リメ卜キシー 2 ， —ハイドロキシー 3 ' ープレニルカルコン、 4， 2， ージハイドロキシ— 3 ' ープレニル— 4， ーェトキシカルコン、 4， 2 ' —ジハイドロキシー 3 ' —ゲラ ニル— 4， —エトキシカルコン、 4 , 2 ' —ジ八ィドロキシー 3 ' —フアルネシ ル—4， ーメトキシカルコン、 4 , 2， ージハイドロキシ _ 3， —ベンジル— 4 ， ーメトキシカルコン、 4， 2， , 4， —卜リ八ィドロキシ— 3 ' —ベンジルカ ルコン、 4， 2 ' , 4， 一トリハイドロキシ一 3 ' —フアルネシルカルコン、 4 ， 2， ， 4， -卜リアセ卜キシー 3 ' —ゲラニルカルコン、 4 , 2， —ジァセト キシー 3， —ゲラニル— 4， 一メトキシカルコン、 2， ーァセ卜キシー 3 ' —ゲ ラニル—4—ハイドロキシ— 4， ーメトキシカルコン、 2， 2， ージハイドロキ シ一 3， 3， —ジブレニルー 4， 4， ージメトキシカルコン、 4 , 2， —ジハイ ドロキシ一 3， ーゲラニル— 4， 一べンジルォキシカルコン、 4 _クロロー 2， ， 4， —ジハイドロキシ _ 3， ーゲラニルカルコン、 4一クロ口— 2， ， 4， - ジハイド口キシ— 3， ープレニルカルコン、 3—ニトロ一 2， —ハイド口キシー 3 ' ープレニル— 4， —メトキシカルコン、 4—ハイドロキシ一 2， —ベンジル ォキシ—3， —プレニルー 4， ーメトキシカルコン、 4—ァセトキシ— 2， —ハ イドロキシー3， 一プレニル一 4， 一メトキシカルコン、 4一クロ口 _ 2， 一ァ セトキシ— 3 ' —プレニルー 4， —メトキシカルコン、 4—クロ口— 2， ーァセ トキシ— 3 ' —ゲラニル一 4， —メトキシカルコン、 3， 4， 2， 一トリハイド ロキシカルコン、 3， 4 , 2 ' , 5 ' —テトラハイドロキシカルコン、 カルコン 、 4一クロ口一 2， —ベンジルォキシカルコン、 キサントアンゲロール B、 キサ ントアンゲロール (：、 キサントアンゲロール D、 キサントアンゲロール Eおよび パバクロマノールからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求 項 40記載の細胞へのグルコース取り込み促進剤。
44. 請求項 1に記載の一般式 （ィヒ 1) で表される化合物の誘導体が、 4' 一 O—ゲラニルナリンゲニン、 イソパパチン、 プロストラトール F、 8—ゲラエル 一 4， 一ハイド口キシー 7—メトキシフラバノン、 1一 （2—ハイド口キシー 3 一 （3—メチルブチル） 一 4—メトキシフエ二ル) - 3 - (4一ハイドロキシフ ェニル) —プロパン— 1一オン、 7—メトキシー 8—プレニル— 4 ' —八ィドロ キシフラバノン、 1ーァダマンチルー 3 - (3， 4—ジハイドロキシフエニル) - 2—プロペン— 1—オン、 1—ァダマンチル— 3—ハイドロキシー 4一 (3， 4—ジハイドロキシフエニル） —ブタン— 1一オン、 および 1ーァダマンチル— 4一 （3， 4—ジハイドロキシフエニル） — 3—ブテン— 1—オンからなる群よ り選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 40記載の細胞へのダルコ一 ス取り込み促進剤。
45. 請求項 2に記載の一般式 （化 5) で表される化合物が、 請求項 6に記載 の一般式 （化 8) で表される化合物である請求項 41記載の細胞へのグルコース 取り込み促進剤。
46. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 2' , 4' —ジ ハイド口キシ一 5， —プレニルァセトフエノン、 2， 一ハイドロキシ _ 4， ーメ トキシー 5 ' —プレニルァセトフエノン、 2' —ハイド口キシ— 3， —プレニル —4' —メトキシァセトフエノン、 2， —ハイド口キシ一 3， 一メチル一 4， - メトキシァセトフエノン、 2' ， 4' —ジハイド口キシ— 3' —ゲラニルァセト フエノン、 2， 一ハイド口キシー 3， ーゲラニル一 4， ーメトキシァセトフエノ ン、 2， —ハイド口キシー 3' — （3—メチルプチル） —4' ーメトキシァセト フエノン、 2， 一ハイドロキシ一 3， 一プレニル一 4， 一テトラハイドロビラ二 ルォキシァセトフエノン、 2' —ハイ.ドロキシ— 3' —ゲラニルー 4， —テトラ ハイドロビラニルォキシァセトフエノン、 2' —ハイド口キシー 3， 一プレニル -4' —エトキシァセトフエノン、 2， —ハイド口キシー 3' —ゲラ二ルー 4 ' ーェトキシァセトフエノン、 2 ' , 4， ージハイドロキシ— 3 ' —フアルネシ ルァセトフエノン、 2' —ハイド口キシ— 3' —フアルネシルー 4' —メトキシ ァセトフエノン、 2' ， 4' ージハイド口キシ一 3 ' —ベンジルァセトフエノン 、 2， 一ハイド口キシー 3， —ベンジル— 4' —メトキシァセトフエノン、 2' —メチルー 4' —プレニルォキシァセトフエノン、 2' —ベンジルォキシァセト フエノンおよび 2 ' —ハイドロキシー 3 ' —ゲラニル— 4' 一ベンジルォキシァ セトフエノンからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 4 0記載の細胞へのグルコース取り込み促進剤。
47. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 XQが水素原子 、 2一 ( 2—フリル) ビニル基、 2― (2—チェニル） ピニル基、 4—フエニル - 1 , 3—ブ夕ジェニル基、 または 4—メチル— 1， 3—ペン夕ジェニル基であ つて、 が水酸基、 R2が水素原子またはプレニル基、 R3がメトキシ基、 R4 および R5が水素原子である化合物である請求項 40記載の細胞へのグルコース 取り込み促進剤。
48. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 1一 （2—ハイ ドロキシ一 4ーメトキシー 3—プレニルフエニル） 一 3— (2—チェニル） —2 —プロペン一 1—オン、 1一 （2—ハイド口キシ一 4ーメトキシー 3—プレニル フエニル） 一5—フエニル一 2, 4—ペン夕ジェン一 1一オン、 3— (2—フリ
96 ル） - 1 - (2—ハイド口キシー 3—プレニル—4—メトキシフエ二ル） -2- プロペン一 1—オン、 2—ハイドロキシ一 3—プレニル—4—メトキシベンズァ ルデヒド、 1— (2—ハイド口キシ— 3—プレニル—4—メトキシフエニル） 一 5—メチレー 2， 4一へキサジェン— 1一オンおよび 2—ハイドロキシー 4ーメ トキシベンズアルデヒドからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物であ る請求項 40記載の細胞へのグルコース取り込み促進剤。
49. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物の誘導体が、 2— ( 2—フリル) - 3 - (2—フリルメチレン) —2， 3ージハイドロー 7—メトキ シ— 8—プレニル— 4 H— 1—ベンゾピラン一 4—オンである請求項 40記載の 細胞へのグルコース取り込み促進剤。
50. 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物が、 請求項 1 1に記 載の一般式 （ィヒ 9) で表される化合物である請求項 40記載の細胞へのダルコ一 ス取り込み促進剤。
51. 請求項 1に記載の一般式 （ィ匕 2) で表される化合物が、 3' —ァセトキ シ— 4， —アンゲロイルォキシ— 3 ' ， 4 ' 一ジ八ィドロセセリン、 3， —アン ゲロイルォキシー 3， , 4， 一ジ八ィドロセセリン、 3， 一アンゲロイルォキシ -4' —八イドロキシ—3' ， 4 ' —ジ八イドロセセリンおよびキサントトキシ ンからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 40記載の細 胞へのグルコース取り込み促進剤。
52. 請求項 1に記載の一般式 （ィヒ 3) で表される化合物が、 セダノライドお よび または n—ブチリデンフタリドである請求項 40記載の細胞へのダルコ一 ス取り込み促進剤。
53. 請求項 1に記載の、 一般式 （化 1) で表される化合物、 一般式 （化 2) で表される化合物、 一般式 （化 3) で表される化合物、 それらの誘導体、 および 薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される少なくとも 1つの化 合物を有効成分として含有することを特徴とする脂肪細胞への分化誘導剤。
54. 請求項 1に記載の一般式 （化 1 ) で表される化合物が、 請求項 2に記載 の、 一般式 （化 4) で表される化合物および または一般式 （化 5) で表される 化合物である請求項 53記載の脂肪細胞への分化誘導剤。
55. 請求項 2に記載の一般式 （化 4) で表される化合物が、 請求項 3に記載 の一般式 （化 6) で表される化合物である請求項 54記載の脂肪細胞への分化誘 導剤。
56. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 キサントアンゲ ロール、 4一ハイドロキシデリシン、 キサントアンゲロール H、 1一 （5， 6, 7， 8, 8 a， 10 a—へキサハイド口一 1， 7—ジハイド口キシー 8， 8， 1 0 a—トリメチル— 9 H—キサンテン一 4一ィル) - 3 - (4—ハイド口キシフ ェニル) - 2—プロペン一 1—オン、 1 - (3, 4—ジハイドロー 3， 5一ジ八 イド口キシ一 2— (3—イソへキセニル） 一 2—メチルー 2 H—べンゾピラン— 8—ィル） 一 3— (4—ハイドロキシフエニル） — 2—プロペン一 1—オン、 1 — [2， 3—ジハイド口— 4—ハイド口キシ一 2— （1—ハイドロキシ一 1， 5 —ジメチル _ 4一へキセニル） —ベンゾフラン— 5—ィル] —3— (4—ハイド ロキシフエニル） — 2—プロペン _ 1—オン、 1一 [2， 3—ジハイドロー 2— (1—ハイドロキシー 1—メチルェチル） —4—メトキシ—ベンゾフラン一 7― ィル] —3— (4—ハイドロキシフエニル） 一 2—プロペン— 1—オン、 1— [ 2， 4—ジ八イド口キシ— 3— (6， 7—ジハイド口キシー 3， 7_ジメチルー 2—ォクテニル） フエニル] 一 3— （4—ハイドロキシフエニル） 一 2—プロべ ンー 1一オン、 1— [3— （7—エトキシー 6—ハイド口キシー 3， 7—ジメチ ルー 2—ォクテニル) —2， 4ージハイドロキシフエニル] —3— (4—ハイド ロキシフエニル） — 2—プロペン— 1—オン、 1— [3— (2, 5—エポキシ一 2, 6, 6—トリメチル—シクロへキシルメチル） —2—ハイド口キシー 4—メ トキシフエ二ル] 一 3— （4—ハイドロキシフエニル） 一 2—プロペン一 1ーォ ン、 1— [2—ハイドロキシ—3— (7—ハイド口ペルォキシ一 3, 7_ジメチ ルー 2, 5—ォクタジェニル） —4ーメトキシフエ二ル] —3— （4一ハイド口 キシフエニル） 一 2—プロペン— 1—オン、 1一 [2—ハイド口キシ— 3— (6 —ハイド口ペルォキシ— 3, 7一ジメチルー 2， 7—才クタジェニル） 一4—メ トキシフエニル] 一 3— (4—ハイドロキシフエニル） 一 2—プロペン一 1ーォ ン、 1一 [2—ハイド口キシー 3— (7—ハイド口キシ— 3, 7—ジメチル— 2 ， 5—ォクタジェニル） —4—メトキシフエニル] 一 3— (4—ハイド口キシフ ェニル) ― 2—プロペン一 1—オン、 キサントアンゲロール G、 キサントアンゲ ロール F、 レスベオール、 イソパバカルコン、 キサントフモール、 4， 2 ' —ジ ハイド口キシ— 4， 一メトキシカルコン、 4， 2 ' —ジハイドロキシ一 3' —メ チル—4' ーメトキシカルコン、 ババカルコン、 4—テトラハイドロビラニルォ キシ— 2， 一ハイド口キシー 3， —プレニルー 4， —メトキシカルコン、 3, 4 , 2 ' —トリハイド口キシ— 3' —プレニル— 4' ーメトキシカルコン、 4, 2 ' —ジァセトキシー 3， ープレニルー 4， —メトキシカルコン、 4， 4， —ジメ トキシー 2， —ハイド口キシ— 3， ープレニルカルコン、 3, 4—ジハイドロキ シ一 2， ， 4， 一ジクロ口カルコン、 4， 2， 一ジハイド口キシ— 3， _ (3— メチルブチル） —4， ーメトキシカルコン、 4， 4' , 6 ' —トリメトキシー 2 ， —ハイド口キシ— 3， ープレニルカルコン、 4， 2， ージハイドロキシ一 3， ープレニルー 4， —エトキシカルコン、 4， 2 ' —ジハイドロキシ一 3， ーゲラ 二ルー 4， 一エトキシカルコン、 4 , 2， 一ジ八ィドロキシー 3 ' —フアルネシ ルー 4， ーメトキシカルコン、 4 , 2， —ジハイド口キシ— 3， —ベンジル _ 4 ， ーメトキシカルコン、 4， 2， ， 4， 一トリハイドロキシー 3 ' —ベンジルカ ルコン、 4， 2， ， 4， —トリハイド口キシ— 3， ーフアルネシルカルコン、 4 , 2， ， 4， 一トリァセトキシ一 3， 一ゲラニルカルコン、 4， 2； ージァセト キシ _ 3， 一ゲラニル _ 4， —メトキシカルコン、 2， —ァセトキシー 3， ーゲ ラニルー 4一ハイドロキシー 4 ' ーメトキシカルコン、 2， 2， —ジ八イドロキ シ— 3 , 3， ージプレニル— 4， 4， ージメトキシカルコン、 4 , 2， —ジハイ ドロキシー 3， ーゲラニル— 4， —ベンジルォキシカルコン、 4一クロ口一 2， , 4， ージハイド口キシ— 3， ーゲラニルカルコン、 4—クロ口— 2， ， 4， ― ジハイドロキシー 3， ープレニルカルコン、 3—ニトロ— 2， —八ィドロキシ— 3， ープレニル— 4 ' ーメトキシカルコン、 4—ハイド口キシ— 2， 一ベンジル ォキシ一 3， ープレニル— 4， ーメトキシカルコン、 4ーァセトキシー 2， 一八 ィドロキシー 3 ' ープレニルー 4， ーメ卜キシカルコン、 4一クロロー 2， ーァ セトキシ一 3， —プレニル— 4， ーメトキシカルコン、 4—クロ口 _ 2， —ァセ トキシ一 3， ーゲラニル— 4 ' —メトキシカルコン、 3， 4 , 2， 一トリハイド ロキシカルコン、 3， 4， 2， ， 5， ーテトラハイドロキシカルコン、 カルコン 、 4一クロロー 2 ' 一べンジルォキシカルコン、 キサントアンゲロール B、 キサ ントアンゲロール C、 キサントアンゲロール D、 キサントアンゲロール Eおよび バパクロマノールからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求 項 5 3記載の脂肪細胞への分化誘導剤。
5 7 . 請求項 1に記載の一般式 （ィヒ 1 ) で表される化合物の誘導体が、 4 ' ― Ο—ゲラニルナリンゲニン、 イソバパチン、 プロストラト一ル 、 8—ゲラニル 一 4 ' 一ハイド口キシー 7—メトキシフラバノン、 1一 （2—ハイド口キシー 3 ― ( 3—メチルプチル） 一 4—メトキシフエ二ル） —3— （4—ハイド口キシフ ェニル） —プロパン一 1一オン、 7—メトキシー 8—プレニルー 4， —ハイド口 キシフラバノン、 1ーァダマンチルー 3— （3， 4—ジハイドロキシフエニル） 一 2—プロペン— 1一オン、 1ーァダマンチル— 3—ハイド口キシ— 4一 （3， 4ージハイドロキシフエニル） 一ブタン一 1一オン、 および 1ーァダマンチルー 4- (3, 4ージハイドロキシフエニル） 一 3—ブテン _ 1—オンからなる群よ り選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 53記載の脂肪細胞への分化 誘導剤。
58. 請求項 2に記載の一般式 （化 5) で表される化合物が、 請求項 6に記載 の一般式 （ィヒ 8) で表される化合物である請求項 54記載の脂肪細胞への分化誘 導剤。
59. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 2 ' ， 4' ージ ハイドロキシ一 5， 一プレニルァセトフエノン、 2， 一ハイド口キシ— 4， —メ トキシ一 5， ープレニルァセ卜フエノン、 2， 一ハイド口キシー 3 ' —プレニル —4， ーメトキシァセトフエノン、 2' —ハイド口キシ— 3， 一メチル一4， 一 メトキシァセトフエノン、 2 ' ， 4， —ジハイド口キシ— 3' —ゲラニルァセト フエノン、 2， 一ハイドロキシー 3 ' —ゲラニル一 4， 一メトキシァセトフエノ ン、 2' —ハイド口キシ— 3' — （3—メチルブチル） —4' ーメトキシァセト フエノン、 2， 一ハイド口キシ一 3， 一プレニルー 4， 一テトラハイドロビラ二 ルォキシァセトフエノン、 2， —ハイド口キシ— 3' —ゲラニル— 4' —テトラ ハイドロビラニルォキシァセトフエノン、 2' —ハイド口キシ一 3' —プレニル —4， 一エトキシァセトフエノン、 2' —ハイドロキシ一 3， —ゲラ二ルー 4 ， 一エトキシァセトフエノン、 2， ， 4' —ジハイド口キシ— 3， —フアルネシ ルァセトフエノン、 2' —ハイド口キシー 3， —フアルネシル—4， —メトキシ ァセトフエノン、 2' ， 4' —ジハイド口キシー 3' —ベンジルァセトフエノン
20 、 2 ' 一八ィドロキシー 3 ' 一べンジルー 4' ーメトキシァセトフエノン、 2， —メチルー 4， 一プレニルォキシァセトフエノン、 2， —ベンジルォキシァセト フエノンおよび 2， 一ハイド口キシー 3， —ゲラニル— 4， 一ベンジルォキシァ セトフエノンからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 5 3記載の脂肪細胞への分化誘導剤。
60. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 XGが水素原子 、 2 - (2—フリル） ビニル基、 2_ (2—チェニル） ビニル基、 4 _フエニル _ 1， 3—ブタジェニル基、 または 4 _メチル— 1， 3—ペンタジェニル基であ つて、 が水酸基、 R2が水素原子またはプレニル基、 R3がメトキシ基、 R4 および R5が水素原子である化合物である請求項 53記載の脂肪細胞への分化誘 導剤。
6 1. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物が、 1— (2—ハイ ドロキシ一 4—メトキシ一 3—プレニルフエ二ル) - 3 - (2—チェニル) ― 2 —プロペン— 1一オン、 1一 (2—ハイドロキシ _ 4ーメトキシー 3—プレニル フエニル） - 5—フエ二ルー 2, 4—ペン夕ジェン一 1—オン、 3一 (2—フリ ル） _ 1一 （2—ハイド口キシー 3—プレニル— 4ーメトキシフエ二ル） 一2— プロペン一 1—オン、 2—ハイドロキシ一 3—プレニルー 4—メトキシベンズァ ルデヒド、 1— (2—ハイドロキシ一 3—プレニルー 4—メトキシフエ二ル） ―
5—メチル— 2, 4一へキサジェン一 1—オンおよび 2—ハイドロキシ一 4ーメ トキシベンズアルデヒドからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物であ る請求項 53記載の脂肪細胞への分化誘導剤。
62. 請求項 1に記載の一般式 （化 1) で表される化合物の誘導体が、 2— ( 2—フリル） 一 3— （2—フリルメチレン） 一 2， 3—ジハイドロー 7—メトキ シ一 8—プレニル— 4H— 1一べンゾピラン一 4—オンである請求項 53記載の 脂肪細胞への分化誘導剤。
63. 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物が、 請求項 1 1に記 載の一般式 （化 9) で表される化合物である請求項 53記載の脂肪細胞への分化 誘導剤。
64. 請求項 1に記載の一般式 （化 2) で表される化合物が、 3' —ァセトキ シ— 4， 一アンゲロイルォキシ— 3 ' , 4 ' 一ジ八ィドロセセリン、 3， —アン ゲロイルォキシ一 3， ， 4 ' 一ジ八ィドロセセリン、 3 ' —アンゲロイルォキシ -4' 一八イド口キシ— 3' ， 4 ' ージ八イドロセセリンおよびキサントトキシ ンからなる群より選択される少なくとも 1つの化合物である請求項 53記載の脂 肪細胞への分化誘導剤。
65. 請求項 1に記載の一般式 （化 3) で表される化合物が、 セダノライドお よび/または n—ブチリデンフタリドである請求項 53記載の脂肪細胞への分化 誘導剤。
66. 下記式 （化 10) 〜 （化 44) で表される化合物又はそれらの塩。 (化 10)
Figure imgf000204_0001
(化 1 1 )
Figure imgf000205_0001
(化 13)
Figure imgf000205_0002
(化 16)
Figure imgf000205_0003
(化 1 7 )
Figure imgf000206_0001
(化 24)
Figure imgf000207_0001
(化 28)
Figure imgf000207_0002
(化 29 _ 1 )
Figure imgf000207_0003
(化 29-2)
Figure imgf000208_0001
(化 34)
Figure imgf000208_0002
(化 35 )
Figure imgf000209_0001
(化 40)
Figure imgf000209_0002
(化 41)
Figure imgf000210_0001
(化 44)
Figure imgf000210_0002
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005054170A1 (ja) * 2003-12-05 2005-06-16 Takara Bio Inc. 治療剤
WO2006082743A1 (ja) * 2005-02-04 2006-08-10 Takara Bio Inc. 治療剤
JP2006249064A (ja) * 2005-02-14 2006-09-21 Biomarker Science:Kk 糖尿病及び／又は肥満の治療・予防剤、抗糖尿病及び／又は抗肥満作用の評価方法及び評価用キット、並びに、抗糖尿病及び／又は抗肥満物質のスクリーニング方法及びスクリーニング用キット
JP2006306800A (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Kirin Brewery Co Ltd ファルネソイドｘ受容体活性化剤
WO2006079021A3 (en) * 2005-01-20 2007-03-22 Sirtris Pharmaceuticals Inc Use of sirtuin-activating compounds for treating flushing and drug induced weight gain
JP2007262050A (ja) * 2005-12-16 2007-10-11 National Institute Of Advanced Industrial & Technology アディポネクチン産生増強剤
US8846724B2 (en) 2003-12-29 2014-09-30 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders
JP2016033131A (ja) * 2014-07-29 2016-03-10 国立大学法人 筑波大学 精子機能改善剤とこれを含む医薬品組成物、飼料、食品組成物及び家畜または家禽の精子機能改善方法
JP2019520055A (ja) * 2016-05-20 2019-07-18 ナショナル ドン ファ ユニバーシティＮａｔｉｏｎａｌ Ｄｏｎｇ Ｈｗａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ブチリデンフタリドの用途
JP2022509107A (ja) * 2018-11-19 2022-01-20 險峰 彭 動物用飼料添加物又は動物用飼料の調製におけるジフェニルプロペノン類化合物の応用

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090292012A1 (en) * 2005-02-04 2009-11-26 Tatsuji Enoki Therapeutic Agent
US20070149466A1 (en) * 2005-07-07 2007-06-28 Michael Milburn Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders
US7546036B2 (en) * 2005-10-20 2009-06-09 Fujitsu Limited Hybrid passive optical network using shared wavelengths
FR2918881A1 (fr) * 2007-07-18 2009-01-23 Seppic Sa Utilisation d'un extrait de panais comme actif cosmetique et pharmaceutique prevenant la formation de nouvelles graisses dans le corps humain
WO2009026206A1 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 University Of Toledo Method for synthesizing xanthohumol
KR100944397B1 (ko) * 2007-09-21 2010-02-25 한림대학교 산학협력단 데커시놀을 유효 성분으로 포함하는 비만 예방 및 치료용조성물
HUE035810T2 (en) 2010-05-17 2018-05-28 Genfit An improved method for producing chalcone derivatives
US20120046353A1 (en) * 2010-08-17 2012-02-23 Choong Ang Vaccine Lab. Cleistocalyx operculatus-derived compounds having inhibitory activities against avian and swine influenza viruses or novel influenza virus
TWI417088B (zh) * 2011-08-10 2013-12-01 Univ Kaohsiung Medical 用於治療糖尿病及新陳代謝疾病的組合物及其製備方法
US9457007B2 (en) * 2013-03-29 2016-10-04 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Prenylflavanone compounds for modulating diabetes
KR101667242B1 (ko) * 2015-04-09 2016-10-28 부산대학교 산학협력단 파에놀을 유효성분으로 포함하는 불임증 예방 또는 치료용 조성물
US20190008797A1 (en) * 2016-01-25 2019-01-10 The Regents Of The University Of California Estrogen receptor alpha coligands, and methods of use thereof
WO2021113473A1 (en) * 2019-12-06 2021-06-10 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions and methods to modulate glucose homeostasis
KR102414532B1 (ko) * 2020-03-11 2022-06-30 가톨릭관동대학교산학협력단 이소리퀴리티제닌 유도체를 포함하는 갈색 지방 유도화 분화 조성물

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01207233A (ja) * 1988-02-12 1989-08-21 Tsumura & Co 抗動脈硬化症剤
JPH05509078A (ja) * 1990-05-17 1993-12-16 ベイラー カレッジ オブ メディシン 成長抑制因とガンおよび細胞増殖性疾患措置法
JPH0665115A (ja) * 1992-05-29 1994-03-08 Bristol Myers Squibb Co 高コレステロール血症及び高脂血症の治療剤である非環式トコトリエノール同族化合物
JPH06199695A (ja) * 1992-03-06 1994-07-19 Yunie:Kk 糖尿病改善治療剤
JPH0761927A (ja) * 1993-08-25 1995-03-07 Lotte Co Ltd リパーゼ阻害剤およびこれを添加した飲食品
JPH0827057A (ja) * 1994-07-19 1996-01-30 Asahi Breweries Ltd 抗酸化作用を有する新規物質およびその製造方法
JPH09176010A (ja) * 1995-12-27 1997-07-08 Kureha Chem Ind Co Ltd Ｈｓｐ６０ファミリーに属するタンパク質のフラボノイド含有合成抑制剤
JPH10511346A (ja) * 1994-01-19 1998-11-04 インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ 子宮、卵巣、及び乳腫瘍において抗増殖活性を有するカルコン及びこれらのエステル
JPH11507946A (ja) * 1995-11-27 1999-07-13 ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステート ユニバーシティ オブ ニューヨーク アテローム性動脈硬化症予防用薬剤の製造におけるｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤の使用
EP0950411A1 (de) * 1998-04-14 1999-10-20 Gehrlicher GmbH &amp; Co. KG, Pharmazeutische Extrakte Verfahren zur Herstellung eines Extraktes aus Copalchirinde und Verwendung der Neoflavonoide zur Behandlung von Diabetes
JP2001058969A (ja) * 1999-08-20 2001-03-06 Nettairin Saisei Gijutsu Kenkyu Kumiai 一酸化窒素産生抑制剤
WO2001076580A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Takara Bio Inc. Remedies
WO2003037316A1 (fr) * 2001-10-11 2003-05-08 Kaneka Corporation Ligands de recepteurs actives par le proliferateur de peroxisome et procede de fabrication correspondant
JP2004018376A (ja) * 2002-06-12 2004-01-22 Nikken Kasei Kk α−グルコシダーゼ阻害剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6413019A (en) * 1987-06-09 1989-01-17 Tsumura & Co Aldose reductase inhibitor
US5466610A (en) * 1993-09-07 1995-11-14 Eli Lilly And Company Immunoassays for insulin sensitivity enhancers, insulin sensitivity enhancer antibodies, and non-thiazolidinedione insulin sensitivity enhancer compositions
DE60135904D1 (de) * 2000-01-27 2008-11-06 Takara Bio Inc Arzneien zur behandlung von nervenerkrankungen
EP1330448A2 (en) * 2000-06-20 2003-07-30 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders
JP4390428B2 (ja) * 2001-05-01 2009-12-24 株式会社林原生物化学研究所 含カルシウム組織強化剤
JP2004323469A (ja) * 2003-04-28 2004-11-18 Ezaki Glico Co Ltd Ｉｉ型糖尿病の予防、治療用の医薬組成物および食品

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01207233A (ja) * 1988-02-12 1989-08-21 Tsumura & Co 抗動脈硬化症剤
JPH05509078A (ja) * 1990-05-17 1993-12-16 ベイラー カレッジ オブ メディシン 成長抑制因とガンおよび細胞増殖性疾患措置法
JPH06199695A (ja) * 1992-03-06 1994-07-19 Yunie:Kk 糖尿病改善治療剤
JPH0665115A (ja) * 1992-05-29 1994-03-08 Bristol Myers Squibb Co 高コレステロール血症及び高脂血症の治療剤である非環式トコトリエノール同族化合物
JPH0761927A (ja) * 1993-08-25 1995-03-07 Lotte Co Ltd リパーゼ阻害剤およびこれを添加した飲食品
JPH10511346A (ja) * 1994-01-19 1998-11-04 インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ 子宮、卵巣、及び乳腫瘍において抗増殖活性を有するカルコン及びこれらのエステル
JPH0827057A (ja) * 1994-07-19 1996-01-30 Asahi Breweries Ltd 抗酸化作用を有する新規物質およびその製造方法
JPH11507946A (ja) * 1995-11-27 1999-07-13 ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステート ユニバーシティ オブ ニューヨーク アテローム性動脈硬化症予防用薬剤の製造におけるｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤の使用
JPH09176010A (ja) * 1995-12-27 1997-07-08 Kureha Chem Ind Co Ltd Ｈｓｐ６０ファミリーに属するタンパク質のフラボノイド含有合成抑制剤
EP0950411A1 (de) * 1998-04-14 1999-10-20 Gehrlicher GmbH &amp; Co. KG, Pharmazeutische Extrakte Verfahren zur Herstellung eines Extraktes aus Copalchirinde und Verwendung der Neoflavonoide zur Behandlung von Diabetes
JP2001058969A (ja) * 1999-08-20 2001-03-06 Nettairin Saisei Gijutsu Kenkyu Kumiai 一酸化窒素産生抑制剤
WO2001076580A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Takara Bio Inc. Remedies
WO2003037316A1 (fr) * 2001-10-11 2003-05-08 Kaneka Corporation Ligands de recepteurs actives par le proliferateur de peroxisome et procede de fabrication correspondant
JP2004018376A (ja) * 2002-06-12 2004-01-22 Nikken Kasei Kk α−グルコシダーゼ阻害剤

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7498357B2 (en) 2003-12-05 2009-03-03 Takara Bio Inc. Chalcone compounds
WO2005054170A1 (ja) * 2003-12-05 2005-06-16 Takara Bio Inc. 治療剤
US9597347B2 (en) 2003-12-29 2017-03-21 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders
US8846724B2 (en) 2003-12-29 2014-09-30 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders
WO2006079021A3 (en) * 2005-01-20 2007-03-22 Sirtris Pharmaceuticals Inc Use of sirtuin-activating compounds for treating flushing and drug induced weight gain
WO2006082743A1 (ja) * 2005-02-04 2006-08-10 Takara Bio Inc. 治療剤
JP2006249064A (ja) * 2005-02-14 2006-09-21 Biomarker Science:Kk 糖尿病及び／又は肥満の治療・予防剤、抗糖尿病及び／又は抗肥満作用の評価方法及び評価用キット、並びに、抗糖尿病及び／又は抗肥満物質のスクリーニング方法及びスクリーニング用キット
JP2006306800A (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Kirin Brewery Co Ltd ファルネソイドｘ受容体活性化剤
JP2007262050A (ja) * 2005-12-16 2007-10-11 National Institute Of Advanced Industrial & Technology アディポネクチン産生増強剤
JP2016033131A (ja) * 2014-07-29 2016-03-10 国立大学法人 筑波大学 精子機能改善剤とこれを含む医薬品組成物、飼料、食品組成物及び家畜または家禽の精子機能改善方法
JP2019520055A (ja) * 2016-05-20 2019-07-18 ナショナル ドン ファ ユニバーシティＮａｔｉｏｎａｌ Ｄｏｎｇ Ｈｗａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ブチリデンフタリドの用途
US11920157B2 (en) 2016-05-20 2024-03-05 National Dong Hwa University Applications of butylidenephthalide
JP2022509107A (ja) * 2018-11-19 2022-01-20 險峰 彭 動物用飼料添加物又は動物用飼料の調製におけるジフェニルプロペノン類化合物の応用
JP7247451B2 (ja) 2018-11-19 2023-03-29 源至技術有限公司 動物用飼料添加物又は動物用飼料の調製におけるジフェニルプロペノン類化合物の応用

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