KR101252467B1 - 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 얻은 피피에이알-감마 작용제 및 이를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 얻은 피피에이알-감마 작용제 및 이를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 유래의 PPARγ를 활성화하는 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 치료에 사용하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인슐린 감수성을 증가시키는 핵 수용체인 PPARγ를 자극하여 인슐린 저항을 개선하여 제2형 당뇨병 치료효과를 갖는 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스(Cleistocalyx operculatus) 유래 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것이다.
상세하게는 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스를 에탄올 또는 수용성 알코올로 추출 농축한 후 수용액에 용해시키고 헥산, 에틸아세테이트 또는 부탄올로 분획한 분획물 또는 이들 분획물로부터 크로마토그래피를 이용하여 순수분리 정제하여 얻은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 어느 하나를 포함하는 PPARγ를 활성화 하는 화합물과 이를 유효성분으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료 조성물에 관한 것이다
현대사회에서 제2형 당뇨병의 증가와 이로 인한 심혈관질환과 같은 합병증으로 인한 사망률 증가는 세계적으로 사회, 경제적인 엄청난 비용을 초래하며, 또한 한국 사회에서도 당뇨병의 이환률 및 사망률은 증가되고 있다. 제2형 당뇨병은 인슐린 분비 장애와 인슐린 저항성이 주요한 특징인데, 인슐린은 생체 포도당 농도를 조절하는 호르몬이며, 인슐린 저항성은 정상 인슐린 농도이지만 표적기관에서의 인슐린 작용이 저하되어 있는 상태를 일컫는다. 인슐린 저항성은 비만, 고혈압, 고지방혈증 등의 발병원인이 될뿐 아니라, 제2형 당뇨병의 원인이 된다. 이처럼 인슐린 저항성이 제2형 당뇨병의 발병에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며 세계적으로 연구가 활발한 연구가 진행되고 있다.
규칙적인 운동, 체중감소, 식이섭취 등의 생활습관 교정 및 치료 약제에 관한 연구가 많이 진행되어 왔는데, 대표적으로 표적기관의 인슐린 감작을 증가시키는 약제 이른바 비구아나이드(biguanide) 계열 약제인 메트포민(metformin), 티아졸이딘디온(thiazolidinediones, 이하 "TZDs"이라 칭함) 계열 약제인 rosiglitazone, pioglitazone이 쓰이고 있다(Knowler WC et. al, N. Engl. J. Med, 346, 393~403, 2002; Buchana TA et. al, Diabetes, 51, 2769~2083, 2002). 이 약물들은 인슐린 분비에는 영향을 주지 않고 인슐린 감수성을 증가시켜 당뇨병 환자의 고혈당을 개선시키는데 쓰인다.
메트포민(metformin)은 간에서 포도당 신생을 억제함으로 인슐린 저항성을 개선시키나 소화기관 장애라는 부작용을 유발한다. TZDs는 인슐린 필요치를 적게하여 인슐린 저항성을 개선하며, 말초조직의 포도당 이용도를 증가시키는 장점이 있지만 체중증가와 최근에는 심근경색을 증가시킬 수도 있다는 보고가 있다(Nissen SE et. al, N. Engl. J. Med, 356, 2457~2471, 2007). 따라서 이러한 체중증가 또는 심근경색 등의 부작용을 갖는 단점을 보완한 새로운 인슐린 감작제에 관한 연구개발이 절실히 요구되고 있는 상황이다.
TZDs는 핵수용체의 일종인 peroxisome proliferator-activated gamma(PPARγ)의 리간드로써 자극하는 것으로 알려져 있으며(Lebovitz HE. et. al, Prog, Horm, Res. 56, 265~294, 2001) 인슐린 저항성을 개선시키는 약제로 현재 쓰이고 있다. PPARγ는 지방 세포에 주로 발현되나, 근육에서도 적은양이지만 발현하고 있는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 TZDs의 작용기전은 지방세포의 PPARγ에 작용하여 혈중지방산 농도 및 TNF-α, resistin 농도를 감소시켜 인슐린 저항성 개선을 갖는 것으로 알려져 있다(Spiegelman BM. Diabetes. 47, 507~514, 1998). 또한 포도당 흡수의 대부분을 차지하는 골격근에서 TZDs가 PPARγ의 양을 증가시키는 등 직접적 효과를 나타 낼 수 있음도 알려져 있다. 이로부터 PPARγ를 자극하는 TZDs는 지방 및 근육에서 인슐린 저항성을 개선시키는 좋은 약제이지만 체중 증가라는 단점이 있으므로 이러한 단점을 보완 할 수 있는 새로운 약제의 개발이 필요하다.
본 발명에서는 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스(Cleistocalyx operculatus)의 유기용매 추출물 및 이로부터 분리된 화합물이 TZDs와 같이 PPARγ자극 활성을 가지나 체중증가의 주된 이유인 지방세포 분화를 유도하지 않아 체중증가 부작용을 억제 할 수 있음을 확인하였다.
최근, 우리나라의 식품의약품안전청에서 티아졸이딘디온(thiazolidinediones) 계열의 약제인 글락소스미스클라인社의 아반디아(rosiglitazone)를 사용 금지하면서 대체약물로 같은 계열인 액토스(pioglitazone, 다케다社)를 사용하도록 권장하고 있다. 2007년 클리블랜드 클리닉의 스티븐 니센 박사가 아반디아가 심장병 사망위험과 심장발작 위험을 증가시킨다는 논문((Nissen SE et. al, N. Engl. J. Med, 356, 2457~2471, 2007)을 발표한 후 다년간의 임상실험을 통하여 부작용이 확인되었고 이로 인하여 아반디아는 미국, 유럽에서 철수하였으며, 한국에서도 특별한 경우를 제외하고 사용금지 되었으나, 같은 계열의 약물인 액토스(pioglitazone, 다케다社)는 상대적으로 안전하게 평가되어 대체 의약품으로 각광받고 있다.
본 발명자는 PPARγ를 활성화하는 화합물의 경우 독성이 적은 것이 개발의 최우선이라는 전제하에 연구를 진행하였고, 여러 나라에서 식품 등으로 사용되어 온 시료들이 상대적으로 부작용이 적을 것으로 판단하여 이들 시료들을 대상으로 PPARγ를 활성화하는 화합물의 탐색을 시도하였다. 일반적으로 새로운 성분의 약제를 개발하기 위하여 기존 약제를 실험적으로 변형시키는 것보다는 전통의학에서 사용되고 있는 천연물 약제들로부터 새로운 활성성분을 찾는 것이 여러 가지 면에서 장점이 많다. 특히 이러한 활성 성분들은 오랫동안 사용되어 왔기 때문에 약물들에 의한 독성 염려가 적다는 특성이 있다.
본 발명의 대상인 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스는 열대아시아로부터 호주의 북부지역까지 널리 분포되어 있는 6~12m 정도의 식물이다. 베트남이나 중국 서부 쪽에서 전통적으로 소화기 계통의 질환에 약재로 사용되는 식물인데, 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스의 새싹은 누보이(nu voi)로 따로 불리며, 쇼크를 억제하거나 열을 내리는 데 주로 사용하였다(Loi, D.T. Medical Publishing House, Hanoi, Vietnam, 423~424, 2001). 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스는 간 관련 질환이나 특히 당뇨를 치료하는데도 효과적이라는 결과가 있다(Lu, Y.H. et.al, Zhongguo Zhong Yao ZaZhi, 28, 964~966, 2003; Mai, T.T. et. al, Biosci. Biotechnol. Biochem. 71, 69~76, 2007). 최근, 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스의 수용성 추출물이 스트렙토조토신(streptozotocin)으로 유발한 당뇨병 쥐에서 췌장의 베타세포를 보호하며, 투여한 쥐에서 혈당 및 당화혈색소(HbA1c)의 뚜렷한 감소를 보고하였다(Mai, T.T. et.al, J. Agri. Food Chem, 58, 4162~4168, 2010).
그러나, 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스의 항당뇨 효과를 보고한 대부분의 논문은 수용성 추출물을 이용한 것으로 이들의 항 당뇨활성이 PPARγ를 활성화하는 작용과 관련이 있다는 보고는 본 특허를 통하여 처음으로 제시하는 것이다. 특히, 본 발명자들은 항당뇨 효능을 나타내는 화합물을 분리하여 구조를 밝히고 이들 활성화합물의 구조/활성 관계의 연구를 통하여 최적 화합물을 제시하여 본 특허를 완성하였으므로 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스의 추출물을 이용하여 부작용이 없이 우수한 항당뇨 효과를 확인하여 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 체중증가의 부작용 없이 PPARγ를 활성화하여 항당뇨 효과를 나타내는 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터의 유기용매 추출물, 이로부터 순수하게 분리 정제하여 얻은 화합물 또는 이들을 유효성분으로 함유하는 항당뇨 조성물을 제공함에 있다.
본 발명자는 위와 같은 점을 감안하여 식품으로 사용되는 식물 및 한약재를 채집하여 PPARγ를 활성화하는 작용을 조사하여 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스(Cleistocalyx operculatus)를 후보식물로 선정하였다.
본 발명은 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 C1 내지 C4 알코올(에탄올, 메탄올, 프로판올, 부탄올 등), 30~100% C1 내지 C4 알코올 수용액, 아세톤, 헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄 용매에 의한 추출물을 제공하며 이들 추출물은 상법에 따라 더욱 정제하여 분획물을 제공한다.
또한 이들 추출물과 분획물은 물의 분배, 칼럼크로마토그래피에 의한 방법, 식물체 성분의 분리추출에 이용되는 공지 방법 등을 단독 또는 적합하게 조합하여 활성 물질을 제공한다.
본 발명은 바람직하게 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스를 C1 내지 C4 알코올, 이들 알코올 수용액 또는 유기용매로 추출한 후 크로마토그래피를 이용하여 순수분리 정제하고 화학구조 및 물리화학적 특성 규명을 통하여 구조를 확인한 다수의 화합물 중 화학식 1로 표시되는 화합물이 PPARγ가 프로모터 부분에 결합하는 부위인 PPRE(PPAR response element)가 포함된 reporter vector를 PPARγ와 함께 transfection 하여 luciferase activity 측정을 통한 방법 및 근육세포에서 포도당 흡수를 우수하게 촉진시킴을 확인한 후 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스에 존재하는 상기 화합물 중 화합물 4, 5, 8, 및 14 중 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하여 PPARγ 리간드로 작용하여 당뇨병의 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 한다.
상기 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스에서 분리한 화합물은
크레이스토카릭스 오페르쿠라투스의 유기용매 추출액으로부터 화합물을 순수 분리 정제하는 단계;
상기 단계에서 얻은 화합물의 화학구조 및 물리화학적 특성을 조사하는 단계;
상기 화합물의 PPARγ 프로모터 활성능 측정 단계;
상기 화합물의 근육세포에서의 포도당 흡수 측정 단계; 및
지방세포 분화 정도 확인 및 관련 유전자 단백질의 발현 확인을 측정하는 단계;
를 통하여 항당뇨 활성이 존재함을 확인 하였다.
본 발명에 따른 PPARγ 리간드로서의 수용체 활성 및 근육세포에서 포도당 흡수 증가 그리고 지방 분화 억제에 대한 화합물은 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 유기용매(알코올, 알코올수용액, 헥산, 에틸아세테이트, 에테르, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄 등)에 의한 추출, 헥산과 물의 분배, 디아이온 HP-20 레진과 같은 흡착수지 사용방법, 칼럼 크로마토그래피에 의한 방법 등 식물체 성분의 분리 추출에 이용되는 공지의 방법을 단독 또는 적합하게 조합하여 용이하게 얻을 수가 있다. 유기용매 추출물은 필요에 따라서 상법에 따라서 더욱 정제할 수 있다.
유기용매 추출물은 필요에 따라서 상법에 따라서 더욱 정제할 수 있다. 본 발명에서 사용하는 크로마토그래피에는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 엘에이취-20 칼럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 박층 크로마토그래피(TLC; thin layer chromatography) 및 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등이 이용될 수 있다.
또한 본 발명은 상기 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스(Cleistocalyx operculatus)를 C1 내지 C4 알코올, 30~100% C1 내지 C4 알코올 수용액, 헥산, 에틸아세테이트 중에서 선택된 1종 이상 용매로 추출한 추출물 및 이들로부터 분리된
4,2',4'-Trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone (화합물 4),
2',4'-Dihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone (화합물 5),
2',4'-Dihydroxy-3'-methyl-6'-methoxychalcone (화합물 8),
2,2',4'-Trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone (화합물 14)
화합물은 함께 유효성분으로서 다른 혈당조절제를 추가적으로 포함하는 당뇨병 및 이로 인한 합병증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 추가적으로 사용가능한 혈당조절제는 메트포르민(metformin), 펜포르민(phenformin) 등의 비구아나이드(biguanide)계의 약물, 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 등의 치아졸리딘다이온(thiazolidinedione)계의 약물, 톨부타마이드(tolbutamide), 글리부라이드(glyburide), 글리피자이드(glipizide) 등의 설포닐우레아(sulfonylurea)계의 약물을 포함할 수 있다. 상기 본 발명의 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 추출물(또는 화합물) 및 추가 혈당조절제는 1-50 : 1-50, 더욱 바람직하게는 1-25 : 1-25의 중량비로 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 분리한 추출물과 화합물은 안정도가 높아 식품, 의약품의 첨가제로 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 추출물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 활성성분의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과 치료할 특정 질환 또는 병리상태, 질환 또는 병리상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 추출물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 상기 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 당뇨병의 예방을 위한 건강 기능 식품을 제공한다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다. 상세하게는, 본 발명은 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 추출물을 유효성분으로 함유하는 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 당뇨병 관련 질환의 예방과 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 추출물과 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 유래 화합물은 인슐린 저항성으로 인한 제2형 당뇨병을 PPARγ를 자극 하는 방법으로 당뇨병을 예방 및 치료할 수 있다.
더욱이, PPARγ를 자극하는 공지의 치료물질인 TZDs는 지방 및 근육에서 인슐린 저항성을 개선시키는 좋은 약제이나 체중증가라는 단점이 있는데 비하여, 본 발명의 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스의 유기용매 추출액 및 이로부터 분리된 화합물이 TZDs와 같이 PPARγ자극 활성을 가지나 체중증가의 주된 이유인 지방세포 분화를 유도하지 않는 것으로 관찰되어 체중증가의 부작용을 가지고 있지 않음을 확인하였다.
이로써 본 발명에 따른 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 추출물과 이로부터 분리된 화합물은 인슐린 저항성으로 인한 제2형 당뇨병과 이로 인한 합병증에서 부작용 없이 PPARγ 활성화를 통한 우수한 치료의 효과를 기대 할 수 있다. 또한 예로부터 식품으로 사용되어온 식물로 세포 독성이 적어 의약품, 화장품, 건강식품 등에 매우 유용하게 사용 및 응용될 수 있다.
도 1은 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 분리한 화합물을 분리하여 구조를 확인한 후, HPLC 상에서 나타나는 피크와 화합물을 도시한 HPLC 분석 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2는 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 분리한 유기용매 추출물과 화합물의 PPARγ를 자극 하는 정도를 luciferase 활성측정 방법을 사용하여 비교하여 나타낸 것이다.
도 3은 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 분리한 화합물 중 가장 강한 활성을 보이는 화합물 5의 농도에 따른 PPARγ를 자극 하는 정도를 luciferase 활성측정 방법을 사용하여 나타낸 것이다.
도 4 는 화합물 5를 처리할 시 L6 근육세포에서의 포도당 흡수 증가를 나타낸 것이다.
도 5 는 화합물 5를 처리하였을 때 지방 세포 분화가 저해됨을 나타낸 그림이다. 화합물과 함께 분화 유도 배지를 지방 전구세포에 처리 하였을 때, 분화가 억제 되며 지방 분화 관련 단백질(CEBPα, PPARγ)의 발현 정도를 비교한 그림이다.
도 2는 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 분리한 유기용매 추출물과 화합물의 PPARγ를 자극 하는 정도를 luciferase 활성측정 방법을 사용하여 비교하여 나타낸 것이다.
도 3은 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 분리한 화합물 중 가장 강한 활성을 보이는 화합물 5의 농도에 따른 PPARγ를 자극 하는 정도를 luciferase 활성측정 방법을 사용하여 나타낸 것이다.
도 4 는 화합물 5를 처리할 시 L6 근육세포에서의 포도당 흡수 증가를 나타낸 것이다.
도 5 는 화합물 5를 처리하였을 때 지방 세포 분화가 저해됨을 나타낸 그림이다. 화합물과 함께 분화 유도 배지를 지방 전구세포에 처리 하였을 때, 분화가 억제 되며 지방 분화 관련 단백질(CEBPα, PPARγ)의 발현 정도를 비교한 그림이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1 : 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 활성 화합물의 용매 추출조건 결정>
크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 활성물질의 용매 추출정도를 비교하기 위하여, 증류수, 30 내지 100% 에탄올 수용액, 메탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 클로로포름 등의 용매를 사용하여 활성성분의 추출정도를 비교하기 위하여 건조된 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 새싹 30g에 대해 상기 해당용매 300㎖을 사용하여 2시간 동안 3회에 걸쳐 초음파 추출한 후 추출액을 감압 농축하였다. 추출된 추출물질의 양을 비교한 결과, 3.9g(에틸아세테이트)부터 2.4g(증류수)의 추출량을 보여 주었다. 이후 이들 추출물 중에 존재하는 활성 화합물 5의 함량을 결정하는 방법을 실시예 2에서 보여주는 방법에 따라 최적의 추출조건을 결정하였다.
<실시예 2 : 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 추출 조건에 따른 활성물질인 화합물 5의 함량 확인>
상기 실시예 1에서 얻어진 추출물 분획으로부터 PPARγ 활성정도가 가장 강한 화합물 5의 함량을 비교하는 방법을 도입하여 최적의 추출조건을 검토하고자 하였다. 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 하기 실시예 3, 4번에 따라 얻어진 화합물 5의 정량을 위하여 검량선을 작성하였다.
표준액을 조제하기 위하여 화합물 5 10 ㎎을 정확히 칭량하고 정확히 HPLC용 메탄올 10mL을 넣고 스톡솔루션을 만들어 -70℃에 보관하였다. 준비된 스톡솔루션을 메탄올로 5, 2.5, 1, 0.5, 0.25, 0.125 μg/mL로 단계적으로 희석하여 검량용 표준용액을 제조하였다. 각각의 표준용액 10μL를 HPLC로 분석하여 크로마토그램 면적을 구하고 이들 면적과 표준용액의 농도를 변수로 한 검량선을 작성하였다.
각각의 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 용매 추출액의 일정량을 0.1% formic acid를 포함한 MeOH-H2O (0-18 min: 74% MeOH, 28 min: 100% MeOH, 36 min: 100% MeOH)을 사용하여 HPLC [Optima Pak C18 column 20×150 mm; 10 μm 입자 크기 1 ㎖/min; UV detection: 210 nm]를 실시하여 화합물 5(tR = 28.4 min)의 함량을 비교하여 표 1에 나타내었다. 검량선의 정확도 및 정밀도 실험을 위하여 3회에 걸쳐 검량선을 작성하였고 편차는 모두 ±5% 이내였으며, 검량선의 결정계수(r2)는 모두 0.9997이상으로 선형성을 나타내었다.
표 1에서 보여준 결과에서 볼 수 있는 바와 같이, 추출물은 30~100% 에탄올 수용액, 에틸아세테이트 추출조건이 좋았으나, 인체에게 허용되는 추출용매 및 각 용매조건에서 추출된 양을 비교하여 30-100% 에탄올 수용액 추출물을 최적 추출조건으로 설정하였다.
| 조건 |
추출량 |
화합물 5의 함량 (중량%) |
PPARγ프로모터 활성능 증가정도 (배) |
| 30% 에탄올 추출물 | 1.2g | 4.22% | 2.02 ± 0.54배 |
| 50% 에탄올 추출물 | 3.3g | 6.30% | 2.68 ± 0.71배 |
| 70% 에탄올 추출물 | 2.4g | 4.89% | 2.51 ± 0.74배 |
| 90% 에탄올 추출물 | 2.1g | 4.43% | 2.44 ± 0.62배 |
| 에탄올 추출물 | 2.7g | 4.36% | 2.17 ± 0.63배 |
| 메탄올 추출물 | 1.8g | 4.75% | 2.30 ± 0.60배 |
| 아세톤 추출물 | 3.0g | 4.03% | 2.63 ± 0.34배 |
| 에틸아세테이트 추출물 | 3.9g | 4.82% | 2.33 ± 0.63배 |
| 클로로포름 추출물 | 2.7g | 4.99% | 2.25 ± 0.50배 |
| 증류수 추출물 | 2.4g | 0.96% | 1.03 ± 0.26배 |
<
실시예
3 :
크레이스토카릭스
오페르쿠라투스로부터
용매 추출물과 화합물의 분리>
건조된 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 1.5㎏을 70% 에탄올 10ℓ를 사용하여 4시간 동안 3회 걸쳐 초음파 추출하였다. 상기 70% 에탄올 추출물을 감압 농축한 후 이 추출물 170g을 물(2ℓ)로 현탁한 후 n-헥산(2ℓ) 분획물, 에틸아세테이트(2ℓ) 분획물, 부탄올(2ℓ) 분획물로 순차적으로 용매 분획한 다음 각각의 용매 분획의 감압 농축물에 대하여 PPARγ를 자극 하는 정도를 비교한 결과, n-헥산 및 에틸아세테이트 분획물에서 강한 활성을 나타내었다.
헥산과 에틸아세테이트를 합한 분획 75g을 헥산-아세톤 4:1 → 0:1의 용매 구배 조건으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 실시하여 9개의 분획을 얻었다(fr.1~9). 이 분획들 중 강한 활성을 나타내는 분획 3(2.5g)를 세파덱스 LH-20(Sephadex LH-20) 레진에 로딩한 후 메탄올로 용출하여 화합물 5(2',4'-dihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone) 750㎎을 얻을 수 있었다. 분획 4(4.2g)를 MeOH-H2O 혼합용매로 사용하여 2:1부터 10:1까지 순차적으로 증가시키는 조건을 사용하여 역상(RP-18) 컬럼크로마토그래피를 실시하여 다시 5개의 소분획을 얻었다(fr.4.1-4.5). 소분획 F4.2(160mg)를 MeOH-H2O(0-65min: 63% MeOH, 65-70min : 100% MeOH, 70-80min : 100% MeOH)을 사용하여 HPLC[YMC Pak C18 column 10×250mm; 10μm 입자 크기 2㎖/min; UV detection: 205-254nm]를 실시하여 화합물 1(7-hydroxy-5-methoxy-6,8-dimethylisoflavone, t R=45.0min, 3.5㎎), 화합물 6(5-hydroxy-7-methoxy-6,8-dimethylflavanone, t R=49.0min, 13.5㎎), 화합물 7(7-hydroxy-5-methoxy-6,8-dimethylflavone, t R=63.0min, 4.5㎎)을 얻었다. 소분획 F4.3(220㎎)을 MeOH-H2O (0-55min: 65% MeOH, 60min: 100% MeOH)을 사용하여 소분획 F3.2를 분리한 동일조건의 HPLC를 실시하여 화합물 8(2',4'-dihydroxy-3'-methyl-6'-methoxychalcone, t R=31.0min, 19.5㎎), 화합물 9(6-formyl-8-methyl-7-O-methylpinocembrin, t R=45.0min, 9.5㎎)와 화합물 10[(2S)-8-formyl-5-hydroxy-7-methoxy-6-methylflavanone, t R=48.0min, 14.0㎎]을 얻었다.
분획물 F5는 세파덱스 LH-20(Sephadex LH-20) 레진에 로딩한 후 메탄올로 용출하여 4개의 소분획을 얻었다(fr.5.1-5.5). 소분획 F5.3은 다시 MeOH-H2O 혼합용매로 사용하여 1:1부터 10:1까지 순차적으로 증가시키는 조건을 사용하여 역상(RP-18) 컬럼크로마토그래피를 실시하여 5개로 분획되었다.(F5.3.1-F5.3.5) 소분획 F5.3.2(150㎎)는 MeOH-H2O(0-45min: 58% MeOH, 50min: 100% MeOH)을 사용하여 HPLC[YMC Pak C18 column 20×150mm; 4μm 입자 크기 3㎖/min; UV detection: 254nm]를 실시하여 화합물 2(5,7-dihydroxy-6,8 -dimethyldihydroflavonol, t R=28.0min, 4.5㎎)와 화합물 11(7-hydroxy-5 -methoxy-8-methylflavanone, t R=40.0min, 14㎎)을 분리하였다.
소분획 F5.3.3(170㎎)에서도 MeOH-H2O(0-65min: 62% MeOH, 70min: 100% MeOH)을 사용하여 HPLC [YMC Pak C18 column 20×150mm; 4μm 입자 크기 3㎖/min; UV detection: 254nm]를 실시하여 화합물 3(2,7-dihydroxy-5 -methoxy-6,8-dimethylflavanone, t R=33.0min, 3.0㎎), 화합물 12(8- methylpinocembrin, t R=42.0min, 8.5㎎), 화합물 13(5,7-dihydroxy-6,8 -dimethylflavanone, t R=56.0min, 15.5㎎)가 분리되었다.
마지막으로, 소분획 F5.3.4(110㎎)에서 MeOH-H2O(0-45min: 65% MeOH, 50min: 100% MeOH)을 사용하여 HPLC [YMC Pak C18 column 20×150mm; 4μm 입자 크기 3㎖/min; UV detection: 254nm]를 실시하여 화합물 4(4,2',4'-trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone, t R=29.0min, 6.5㎎)와 화합물 14(2,2',4'-trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone, t R=37.5min, 9.5㎎)가 분리되었다.
실시예
4 :
크레이스토카릭스
오페르쿠라투스
유래 화합물의 물리 화학적 특성 및 화학구조 분석>
상기 실시예 2에서 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 분리된 화합물의 구조를 분석하였다. 화합물의 화학적 구조를 ESI 질량분석기(Electrospray Ionization mass spectrometer)을 사용하여 얻은 분자량 및 핵자기 공명 분석의 1H 및 13C-NMR 분석 결과를 토대로 화합물의 구조를 분석하였다.
그 결과, 구조 결정된 화합물은 상기 화학식 1에서 보여준 구조를 가졌으며, 분리된 화합물의 화학적 특성 및 1H, 13C-NMR 결과값을 정리하여 하기에 표시하였다.
화합물 1(7-Hydroxy-5-methoxy-6,8-dimethylisoflavone): yellow amorphous powder; UV(MeOH) λmax nm(log ε): 255(4.32), 298(3.79); IR(KBr) ν max 3386(OH), 2926, 1637(C=O), 1591, 1447, 1230, 1136 cm-1; EIMS m/z (rel.int.): 296[M]+, 100, 295(31), 281(89), 278(57), 265(22), 250(17), 195(18), 77(19); HREIMS m/z 296.1047 [M]+(calcd for C18H16O4, 296.1049); 1H-NMR (CD3COCD3, 500 MHz) δ 7.88(1H, s, H-2), 7.51(2H, d, J = 8.4 Hz, H-2', H-6'), 7.34(3H, m, H-3', H-4', H-5'), 3.81(3H, s, 5-OCH3), 2.28(3H, s, 8-CH3), 2.23(3H, s, 6-CH3); 13C-NMR (CD3COCD3, 125 MHz) δ 175.4(C=O), 156.7(C-7), 156.3(C-5), 154.9(C-9), 151.0(C-2), 132.2(C-1'), 129.2(C-2, C-6), 128.4(C-3', C-5'), 127.9(C-4'), 125.7(C-3), 115.5(C-6), 113.1(C-10), 106.9(C-8), 61.7(5-OCH3), 8.2(6-CH3), 8.1(8-CH3).
화합물 2(5,7-Dihydroxy-6,8-dimethyldihydroflavonol): brown amorphous powder; [α]
-24.0°(c 0.08, MeOH); UV(MeOH) λmax nm(log ε): 297(4.45), 340(3.84); IR(KBr) ν max 3423(OH), 2927, 1639(C=O), 1469, 1282, 1123 cm-1; EIMS m/z(rel.int.): 300[M]+,67, 271(14), 181(100), 152(49), 77(10); HREIMS m/z 300.0999 [M]+(calcd for C17H16O5, 300.0998); 1H-NMR(CD3COCD3, 500 MHz) δ 7.56(2H, d, J = 8.0 Hz, H-2', H-6'), 7.41(3H, m, H-3', H-4', H-5'), 5.04(1H, d, J = 11.0 Hz, H-2), 4.51(1H, d, J = 11.0 Hz, H-3), 2.02(3H, s, 8-CH3), 1.97(3H, s, 6-CH3); 13C-NMR(CD3COCD3, 125 MHz) δ 198.9(C=O), 164.7(C-7), 160.3(C-9), 158.9(C-5), 139.1(C-2), 129.9(C-4'), 129.6(C-3', C-5'), 129.0(C-2', C-6'), 105.5(C-8), 104.5(C-6), 101.8(C-10), 85.0(C-2), 74.1(C-3), 8.1(8-CH3), 7.6(6-CH3).
화합물 3(2,7-Dihydroxy-5-methoxy-6,8-dimethylflavanone): brown amorphous powder; UV(MeOH) λmax nm(log ε): 294(4.47), 338(3.87); IR(KBr) ν max 3391(OH), 2926, 1681(C=O), 1621, 1410, 1338, 1114 cm-1; EIMS m/z(rel.int.); 314[M]+, 24, 223(77), 195(100), 152(17), 77(8); HREIMS m/z 314.1152 [M]+(calcd for C18H18O5, 314.1154); 1H-NMR(CD3COCD3, 500 MHz) δ 7.29(2H, d, J = 8.0 Hz, H-2', H-6'), 7.25(2H, m, H-3', H-5'), 7.23(1H, m, H-4'), 3.97(3H, s, 5-OCH3), 3.24(1H, d, J = 13.5 Hz, H-3eq), 3.16(1H, d, J = 13.5 Hz, H-3ax), 2.09(3H, s, 8-CH3), 2.03(3H, s, 6-CH3); 13C-NMR(CD3COCD3, 125 MHz) δ 193.7(C=O), 167.9(C-9), 162.3(C-7), 155.2(C-5), 132.9(C-1'), 130.6(C-2', C-6'), 128.3(C-3', C-5'), 127.4(C-4'), 109.3(C-6), 104.8(C-10), 103.8(C-2), 101.6(C-8), 61.7(5-OCH3), 42.0(C-3), 7.9(8-CH3), 7.2(6-CH3).
화합물 4(4,2',4'-Trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone): yellow amorphous powder; UV(MeOH) λmax nm(log ε): 298(3.91), 362(4.47); IR(KBr) ν max 3385(OH), 2931, 1605(C=O), 1545, 1437, 1229, 1164 cm-1; 314[M]+, 78, 313(18), 221(10), 194(100), 166(19), 136(20); HREIMS m/z 314.1156 [M]+(calcd for C18H18O5, 314.1154); 1H-NMR(CD3COCD3, 500 MHz) δ 13.96(1H, s, 2'-OH), 7.92(1H, d, J = 15.5 Hz, H-α), 7.82(1H, d, J = 15.5 Hz, H-β), 7.65(2H, d, J = 8.5 Hz, H-2, H-6), 6.94(2H, d, J = 8.5 Hz, H-3, H-5), 3.69(3H, s, 6'-OCH3), 2.15(3H, s, 5'-CH3), 2.09(3H, s, 3'-CH3); 13C-NMR(CD3COCD3, 125 MHz) δ 193.8(C=O), 162.7(C-2'), 161.4(C-4'), 160.7(C-4), 159.8(C-6'), 144.3(C-β), 131.4(C-2, C-6), 128.1(C-1), 124.4(C-α), 116.9(C-3, C-5), 110.6(C-5'), 109.2(C-1'), 107.9(C-3'), 62.6(6'-OCH3), 9.0(5'-CH3), 8.3(3'-CH3).
화합물 5(2',4'-Dihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone): orange needles; UV(MeOH) λmax: 205, 340 nm; EI-MS m/z 298 [M]+, 221, 206, 194, 166, 131, 103, 91, 77; 1H-NMR(CD3COCD3, 500 MHz) δ 13.82(1H, s, 2'-OH), 8.05(1H, d, J = 16.0 Hz, H-β), 7.82(1H, d, J = 16.0 Hz, H-α), 7.73(2H, d, J = 8.0 Hz, H-2, H-6), 7.45(3H, m, H-3, H-4, H-5), 3.68(3H, s, 6'-OCH3), 2.16(3H, s, 5'-CH3), 2.11(3H, s, 3'-CH3); 13C-NMR(CD3COCD3, 125 MHz) δ 193.9(C=O), 162.8(C-2'), 161.8(C-4'), 159.9(C-6'), 143.4(C-β), 136.4(C-1), 131.2(C-4), 129.9(C-3, C-5), 127.8(C-α, C-2, C-6), 110.7(C-1'), 109.2(C-5'), 107.9(C-3'), 62.4(6'-OCH3), 9.0(5'-CH3), 8.3(3'-CH3).
화합물 7(7-Hydroxy-5-methoxy-6,8-dimethylfavanone): yellow powder 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.90(2H, m, H-2', H-6'), 7.52(3H, m, H-3', H-4', H-5'), 6.71(1H, s, H-3), 3.87 (3H, s, 5-OCH3), 2.44(3H, s, 8-CH3), 2.26(3H, s, 6-CH3); 13C-NMR(CDCl3, 125 MHz) δ 177.8(C=O), 160.9(C-2), 156.9(C-7), 155.8(C-5), 154.9(C-9), 131.9(C-1'), 131.2(C-4'), 129.0(C-3', C-5'), 126.0(C-2', C-6'), 115.3(C-6), 112.3(C-10), 108.2(C-3), 107.2(C-8), 61.8(5-OCH3), 8.6(8-CH3), 8.3(6-CH3).
화합물 8(2',4'-Dihydroxy-3'-methyl-6'-methoxychalcone): yellow oil; UV (MeOH) λmax: 310, 348 nm; EI-MS m/z 284 [M]+, 207, 181, 122, 77; 1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 8.01(1H, d, J = 15.5 Hz, H-β), 7.78(1H, d, J = 15.5 Hz, H-α), 7.67(2H, d, J = 8.5 Hz, H-2, H-6), 7.42(3H, m, H-3, H-4, H-5), 6.17(1H, s, H-5'), 3.68(3H, s, 6'-OCH3), 2.08(3H, s, 3'-CH3); 13C-NMR(CD3OD, 125 MHz) δ 194.4(C=O), 165.4(C-4'), 165.3(C-2'), 162.8(C-6'), 143.9(C-β), 136.9(C-1), 131.5(C-4), 130.2(C-2, C-6), 129.5(C-3, C-5), 128.0(C-α), 112.3(C-1'), 109.7(C-3'), 99.0(C-5'), 62.7(6'-OCH3), 8.6(3'-CH3).
화합물 9(6-Formyl-8-methyl-7-O-methylpinocembrin): orange needles; UV (MeOH) λmax: 258, 345 nm; EI-MS m/z 312 [M]+, 297, 284, 235, 208, 207, 180, 152, 104, 77; 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 10.23(1H, s, 6-CHO), 7.45(2H, m, H-2', H-6'), 7.42(3H, m, H-3', H-4', H-5'), 5.54(1H, dd, J = 12.5, 2.5 Hz, H-2), 3.91(3H, s, 7-OCH3), 3.07(1H, dd, J = 17.0, 12.5 Hz, H-3), 2.88(1H, dd, J = 17.0, 2.5 Hz, H-3), 2.09(3H, s, 8-CH3); 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 192.7(6-CHO), 187.4(C=O), 167.9(C-5), 166.3(C-7), 165.1(C-9), 137.7(C-1'), 129.1(C-4'), 128.9(C-3', C-5'), 126.0(C-2', C-6'), 114.0(C-8), 107.5(6-CHO), 106.6(C-10), 79.9(C-2), 61.8(7-OCH3), 44.9(C-3), 7.1 (8-CH3).
화합물 10[(2S)-8-Formyl-5-hydroxy-7-methoxy-6-methylflavanone]: yellow needles; UV(MeOH) λmax: 267, 335 nm; EI-MS m/z 312 [M]+, 311, 235, 208, 180, 104; 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 12.67(1H, s, 5-OH), 10.21(1H, s, 8-CHO), 7.46(2H, m, H-2', H-6'), 7.40(3H, m, H-3', H-4', H-5'), 5.52(1H, dd, J = 12.5, 2.5 Hz, H-2), 4.03(3H, s, 7-OCH3), 3.01(1H, dd, J = 17.0, 12.5 Hz, H-3), 2.90(1H, dd, J = 17.0, 2.5 Hz, H-3), 2.09(1H, s, 6-CH3); 13C-NMR(CDCl3, 125 MHz) δ 193.9(8-CHO), 188.4(C=O), 166.3(C-9), 166.0(C-7), 165.5(C-5), 138.1(C-1'), 128.9(C-4'), 128.8(C-3', C-5'), 125.8(C-2', C-6'), 110.0(C-8), 109.3(C-6), 107.6(C-10), 78.7(C-2), 64.6(7-OCH3), 45.2(C-3), 7.3(6-CH3).
화합물 13(5,7-Dihydroxy-6,8-dimethylfavanone): yellow oil; UV(MeOH) λmax: 297, 344 nm; EI-MS m/z 284[M]+, 266, 207, 180, 152; 1H-NMR(CD3COCD3, 500 MHz) δ 12.50(2H, s, 5-OH, 5-OH), 7.67(2H, d, J = 8.0 Hz, H-2', H-6'), 7.54(3H, m, H-3', H-4', H-5'), 5.62(1H, dd, J = 12.5, 2.5 Hz, H-2), 3.19(1H, dd, J = 17.0, 12.5 Hz, H-3), 2.93(1H, dd, J = 17.0, 2.5 Hz, H-3), 2.15(3H, s, 8-CH3), 2.13(3H, s, 6-CH3); 13C-NMR(CD3COCD3, 125 MHz) δ 197.4(C=O), 163.1(C-7), 160.1(C-5), 158.6(C-9), 140.1(C-1'), 129.6(C-3', C-5'), 129.3(C-4'), 127.1(C-2', C-6'), 104.5(C-8), 103.5(C-6), 103.2(C-10), 79.6(C-2), 43.7(C-3), 8.3(8-CH3), 7.6(6-CH3).
화합물 14(2,2',4'-Trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone): orange powder; UV(MeOH) λmax: 300, 366 nm; 1H-NMR(CD3COCD3, 500 MHz) δ 8.20(1H, d, J = 16.0 Hz, H-β), 8.15(1H, d, J = 16.0 Hz, H-α), 7.67(1H, d, J = 8.0 Hz, H-6), 7.27(1H, m, H-4), 6.97(1H, m, H-5), 6.92(1H, m, H-3), 3.09(3H, s, 6'-OCH3), 2.14(3H, s, H-5'), 2.08(3H, s, H-3'); 13C-NMR(CD3COCD3, 125 MHz) δ 194.2(C=O), 163.2(C-2'), 159.8(C-4'), 158.7(C-6'), 157.8(C-2), 139.4(C-β), 132.4(C-4), 129.6(C-6), 127.1(C-α), 123.2(C-1), 120.9(C-5), 117.1(C-3), 110.5(C-1'), 109.1 (C-5'), 107.8(C-3'), 62.6(6'-OCH3), 8.9(5'-CH3), 8.2(3'-CH3).
<
실시예
5: 프로모터
활성능
측정>
Luciferase assay system(Promega, Madison, MA, USA)을 기반으로 하여 측정 하였다. 먼저 cos-7 세포에 300ng의 TK_PPRE luciferase construct와 pcDNA3.1/HA에 클로닝된 PPARγ과발현벡터 100ng을 β-galactosidase 과발현 벡터 50ng 과 함께 세포내로 transfection 시킨후 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 용매 추출물, 분획물 및 이들로부터 분리한 화합물을 각각 2.5μg/mL로 처리하여 비교하였다 (표 1, 표 2, 도 2).
Luciferase 활성 측정을 통해 프로모터 활성능을 측정하였을 때, 양성 대조군인 rosiglitazone 처리 군에서 3.91±0.96배 증가 하였고 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스에서 분리한 화합물 중 화합물 5는 8.65±2.63배 정도 증가하여 양성대조군으로 사용한 rosiglitazone보다도 강한 활성을 나타내었다. 처리한 화합물 중 칼콘 골격을 갖는 화합물인 화합물 4, 5, 8, 14가 강한 활성을 나타내었다. 각각의 칼콘 화합물에 대한 PPARγ를 자극 하는 활성강도는 화합물 5번(8.65±2.63) > 화합물 8번(3.51±0.81) > 화합물 14번(2.59±0.34) > 화합물 4번(1.63±0.30)의 순서로 증가 되어 있음을 확인 하였다(표 2, 도 2).
또한, 활성이 가장 강한 화합물인 화합물 5의 정확한 활성정도를 비교하기 위하여 각각 3, 10, 15μM 처리 하고(도 3) 양성 대조군으로 PPARγ의 합성 리간드인 rosiglitazone(rosi)를 10μM로 이틀간 배양한 후 상기 assay kit에서 제공된 lysis buffer를 사용하여 용해시킨 다음 기질을 반응 시킨 다음 luciferase에 의해 발광되는 정도를 측정하였다. 양성 대조군인 rosiglitazone 10μM처리 군에서 4.14±1.23배 증가 하였을 시와 비교하여, 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스에서 분리한 화합물 5는 3, 10, 15μM에서 각각 5.28±1.06배, 9.11±2.11배, 10.35±1.69배 증가하여 양성대조군으로 사용한 rosiglitazone보다 활성이 강함을 알 수 있으며 농도 의존적으로 PPARγ를 자극 하는 것을 확인하였다(도 3).
| 추출물 또는 화합물 |
크레이스토카릭스 오페르쿠라투스의 추출물 및 분리한 화합물의 PPARγ프로모터 활성능 증가정도 |
| 대조군(DMSO) | 1.00±0.05 |
| 70% 에탄올 추출물 | 2.51±0.74 |
| 헥산 분획물 | 3.82±1.91 |
| 에틸아세테이트 분획물 | 2.33±0.33 |
| 부탄올 분획물 | 2.17±0.48 |
| 물 분획물 | 1.03±0.08 |
| 화합물 1 | 1.16±0.40 |
| 화합물 2 | 1.05±0.26 |
| 화합물 3 | 1.15±0.34 |
| 화합물 4 | 1.63±0.30 |
| 화합물 5 | 8.65±2.63 |
| 화합물 6 | 1.33±0.24 |
| 화합물 7 | 1.04±0.23 |
| 화합물 8 | 3.51±0.81 |
| 화합물 9 | 1.19±0.12 |
| 화합물 10 | 0.92±0.08 |
| 화합물 11 | 1.03±0.05 |
| 화합물 12 | 0.93±0.06 |
| 화합물 13 | 1.28±0.22 |
| 화합물 14 | 2.59±0.34 |
| 양성대조군(Rosiglitiazone) | 3.91±0.96 |
<
실시예
6: 근육 세포에서 포도당 흡수 측정(
Glucose
uptake
assay
>
PPARγ를 자극 하는 활성이 존재한다면 본 화합물을 처리하면 세포내에서의 포도당 이송(glucose uptake)이 증가하여야 하므로 분리한 화합물 중 주요 활성물질인 화합물 5를 대상으로 [3H]-deoxyglucose가 세포내로 얼마나 이동되었는지 측정하였다. 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스에서 추출한 화합물을 L6세포에 48시간 정도 처리한 후 무혈청배지 혹은 PBS로 2~3회 세척하고 100nM의 인슐린을 첨가하여 세포배양기(37℃, 5% CO2)에서 1시간 동안 배양 후, [3H]-deoxyglucose를 첨가하여 15분간 반응시켰다. 0.5mL의 0.1N의 NaOH로 30분간 흔들어 용해시킨 다음 1N HCl로 첨가하여 중화 시킨 후 scintillation cocktail과 섞은 후 β-counter에서 측정되어 나온 수치로 포도당 흡수도를 평가한다.
도 4에서 볼 수 있는 바와 같이 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스에서 분리한 화합물 5을 처리한 군에서 기저 상태에서 근육세포의 포도당 흡수를 7 μM에서 1.62±0.07배, 15 μM에서 1.83±0.07배로 유의하게 증가시켰으며, 인슐린 자극 상태에서 포도당 흡수를 7 μM에서 1.84±0.04배, 15μM에서 2.06±0.01배 증가 시켰다 (도 4).
<실시예 7: 지방세포 분화 정도 확인 및 관련 유전자 단백 발현 확인
PPARγ를 자극 하는 TZDs는 지방 및 근육에서 인슐린저항성을 개선시키는 좋은 약제이나, 체중증가라는 단점이 있으므로 이러한 점을 보완 할 수 있는 약제가 필요하다. 최근, 우리나라의 식품의약품안전청에서 thiazolidinediones 계열 약제인 글락소스미스클라인사의 아반디아(rosiglitazone)를 사용 금지하면서 대체약물로 상대적으로 최중증가가 적은 같은 계열의 액토스(pioglitazone, 다케다사)가 각광을 받고 있다. 따라서 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 얻은 화합물 5는 동일 농도에서 대조군인 아반디아(rosiglitazone)보다 강한 PPARγ자극 활성을 보여주었다. 이러한 PPARγ 자극증가가 체중증가의 주된 이유인 지방세포 분화와의 유도작용과의 관련성을 확인하기 위하여 지방세포분화에 화합물 5의 영향을 측정하였다.
지방전구세포주(3T3-L1)를 DMEM 배지와 우아혈청을 10% 되게끔 섞은 다음 지방전구세포를 배양하다 꽉 찼을 때 이틀간 더 배양한다. 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 분리한 화합물을 포함 혹은 불포함된 조건으로 dexmatazone, IBMX, insulin (DMI 배지)이 함유된 분화유도배지로 바꾸어서 이틀간 더 배양하였다. 그리고 인슐린만 포함된 배지로 바꾸어 이틀간 더 배양한 후 10% 우태혈청이 함유된 DMEM 배지로 바꾸어 유지한다. 이때 지방세포로 분화가 일어나는데 oil red O 염색 기법으로 지방으로의 분화 정도를 확인한다. 먼저 3.7% formaldehyde 로 배양된 세포를 약 15분간 고정한다음 제거하고, 1% oil red O 시약을 첨가한 후 약 12시간 정도 반응시킨후 염색시약을 제거 한 후 PBS로 3회 정도 세척한 후 관찰 한다. 지방분화관련 단백질은 lysis buffer에 세포를 용해 시켜 10μg을 취한 후 5x sample buffer와 혼합하여 약 10분간 중탕한 다음 10% SDS-polyacrylamide 젤에서 전기영동을 시행한다. Nitrocellulose 막에 이동 시킨 다음 5% skim milk에서 blocking을 시행한 후, 0.1% TBST에서 1차 항체와 함께 상온에서 약 2시간 반응한 후 여러번 0.1% TBST로 세척하였다. HRP가 붙은 2차 항체와 반응 시킨후 세척한 다음 ECL을 반응하여 X-ray film으로 현상하여 검출한다.
도 5에서 볼 수 있듯이 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스에서 분리한 화합물 5를 5㎍/mL의 농도로 처리한 군에서 지방세포 생성 및 지방세포 분화 관련 단백발현 수준이 대조군과 비교하여 저하되어 있음을 관찰 하였다. 이러한 결과는 분리된 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 분리한 화합물 5이 TZDs와 같이 PPARγ자극 활성을 가지나 체중증가의 주된 이유인 지방세포 분화를 유도 하지 않아 체중증가의 부작용을 저해 할 수 있음을 나타낸 결과이다.
<실시예 8. 독성실험>
8-1. 급성독성
크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 추출된 화합물 1 내지 화합물 14를 함유한 50% 에탄올 추출물을 투여한 실험군과 활성화합물 5을 단기간에 과량을 섭취하였을 시 급성적(24시간 이내)으로 동물체내에 미치는 독성을 조사하고, 치사율을 결정하기 위하여 본 실험을 수행하였다. 일반적인 마우스인 ICR 마우스 계통 20 마리를 대조군은 10마리, 실험군은 10마리씩 배정하였다. 대조군에는 용매만을 투여하고, 실험군은 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 추출된 50% 에탄올 추출물과 활성 화합물 5를 각각 4.0g/㎏(일반적인 동물실험에서 사용되는 양의 500배 정도)의 농도로 경구 투여하였다. 투여 24시간 후에 각각의 치사율을 조사한 결과, 대조군과 4.0g/㎏ 농도의 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 50% 에탄올 추출물과 활성 화합물 5를 투여한 실험군에서는 모두 생존하였다.
8-2 . 실험군 및 대조군의 장기 및 조직 독성 실험
장기 독성 실험은 C57BL/6J 생쥐를 대상으로 동물의 각 장기(조직)에 미치는 영향을 조사하기 위하여 화합물 1 내지 화합물 14를 함유한 50% 에탄올 추출물과 활성화합물 5을 투여한 실험군과 용매만을 투여한 대조군의 동물들로부터 8주 후 혈액을 채취하여 GPT(glutamate-pyruvate transferase) 및 BUN(Blood Urea Nitrogen)의 혈액 내 농도를 Select E(Vital Scientific NV, Netherland) 기기를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 간독성과 관계있는 것으로 알려진 GPT와 신장독성과 관계있는 것으로 알려진 BUN의 경우, 대조군과 비교하여 실험군은 별다른 차이를 보이지 않았다. 또한, 각 동물로부터 간과 신장을 정취하여 통상적인 조직절편 제작과정을 거쳐 광학현미경으로 조직학적 관찰을 시행하였으며 특이한 이상이 관찰되지 않았다.
<사용예 1 : 약학적 제제예>
1-1. 정제의 제조
본 발명에 따른 실시예 1의 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스의 50% 에탄올 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물 100g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
1-2. 주사액제의 제조
본 발명에 따른 실시예 1 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스의 50% 에탄올 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물 각각 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
<사용예 2 : 식품 제조예>
2-1. 조리용 양념의 제조
본 발명에 따른 실시예 1의 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 50% 에탄올 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 각각 0.2~10 중량%로 하여 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
2-2. 밀가루 식품의 제조
본 발명에 따른 실시예 1의 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 50% 에탄올 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 각각 0.1~5.0 중량%로 하여 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
2-3. 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명에 따른 실시예 1의 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 50% 에탄올 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 각각 0.1~1.0 중량%로 하여 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
2-4. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명에 따른 실시예 1의 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 50% 에탄올 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 각각 0.1~1.0 중량%로 하여 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<사용예 3 : 음료 제조예>
3-1. 야채쥬스 제조
본 발명에 따른 실시예 1의 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 50% 에탄올 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물 각각 0.5g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
3-2. 과일쥬스 제조
본 발명에 따른 실시예 1의 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스 50% 에탄올 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물 각각 0.1g을 사과 또는 포도 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.
Claims (6)
- 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스(Cleistocalyx operculatus)를 C1 내지 C4 알코올, 30~100% C1 내지 C4 알코올 수용액, 헥산, 에틸아세테이트 중에서 선택된 1종 이상 용매의 추출물로서, 하기 화학식의
4,2',4'-Trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone(화합물 4),
2',4'-Dihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone(화합물 5),
2',4'-Dihydroxy-3'-methyl-6'-methoxychalcone(화합물 8),
2,2',4'-Trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone(화합물 14)
의 화합물 중 적어도 한 가지 이상 포함된 것을 특징으로 하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 인슐린 감수성을 증가시키는 핵 수용체인 PPARγ(peroxisome proliferator-activated gamma)를 자극하여 인슐린 저항을 개선시키는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스(Cleistocalyx operculatus)를 C1 내지 C4 알코올, 30~100% C1 내지 C4 알코올 수용액, 헥산, 에틸아세테이트 중에서 선택된 1종 이상 용매로 추출한 추출물로서, 하기 화학식의
4,2',4'-Trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone(화합물 4),
2',4'-Dihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone(화합물 5),
2',4'-Dihydroxy-3'-methyl-6'-methoxychalcone(화합물 8),
2,2',4'-Trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone(화합물 14)
의 화합물 중 적어도 한 가지 이상 포함된 것을 특징으로 하는 당뇨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제 3 항에 있어서,
상기 건강기능식품은 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 캔디류, 스넥류, 면류, 아이스크림을 포함한 낙농제품, 스프, 이온음료 등을 포함한 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제를 포함한 영양 공급용 제품으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건강기능식품. - 하기 화학식의
4,2',4'-Trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone(화합물 4),
2',4'-Dihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone(화합물 5),
2',4'-Dihydroxy-3'-methyl-6'-methoxychalcone(화합물 8),
2,2',4'-Trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone(화합물 14)
의 화합물 중 적어도 한 가지 이상 포함된 것을 특징으로 하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 5 항의 화합물과 메트포르민(metformin), 펜포르민(phenformin), 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 톨부타마이드(tolbutamide), 글리부라이드(glyburide),글리피자이드(glipizide) 중에서 선택된 약물을 추가로 함유하는 당뇨병 치료용 약학 조성물.
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