KR101338901B1 - 육두구 추출물 또는 이로부터 분리된 리그난계 화합물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 육두구(Myristica fragrans) 추출물 또는 이로부터 분리된 리그난계 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 또는 이로부터 분리된 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물(2,5-bis-aryl-3,4-dimethyltetrahydrofuran lignan compounds)에 관한 것이다. 본 발명에 따른 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물은 독성물질인 미리스티신 함량이 낮으면서 2,5-비스아릴 테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물의 농도가 높아 기존의 육두구 추출물보다도 독성에 대한 안전성 및 생리활성효과가 높다. 또한, 상기 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 또는 이로부터 분리된 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물은 혈관 내피 세포의 eNOS 인산화를 매개로 하는 NO 생성 활성화 효과와 혈관 평활근 세포 증식 억제를 통한 혈관 내벽 비후 억제효과가 있어, 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 등을 비롯한 혈관 질환을 효과적으로 예방 또는 억제할 수 있는 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 육두구(Myristica fragrans) 추출물 또는 이로부터 분리된 리그난계 화합물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는, 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 또는 이로부터 분리된 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물(2,5-bis-aryl-3,4-dimethyltetrahydrofuran lignan compounds)을 유효성분으로 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
현대 사회에서 혈관 질환은 심각한 사회적 문제로 대두되고 있다. 상기 혈관 질환으로는 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 등이 있다. 2010년 통계청에서 발표한 사망원인 통계를 보면, 고혈압성 질환, 허혈성 심장 질환, 뇌혈관 질환을 포함한 혈관 질환은 우리나라 사망원인의 2위로서, 악성 종양 다음으로 높은 순위를 차지하고 있으며, 남성은 55세 이상, 여성은 65세 이상에서 혈관 질환의 사망률이 크게 증가한다. 특히 동맥경화증과 관련된 위험인자는 연령, 성별, 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 흡연, 운동 부족과 비만이다. 혈관 질환 환자들은 이를 치료하기 위해 지속적인 약물을 투여받지만 현대 의학에서 완치가 되기는 쉽지 않다. 또 약물을 오래 투여하다가 보면 그에 대한 부작용도 크다.
상기 혈관 질환 중에서도, 동맥경화증(atherosclerosis)은 주로 유전적 변이, 고콜레스테롤혈증, 호모시스틴뇨증(homocystinemia), 당뇨 등의 대사성 손상, 와류, 고혈압 등의 물리적 손상, 또는 심장, 신장 이식 후의 면역학적 손상 등의 지속 또는 반복되는 스트레스에 의하여 혈관 내피 세포가 정상적인 항상성을 유지하지 못하는 기능 이상 상태에서 기인되는 것으로 알려져 있다. 또한 혈관 내피 세포의 부착 물질(adhesion molecule)의 발현이 현저히 증가하고, 세포 투과성이 증가되어 단핵구 등의 혈중 면역 세포, 혈소판, 지방질 등의 부착성 및 조직으로의 투과성이 증가되며, 이들 면역 세포들에 의한 염증매개인자 및 성장인자의 분비 등의 염증반응으로 동맥경화성 병변이 발생하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 혈중 저밀도지단백(low density lipoprotein, LDL)이 내피를 통하여 산화 및 당결합 등을 거쳐 변형-LDL으로 변화하게 되고, 이들은 혈관 내피 세포 및 평활근을 자극하고 손상을 유발하게 된다. 게다가 VCAM-1, ICAM-1을 포함하는 부착물질 발현으로 인해 LDL의 내피 세포 내 유입/축적이 촉진되고, 산화 LDL이 대식세포 등의 유입 및 거품 세포(foam cell)로의 활성화를 유발하는 과정을 되풀이하여 염증반응을 촉진하게 된다.
또한, 상기 혈관 질환 중의 하나인, 혈관 내벽 비후화(intimal hyperplasia, neointima) 현상은 스텐트 시술 및 풍선조형술 후 발생하는 혈관 재협착의 1차 원인으로 알려져 있다. 이는 내벽(intima) 부위의 혈관 평활근 세포의 과다증식 및 중벽(media) 부위의 평활근 세포 이동능의 증가로 인해 발생한다고 한다. 혈관 내벽 비후화는 혈액의 이동경로를 좁히는 효과가 있으므로 혈액순환의 장애가 될 수 있으며, 동맥경화증의 병인으로도 알려져 있다.
한편, 혈관 내피 세포 내에 존재하는 eNOS(endothelial nitric oxide synthase)는 L-아르기닌(L-arginine)을 기질로 하여 NO(nitric oxide)를 생성시키며, 이로 인해 혈관의 이완 촉진 및 LDL 산화과정을 억제하여 동맥경화의 진행과정을 억제하는 역할을 한다. 따라서, eNOS의 활성 저하는 혈관 내피의 기능 이상의 원인 또는 대표적 병리표지인자로 작동하게 된다. 반대로, eNOS 활성을 촉진시키는 물질은 만성혈관 질환을 개선시킬 수 있는 후보약물로 이용할 수 있는데, 실제 3세대 베타 차단제(beta-blocker)인 네비볼롤(nebivolol)은 eNOS 활성화를 통하여 혈관 이완효과를 강화시키는 것으로 알려져 있다.
혈관 내피의 기능 이상은 동맥경화증을 포함하는 대부분의 혈관 질환의 핵심병인으로 작용하고 있으나, 전술한 바와 같이 다양한 병리과정이 관여하므로 이를 개선하는 치료제 개발이 미흡한 실정이다. 따라서, 혈관 내피의 기능 이상을 제어하는 후보물질의 발굴은 혈관 질환의 치료제 개발에 중요한 단서를 제시할 수 있을 것이다.
한편, eNOS의 조절은 내피 세포 내 칼슘 축적, 조효소인 테트라하이드로바이오프테린(tetrahydrobiopterin)의 조절 등의 다양한 경로가 보고되어 있으나, 최근 가장 중요한 조절 기전으로 알려져 있는 것은 eNOS의 인산화이다. eNOS는 다양한 인산화 부위를 갖고 있으나, 이중 Ser-1177의 인산화는 에스트로겐 수용체(Circulation, 2002, 105(11), 1368~1373), PI3-kinase/Akt(Nature, 1999, 399, 601~605), MAP kinase(J. Biol. Chem., 2001, 276(50), 47642~47649) 및 AMP kinase(J. Biol. Chem., 2003, 278(34), 31629~31639) 등의 다양한 신호전달체계에 의하여 조절되며, 이는 eNOS의 활성변화에 중요한 역할을 담당하게 된다. 실제로, 여성호르몬인 에스트로겐 분비가 약화되는 폐경기 여성의 경우, 심혈관계 질환 발병 비율이 월등히 높아지는데, eNOS의 활성 저하가 주 원인이라고 할 수 있다. 따라서, eNOS 인산화에 의한 효소활성을 높이는 천연물질의 발굴은 혈관 내피의 기능 이상 및 혈액순환 개선을 위한 중요한 전략이 될 수 있다.
본 발명의 대상 천연물인 육두구(Myristica fragrans)는 육두구과에 속하는 상록교목으로 수마트라나 자바에서 재배되는 자웅이주 식물이다. 과실은 난구형 육질로서 가운데에 홍색의 가종피에 둘러싸여진 종자를 포함한다. 육두구는 예로부터 소스 등 식품의 향미료로서 광범위하게 이용되어 왔고, 한방에서는 설사, 복부팽만, 구토, 식욕감퇴 등의 방향성 건위제로 사용되었다.
그러나, 이러한 육두구의 유용성과 더불어, 많은 문헌에서 육두구를 다량 복용하게 되면 급성독성이 일어난다고 보고하고 있는데, 육두구 추출물에는 인체에 독성을 나타내는 대표적인 물질로서 아래 그림에 개시되어 있는 알킬벤젠 유도체인 미리스티신(myristicin), 엘레미신(elemicin), 샤프롤(safrole) 등이 함께 추출되는 것으로 알려져 있다.
상기 화합물들은 사람이 섭취하면 체내에서 암페타민 유도체로 변화되어 항정신성 약물과 비슷한 독성작용을 나타내는 것으로 잘 알려져 있으며, 전통적으로도 육두구의 독성을 제거하기 위해, 육두구를 석회수에 하루 정도 담가두었다가 불로 건조하여 약재에 사용하기도 했다. 육두구의 독성물질로서 가장 많이 존재하는 것이 미리시트신(Yagaku Zasshi, 128(1), 2008, 129~133)이며, 육두구 메탄올 추출물은 평균 2.1%의 미리스티신을 함유하고 있는 것으로 보고된 바 있다(Natural Toxins, 5(5), 1997, 186~192).
육두구 추출물과 관련된 선행 특허로는 "생약 추출물을 포함하는 콜레스테롤 에스터레이즈 저해용 조성물(한국등록특허 제399529호)" 및 "한약재 추출물을 유효성분으로 함유하는 관상동맥성 심장 질환 또는 동맥경화증의 예방 또는 치료용 약학 조성물(한국등록특허 제793204호)" 등이 있으나 이들은 단지 활성성분이 규명되지 않은 육두구 추출물 자체를 사용한 것으로서 육두구 추출물 중에 함유된 화합물의 활성을 확인한 본 발명과는 관련성이 적다.
육두구 추출물에서 분리된 화합물과 관련된 선행 특허로는 "항암제로 유발되는 독성의 억제제 및 이를 함유하는 항암제 조성물(한국등록특허 제646574호)", "리그난계 화합물을 유효성분으로 함유하는 여드름 치료 또는 예방용 조성물(한국등록특허 제567431호)", "간보호 및 간장질환 치료용 의약 조성물(한국등록특허 제619498호)", "리그난계 화합물을 함유하는 염증성 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물(한국등록특허 제579752호)", "제2형 당뇨병 치료 또는 예방용 약제학적 조성물(한국등록특허 제627643호)", "메이스리그난 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 ＰＰＡＲα에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물(한국등록특허 제830192호)", "리그난계 화합물을 함유하는 뇌신경질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물(한국등록특허 제679306호)" 등이 있으나, 이들은 메이스리그난(macelignan) 화합물을 이용한 다양한 활성이 개시된 것으로서, 상기 메이스리그난 화합물은 본 발명의 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물과는 그 구조와 특성이 다르며, 적용 용도 또한 다르다.
Simoncini T., Genazzani A.R., Liao J.K., Nongenomic mechanisms of endothelial nitric oxide synthase activation by the selective estrogen receptor modulator raloxifene., Circulation, 2002, 105(11), 1368~1373
Hisamoto K., Ohmichi M., Kanda Y., Adachi K., Nishio Y., Hayakawa J., Mabuchi S., Takahashi K., Tasaka K., Miyamoto Y., Taniguchi N., Murata Y., Induction of endothelial nitric-oxide synthase phosphorylation by the raloxifene analog LY117018 is differentially mediated by Akt and extracellular signal-regulated protein kinase in vascular endothelial cells., Nature, 1999, 399, 601~605
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Morrow V.A., Foufelle F., Connell J.M., Petrie J.R., Gould G.W., Salt I.P., Direct activation of AMP-activated protein kinase stimulates nitric-oxide synthesis in human aortic endothelial cells., J. Biol. Chem., 2003, 278(34), 31629~31639
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Hallstrom H., Thuvander A., Toxicological evaluation of myristicin., Natural Toxins, 5(5), 1997, 186~192
본 발명의 목적은 육두구(Myristica fragrans) 추출물 또는 이로부터 분리된 리그난계 화합물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다. 본 발명의 또 다른 목적은, 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 또는 이로부터 분리된 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물(2,5-bis-aryl-3,4-dimethyltetrahydrofuran lignan compounds)을 유효성분으로 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 육두구(Myristica fragrans) 추출물 또는 이로부터 분리된 리그난계 화합물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 상기 혈관 질환은 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환일 수 있다.
상기 육두구 추출물은 육두구를 10~30% 에탄올 수용액 추출물로 추출하여 미리스티신 등의 독성물질이 제거된 상태로 제조되어 안정성이 높다.
따라서, 바람직하게는, 본 발명은 미리스티신 함량이 0.5 중량% 이하이고, 하기 화학식 1의 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물(2,5-bis-aryl-3,4-dimethyltetrahydrofuran lignan compounds)인, 넥탄드린 B(Nectandrin B), 넥탄드린 A(Nectandrin A), 프라그란신 C1(Fragransin C1), 베루코신(Verrucosin), 사우서네틴디올(Saucernetindiol) 및 테트라하이드로푸로구아이아신(Tetrahydrofuroguaiacin)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물이 포함된 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 상기 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물로부터 분리된 상기 화학식 1의 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물(2,5-bis-aryl-3,4-dimethyltetrahydrofuran lignan compounds)인, 넥탄드린 B(Nectandrin B), 넥탄드린 A(Nectandrin A), 프라그란신 C1(Fragransin C1), 베루코신(Verrucosin), 사우서네틴디올(Saucernetindiol) 및 테트라하이드로푸로구아이아신(Tetrahydrofuroguaiacin)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 2,5-비스아릴 테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물은 육두구를 마쇄한 후 에탄올 10~30% 수용액으로 추출하는 단계; 및, 크로마토그래피를 이용하여 2,5-비스아릴 테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물을 순수하게 분리 정제하는 단계;를 통해 얻을 수 있다.
상기 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물은 추가로 이온교환수지를 사용하여 남아있는 미량의 미리스티신을 제거함과 동시에 2,5-비스아릴 테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물을 농축시킬 수 있다. 따라서, 상기 이온교환수지 용출물은 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물처럼 상기 화학식 1의 2,5-비스아릴 테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물인, 넥탄드린 B(Nectandrin B), 넥탄드린 A(Nectandrin A), 프라그란신 C1(Fragransin C1), 베루코신(Verrucosin), 사우서네틴디올(Saucernetindiol) 및 테트라하이드로푸로구아이다신(Tetrahydrofuroguaiacin)로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 육두구의 이온교환수지 용출물의 미리스티신 함량은 0.1 중량% 이하일 수 있다. 상기 이온교환수지는 더욱 상세하게는 합성흡착제로서 방향족계 무치환 수지(디아이온 HP-20류, SP825류, AXT204류, XAD1600T류, MN200류) 중의 하나일 수 있다.
본 발명의 2,5-비스아릴 테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물인 넥탄드린 B(Nectandrin B), 넥탄드린 A(Nectandrin A), 프라그란신 C1(Fragransin C1), 베루코신(Verrucosin), 사우서네틴디올(Saucernetindiol) 및 테트라하이드로푸로구아이다신(Tetrahydrofuroguaiacin)은 육두구로부터 유기용매(알코올, 에테르, 아세톤 등)에 의한 추출, 헥산과 물의 분배, 칼럼크로마토그래피에 의한 방법 등, 식물체 성분의 분리 추출에 이용되는 공지의 방법을 단독 또는 적합하게 조합하여 용이하게 얻을 수가 있다. 조추출물은 필요에 따라서 상법에 따라서 더욱 정제할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 크로마토그래피에는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 엘에이취-20 칼럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 이온교환수지 크로마토그래피(ion exchange resin chromatography), 박층크로마토그래피(TLC; thin layer chromatography) 및 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 또는 이로부터 분리된 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물은 육두구로부터 쉽게 분리할 수 있을 뿐만 아니라 안정도도 높으므로 식품, 의약품의 첨가제로 이용할 수 있다.
상기 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 또는 이로부터 분리된 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 또는 이로부터 분리된 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 또는 이로부터 분리된 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물을 함유하는 약학 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 또는 이로부터 분리된 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물을 함유하는 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 추출물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성식품류 등이 있다. 상세하게는, 본 발명은 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 혈관 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물은 독성물질인 미리스티신 함량이 낮으면서 2,5-비스아릴 테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물의 농도가 높아 기존의 육두구 추출물보다도 독성에 대한 안전성 및 생리활성효과가 높다. 또한, 상기 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 또는 이로부터 분리된 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물은 혈관 내피 세포의 eNOS 인산화를 매개로 하는 NO 생성 활성화 효과와 혈관 평활근 세포 증식 억제를 통한 혈관 내벽 비후 억제효과가 있어, 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 등을 비롯한 혈관 질환을 효과적으로 예방 또는 억제할 수 있는 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 육두구를 30% 에탄올로 추출한 추출물에서 분리한 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물을 HPLC로 분석한 스펙트럼 결과를 나타내는 그림이다.
도 2a는 넥탄드린 B(Nectandrin B)를 ECV 304 세포(presumptive endothelial cell line)에 처리한 후, eNOS 인산화가 증가하는 것을 웨스턴 블롯을 이용하여 확인한 결과를 나타내며, 도 2b는 넥탄드린 B를 24시간 처리한 배지에서 NO 생성 정도가 증가하는 것을 그리에스 반응액을 이용하여 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 육두구의 30% 에탄올 수용액 추출물, 테트라하이드로푸로구아이아신 B(Tetrahydrofuroguaiacin B), 베루코신(Verucosin), 프라그란신(Fragransin C1), 사우서네틴디올(Saucernetindiol)이 eNOS 인산화를 증가시키는 것을 확인하는 웨스턴 블롯 분석 결과이다.
도 4a는 대동맥 혈관환에 넥탄드린 B(Nectandrin B)를 처리하여 아세틸콜린과 비교하여 혈관 이완효과가 있음을 확인한 그래프이며, 도4b는 같은 조건에서 넥탄드린 B(Nectandrin B)의 처리로 인해 대동맥 혈관환 내의 eNOS 인산화가 증가하였음을 확인한 웨스턴 블롯 분석 결과이다.
도 5a는 혈관 평활근 세포에 넥탄드린 B(Nectandrin B)를 처리하여, 혈소판유래성장인자(PDGF)의 유도로 증가된 혈관 평활근 세포의 증식이 억제되는 것을 MTT 어세이를 통해 확인한 결과이며, 도 5b는 같은 조건에서, 넥탄드린 B(Nectandrin B)의 처리로 인해 DNA 합성이 억제되는 것을 BrdU 삽입법을 이용해 확인한 결과이다.
도 6은 혈관 내벽에 상처를 입은 마우스에 넥탄드린 B(Nectandrin B) 투여시 혈관 내벽 비후화가 억제되는 것을 확인한 결과를 나타낸다.
도 2a는 넥탄드린 B(Nectandrin B)를 ECV 304 세포(presumptive endothelial cell line)에 처리한 후, eNOS 인산화가 증가하는 것을 웨스턴 블롯을 이용하여 확인한 결과를 나타내며, 도 2b는 넥탄드린 B를 24시간 처리한 배지에서 NO 생성 정도가 증가하는 것을 그리에스 반응액을 이용하여 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 육두구의 30% 에탄올 수용액 추출물, 테트라하이드로푸로구아이아신 B(Tetrahydrofuroguaiacin B), 베루코신(Verucosin), 프라그란신(Fragransin C1), 사우서네틴디올(Saucernetindiol)이 eNOS 인산화를 증가시키는 것을 확인하는 웨스턴 블롯 분석 결과이다.
도 4a는 대동맥 혈관환에 넥탄드린 B(Nectandrin B)를 처리하여 아세틸콜린과 비교하여 혈관 이완효과가 있음을 확인한 그래프이며, 도4b는 같은 조건에서 넥탄드린 B(Nectandrin B)의 처리로 인해 대동맥 혈관환 내의 eNOS 인산화가 증가하였음을 확인한 웨스턴 블롯 분석 결과이다.
도 5a는 혈관 평활근 세포에 넥탄드린 B(Nectandrin B)를 처리하여, 혈소판유래성장인자(PDGF)의 유도로 증가된 혈관 평활근 세포의 증식이 억제되는 것을 MTT 어세이를 통해 확인한 결과이며, 도 5b는 같은 조건에서, 넥탄드린 B(Nectandrin B)의 처리로 인해 DNA 합성이 억제되는 것을 BrdU 삽입법을 이용해 확인한 결과이다.
도 6은 혈관 내벽에 상처를 입은 마우스에 넥탄드린 B(Nectandrin B) 투여시 혈관 내벽 비후화가 억제되는 것을 확인한 결과를 나타낸다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 또한 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 제공되는 것이다.
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실시예
1 :
미리스티신
함량이 적은
육두구
에탄올 수용액 추출물의 제조>
분쇄된 육두구 100g을 각 용매(표1 참조) 500㎖에 넣어 2시간 동안 3회에 걸쳐 초음파 추출기를 사용하여 각 용매조건에 대한 추출물을 제조하였다. 분리된 추출물은 동일 농도로 제조하여 사용하였고, 미리스티신 표준품은 시그마사(제품번호: M9237)에서 구입하였다. 각각의 육두구 용매 추출물과 미리스티신 표준품은 MeOH-H2O(0-32min : 63% MeOH, 32-37min : 63→100% MeOH) 조건의 HPLC[Optima Pak C18 column 4.6×250㎜, 5μm 입자 크기, 유속 1㎖/min, UV detection: 260nm]를 이용하여 분석하였고, 각각의 육두구 추출물의 미리스티신 함량은 표 1에 나타내었다.
| 알코올 추출용매 | 추출물 중 미리스티신의 함량(%) |
추출물 중 넥탄드린 B의 함량(%) |
| 물 추출액 | 0.19% | 0.62 |
| 10% 에탄올 수용액 추출물 | 0.31% | 0.94 |
| 20% 에탄올 수용액 추출물 | 0.33% | 2.98 |
| 30% 에탄올 수용액 추출물 | 0.45% | 7.48 |
| 40% 에탄올 수용액 추출물 | 1.34% | 1.95 |
| 50% 에탄올 수용액 추출물 | 1.48% | 2.77 |
| 75% 에탄올 수용액 추출물 | 1.27% | 2.95 |
| 75% 메탄올 수용액 추출물 | 1.85% | 7.47 |
표 1에 나타난 바와 같이, 10~30% 에탄올 수용액 추출물의 미리스티신 함량이, 다른 조건의 추출물에서보다 평균 3배 정도 적게 추출되는 것으로 확인되었다. 또한, 각 조건의 육두구 용매 추출물을 MeOH-H2O(0-35min: 60% MeOH, 35-60min : 60→100% MeOH) 조건의 HPLC[OptimaPak_C18 column 4.6×250mm, 5μm 입자 크기, 유속 1㎖/min, UV detection : 205, 280nm]를 이용하여 넥탄드린 B의 함량을 분석한 결과(표 1 참조), 30% 에탄올 수용액 추출물에서 넥탄드린 B가 가장 많이 추출됨을 알 수 있었다. 따라서, 활성물질의 양을 최대로 하면서 독성물질의 함량을 최소로 하는 조건은, 30% 이하 에탄올 수용액으로 육두구를 추출하는 것임을 확인할 수 있었다.
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실시예
2 :
육두구
에탄올 수용액 추출물로부터 독성물질
미리스티신의
추가 제거>
육두구 100g을 30% 에탄올 수용액 500㎖로 추출한 후 이온교환수지 중의 하나인 디아이온 HP-20 500g에 통과시켜 흡착시켰다. 이후 30~90% 에탄올 수용액, 100% 에탄올 및 100% 아세톤을 각각 500㎖씩 사용하여 상기 흡착물을 용출하였으며 상기 용출물에 포함된 미리스티신 및 넥탄드린 B의 함량을 표 2에 나타내었다. 표 2를 참고하면, 상기 흡착물을 80% 이하 에탄올 수용액을 사용하여 용출할 때, 미리스티신이 거의 검출되지 않음을 확인할 수 있었다. 또한 넥탄드린 B는 80% 에탄올 수용액을 용매로 이용했을 때가 많이 용출되는 것으로 확인되었다.
| 용출 용매조건 | 30% 에탄올 수용액 | 50% 에탄올 수용액 | 70% 에탄올 수용액 | 80% 에탄올 수용액 | 90% 에탄올 수용액 | 100% 에탄올 | 아세톤 |
| 용출물 중의 넥탄드린 B의 함량 | 0.01% | 0.1% | 24.2% | 61.0% | 13.9% | 1.0% | 3.0% |
| 용출물 중의 미리스티신의 함량 | 0.04% | 0.04% | 0.04% | 0.04% | 0.66% | 20.77% | 13.71% |
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실시예
3 :
육두구로부터
추출된 화합물의 확인>
상기 실시예 1의 30% 에탄올 수용액 육두구 추출물에서 HPLC를 이용하여 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난계 화합물을 분리하였으며, 상기 화합물에 대해 HPLC(도 1 참조), 1H, 13C-NMR을 이용하여 그 특성을 분석하였다. 상기 화합물의 물리화학적 특성은 다음과 같다.
3-1.
테트라하이드로푸로구아이아신
B(
Tetrahydrofuroguaiacin
B, 화합물 1)
무색의 분말, 수소핵자기공명스펙트럼: ppm(500 MHz, CDCl3): δ 0.61(6H, d, J=6.0 Hz, 3- and 4-Me), 2.67(2H, m, 3- and 4-H), 3.91(6H, 3'- and 3"-OMe), 5.12(2H, d, J=6.6 Hz, 2- and 5-H), 5.59(2H, s, 4'- and 4"-OH), 6.90-6.99(6H, m, 2'-, 5'-, 6'-, 2"-, 5"- and 6"-H), 탄소핵자기공명스펙트럼 : ppm (125 MHz, CDCl3): δ 11.7(3- and 4-Me), 41.5(C-3 and C-4), 55.8(2×OMe), 82.7(C-2 and C-5), 109.0(C-2' and C-2"), 113.9(C-5' and C-5"), 119.3(C-6' and C-6"), 132.5(C-1' and C-1"), 144.3(C-4' and C-4"), 146.2(C-3' and C-3").
3-2.
사우서네틴디올
(
Saucernetindiol
, 화합물 2)
무색의 오일, 수소핵자기공명스펙트럼: ppm(500 MHz, CDCl3): δ 0.63(3H, d, J=6.5 Hz, 4-Me), 1.01(3H, d, J=6.5 Hz, 3-Me), 2.33(2H, m, 3- and 4-H), 3.90-3.92(6H, 3'- and 3"-OMe), 4.65(1H, d, J=9.5 Hz, 2-H), 5.46(1H, d, J=4.5 Hz, 5-H), 5.58(2H, s, 4'- and 4"-OH), 6.77-6.99(6H, m, 2'-, 5'-, 6'-, 2"-, 5"- and 6"-H), 탄소핵자기공명스펙트럼 : ppm (125 MHz, CDCl3): δ 9.42(3-Me), 11.83(4-Me), 43.4(C-3), 47.6(C-4), 55.8(2×OMe), 84.8(C-2), 85.7(C-5), 108.3(C-2'), 108.7(C-2"), 113.9(C-5'), 114.0(C-5"), 118.8(C-6'), 119.3(C-6"), 132.6(C-1'), 135.0(C-1"), 144.3(C-4'), 145.0(C-4"), 146.3(C-3"), 146.6(C-3').
3-3.
베루코신
(
Verrucosin
, 화합물 3)
무색의 오일, 수소핵자기공명스펙트럼: ppm(500 MHz, CDCl3) : δ 0.67(3H, d, J=6.5 Hz, 4-Me), 1.06(3H, d, J=6.5 Hz, 3-Me), 1.79(1H, m, 3-H), 2.25(1H, m, 4-H), 3.87-3.89(6H, 3'- and 3"-OMe), 4.36(1H, d, J=9.5 Hz, 2-H), 5.10(1H, d, J=9.0 Hz, 5-H), 6.80-6.96(6H, m, 2'-, 5'-, 6'-, 2"-, 5"- and 6"-H), 탄소핵자기공명스펙트럼: ppm(125 MHz, CDCl3) : δ 14.8(3-Me), 15.2(4-Me), 45.9(C-4), 46.8(C-3), 56.4(2×OMe), 84.6(C-2), 89.0(C-5), 111.6(C-2'), 111.9(C-2"), 115.7(C-5'), 116.1(C-5"), 120.7(C-6'), 120.9(C-6"), 133.0(C-1'), 133.8(C-1"), 147.5(C-4'), 146.8(C-4"), 148.6(C-3"), 149.0(C-3').
3-4.
넥탄드린
B (
Nectandrin
B, 화합물 4)
무색의 오일, 수소핵자기공명스펙트럼: ppm(600 MHz, CDCl3): δ 1.05(6H, d, J=6.0 Hz, 3- and 4-Me), 2.35(2H, m, 3- and 4-H), 3.85(6H, 3'- and 3"-OMe), 4.53(2H, d, J=5.4 Hz, 2- and 5-H), 5.74(2H, brs, 4'- and 4"-OH), 6.91(2H, d, J=7.8 Hz, 5'- and 5"-H), 6.93(2H, dd, J=1.8, 7.8 Hz, 6'- and 6"-H), 6.99(2H, d, J=1.8 Hz, 2'- and 2"-H), 탄소핵자기공명스펙트럼: ppm(200 MHz, CDCl3): δ 133.9(C-1' and C-1"), 114,1(C-2' and C-2"), 146.4(C-3' and C-3"), 144.9(C-4' and C-4"), 109.2(C-5' and C-5"), 119.1(C-6' and C-6"), 87.2(C-2 and C-5), 44.1(C-3 and C-4), 12.7(3-Me and 4-Me), 55.7(-OMe × 2).
3-5.
넥탄드린
A (
Nectandrin
A, 화합물 5)
흰색결정, 수소핵자기공명스펙트럼: ppm(500 MHz, CDCL3) δ: 1.00(3H, d, J=3.5 Hz, 4-Me), 1.02(3H, d, J=3.5 Hz, 3-Me), 2.27(2H, m, 3- and 4-H), 3.80 - 3.86(9H, s, 3×OMe), 4.43(1H, d, J=7.5 Hz, 2-H), 4.44(1H, d, J=7.5 Hz, 5-H), 6.81-7.09(6H, m, Ar-H); 탄소핵자기공명스펙트럼: ppm(125 MHz, CDCL3) δ: 13.1(3-Me), 13.2(4-Me), 45.6(C-4), 45.5(C-3), 56.1-56.3(3×OMe), 88.0(C-5), 88.2(C-2), 110.9(C-2'), 111.3(C-2"), 112.7(C-5'), 115.5(C-5"), 119.5(C-6'), 120.0(C-6"), 135.1(C-1'), 136.4(C-1"), 146.9(C-4'), 148.3(C-4"), 149.9(C-3"), 150.4(C-3').
3-6.
프라그란신
C1
(
Fragransin
C1
, 화합물 6)
무색의 오일, 수소핵자기공명스펙트럼: ppm(500 MHz, CDCl3): δ 1.04(3H, d, J=6.6 Hz, 3-Me), 1.06(3H, d, J=7.2 Hz, 4-H), 2.32(1H, m, 3-H), 2.34(1H, m, 4-H), 3.88(9H, 3'-, 5'- and 3"-OMe), 4.50(1H, d, J=7.2 Hz, 2-H), 4.52(1H, d, J=7.2 Hz, 5-H), 5.47-5.58(2H, br, s, 4'- and 4"-OH), 6.67(2H, br, s, 2'- and 6'-H), 6.91-6.97(3H, m, 2"-, 5"- and 6"-H), 탄소핵자기공명스펙트럼: ppm(125 MHz, CDCl3): δ 12.9(3-Me), 13.1(4-Me), 44.0(C-3), 44.5(C-4), 56.3-55.8(3×OMe), 87.2(C-2), 87.5(C-5), 103.1(C-2' and C-6'), 102.9(C-2"), 114.1(C-5"), 119.3(C-6"), 134.0(C-1'), 133.5(C-1"), 145.1(C-4'), 146.4(C-4"), 146.9(C-3', C-5' and C-3").
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실시예
4: 혈관 내피 세포에서
eNOS
인산화 및
NO
생성 확인>
혈관 내피 세포에서 eNOS 인산화 및 NO 생성 정도를 확인하기 위해, 인간 탯줄정맥 내피 세포 기원 세포주인 ECV 304 세포(presumptive endothelial cell line)를 이용하였다. 상기 세포는 10% FBS(fetal bovine serum)와 1% 항생제가 포함된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagles Medium)에서 트립신-EDTA(trypsin-ethylenediaminetetraacetic acid)를 이용한 계대배양을 통해 배양하였다. 이를 위해, 넥탄드린 B를 FBS(fetal bovine serum) 고갈 조건의 세포에 1시간 동안 처리하여, 총 세포 용해액(total cell lysates)을 얻고, 웨스턴 블롯 분석을 이용하여 상기 세포 용해액 내의 인산화된 eNOS의 발현량을 확인하였다. 보다 상세하게는 각각의 세포에 세포용해 버퍼 100㎕[120mM NaCl, 40mM Tris(pH 8), 0.1% NP40(Nonidet P-40)]를 처리하여 수거한 뒤, 10,000×g에서 원심분리하여 총 세포 용해액을 얻었다. 이 후, 상기 세포 용해액을 이용하여 10% SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate poly acrylamide gel electrophoresis) 전기영동을 실시하고 트랜스퍼 키트를 이용하여 나이트로셀룰로오스 트랜스퍼 멤브레인에 단백질을 고착시켰다. 상기 멤브레인은 5% 스킴밀크(skim milk)에서 1시간 동안 상온 조건으로 블로킹(blocking)하고, 각 단백질에 대한 1차 항체 및 이에 대한 2차 항체를 반응시킨 후, 각각의 단백질의 발현량 변화를 확인하였으며, 이에 대한 결과를 도 2a에 나타내었다. 도 2a의 결과를 참고하면, 넥탄드린 B(1~10㎍/㎖)의 처리로 인해, eNOS의 인산화(p-eNOS)가 넥탄드린 무처리군보다 증가하였음을 확인할 수 있다. 대조물질로 사용한 인슐린은 혈당 강하 효능 뿐만 아니라 eNOS의 인산화를 통한 혈관이완반응이 잘 알려져 있는데, 본 발명의 화합물들이 인슐린 100nM 처리군과 유사하게 eNOS 인산화 효과가 있음이 확인되었다.
한편, eNOS 인산화 및 활성화에 따르는 NO 형성은 실험 배지 수거 후 아질산염 환원효소(nirate reductase) 반응을 거쳐서 생성된 NO 대사체인 아질산염(nitrite)의 함량을 Assay Design사의 그리에스(Griess) 반응액과의 반응을 거쳐서 나오는 발색 정도를 540nm에서 정량하여 도 2b에 나타내었다. 결과값은 시료 처리가 없는 대조군(넥탄드린 무처리군)을 기준(1.00)으로 하여 이에 대한 폴드(fold)값으로 표시하였다. 도 2b의 결과를 참고하면, NO의 생성량이 넥탄드린 B의 처리 농도(1~10㎍/㎖)에 따라 증가하였음을 확인할 수 있다.
또한, 넥탄드린 B 이외에도, 육두구의 30% 에탄올 수용액 추출물, 테트라하이드로푸로구아이아신(Tetrahydrofuroguaiacin B), 베루코신(Verrucosin), 프라그린신 C1(Fragransin C1), 사우서네틴디올(Saucernetindiol)의 eNOS 인산화 정도도, 상기 넥탄드린 B와 동일한 조건으로 하여 확인한 바, 넥탄드린 B의 결과와 유사하게, 각 화합물의 처리농도별(1~10㎍/㎖)로 eNOS의 인산화가 증가하는 것을 확인할 수 있었으며, 육두구의 30% 에탄올 수용액 추출물(30㎍/㎖)에서도 역시 eNOS의 인산화가 나타남을 알 수 있었다(도 3 참조). 또한, 상기 결과에는 포함되지 않았지만, 넥탄드린 A도 상기 도 3의 화합물들과 유사한 결과를 나타냄이 확인되었다.
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실시예
5: 혈관 이완 효과>
본 발명의 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물이 유효성분으로 함유하는 넥탄드린 B가 실제 혈관조직의 이완을 일으키는 지를 확인하기 위해, 내피가 손상되지 않은 랫드 대동맥 혈관환을 이용한 조직 챔버(organ chamber) 실험법으로 평가하였다(도 4). 이를 위해, 웅성 랫드(몸무게 300g)의 대동맥을 적출하여 2~3㎜ 직경의 혈관환 표본 제작 후, 정적수축 변환기(isometric transducer)와 연결된 고리에 현수하여 수축 및 이완정도를 측정하였다. 이완 정도는 NO 생성을 유도한다고 알려져 있는 아세틸콜린(acetylcholine, 1μM)에 대한 이완 백분율(%)로 표시하였다. 아세틸콜린의 경우 증류수에 용해한 1mM 농축액을 조직챔버에 5㎕(최종농도 1μM) 가했으며, 넥탄드린 B는 10㎎/㎖이 되도록 DMSO(dimethylsulfoxide)에 용해하여 역시 조직챔버에 최종농도가 10㎍/㎖이 되도록 처리하였다.
또한, 실제 대동맥에서 넥탄드린 B가 eNOS의 인산화를 일으키는지 평가하기 위하여 혈관환 표본을 미세분쇄한 후, 10,000×g로 원심분리한 상등액을 이용하여 실시예 4와 동일하게 웨스턴 블롯을 수행하였고, 시간에 따른 eNOS의 인산화를 확인하였다. 상기 결과들은 도 4에 나타내었는데, 도 4를 확인하면, 넥탄드린 B(10㎍/㎖)를 처리한 혈관이 63.5%(아세틸콜린[1μM]이 일으킨 이완반응을 100%로 환산함)의 혈관 이완 효과가 있는 것을 확인할 수 있었으며, eNOS의 인산화 역시 증가하였음을 확인할 수 있었다.
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실시예
6: 혈관 평활근 세포 증식 및
DNA
합성 효과>
넥탄드린 B 화합물이 혈관 평활근 세포 증식에 어떠한 영향을 주는지 확인하기 위해, 랫드 대동맥에서 분리한 1차 배양 혈관 평활근 세포(계대배양 횟수 4~10 이내 세포를 이용함)에 넥탄드린 B와 PDGF(platelet-drived growth factor, 혈소판유래성장인자, 혈관 내벽의 증식을 유도함)를 처리한 후의 세포 증식 정도 및 DNA 합성정도를 MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide] 분석 및 BrdU 삽입법(5-bromo-2’-deoxy-uridine uptake)으로 확인하였다. 이를 위해, 상기 혈관 평활근 세포에 넥탄드린 B를 1시간 동안 처리하고, 이후 PDGF(30ng/㎖)를 24시간 동안 처리하여 배양하였다.
MTT 분석은 96웰 플레이트에 배양한 혈관 평활근 세포에 MTT 시약(2㎎/㎖) 200㎕을 처리하여 4시간 동안 배양한 후, 세포 배양액을 제거하고 200㎕의 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 이용하여 세포를 용해하여 540nm에서 흡광도를 측정하여 정량하였고 이에 대한 결과는 도 5a에 나타내었다.
도 5a를 참고하면, 넥탄드린 B의 처리 농도(1~10㎍/㎖)에 따라, 혈관 평활근 세포의 증식이 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
BrdU 삽입 정도는 Roche사의 키트를 이용하여 정량하였다. 혈관 평활근 세포를 10μM BrdU 염색 용액에 2시간 동안 노출 후 고정용액으로 30분간 세포를 고정시켰다. 이후 100㎕의 BrdU 항체(anti-BrdU peroxidase-labeled antibody)에 90분간 반응한 뒤 PBS로 3회 세척하였다. 이후 기질액 100㎕/㎖를 가하여 마이크로타이터 플레이트 리더(microtiter plate reader, Berthold Tech., Bad Wildbad, Germany)를 이용하여 405nm에서 발색정도를 확인하였으며 이에 대한 결과는 도 5b에 나타내였다.
도 5b를 참고하면, 넥탄드린 B의 처리 농도(1~10㎍/㎖)에 따라, 혈관 평활근 세포에서의 DNA 합성이 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
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실시예
7:
대퇴부동맥
손상 후 혈관 내벽
비후에
미치는
넥탄드린
B의 효과>
본 발명의 화합물이 혈관 내벽 비후에 어떠한 영향을 주는지 확인하기 위해, 7주령 웅성 ICR 마우스(30g)를 펜토바르비탈(pentobarbital)로 마취시킨 후 대퇴부 동맥을 노출 및 손상시킨 후 가이드 와이어(guide wire)를 2분 간 혈관 내에 삽입하였다. 이후 가이드 와이어를 제거한 뒤, 혈관을 재봉합하였다. 혈관 재봉합 후, 마우스에 넥탄드린 B(20㎎/kg, 30% polyethylene glycol 400, 1% 에탄올 용매에 용해시킴)를 주 2회(월, 목요일) 3주간 투여하였으며, 대조군에는 넥탄드린 B를 녹인 용매(30% polyethylene glycol 400, 1% 에탄올 용매)만을 투여하였다. 3주 후 에테르(ether)로 마취시킨 마우스에서 대퇴부 혈관을 적출하고, 상기 대퇴부 혈관을 중성 포르말린 용액에 고정하여 혈관조직 표본을 제작하였다. 혈관 내벽의 두께는 숙련된 병리학자가 확인하여 측정하였으며, 이에 대한 측정 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6을 참고하면 대조군(Sham) 쥐의 혈관에 비해, 가드 와이어를 삽입한 쥐(Wire-injured)의 혈관 내벽이 현저하게 두꺼워져 있는 것을 확인할 수 있었으나, 가드 와이어 처리 후, 넥탄드린 B를 투여한 마우스(+Nectandrin B, 20㎎/kg)의 혈관 내벽은 대조군과 유사한 정도의 두께를 나타내는 것으로 확인되었다.
<
실험예
8 : 독성실험>
8-1.
급성독성
본 발명의 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 및 넥탄드린 B를 단기간에 과량을 섭취하였을 때 급성적(24시간 이내)으로 동물체내에 미치는 독성을 조사하고, 치사율을 결정하기 위하여 본 실험을 수행하였다. 일반적인 마우스인 ICR 마우스 계통 30마리를 대조군과 실험군에 각각 10마리씩 배정하였다. 대조군에는 PEG-400/tween-80/에탄올(8/1/1, v/v/v) 만을 투여하고, 실험군은 육두구 10~30% 에탄올 추출물 및 넥탄드린 B를 상기 PEG-400/tween-80/에탄올(8/1/1, v/v/v)에 녹여 2g/㎏/day의 농도로 각각 경구투여하였다. 투여 24시간 후에 각각의 치사율을 조사한 결과, 대조군과 2g/㎏/day 농도의 육두구 추출물 및 넥탄드린 B를 투여한 실험군에서 마우스가 모두 생존하는 것으로 확인되었다.
8-2.
실험군
및 대조군의 장기 및 조직 독성 실험
장기 독성 실험은 본 발명의 본 발명의 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 및 넥탄드린 B를 최종농도를 2g/㎏/day로 하여 C57BL/6J 마우스(각 군당 10마리)에 투여하여 실험하였다. 동물의 각 장기(조직)에 미치는 영향을 조사하기 위하여 본 발명의 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물 및 넥탄드린 B를 투여한 실험군과 PEG-400/tween-80/에탄올(8/1/1, v/v/v)만을 투여한 대조군의 동물들로부터 8주 후 혈액을 채취하여 GPT(glutamate-pyruvate transferase) 및 BUN(blood urea nitrogen)의 혈액 내 농도를 Select E(Vital Scientific NV, Netherland) 기기를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 간독성과 관계있는 것으로 알려진 GPT와 신장독성과 관계있는 것으로 알려진 BUN의 경우, 대조군과 비교하여 실험군은 별다른 차이를 보이지 않았다. 또한, 각 동물로부터 간과 신장을 정취하여 통상적인 조직절편 제작과정을 거쳐 광학현미경으로 조직학적 관찰을 시행하였으며 모든 조직에서 특이한 이상이 관찰되지 않았다.
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제제예
1 : 약학적 제제>
1-1. 정제의 제조
넥탄드린 B 200g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
1-2. 주사액제의 제조
넥탄드린 B 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
<
제제예
2 : 식품 제조>
2-1. 조리용 양념의 제조
본 발명의 육두구 30% 에탄올 수용액 추출물을 조리용 양념에 1 중량%로 첨가하여 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
2-2. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 육두구 30% 에탄올 수용액 추출물을 밀가루에 0.1 중량%로 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
2-3.
스프
및 육즙(
gravies
)의 제조
본 발명의 육두구 30% 에탄올 수용액 추출물을 스프 및 육즙에 0.1 중량%로 첨가하여 건강 증진용 수프 및 육즙을 제조하였다.
2-4. 유제품(
dairy
products
)의 제조
본 발명의 육두구 30% 에탄올 수용액 추출물을 우유에 0.1 중량%로 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
2-5.
야채주스
제조
본 발명의 육두구 30% 에탄올 수용액 추출물 0.5g을 토마토 주스 또는 당근주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채주스를 제조하였다.
2-6.
과일주스
제조
본 발명의 육두구 30% 에탄올 수용액 추출물 0.1g을 사과주스 또는 포도주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일주스를 제조하였다.
Claims (8)
- 미리스티신 함량이 0.5 중량% 이하이고, 하기 화학식 1의 넥탄드린 B(Nectandrin B), 넥탄드린 A(Nectandrin A), 프라그란신 C1(Fragransin C1), 베루코신(Verrucosin), 사우서네틴디올(Saucernetindiol) 및 테트라하이드로푸로구아이아신(Tetrahydrofuroguaiacin)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물이 포함된 육두구 10~30%(v/v) 에탄올 수용액 추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 허혈성 심장질환, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 중에서 선택되는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 1]
- 제 1 항에 있어서,
상기 육두구 10~30% 에탄올 수용액 추출물은, 추가로 이온교환수지를 사용하여 독성물질인 미리스티신 함량이 0.1 중량% 이하이고, 하기 화학식 1의 넥탄드린 B(Nectandrin B), 넥탄드린 A(Nectandrin A), 프라그란신 C1(Fragransin C1), 베루코신(Verrucosin), 사우서네틴디올(Saucernetindiol) 및 테트라하이드로푸로구아이아신(Tetrahydrofuroguaiacin)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물이 포함된 것을 특징으로 하는 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 허혈성 심장질환, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 중에서 선택되는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 1]
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 eNOS(endothelial nitric oxide synthase) 인산화에 의한 NO(nitric oxide) 형성 증가 및 혈관 내벽 비후화 억제 효과가 있는 것을 특징으로 하는 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 허혈성 심장질환, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 중에서 선택되는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 삭제
- 독성물질인 미리스티신 함량이 0.5 중량% 이하이고, 하기 화학식 1의 넥탄드린 B(Nectandrin B), 넥탄드린 A(Nectandrin A), 프라그란신 C1(Fragransin C1), 베루코신(Verrucosin), 사우서네틴디올(Saucernetindiol) 및 테트라하이드로푸로구아이아신(Tetrahydrofuroguaiacin)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물이 포함된 육두구 10~30%(v/v) 에탄올 수용액 추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 허혈성 심장질환, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 중에서 선택되는 혈관 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
[화학식 1]
- 삭제
- 하기 화학식 1의 넥탄드린 B(Nectandrin B), 넥탄드린 A(Nectandrin A), 프라그란신 C1(Fragransin C1), 베루코신(Verrucosin), 사우서네틴디올(Saucernetindiol) 및 테트라하이드로푸로구아이아신(Tetrahydrofuroguaiacin)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 허혈성 심장질환, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 중에서 선택되는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 1]
- 제 7 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 eNOS(endothelial nitric oxide synthase) 인산화에 의한 NO(nitric oxide) 형성 증가 및 혈관 내벽 비후화 억제 효과가 있는 것을 특징으로 하는 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 허혈성 심장질환, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 중에서 선택되는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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| KR20200067413A (ko) | 2018-12-04 | 2020-06-12 | 경북대학교 산학협력단 | 육두구 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 포함하는 심근경색증 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR102242195B1 (ko) | 2020-06-16 | 2021-04-21 | 주식회사 웰니스바이오 | 비알코올성 지방간 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 및 그 제조방법 |
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| KR100679306B1 (ko) | 2005-03-31 | 2007-02-06 | 아미코젠주식회사 | 리그난계 화합물을 함유하는 뇌신경질환의 치료 또는예방용 약학적 조성물 |
| KR20070033938A (ko) * | 2005-09-22 | 2007-03-27 | (주)바이오케어 | 메이스리그난 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을유효성분으로 함유하는 ＰＰＡＲα에 의해 매개되는 질환의예방 또는 치료용 조성물 |
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| Title |
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