KR20130125952A - 골무꽃 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 함유하는 혈관 질환의 치료 또는 예방용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 골무꽃(Scutellaria indica) 추출물 또는 이로부터 분리된 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논((2S)-5,7-dihydroxy-2',8-dimethoxyflavanone) 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논((2S)-2',5,5'-trihydroxy-7,8-dimethoxyflavanone) 중 1종 이상의 화합물을 함유하는 혈관 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 골무꽃 추출물이나, (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논 중 1종 이상의 화합물은, 혈관 세포에서 아르기나아제의 활성을 억제하는 효과가 뛰어나 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 등의 혈관 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

골무꽃 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 함유하는 혈관 질환의 치료 또는 예방용 조성물 {A composition comprising extract of Scutellaria indica or compounds isolated therefrom for treating or preventing vascular diseases}
본 발명은 골무꽃(Scutellaria indica) 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 본 발명은 아르기나아제의 활성을 억제하여, 혈관 내피세포에서 NO(nitric oxide)의 생성을 촉진함으로써, 혈관을 이완시켜 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 등을 치료할 수 있는 골무꽃 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
혈관의 내피(endothelium)는 혈관반응성(vasoreactivity), 혈소판 활성, 백혈구 부착, 평활근 세포의 증식과 이동 등에 대한 혈관의 항상성을 유지시키는 데 중요한 역할을 한다.
혈관 내피에서 생성되는 NO(nitric oxide)는 혈관이완작용의 주요인자로 알려져 있다. 상기 NO는 혈관반응 조절, 혈소판 활성, 림프구 고착, 평활근 세포의 증식과 이동 등에 영향을 주는 가장 강력한 혈관보호물질이며, 혈관 평활근 세포를 이완시켜 혈관을 확장하는 역할을 하며, 손상된 NO 신호전달체계는 동맥경화(atherosclerosis) 및 고혈압(hypertension) 등의 혈관 질환을 초래한다. NOS(nitric oxide synthase)는 O2 및 보조인자 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(nicotinamide adenine dinucleotide phospate, NADPH), 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(flavin adenine dinucleotide, FAD), 플라빈 모노뉴클레오티드(flavin mononucleotide, FMN), 헴(heme), 테트라하이드로바이오프테린(tetrahydrobiopterin, BH4)의 존재 하에 L-아르기닌의 말단 질소 원자로부터 NO를 합성시키는 한 그룹의 효소이며, 지금까지 알려진 NOS 중에는, n-NOS(neuronal nitric oxide synthase), e-NOS(endothelial NOS), i-NOS(inducible NOS)의 3종류가 있다. NOS와 NO 합성 및 혈관이완작용에 대해서는 NOS 저해제(nitiric oxide synthase inhibitor)인 L-NAME(NG-nitro-L-argininemethylester)가 혈관이완현상을 억제하는 것을 확인함으로써, 혈관이완효과가 NO(nitiric oxide) 합성의 증가로 인해 유도된다는 것이 밝혀진 바 있다(Xie et al., 2000).
한편, 아르기나아제(arginase)는 e-NOS(endothelial NOS)가 L-아르가닌을 기질로 사용해서 NO를 생성하도록 하는 것을 억제한다. 즉, 아르기나아제는 기질인 L-아르기닌을 분해하는 효소로서, e-NOS와 기질에 대한 경쟁 관계를 갖고 있다. 또한 아르기나아제는 L-아르기닌을 e-NOS의 기질로 사용할 뿐만 아니라, L-아르기닌을 요소회로(urea cycle)를 통해 오르니틴(ornithine)과 요소(urea)로 분해하는 역할도 한다.
아르기나아제는 현재 2개의 이성체가 존재한다. 아르기나아제 I의 발현은 대식세포(macrophage), 조혈모세포(hepatocyte), 혈관평활근세포(vascular smooth muscle cell) 등에서 LPS(lipopolysaccharide), TNF-α(tumor necrosis factor-α), IL-13(interleukin-13), 산소 장력의 변화(altered oxygen tension), 관상동맥의 팽창(balloon dilatation of coronary arteries) 등에 의해 자극된다(Modolell et al., 1995; Morris et al., 2004).
혈관내피성 아르기나아제 II의 발현 및 활성은 OxLDL(oxidized low-density lipoprotein), LPS(lipopolysaccharide), TNF-α(tumor necrosis factor-α), IFN-γ(interferon-γ), 8-bromo-cGMP(8-bromoguanosine 3',5'-cyclic monophosphate) 등의 다양한 형태의 혈관 활성제와 저산소증(hypoxia)으로 인해 유도된다(Ryoo et al., 2006; Nelin et al., 2007).
또한, 아르기나아제의 저해가 NO의 생성을 활발하게 증가시키고 정상 심장의 기능에도 효과적일 뿐만 아니라, 혈관의 비정상상태인 동맥경화, 노화, 발기부전, 겸상(鎌狀) 적혈구 빈혈증(sickle cell disease), 당뇨, 고혈압 등에 효과적이라는 것이 보고된 바 있으며, 아르기나아제의 저해를 통해 렛드의 대동맥 내피, 소의 폐 내피 세포, 돼지의 관상동맥 등에서 NO의 생성이 증가되고, HUVEC(human umbilical vein endothelial cells)의 증식이 억제되기도 하여 신생혈관생성(angiogenesis)의 억제와도 관련이 있음이 확인된 바 있다.
이 외에도, 동맥경화 유도형 마우스(atherosclerosis-prone mice)에서 아르기나아제 II의 활성이 높아지는 현상을 혈관 내피의 NO 생성의 손상(impaired endothelial NO production), 혈관 내피의 기능 장애(endothelial dysfunction), 혈관의 뻣뻣해짐(vascular stiffness)과, 대동맥 내의 플라그 형성(aortic plaque development)과 관련이 있는 것으로 확인된 바 있다. 이와 반대로, 혈관 내피의 아르기나아제 II의 저해 또는 아르기나아제 II 유전자의 삭제(deletion)는 NO의 생성, 혈관 내피 및 대동맥 기능 회복, 플라그 생성 등과 관련이 있는 것으로 보고되기도 하였다. 따라서, 아르기아나제 II는 동맥경화 등을 비롯한 혈관 질환의 예방 또는 치료의 주요 타겟이라고 할 수 있으며(Ryoo et al., 2008), 아르기나아제가 활성화되는 것이 혈관 내피의 기능 장애, 고혈압과 폐고혈압(systematic and pulmonary hypertension) 등에 영향을 주는 것으로도 확인되었다.
골무꽃(Scutellaria indica)은 쌍떡잎식물 통화식물목 꿀풀과의 여러해살이풀로서 우리나라 중부 이남의 산과 들에 자라는 다년생 초본으로서, 부엽질이 풍부한 반그늘에서 잘 자라는 식물이다. 키는 약 20~30㎝ 정도이며, 잎은 넓은 난형으로 되어 있고 길이는 약 2㎝ 정도이다. 꽃은 자주색으로 피며 줄기 상단부에서 꽃대가 나와서 꽃이 아래에서 위쪽으로 올라가며 핀다. 꽃길이는 약 3~5㎝가량 되며 폭은 0.7~1㎝ 정도이다. 꽃 앞부분은 넓지만 뒤쪽으로 오면서 좁아지는 특성을 가지고 있다. 열매는 7~8월경에 작은 원추형으로 달리고 안에는 약 0.1㎝ 정도되는 종자가 들어 있다. 골무꽃의 종류는 그늘골무꽃, 흰골무꽃, 연지골무꽃, 좀골무꽃, 광릉골무꽃, 참골무꽃 등 종류가 많이 있는데, 대부분 잎과 꽃을 보고 구분을 한다. 어린순은 식용으로 쓰인다. 민간에서는 뿌리째 위장염·해열·폐렴 등의 약재로 쓴다. 열매(정확하게는 종자를 감싸면서 성숙한 꽃받침통)의 모양이 바느질할 때 쓰이는 골무와 비슷하다고 하여 골무꽃이라는 이름이 붙었다. 골무꽃(Scutellaria) 속은 남아프리카를 제외한 전 세계에 널리 분포하고 있다. 우리나라에서는 제주도와 중부, 남부 지방에서 자라는데, 열매가 익을 때 꽃받침통에 둥근 접시 모양의 것이 달리기 때문에 전문가가 아니라도 쉽게 알아볼 수 있다. 속명인 스쿠텔라이아(Scutellaria)는 라틴어로 작은 접시라는 뜻의 스쿠텔라(Scutellla)에서 유래한 것이다.
한편, 본 발명자들은 골무꽃 추출물 및 이로부터 분리한 화합물이 아르기나아제 활성을 억제하는 것을 확인하여, 상기 골무꽃 추출물 및 이로부터 분리한 화합물이 NO 생성을 높여 동맥경화, 고혈압, 관상동맥질환 등의 혈관 질환의 치료제로 사용될 수 있다는 것을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
ie, Y.W., Ming, D.S., Xu, H.X., Dong, H., But, P.P., Vasorelaxing effects of Caesalpinia sappan involvement of endogenous nitric oxide., Life. Sci., 2000, 67, 1913~1918. Morris, C.R., Poljakovic, M., Lavrisha, L. et al., Decreased arginine bioavailability and increased serum arginase activity in asthma., Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2004, 170, 148~153. Modolell, M., Corraliza, I.M., Link, F., Soler. G., Eichmann, K., Reciprocal regulation of the nitric oxide synthase/arginase balance in mouse bone marrow-derived macrophages by TH1 and TH2 cytokines., Eur. J. Immunol., 1995, 25, 1101~1104. Ryoo, S., Lemmon, C.A., Soucy, K.G. et al., Oxidized low-density lipoprotein-dependent endothelial arginase II activation contributes to impaired nitric oxide signaling., Circ. Res., 2006, 99, 951~960. Nelin, L.D., Wang, X., Zhao, Q. et al., MKP-1 switches arginine metabolism from nitric oxide synthase to arginase following endotoxin challenge., Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 2007, 293, 632~640. Faffe, D.S., Flynt, L., Mellema, M. et al., Oncostatin M causes VEGF release from human airway smooth muscle: synergy with IL-1 beta., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2005, 288, 1040~1048. Ryoo, S., Gupta, G., Benjo, A. et al., Endothelial arginase II: a novel target for the treatment of atherosclerosis., Circ. Res., 2008, 102, 923~932. Kim, H.Y. et al., A methylene chloride fraction of Saururus chinensis induces apoptosis through the activation of caspase-3 in prostate and breast cancer cells., Phytomedicine, 2011, 18, 567~574. Woo, A., Min, B., Ryoo, S., Piceatannol-3'-O-beta-D-glucopyranoside as an active component of rhubarb activates endothelial nitric oxide synthase through inhibition of arginase activity., Exp. Mol. Med., 2010, 42, 524-532.
본 발명은 골무꽃(Scutellaria indica) 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 함유하는 혈관 질환의 치료 또는 예방용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논((2S)-5,7-dihydroxy-2',8-dimethoxyflavanone) 및 화학식 2의 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논((2S)-2',5,5'-trihydroxy-7,8-dimethoxyflavanone) 중 1종 이상의 화합물이 포함된 골무꽃(Scutellaria indica) 추출물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 골무꽃 추출물은, 골무꽃을 물, 탄소수 1 내지 4개의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출하여 제조할 수 있다.
상기 혈관 질환은 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환일 수 있다.
본 발명은, 또한, (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논 중 1종 이상의 화합물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 골무꽃 추출물, 또는 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논 중 1종 이상의 화합물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 더 자세하게 설명한다.
상기 골무꽃 추출물은 필요에 따라, 유기용매(알코올, 에테르, 아세톤 등)에 의한 추출, 유기용매(n-헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올)와 물의 분배, 컬럼크로마토그래피에 의한 방법, 식물체 성분의 분리 추출에 이용되는 공지의 방법 등을 단독 또는 적합하게 조합하여 더욱 정제할 수 있으며, 필요에 따라 상법에 따라서 더욱 정제할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 골무꽃 추출물은 골무꽃에, 골무꽃 중량의 2~20배(w/v)의 물, 탄소수 1 내지 4개의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매를 가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 골무꽃 추출물에, 다시 추출물 중량의 10~50배(w/v)의 물을 가한 후, 상기 조추출물 중량의 5~20배(w/v)의 n-헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올 등으로 정제 분획한 뒤, 크로마토그래피 등을 이용하여 아르기네이즈 II의 활성을 조절하는 화합물들을 분리할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 크로마토그래피에는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 엘에이취-20 컬럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 이온교환수지 크로마토그래피(ion exchange resin chromatography), 박층크로마토그래피(TLC; thin layer chromatography), 중압크로마토그래피(MPLC, medium pressure liquid chromatography) 및 고성능액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 골무꽃 추출물 또는 이로부터 분리된 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논 중 1종 이상의 화합물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 골무꽃 추출물 또는 이로부터 분리된 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논 중 1종 이상의 화합물을 함유하는 혈관 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 골무꽃 추출물 또는 이로부터 분리된 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논 중 1종 이상의 화합물을 함유하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 골무꽃 추출물 또는 이로부터 분리된 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논 중 1종 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 골무꽃 추출물 또는 이로부터 분리된 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논 중 1종 이상의 화합물의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 골무꽃 추출물 또는 이로부터 분리된 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논 중 1종 이상의 화합물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 골무꽃 추출물 또는 이로부터 분리된 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논 중 1종 이상의 화합물은 천연물 유래의 조성물이기 때문에, 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 상기 골무꽃 추출물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. 상기 건강기능식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제가 첨가될 수 있다. 또한, 상기 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 상기 건강기능식품으로는 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 캔디류, 스넥류, 면류, 아이스크림을 포함한 낙농제품, 스프, 이온음료를 포함한 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제를 포함한 영양 공급용 제품이 포함될 수 있다.
본 발명은 골무꽃(Scutellaria indica) 추출물, 또는 이로부터 분리된 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논((2S)-5,7-dihydroxy-2',8-dimethoxyflavanone) 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논((2S)-2',5,5'-trihydroxy-7,8-dimethoxyflavanone) 중 1종 이상의 화합물을 함유하는 혈관 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 골무꽃 추출물이나, (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논 중 1종 이상의 화합물은, 혈관 세포에서 아르기나아제의 활성을 억제하는 효과가 뛰어나 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 등의 혈관 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 혈관세포 내에서의 아르기네이즈 II의 기능을 나타내는 모식도이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달할 수 있도록 제공하는 것이다.
< 실시예 1. 골무꽃 추출물의 제조 및 (2S)-5,7- 다이하이드록시 -2',8- 다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트 라이하 이드록시-7,8- 다이메톡시플라바논의 분리>
골무꽃(Scutellaria indica)은 2010년 5월에 한국의 진도에서 채취하였다. 상기 골무꽃을 건조한 후, 건조된 골무꽃(식물 전체) 3.01kg을 90℃의 물 30ℓ에 넣고 8시간 동안 추출한 여액을 동결건조하여 골무꽃 물 추출물(1.02kg)을 얻었다.
또한, 건조된 골무꽃(식물 전체) 3.09kg을 환류냉각하면서 메탄올 15ℓ로 72시간씩 3번 추출하고 감압 증류하여 메탄올 추출물(408.87g)을 얻었다. 상기 메탄올 추출물을 물 4ℓ로 현탁하고 n-헥산, 에틸아세테이트, n-부탄올을 순차적으로 사용하여 각각 4ℓ씩의 용매로 3번 추출하여, n-헥산 분획물(179.33g), 에틸아세테이트 분획물(61.97g), n-부탄올 분획물(26.85g)을 얻었다. 이 후, 에틸아세테이트 분획물(61.97g)을 실리카겔을 이용한 크로마토그래피[CHCl3-MeOH(50:1→5:1) 농도 구배]를 통해 15개의 소분획물(Fr.1~Fr.15)을 얻었고, 아르기네이즈 II의 활성이 좋은 Fr.6 및 Fr.9 소분획물을 하기 조건으로 분획하였다.
이 중, 소분획물 Fr.6(1.85g)은 실리카겔을 이용한 크로마토그래피[hexane-acetone (15:1→5:1) 농도 구배]를 수행하여 Fr.6.1 내지 Fr.6.9의 소분획물을 얻었다. 이 후, 상기 Fr.6.5의 소분획물(328.4㎎)을 역상 실리카겔 컬럼(reverse phase silicagel column)을 이용한 크로마토그래피[MeOH-H2O(1:1→5:1) 농도 구배]를 수행하여 12개의 소분획물을 얻었다(Fr.6.5.1~6.5.12). 이 중에서 소분획물 Fr.6.5.7(138.2㎎)을 RPC-18 컬럼을 이용한 HPLC[MeOH-H2O(1:1→3:1)농도 구배]를 수행하여 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 화합물(20.1㎎)을 분리하였다.
또한 소분획물 Fr.9(1.65g)를 MeOH-H2O(1:1→5:1) 농도 구배 조건의 역상 실리카겔 컬럼을 이용하여 Fr.9.1~Fr.9.5의 소분획물을 얻었다. 이 중에서 소분획물 9.3(687.10㎎)을 RPC-18 컬럼을 이용한 MPLC[MeOH-H2O(1:1) 등용매 조건]를 이용하여 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논(31.3㎎)을 분리하였다.
< 실시예 2. (2S)-5,7- 다이하이드록시 -2',8- 다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'- 트라이하이드록시 -7,8-다 이메톡시플라바 논의 물리화학적 성질 확인>
상기 실시예 1에서 분리된 화합물에 대해 1H-NMR, 13C-NMR을 이용하여 그 특성을 분석하였으며, 상기 화합물의 물리화학적 특성은 다음과 같다.
실시예 2-1. (2 S )-5,7- 다이하이드록시 -2',8-다이메톡시플라바논((2 S )-5,7- dihydroxy -2',8- dimethoxyflavanone )
- Yellow needle
- m.p: 232~233.3℃
- [α]
Figure pat00003
- 81.5o(c 0.2, MeOH)
- UV λmax (MeOH)nm: 212, 290
- IR νmax cm-1 : 3324, 2942, 2830, 1449, 1024
- EIMS m/z : 316[M-C17H16O6]+ (100), 182(83), 167(49)
1 H- NMR (400 MHz, acetone-d 6 ) δH : 5.83 (1H, dd, J=3.2, 12.8, H-2), 2.83 (1H, dd, J=3.2, 17.2Hz, H-3eq), 3.06 (1H, dd, J=12.8, 17.2Hz, H-3ax), 6.00 (1H, s, H-6), 7.07 (2H, m, H-4',5'), 7.38 (1H, ddd, J=1.6, 8.8Hz, H-3'), 7.65 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz, H-6'), 11.96 (1H, s, 5-OH), 3.75 (3H, s, 2'-OCH3), 3.89 (3H, s, 8-OCH3).
13 C- NMR (100 MHz, acetone-d 6 ) δC : 75.8 (C-2), 42.8 (C-3), 197.7 (C-4), 103.5 (C-4a), 160.7 (C-5), 96.9 (C-6), 160.8 (C-7), 129.7 (C-8), 155.7 (C-8a), 127.6 (C-1'), 157.4 (C-2'), 112.1 (C-3'), 130.8 (C-4'), 121.9 (C-5'), 128.3 (C-6'), 56.3 (2'-OCH3), 61.6 (8-OCH3).
실시예 2-2. (2 S )-2',5,5'- 트라이하이드록시 -7,8-다이메톡시플라바논((2 S )-2',5,5'- trihydroxy -7,8- dimethoxyflavanone )
- brwon needle
- m.p : 192~194℃
- [α]
Figure pat00004
- 46.94 (c 1.21, MeOH)
- UV (MeOH) λmax nm : 291
- IR νmax cm-1 : 3320,2943,2831,1449,1024
- HR-EIMS m/z : 332.0898[M]+ (calcd. for C17H16O7, 332.3098)
1 H- NMR (400 MHz, acetone-d 6 ) δH: 5.75 (1H, dd, J=2.8, 12.4Hz, H-2), 2.90 (1H, dd, J=2.8, 17.2Hz, H-3eq), 3.05 (1H, dd, J=12.4, 17.2Hz, H-3ax), 6.17 (1H, s, H-6), 6.78 (1H, d, J=8.8Hz, H-3'), 6.69 (1H, dd, J=2.8, 8.4Hz, H-4'), 7.08 (1H, d, J=2.8Hz, H-6’), 12.07 (1H, s, 5-OH), 8.39 (1H, s, 2’-OH), 8.11 (1H, s, 5’-OH), 3.90 (3H, s, 8-OCH3), 3.70 (3H, s, 7-OCH3).
13 C- NMR (100MHz, acetone-d 6 ) δC : 75.8 (C-2), 42.7 (C-3), 198.0 (C-4), 103.5 (C-4a), 106.7 (C-5), 93.7 (C-6), 162.5 (C-7), 130.7 (C-8), 155.1 (C-8a), 127.1 (C-1'), 147.6 (C-2'), 116.6 (C-3'), 114.0 (C-4'), 151.6 (C-5'), 117.2 (C-6'), 56.7 (7-OCH3), 61.1(8-OCH3).
< 실시예 3. 아르기나아제 활성 억제 효과 확인>
아르기나아제 활성 어세이는 [Ryoo et al., 2006]에 개시된 방법으로 수행하였다. 아르기나아제는 아르기나아제 I 및 II의 이성체 형태로 되어 있으며(Ryoo et al., 2010), 본 발명에서는 이를 참고로 하여, HUVEC(human umbilical vein endothelial cells)의 세포 용출물에서 아르기나아제 II의 활성을 확인하였다. HUVEC은 LSGS(low-serum growth supplement)가 포함된 Medium 230을 이용하여 37℃, 5% CO2 습윤배양기에서 배양유지되는 것을 사용하였다.
본 실험의 대조군으로는 시료(골무꽃 메탄올 추출물, 골무꽃 에틸아세테이트 분획물, 골무꽃 물 추출물, (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논)의 용매인 DMSO를 상기 시료 사용량과 동일한 부피로 처리한 마우스의 신장 세포의 용해물을 이용하였다.
이를 위해, HUVEC에 세포용해버퍼(50mM Tris-HCl, pH7.5, 0.1mM EDTA and protease inhibitors)를 처리하고 4℃에서 균질화하였으며, 이를 14,000×g로 원심분리하고 상등액만을 취하여 HUVEC 용출물을 획득하였다. 상기 HUVEC 용출물을 50mM tris-HCl을 이용해 10배 희석하였고, 50mM Tris-HC 33.5㎕, 시료(골무꽃 메탄올 추출물, 골무꽃 에틸아세테이트 분획물, 골무꽃 물 추출물, (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논 : 상기 시료 1㎎/㎕을 2, 4, 8, 16, 32, 50㎕씩 넣음), 10배 희석한 HUVEC 용출물 25㎕, L-아르기닌(L-arginine, 0.1M) 25㎕를 넣었다. 이 후, 37℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 산성용액(H2SO4:H3PO4:DW=1:3:7)으로 반응을 정지시켰다.
다음으로는 INSP(9% α-isonitrosopropiophenone in absolute ethanol) 25㎕를 넣고 97℃에서 45분간 발색(요소[urea]와의 발색반응)시킨 후, 10분 간의 암반응 후 550nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 또한 흡광도 값은 시료를 처리하지 않은 대조군과 비교하였다. 효소 활성도(pmol Urea/min/㎎ protein)는 요소 표준곡선으로부터 계산하였고, 효소 활성 억제는 시료를 넣은 상태에서 아르기나아제 활성을 측정하여 시료가 없는 조건에서의 효소 활성에 대한 백분율로 표시하였으며, 50%의 활성 억제율(the half maximal inhibitory concentration: IC50)을 나타내는 각 시료의 농도를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1을 참고하면, 실시예 1에서 제조 또는 분리한 골무꽃 메탄올 추출물, 골무꽃 에틸 아세테이트 분획물, 골무꽃 물 추출물, (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논이 모두 아르기나아제 II의 활성을 억제하는 효과가 있는 것을 확인할 수 있다.
조건 IC50 (μM)
(2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 25.1 ± 2.6
(2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논 11.6 ± 1.2
골무꽃 메탄올 추출물 125.6 ± 4.5
골무꽃 에틸아세테이트 분획물 112 ± 3.4
골무꽃 물 추출물 147.5 ± 7.8
양성 대조군 : PG 1.0 ± 0.1
※ PG : Piceatannol-3’-O­β-D-glucopyranoside
< 실시예 4. 독성실험>
실시예 4-1. 급성독성
본 발명의 골무꽃 메탄올 추출물, 골무꽃 물 추출물, (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논을 단기간에 과량을 섭취하였을 시 급성적(24시간 이내)으로 동물체내에 미치는 독성을 조사하고, 치사율을 결정하기 위하여 본 실험을 수행하였다. 일반적인 마우스인 ICR 마우스 계통 50마리를 대조군에 10마리, 실험군에 각각 10마리씩 배정하였다. 대조군에는 아무것도 투여하지 않았으며, 실험군은 실시예 1에서 제조 및 분리한 골무꽃 메탄올 추출물, 골무꽃 물 추출물과 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논을 2.0g/㎏(일반적인 동물실험에서 사용되는 양의 50배 정도)의 농도로 경구 투여하였다. 투여 24시간 후에 각각의 치사율을 조사한 결과, 대조군과 2.0g/㎏ 농도의 골무꽃 메탄올 추출물, (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논을 투여한 실험군은 모두 생존하였다.
실시예 4-2. 실험군 및 대조군의 장기 및 조직 독성 실험
C57BL/6J 생쥐를 대상으로 동물의 각 장기(조직)에 미치는 영향을 조사하기 위하여 실시예 1에서 제조 및 분리한 골무꽃 메탄올 추출물, 골무꽃 물 추출물, (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 및 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논을 2.0g/㎏ 농도로 1회 투여한 실험군과 용매만을 투여한 대조군의 동물들로부터 8주 후 혈액을 채취하여 GPT(glutamate-pyruvate transferase) 및 BUN(Blood Urea Nitrogen)의 혈액 내 농도를 Select E(Vital Scientific NV, Netherland) 기기를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 간독성과 관계있는 것으로 알려진 GPT와 신장독성과 관계있는 것으로 알려진 BUN의 경우, 대조군과 비교하여 실험군은 별다른 차이를 보이지 않았다. 또한, 각 동물로부터 간과 신장을 절취하여 통상적인 조직절편 제작과정을 거쳐 광학현미경으로 조직학적 관찰을 시행하였으며 특이한 이상이 관찰되지 않았다.
< 사용예 1. 약학적 제제예 >
사용예 1-1. 정제의 제조
실시예 1에서 분리한 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 20g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
사용예 1-2. 주사액제의 제조
실시예 1에서 분리한 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논 2g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
< 사용예 2. 식품 제조예 >
사용예 2-1. 조리용 양념의 제조
실시예 1에서 제조한 골무꽃 물 추출물을 0.2~10 중량%로 하여 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
사용예 2-2. 밀가루 식품의 제조
실시예 1에서 제조한 골무꽃 물 추출물을 0.1~5.0 중량%로 하여 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
사용예 2-3. 스프 및 육즙( gravies )의 제조
실시예 1에서 제조한 골무꽃 물 추출물을 0.1~1.0 중량%로 하여 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
사용예 2-4. 유제품( dairy products )의 제조
실시예 1에서 제조한 골무꽃 물 추출물을 0.1~1.0 중량%로 하여 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
< 사용예 3. 음료 제조예 >
사용예 3-1. 야채쥬스 제조
실시예 1에서 제조한 골무꽃 물 추출물 0.5g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
사용예 3-2. 과일쥬스 제조
실시예 1에서 제조한 골무꽃 물 추출물 0.1g을 사과 또는 포도 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논((2S)-5,7-dihydroxy-2',8-dimethoxyflavanone) 및 화학식 2의 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논((2S)-2',5,5'-trihydroxy-7,8-dimethoxyflavanone) 중 1종 이상의 화합물이 포함된 골무꽃(Scutellaria indica) 추출물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00005

    [화학식 2]
    Figure pat00006
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 골무꽃 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4개의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출되는 것을 특징으로 하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 혈관 질환은 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 하기 화학식 1의 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논((2S)-5,7-dihydroxy-2',8-dimethoxyflavanone) 및 화학식 2의 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논((2S)-2',5,5'-trihydroxy-7,8-dimethoxyflavanone) 중 1종 이상의 화합물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00007

    [화학식 2]
    Figure pat00008
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 혈관 질환은 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 하기 화학식 1의 (2S)-5,7-다이하이드록시-2',8-다이메톡시플라바논((2S)-5,7-dihydroxy-2',8-dimethoxyflavanone) 및 화학식 2의 (2S)-2',5,5'-트라이하이드록시-7,8-다이메톡시플라바논((2S)-2',5,5'-trihydroxy-7,8-dimethoxyflavanone) 중 1종 이상의 화합물이 포함된 골무꽃(Scutellaria indica) 추출물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
    [화학식 1]
    Figure pat00009

    [화학식 2]
    Figure pat00010
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 삼백초 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4개의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출되는 것을 특징으로 하는 혈관 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 혈관 질환은 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 혈관 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104815192A (zh) * 2015-04-30 2015-08-05 青岛市市立医院 一种治疗高血压的药物组合物及其应用
KR20150113617A (ko) * 2014-03-31 2015-10-08 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 반지련 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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