KR101284838B1 - 소목 추출물을 함유하는 혈관질환의 치료 또는 예방용 조성물 - Google Patents
소목 추출물을 함유하는 혈관질환의 치료 또는 예방용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 소목(Caesalpinia sappan lignum)의 에틸아세테이트 분획물을 함유하는 혈관질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 소목의 에틸아세테이트 분획물의 처리를 통해, 아르기나아제의 활성이 억제되고, 혈관세포 및 대동맥에서의 NO의 생성이 증가하였으며, 상기 조성물은 고혈압, 동맥경화, 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환 또는 대동맥질환 등의 혈관질환을 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 소목(Caesalpinia sappan lignum) 추출물을 함유하는 혈관질환의 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 본 발명은 아르기나아제의 활성을 억제하고, 혈관 내피세포가 NO(nitric oxide)의 생성을 촉진하도록 하여 혈관 내피세포를 이완시킴으로 동맥경화, 고혈압, 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환 또는 대동맥질환 등을 치료할 수 있는 소목 추출물을 함유한 혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
혈관의 내피(endothelium)는 혈관재활동성(vasoreactivity), 혈소판 활성, 백혈구 부착, 평활근 세포의 증식과 이동 등에 대한 혈관의 항상성을 유지시키는 데 중요한 역할을 한다.
혈관 내피에서 생성되는 NO(nitric oxide)는 혈관이완작용의 주요인자로 알려져 있다. 상기 NO는 혈관반응 조절, 혈소판 활성, 림프구 고착, 평활근 세포의 증식과 이동 등에 영향을 주는 가장 강력한 혈관보호물질이며, 혈관 평활근 세포를 이완시켜 혈관을 확장하는 역할을 하며, 손상된 NO 신호전달체계는 동맥경화(atherosclerosis) 및 고혈압(hypertension) 등의 혈관질환을 초래한다. NOS(nitric oxide synthase)는, O2 및 보조인자 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(nicotinamide adenine dinucleotide phospate, NADPH), 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(flavin adenine dinucleotide, FAD), 플라빈 모노뉴클레오티드(flavin mononucleotide, FMN), 헴(heme), 테트라하이드로바이오프테린(tetrahydrobiopterin, BH4)의 존재 하에 L-아르기닌의 말단 질소 원자로부터 NO를 합성시키는 한 그룹의 효소이며, 지금까지 알려진 NOS 중에는, n-NOS(neuronal nitric oxide synthase), e-NOS(endothelial NOS), i-NOS(inducible NOS)의 3종류가 있다. NOS와 NO 합성 및 혈관이완작용의 관계는 NOS 저해제(nitiric oxide synthase inhibitor)인 L-NAME(NG-nitro-L-argininemethylester)가 혈관이완현상을 억제하는 것을 확인함으로써, 혈관이완효과가 NO(nitiric oxide) 합성의 증가로 인해 유도된다는 것이 밝혀진 바 있다(Xie et al., 2000).
한편, 아르기나아제(arginase)는 e-NOS(endothelial NOS)가 L-아르가닌을 기질로 사용해서 NO를 생성하도록 하는 것을 억제한다. 즉, 아르기나아제는 기질인 L-아르기닌을 분해하는 효소로서, e-NOS와 기질에 대한 경쟁 관계를 갖고 있다. 또한 아르기나아제는 L-아르기닌을 e-NOS의 기질로 사용할 뿐만 아니라, L-아르기닌을 요소회로(urea cycle)을 통해 오르니틴(ornithine)과 요소(urea)로 분해하는 역할도 한다.
아르기나아제는 현재 2개의 이성체가 존재한다. 아르기나아제 I의 발현은 대식세포(macrophage), 조혈모세포(hepatocyte), 혈관평활근세포(vascular smooth muscle cell) 등에서 LPS(lipopolysaccharide), TNF-α(tumor necrosis factor-α), IL-13(interleukin-13), 산소 장력의 변화(altered oxygen tension), 관상동맥의 팽창(balloon dilatation of coronary arteries) 등에 의해 자극된다(Modolell et al., 1995; Louis et al., 1998; Klasen et al., 2001; Chicoine et al., 2004; Morris et al., 2004).
혈관내피성 아르기나아제 II의 발현 및 활성은 OxLDL(oxidized low-density lipoprotein), LPS(lipopolysaccharide), TNF-α(tumor necrosis factor-α), IFN-γ(interferon-γ), 8-bromo-cGMP(8-bromoguanosine 3',5'-cyclic monophosphate) 등의 다양한 형태의 혈관 활성제와 저산소증(hypoxia)으로 인해 유도된다(Que et al., 1998; Chicoine et al., 2004; Morris et al., 2004; Ryoo et al., 2006; Nelin et al., 2007).
또한, 아르기나아제의 저해가 NO의 생성을 활발하게 증가시키고 정상 심장의 기능에도 효과적일 뿐만 아니라, 혈관의 비정상상태인 동맥경화, 노화, 발기부전, 겸상(鎌狀) 적혈구 빈혈증(sickle cell disease), 당뇨, 고혈압 등에 효과적이라는 것이 보고된 바 있다(Bivalacqua et al., 2001; Berkowitz et al., 2003; Bivalacqua et al., 2007; De Vriese et al., 2000; Demougeot et al., 2005; Morris et al., 2004; Romero et al., 2008; Steppan et al., 2006; White et al., 2006; Xu et al., 2004; Xu et al., 2007; Johnson et al., 2005).
아르기나아제의 저해는 렛드의 대동맥 내피(Berkowitz et al., 2003), 소의 폐 내피 세포(Chicoine et al., 2004), 돼지의 관상동맥(Zhang et al., 2001) 등에서 NO의 생성이 두드러졌으며, HUVEC(human umbilical vein endothelial cells)의 증식을 억제하기도 하여 신생혈관생성(angiogenesis)의 억제와도 관련이 있음을 확인하였다(Faffe et al., 2005).
또한, 동맥경화 유도형 마우스(atherosclerosis-prone mice)에서 아르기나아제 II의 활성이 높은 것과 이와 같은 현상이 혈관 내피의 NO 생성의 손상(impaired endothelial NO production), 혈관 내피의 기능 장애(endothelial dysfunction), 혈관의 뻣뻣해짐(vascular stiffness)과, 특히, 대동맥 내의 플라그 형성(aortic plaque development)과 관련이 있는 것으로 확인되었다. 이와 반대로, 혈관 내피의 아르기나아제 II의 저해 또는 아르기나아제 II 유전자의 삭제(deletion)는 NO의 생성을 증가시켰으며, 혈관 내피 및 대동맥 기능을 회복시켰고, 플라그 생성을 감소시켰다. 따라서, 아르기아나제 II는 동맥경화 등을 비롯한 혈관질환의 예방 또는 치료의 주요 타겟이라고 할 수 있으며(Ryoo et al ., 2008), 아르기나아제 활성이 높아지는 것은 혈관 내피의 기능 장애, 고혈압과 폐고혈압(systematic and pulmonary hypertension) 등에 영향을 주는 것으로도 확인되었다.
소목(Caesalpinia sappan lignum)은 한국, 중국, 베트남 등의 아시아 국가에서 주로 자생하는 식물이다. 소목의 심재(heartwood, 心材)는 붉은색 계열의 천연염료와 항균제, 항염제, 통경제, 진통제 등의 전통약재로 사용되어 왔다(Oh et al., 1998; Baek et al., 2000). 소목은 또한 혈액순환을 증진시키고, 어혈을 제거하는 것으로도 알려져 있다.
한편, 본 발명자들은 소목의 에틸아세테이트 분획물이 아르기나아제 활성을 억제하고 NO 생성을 높인다는 것을 확인하여, 본 발명의 소목의 에틸아세테이트 분획물이 동맥경화, 고혈압, 관상동맥질환 등의 혈관질환의 치료제로 사용될 수 있다는 것을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
소목과 혈관질환에 관해서, 한국공개특허 제2007-60715호에 소목 추출물 및 이로부터 분리된 화합물이 혈관신생을 억제하는 효과가 있음이 개시되어 있지만, 상기 선행문헌에 소목 추출물이 동맥경화, 고혈압, 관상동맥질환 등의 혈관질환을 치료할 수 있다는 것까지는 나타나 있지 않다. 또한, 소목 추출물이 동맥경화증을 치료하는 효과가 있다는 것이 한국공개특허 제2008-76343호에 개시되어 있지만, 상기 선행문헌의 소목 추출물은 물 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 추출된 것으로, 본 발명의 소목의 에틸아세테이트 분획물이 상기 선행문헌의 추출물보다 아르기나아제 활성 억제 및 NO 생성 효과가 높음이 확인되었다.
본 발명은 소목의 에틸아세테이트 분획물을 함유하는 혈관질환의 치료 또는 예방용 조성물과 건강기능식품을 제공하는 데에 있다.
본 발명에서는 소목(Caesalpinia sappan lignum)의 에틸아세테이트 분획물이 아르기나아제의 활성을 억제하고 혈관 내피에서의 NO(nitric oxide)의 생성을 활성화하는 것을 확인한다.
본 발명의 소목 에틸아세테이트 분획물은 소목에, 소목 중량의 2~20배(v/w)의 알코올을 가하여 이를 감압농축하여 획득한 조추출물에, 다시 조추출물 중량의 10~30배(v/w)의 물을 가한 후, 상기 조추출물 중량의 5~30배(v/w)의 에틸아세테이트로 정제 분획하고 감압 증류하여 제조할 수 있다.
상기 알코올은 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올이 사용될 수 있다.
또한 상기 조추출물 또는 분획물은 필요에 따라, 유기용매와 물의 분배, 칼럼크로마토그래피에 의한 방법, 식물체 성분의 분리 추출에 이용되는 공지의 방법 등을 단독 또는 적합하게 조합하여 더욱 정제할 수 있다.
본 발명은 소목의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 동맥경화, 고혈압, 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환 및 대동맥질환 등의 혈관질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 소목의 에틸아세테이트 분획물을 포함하는 혈관질환의 예방 및 치료용 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 소목의 에틸아세테이트 분획물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 소목의 에틸아세테이트 분획물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 소목의 에틸아세테이트 분획물의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 소목의 에틸아세테이트 분획물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 소목의 에틸아세테이트 분획물은 천연물 유래의 조성물이기 때문에, 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 상기 소목의 에틸아세테이트 분획물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 심장 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 상기 건강기능식품으로는 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 캔디류, 스넥류, 면류, 아이스크림을 포함한 낙농제품, 스프, 이온음료를 포함한 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제를 포함한 영양 공급용 제품이 포함될 수 있다.
본 발명은 소목의 에틸아세테이트 분획물을 함유하는 혈관질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 소목의 에틸아세테이트 분획물은, 아르기나아제의 활성을 억제하고, 혈관세포 및 대동맥에서 NO의 생성을 증가시킴으로써 고혈압, 동맥경화, 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환 또는 대동맥질환 등의 혈관질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리로 인해 마우스의 간에서 아르기나아제 I의 활성이 농도 의존적으로 억제되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 2는 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리로 인해 마우스의 신장에서 아르기나아제 II의 활성이 농도 의존적으로 억제되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 3은 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리로 인해 HUVEC에서 아르기나아제 II의 활성이 감소되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 4는 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리로 인해 HUVEC에서 NO의 생성이 증가되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 5는 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리에도 불구하고, 아르기나아제 II와 e-NOS의 단백질 발현이 증가하지 않았음을 나타내는 웨스턴블롯 결과이다.
도 6은 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리로 인해 HUVEC에서 e-NOS의 이합체가 증가되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 7은 소목의 에틸아세테이트 분획물의 처리로 인해 마우스 대동맥에서 NO의 생성이 증가하는 것을 나타내는 그래프이다(소목의 물, 에탄올, 메탄올 추출물 및 n-헥산 분획물, 부탄올 분획물과 비교함).
도 8은 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리로 인해 마우스 대동맥에서 활성산소가 억제되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 9은 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리로 인해 마우스 대동맥에서 아르기나아제 II의 활성이 감소하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 2는 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리로 인해 마우스의 신장에서 아르기나아제 II의 활성이 농도 의존적으로 억제되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 3은 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리로 인해 HUVEC에서 아르기나아제 II의 활성이 감소되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 4는 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리로 인해 HUVEC에서 NO의 생성이 증가되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 5는 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리에도 불구하고, 아르기나아제 II와 e-NOS의 단백질 발현이 증가하지 않았음을 나타내는 웨스턴블롯 결과이다.
도 6은 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리로 인해 HUVEC에서 e-NOS의 이합체가 증가되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 7은 소목의 에틸아세테이트 분획물의 처리로 인해 마우스 대동맥에서 NO의 생성이 증가하는 것을 나타내는 그래프이다(소목의 물, 에탄올, 메탄올 추출물 및 n-헥산 분획물, 부탄올 분획물과 비교함).
도 8은 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리로 인해 마우스 대동맥에서 활성산소가 억제되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 9은 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 처리로 인해 마우스 대동맥에서 아르기나아제 II의 활성이 감소하는 것을 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.
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실시예
1. 소목의 에틸아세테이트
분획물의
제조>
소목(Caesalpinia sappan lignum)의 심재(heartwood, 心材)는 2009년에 베트남 하노이(Hanoi)에서 동후안 동양 식물표본 시장(Dong Xuan oriental herbarium market)에서 구입하였다. 건조된 소목 1.0kg을 환류냉각하면서 메탄올 3ℓ로 4시간씩 3번 추출하고 감압 농축하여 100g 메탄올 추출물을 얻었다. 상기 메탄올 추출물을 물 3ℓ로 현탁하고 에틸아세테이트 1ℓ로 3번 추출하고 감압 농축하여 최종적으로 65g의 에틸아세테이트 분획물을 획득하였다. 상기 분획물은 DMSO(dimethylsulfoxide)에 녹여서 -20℃에 보관하였다.
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실시예
2. 아르기나아제 활성 억제 효과 확인>
2-1. 마우스의 간과 신장에서 소목의 에틸아세테이트 분획물의 아르기나아제 활성 억제 효과 확인
아르기나아제 활성 어세이는 Ryoo et al. (CircRes 2006, 99, 951-960)에 개시된 방법으로 수행하였다.
즉, C57BL/6 마우스의 간과 신장에 세포용해버퍼(50mM Tris-HCl, pH7.5, 0.1mM EDTA and protease inhibitors)를 처리하고 4℃에서 균질화하였으며, 이를 14,000×g로 원심분리하고 상등액만을 취하여 아르기나아제 용해물(arginase lysate)을 획득하였다. 상기 아르기나아제 용해물을 50mM tris-HCl을 이용해 10배 희석하였고, 50mM Tris-HC 33.5㎕, 농도별 소목의 에틸아세테이트 분획물(1mg/㎕을 2, 4, 8, 16, 32, 50㎕ 넣음), 10배 희석한 아르기나아제 용해물 25㎕, L-아르기닌(L-arginine, 0.1M) 25㎕를 넣었다. 이 후, 37℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 산성용액(H2SO4:H3PO4:DW=1:3:7)으로 반응을 정지시켰다. 다음으로는 INSP(9% α-isonitrosopropiophenone in absolute ethanol)를 25㎕를 넣고 97℃에서 45분간 발색(요소[urea]와의 발색반응)시킨 후, 10분간의 암반응 후 550nm파장에서 흡광도를 측정하였다. 또한 흡광도 값은 소목의 에틸아세테이트 분획물을 처리하지 않은 대조군과 비교하였다. 효소 활성도(pmol Urea/min/mg protein)는 요소 표준곡선으로부터 계산하였고, 효소 활성 억제는 소목의 에틸아세테이트 분획물을 넣은 상태에서 아르기나아제 활성을 측정하여 소목의 에틸아세테이트 분획물이 없는 조건에서의 효소 활성에 대한 백분율로 표시하였다.
아르기나아제는 아르기나아제 I 및 II의 이성체 형태로 되어 있으며, 간에서는 아르기나아제 I이 주로 발현하며, 신장에서는 아르기나아제 II가 주로 발현하는 것을 웨스턴 블롯 분석으로 이미 확인된 바 있으며(Ryoo et al., 2010), 본 발명에서는 이를 참고로 하여, 간에서는 아르기나아제 I의 활성을, 신장에서는 아르기나아제 II의 활성을 확인하였다. 본 실험의 대조군으로는 소목의 에틸아세테이트 분획물의 용매인 DMSO를 소목의 에틸아세테이트 분획물 사용량과 동일한 부피로 처리한 간과 신장의 용해물을 이용하였다.
도 1 및 도 2를 참고하면, 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)이 각각 농도별로 신장에서는 아르기나아제 II의 활성을 억제하였으며 간에서 아르기나아제 I의 활성을 억제하는 것이 확인되었으며, 이와 같은 결과로 인해, 본 발명의 소목의 에틸아세테이트 분획물이 아르기나아제 I 및 II를 모두 저해하는 효과가 있는 것을 입증할 수 있었다.
2-2. HUVEC에서 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 아르기나아제 활성 억제 효과
실시예 2-1과 같은 방법으로 HUVEC에서 상기 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)의 아르기나아제 활성을 확인하여 이에 대한 결과는 도 3에 나타내었으며, HUVEC에서도 상기 도 1 및 도 2와 유사하게 아르기나아제의 활성을 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
2-3. 소목 물, 에탄올, 메탄올 추출물 및 에틸아세테이트, n-헥산, 부탄올 분획물의 아르기나아제 활성 억제 효과 확인
소목의 에틸아세테이트 분획물의 효과를 비교하기 위해서, 물 추출물, 에탄올 추출물, 메탄올 추출물, n-헥산 분획물, 부탄올 분획물을 제조하였다. 상기 물 추출물은 건조된 소목 1.0kg을 물 10ℓ를 넣고, 90℃에서 8시간 동안 추출한 후, 액상만을 여과 및 분리하여 이를 동결건조하여 수득하였다. 상기 에탄올 추출물은 실시예 1의 방법에서 메탄올 대신 사용하였고, 총 95g을 획득하였으며, 이후의 분획은 실시하지 않았다. 또한, 메탄올 추출물을 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 후 이를 에틸아세테이트 대신 n-헥산, 부탄올로 각각 추출하여 n-헥산 분획물 60g 및 부탄올 분획물 59g을 획득하였다.
각각의 활성 비교는 실시예 2-2와 같은 방법으로 HUVEC에서 상기 소목의 물 추출물, 에탄올 추출물, 메탄올 추출물, 에틸아세테이트 분획물, n-헥산 분획물 및 부탄올 분획물의 아르기나아제 활성을 확인하였고, 이에 대한 결과는 표 1에 나타내었다.
표 1의 결과를 통해, 소목의 에틸아세테이트 분획물이 소목의 물 추출물, 에탄올 추출물, 메탄올 추출물, n-헥산 분획물 및 부탄올 분획물보다 아르기나아제 활성이 현저하게 좋음을 확인할 수 있었다.
| 소목 추출물의 조건 | 농도(㎍/㎖) | 대조군 대비 아르기나아제 활성 억제율(%) |
| 물 추출물 | 20 | 2.3 |
| 50 | 10.2 | |
| 에탄올 추출물 | 20 | 2.5 |
| 50 | 11.2 | |
| 메탄올 추출물 | 20 | 7.5 |
| 50 | 10.3 | |
| 에틸아세테이트 분획물 | 20 | 22.3 |
| 50 | 92.4 | |
| n-헥산 분획물 | 20 | 2.5 |
| 50 | 11.0 | |
| 부탄올 분획물 | 20 | 1.5 |
| 50 | 9.2 |
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실시예
3.
HUVEC
에서의
NO
생성 효과 확인>
NO의 농도는 Nitric oxide assay kit(Calbiochem)를 이용하여 질산염 환원효소(nitrate reductase)에 의해 질산염(nitrate)을 아질산염(nitrite)으로 환원한 후, Griess 반응에 의한 질산염/아질산염(nitrate/nitrite)의 농도비를 측정함으로 확인하였다(Ryoo et al., 2006). 소목의 에틸아세테이트 분획물은 HUVEC에 5, 20, 50㎍/㎖로 처리하였고, HUVEC 내의 NOx 농도는 μmol/mg 단백질(세포 파쇄액의 전체 단백질양)로 나타내었다. 상기 HUVEC은, Medium 230에 LSGS(low-serum growth supplement)를 추가하여 배양 유지된 세포를 이용하였다.
상기 분석결과는 도 4에 나타내었는데, 도 4의 결과를 통해 본 발명의 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)이 HUVEC에서 NO의 생성을 증가시키는 것을 확인할 수 있었다.
<
실시예
4. e-
NOS
의 활성 및 이합체화 확인>
본 발명의 소목의 에틸아세테이트 분획물이 e-NOS의 활성에 어떠한 영향을 주는지 확인하기 위해, 소목의 에틸아세테이트 분획물을 처리한 HUVEC에서의 e-NOS, 아르기나아제-II, e-NOS 및 아르기나아제의 이합체(dimer)의 단백질 함량 변화를 확인하였다. e-NOS는 이합체 형태로 결합되어 NO 합성에 대한 활성이 증가하는 것으로 알려져 있으며, 또한, 이러한 이합체 형성이 억제되는 등의 e-NOS의 활성이 억제되면 NO가 생성되기보다 활성산소가 발생되는 것으로 알려져 있다.
HUVEC를 세포용해버퍼(50mM Tris-HCl, 150mM NaCl, 1% Nonidet P-40, 1mM EDTA, 1㎎/㎖ of leupeptin, 1㎎/㎖ of pepstatin, 1㎎/㎖ of aprotinin, 1mM phenylmethylsulfonylflouride, 1mM sodium orthovanadate, and 1mM NaF)로 녹여 14,000g에서 30분간 원심분리하였다. 상기 용출액의 상등액만을 취한 후, 단백질의 정량은 브래드포드 방법(bradford method)로 확인하였다. 100μg의 단백질을 10% SDS-PAGE로 분리하여 나이트로셀룰로오즈 멤브레인(nitrocellulose membrane)으로 전이한 후, e-NOS와 아르기나아제-II에 대한 항체처리를 하여 화학발광법(chemiluminescence detection)으로 단백질 밴드(band)를 확인하였다.
e-NOS의 이합체화(dimerization)을 확인하기 위해, 이합체(dimer)와 단량체(monomer)는 [Woo et al., 2010]에 개시된 low-temperature SDS-PAGE를 이용한 방법으로 분리하였고, 니트로셀룰로오스 막(Bio-Rad)으로 옮겼다. 이후, 상기 막에 모노클로날(monoclonal) anti-e-NOS(endothelial nitric oxide synthase BD Bioscience) 항체를 첨가하여 반응시킨 후, 2차 항체(Amersham)와 반응시켰다. 이후 시그널 분석은 화학 발광(chemiluminescence) 검출 시약을 사용하여 X-ray 필름으로 검출하였다. 상기 조건에 대한 대조군으로는 가열되어 이합체화 활성을 잃은 e-NOS를 사용하였다.
상기 e-NOS의 이합체화의 결과(band intensity 정량)는 NIH ImageJ Software를 이용하여 분석하였다.
이에 대한 결과는 도 5 및 6에 나타내었으며, 상기 결과를 통해 본 발명의 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)이 e-NOS나 아르기나아제-II의 단백질 발현을 증가시키지는 않았지만(도 5 참조), e-NOS의 이합체화는 증가되는 것으로 확인되었다(도 6 참조). 또한, 상기 그래프에 나타나 있지는 않았지만, 상기 실험의 가열처리로 활성을 잃은 e-NOS 대조군에서는 이합체가 전혀 확인되지 않았다. 따라서, 본 발명의 소목의 에틸아세테이트 분획물이 e-NOS를 이합체화하여 아르기나아제-II의 활성을 억제하고, 이로 인해 NO의 생성이 증가되는 것으로 사료되었다.
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실시예
5. 마우스 대동맥에서의
NO
및 활성산소 생성 확인>
마우스 대동맥에서의 NO 및 활성산소의 생성은 [Woo et al., 2010]에 개시된 방법을 이용하여 측정하였다(상기에 언급되었듯이, e-NOS의 활성이 억제되면 NO가 생성이 되기보다 활성산소가 생성이 되는 것으로 알려져 있기에 활성산소의 양도 확인함).
이를 위해, 마우스에서 분리된 대동맥(aorta)에서 NO에 민감한 형광염료인 DAF-AM(4-Amino-5-methylamino-2',7'-difluorofluorescein diacetate) 및 DHE(dihydroethidine)을 이용한 일산화질소 생성 확인 실험 및 활성산소 확인방법으로 확인하였다.
마우스에서 대동맥 고리(aortic rings)를 분리한 후, 세포배양배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium with 2% FBS and antibiotics[1×])에 에틸아세테이트 분획물 20㎍/㎖이 있는 상태로 18시간 이상(overnight) 배양하였다.
NO 및 활성산소 생성을 확인하기 위해 상기 마우스의 대동맥은 세로로 자르고 HEFES 버퍼(NaCl 120mM, KH2PO4 2.6mM, KCl 4mM, CaCl2 2mM, MgCl2 0.6mM, HEPES 25mM, glucose 14mM, pH 7.4)로 채워진 챔버(silgard-coated chamber)의 바닥에 꽂아두었다. 이후, 챔버를 37℃가 유지되도록 하였으며, 배지 상태도 일정하게 유지시켰다(static bath conditions).
대동맥 조직에서의 NO 및 활성산소 생성 정도는 DAF-FM과 DHE를 이용하여 형광정도를 측정하였다(측정조건 → Olympus 10 × objective with optimized excitation, emission wavelength : [DAF-FM, 470/525nm; or DHE, 470/580], intensified camera : [Luca 658M-TL], custom image acquisition program : [Cell software, Olympus]). 먼저 첫 번째 평형 상태에서 배경 형광정도(background fluorescence)를 측정하고 이를 기록하였다. 대동맥을 다시 실온에 15분 동안 둔 후, 대동맥에 HEPES가 있는 상태에서 5μM DAF-FM을 10분간 처리하였다. 이후, DAF-FM과 DHE를 제거하고 형광정도를 측정하고 기록하였으며 다시 대동맥을 37℃에서 20분간 두었다. DAF-FM 제거 이후에는 L-NAME(NGnitro-L-arginine methyl ester, NOS inhibitors, 10μM을 처리하고, DHE 제거 이후에는 MnTBAP(Mn(III) Tetra(4-benzoic acid) porphyrin chloride), 10μM을 처리한 후, 이에 대한 형광정도의 차이를 Origin(version 7.5, OrignLab Corp, Northampton, MA)으로 분석하였다. 본 실험의 대조군으로는 소목의 에틸아세테이트 분획물의 용매인 DMSO(dimethylsulfoxide)를 상기 추출물 사용량과 동일한 부피로 처리한 마우스 대동맥을 이용하였다.
상기 분석결과는 도 7 및 8에 나타내었는데, 상기 결과를 통해 본 발명의 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)이 소목의 물, 에탄올 또는 메탄올 추출물보다 마우스 대동맥에서 NO의 생성을 현저하게 증가시키고(도 7 참조) 활성산소를 억제하는 효과가 있는 것(도 8 참조)이 확인되었다.
또한, 소목의 에틸아세테이트 분획물(CLE)을 처리한 대동맥 조직의 용출물에서도 실시예 2의 방법으로 아르기나아제의 활성을 확인하여 도 9에 나타내었는데, 역시 아르기나아제의 활성이 현저하게 억제되는 것이 확인되었다.
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실시예
6. 독성실험>
6-1. 급성독성
본 발명의 소목의 에틸아세테이트 분획물을 단기간에 과량을 섭취하였을 시 급성적(24시간 이내)으로 동물체내에 미치는 독성을 조사하고, 치사율을 결정하기 위하여 본 실험을 수행하였다. 일반적인 마우스인 ICR 마우스 계통 20마리를 대조군은 10마리, 실험군은 10마리씩 배정하였다. 대조군에는 아무것도 투여하지 않았으며, 실험군은 실시예 1에서 제조한 소목의 에틸아세테이트 분획물을 2.0g/㎏(일반적인 동물실험에서 사용되는 양의 50배 정도)의 농도로 경구 투여하였다. 투여 24시간 후에 각각의 치사율을 조사한 결과, 대조군과 2.0g/㎏ 농도의 소목의 에틸아세테이트 분획물을 투여한 실험군은 모두 생존하였다.
6-2. 실험군 및 대조군의 장기 및 조직 독성 실험
C57BL/6J 생쥐를 대상으로 동물의 각 장기(조직)에 미치는 영향을 조사하기 위하여 실시예 1에서 제조한 소목의 에틸아세테이트 분획물을 투여한 실험군과 용매만을 투여한 대조군의 동물들로부터 8주 후 혈액을 채취하여 GPT(glutamate-pyruvate transferase) 및 BUN(Blood Urea Nitrogen)의 혈액 내 농도를 Select E(Vital Scientific NV, Netherland) 기기를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 간독성과 관계있는 것으로 알려진 GPT와 신장독성과 관계있는 것으로 알려진 BUN의 경우, 대조군과 비교하여 실험군은 별다른 차이를 보이지 않았다. 또한, 각 동물로부터 간과 신장을 절취하여 통상적인 조직절편 제작과정을 거쳐 광학현미경으로 조직학적 관찰을 시행하였으며 특이한 이상이 관찰되지 않았다.
<
사용예
1. 약학적
제제예
>
1-1. 정제의 제조
실시예 1에서 제조한 소목의 에틸아세테이트 분획물 20g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
1-2. 주사액제의 제조
실시예 1에서 제조한 소목의 에틸아세테이트 분획물 2g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
<
사용예
2. 식품
제조예
>
2-1. 조리용 양념의 제조
실시예 1에서 제조한 소목의 에틸아세테이트 분획물을 0.2~10 중량%로 하여 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
2-2. 밀가루 식품의 제조
실시예 1에서 제조한 소목의 에틸아세테이트 분획물을 0.1~5.0 중량%로 하여 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
2-3.
스프
및 육즙(
gravies
)의 제조
실시예 1에서 제조한 소목의 에틸아세테이트 분획물을 0.1~1.0 중량%로 하여 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
2-4. 유제품(
dairy
products
)의 제조
실시예 1에서 제조한 소목의 에틸아세테이트 분획물을 0.1~1.0 중량%로 하여 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<
사용예
3. 음료
제조예
>
3-1.
야채쥬스
제조
실시예 1에서 제조한 소목의 에틸아세테이트 분획물 0.5g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
3-2.
과일쥬스
제조
실시예 1에서 제조한 소목의 에틸아세테이트 분획물 0.1g을 사과 또는 포도 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.
Claims (4)
- 소목(Caesalpinia sappan lignum)을 알코올로 추출한 조추출물을 에틸아세테이트로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 고혈압, 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환 및 대동맥질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 소목(Caesalpinia sappan lignum)을 알코올로 추출한 조추출물을 에틸아세테이트로 추출한 분획물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 고혈압, 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환 및 대동맥질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제 3 항에 있어서,
상기 건강기능식품은 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 캔디류, 스넥류, 면류, 아이스크림을 포함한 낙농제품, 스프, 이온음료를 포함한 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제를 포함한 영양 공급용 제품으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고혈압, 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환 및 대동맥질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020110035458A KR101284838B1 (ko) | 2011-04-18 | 2011-04-18 | 소목 추출물을 함유하는 혈관질환의 치료 또는 예방용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020110035458A KR101284838B1 (ko) | 2011-04-18 | 2011-04-18 | 소목 추출물을 함유하는 혈관질환의 치료 또는 예방용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120118090A KR20120118090A (ko) | 2012-10-26 |
| KR101284838B1 true KR101284838B1 (ko) | 2013-07-10 |
Family
ID=47285621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020110035458A KR101284838B1 (ko) | 2011-04-18 | 2011-04-18 | 소목 추출물을 함유하는 혈관질환의 치료 또는 예방용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101284838B1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102088768B1 (ko) * | 2018-05-15 | 2020-03-17 | 한림대학교 산학협력단 | 소목(Caesalpinia eriostachys Benth) 추출물을 유효성분으로 함유하는 통증 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20070060715A (ko) * | 2005-12-09 | 2007-06-13 | 한국과학기술연구원 | 소목 추출물 및 이로부터 분리된 화합물의 용도 |
-
2011
- 2011-04-18 KR KR1020110035458A patent/KR101284838B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| KR20070060715A (ko) * | 2005-12-09 | 2007-06-13 | 한국과학기술연구원 | 소목 추출물 및 이로부터 분리된 화합물의 용도 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20120118090A (ko) | 2012-10-26 |
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