JPH0827057A - 抗酸化作用を有する新規物質およびその製造方法 - Google Patents

抗酸化作用を有する新規物質およびその製造方法

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JPH0827057A
JPH0827057A JP6227185A JP22718594A JPH0827057A JP H0827057 A JPH0827057 A JP H0827057A JP 6227185 A JP6227185 A JP 6227185A JP 22718594 A JP22718594 A JP 22718594A JP H0827057 A JPH0827057 A JP H0827057A
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general formula
acetophenone
acetophenone derivative
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Application number
JP6227185A
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English (en)
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Motoyuki Tagashira
素行 田頭
Manami Yuasa
麻奈美 湯浅
Keiko Uchiyama
けい子 内山
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Asahi Breweries Ltd
Original Assignee
Asahi Breweries Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0827057A publication Critical patent/JPH0827057A/ja
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗酸化活性を有し、成人病、悪性関節リウマ
チなど、健康維持上障害となる諸疾患、火傷などの外
傷、ニキビ、シミなどの美容上の障害の予防、治療に効
果を有する医薬品、化粧品となり、また飲食品の劣化防
止剤ともなる新規な２’，６’−ジヒドロキシ−３’，
５’−ジアルキル−４’−アルコキシ アセトフェノン
誘導体、およびその製造方法に関するものである。 【構成】 ２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’−ジ
アルキル−４’−アルコキシ アセトフェノン誘導体。
この誘導体を有効成分として含有する医薬品、化粧品、
飲食品。この誘導体の製造方法は２’，４’，６’−ト
リヒドロキシ−３’，５’−ジアルキル アセトフェノ
ンの６’位を保護した中間体を経る。 【効果】 抗酸化作用を有するので、生体内に生成した
活性酸素や過酸化脂質によって引き起こされる障害を抑
制する効果を有する。従って健康上の障害、美容上の障
害の予防、治療に有効であり、また飲食品の安定化、保
存性の向上に有用であり、産業的に価値のあるものであ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗酸化活性を有し、成
人病、悪性関節リウマチなど、健康維持上障害となる諸
疾患、火傷などの外傷、ニキビ、シミなどの美容上の障
害の予防、治療に効果を有する医薬品、化粧品として使
用でき、また飲食品の劣化防止剤ともなる新規な２’，
６’−ジヒドロキシ−３’，５’−ジアルキル−４’−
アルコキシ アセトフェノン誘導体、およびその製造方
法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】活性酸素や不飽和脂質から生成する過酸
化脂質が、老化や成人病、難病の発症といった生体への
悪影響を及ぼすことが近年明らかとなってきており、活
性酸素消去作用や過酸化脂質の生成抑制作用を有する、
いわゆる抗酸化物質の探索や、動脈硬化症、高脂血症、
それらより発症する脳梗塞、心疾患、およびそれらの後
遺症やストレス性潰瘍などの虚血障害、癌、糖尿病など
の成人病、悪性リウマチ、ベーチェット病、クーロン
病、潰瘍性大腸炎、肝炎、腎炎、パーキンソン病などの
難病、農薬などの化学物質により惹起される疾患、光線
過敏症、放射線障害などに対する治療薬としてのそれら
の応用が一部で試みられている。また、活性酸素や過酸
化脂質はシミ、ソバカス、ニキビ、皮膚潰瘍などの成因
にもなる他、食品を劣化させ嗜好的品質や栄養の低下を
ひきおこすことも知られてきているが、いまだにこれら
の問題を十分に解決しうる物質が見出されていないのが
現状である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在のところ、代表的
な抗酸化剤として天然物質であるα−トコフェロール
（ビタミンＥ）やアスコルビン酸（ビタミンＣ）、合成
化合物であるＢＨＴ（３，５−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシトルエン）、生体酵素であるＳＯＤ（スーパーオ
キサイドディスミュターゼ）などが挙げられるが、それ
らの適用範囲は十分に広いとはいえず、より抗酸化能の
強い、有用な抗酸化剤が発明された場合、医薬品、化粧
品、健康食品、食品添加物などとして利用価値のあるも
のである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は、２’，６’
−ジヒドロキシ−３’，５’−ジアルキル−４’−アル
コキシ アセトフェノン誘導体を合成し、この新規化合
物が、強力な抗酸化作用を有することを見い出し、本発
明を完成した。本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合
物またはその薬学的に許容される塩からなる２’，６’
−ジヒドロキシ−３’，５’−ジアルキル−４’−アル
コキシ アセトフェノン誘導体である。
【０００５】
【化６】
【０００６】（式中、Ｒ1およびＲ2は炭素原子が２〜20
のアルキル基を、Ｒ3は炭素原子が１〜20のアルキル基
またはアルキルシリル基を表す）。本発明の新規な
２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’−ジアルキル−
４’−アルコキシ アセトフェノン誘導体は、医薬品、
飲食品、化粧品として用いる場合、遊離の形で用いるこ
とができるほか、薬学的に許容される塩の形で使用する
こともできる。薬学的に許容できる塩としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のようなアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のような
アルカリ土類金属塩、鉄塩、銅塩等のような遷移金属
塩、アンモニウム塩、エチルアミン類、トリエチルアミ
ン類、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノ
ール塩、アルギニン塩またはエチレンジアミン塩等のよ
うなアミン塩が挙げられる。これらの塩は、通常の手段
で生成させることができ、例えば、塩が不溶な溶媒また
は溶質中で、あるいは真空乾燥または凍結乾燥によって
除去できる水のような溶媒中で、遊離のフェノール酸の
形にある本発明化合物を１等量またはそれ以上の適当な
塩基と反応させるか、適当なイオン交換樹脂にて、現存
の塩のイオンを他のイオンに交換することにより生成さ
せることができる。
【０００７】本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は
以下に示す方法にて製造することができる。
【０００８】
【化７】
【０００９】（式中、Ｒ1およびＲ2は炭素原子が２〜20
のアルキル基、Protは保護基、Ｘはハロゲン、Ｒは水
素、アルキル基またはアルキルシリル基、Ｒ3は炭素原
子が１〜20のアルキル基またはアルキルシリル基を表
す）。以下、上記反応を詳しく説明する。最終生成物
（Ｉ）は、一般式（II）で示される２’，４’−ジヒド
ロキシ−３’，５’−ジアルキル−６’−保護オキシア
セトフェノン誘導体を、一般式（III)で表されるジアゾ
化合物、例えばジアゾメタン、ジアゾエタン、トリメチ
ルシリルジアゾメタンなどと、ジイソプロピルアミノエ
タン、トリエチルアミンなどの塩基、およびメタノール
の存在下に反応させ、４’位をアルキル化し、さらに適
当な方法を用いて６’位の保護基を除去することによっ
て得ることができる。前段の反応の溶媒としては塩化メ
チレン、ベンゼン、クロロホルム、アセトニトリルなど
を用いることができ、反応温度としては室温程度が、ま
た反応時間は１〜24時間が好ましい。また後段の反応
は、６’位の保護基の種類により、通常の保護基の脱離
に用いる方法、例えば酸性条件下加水分解、塩基性条件
下加水分解、接触還元、ＤＤＱ酸化などの中から適宜選
択することができる。
【００１０】化合物（II）は、一般式（IV) で表される
２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’−ジアルキル−
４’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ アセトフェノ
ンを、窒素、アルゴンなどの不活性基体雰囲気下、水素
化ナトリウム、イミダゾール、トリメチルアミンなどの
塩基存在下において、式（Ｖ）で表されるハロゲンアニ
オンによって除去されない水酸基の保護剤と反応させ
２’位または６’位を保護し、さらにこれにテトラｎ−
ブチルアミンフルオライドなどのハロゲンアニオン供与
体を加え、４’位のｔ−ブチルジメチルシリル基を除去
することにより得ることができる。式（Ｖ）で表される
化合物としてはメトキシメチルクロライド、塩化ベンジ
ル、塩化４−メトキシベンジルなどを挙げることができ
る。反応溶媒はベンゼン、クロロホルム、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、
テトラヒドロフランなどの中から適宜選択することがで
き、反応温度は室温から120℃程度が、また反応時間は
0.5〜24時間が好ましい。
【００１１】化合物（IV）は一般式（VI）で表される
２’，４’，６’−トリヒドロキシ−３’，５’−ジア
ルキル アセトフェノンを、窒素、アルゴンなどの不活
性気体雰囲気下、水素化ナトリウム、イミダゾール、ト
リメチルアミンなどの塩基存在下において、一般式（VI
I) で表される化合物と反応させて得ることができる。
反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを
用いることができ、反応温度は室温が、また反応時間は
２〜４時間が好ましい。
【００１２】一般式（VI）で表される２’，４’，６’
−トリヒドロキシ−３’，５’−ジアルキル アセトフ
ェノンは、たとえば、２’，４’，６’−トリヒドロキ
シ−３’，５’−ジエチル アセトフェノン（Collins
et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, (2), 96-101 (197
5)) や２’，４’，６’−トリヒドロキシ−３’，５’
−ジイソプレニル アセトフェノン（K. G. Drewett &
D. R. J. Laws, J. Inst. Brew., 76, 188-190 (1970))
などのように公知な化合物が存在し、それらのすでに報
告のある製造法、たとえば以下に示す合成法に従って合
成することができる。
【００１３】
【化８】
【００１４】（式中、Ｒ1およびＲ2は炭素原子が２〜20
のアルキル基、Ｒ1'、Ｒ2'は炭素原子が１〜19のアルキ
ル基を表す）。以下、上記反応を簡単に説明する。化合
物（VI）は、例えば一般式（VIII）で表されるジアルキ
ルフロログルシノールを塩化亜鉛などの触媒とともにア
セトニトリルに混和し、これに氷冷攪拌下塩化水素ガス
を通じ、さらにそれを室温に戻した後、水を適量加え、
140℃の油浴を用いて激しく加水分解することにより得
ることができる（ヘッシュ反応）。化合物（VIII）は、
例えば一般式（IX) で表されるジアシルフロログルシノ
ールを、亜鉛アマルガムにより還元することにより得る
ことができる（クレメンゼン還元）。
【００１５】化合物（IX) を得る方法としては、フロロ
グルシノールを、窒素、アルゴンなどの不活性気体充填
下、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体中でカルボ
ン酸もしくはハロゲン化アシルと順次反応させる方法が
挙げられる（フリーデルクラフト反応）。本発明により
得られた２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’−ジア
ルキル−４’−アルコキシ アセトフェノン誘導体また
はその薬学的に許容される塩は、一般に使用される担
体、助剤、添加剤等とともに製剤化することができ、常
法に従って経口、非経口の製品として、医薬品、医薬部
外品、化粧品等の分野で利用することができる。また食
品素材と混合して飲食品とすることができる。
【００１６】経口剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、シラップ剤等が、非経口剤としては、軟膏剤、クリ
ーム、水剤等の外用剤、無菌溶液剤や懸濁剤等の注射剤
等がある。これらの製品を医薬として疾患に投与すると
きは、２mg〜500mgを１日に１ないしは数回、すなわち
２mg〜1000mgの全日量で投与し、十分にその効果を奏し
得るものである。
【００１７】本発明の２’，６’−ジヒドロキシ−
３’，５’−ジアルキル−４’−アルコキシ アセトフ
ェノン誘導体またはその塩を含有する医薬品は、生理的
に認められるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、安定
剤、香味剤等とともに要求される単位用量形態をとりう
る。錠剤、カプセル剤に混和される佐薬は次のようなも
のである。トラガント、アラビアゴム、コーンスター
チ、ゼラチンのような結合剤、微晶性セルロースのよう
な賦形剤、コーンスターチ、前ゼラチン化澱粉、アルギ
ン酸のような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのよう
な滑沢剤、ショ糖、乳糖、サッカリンのような甘味剤、
ペパーミント、アカモノ油、チェリーのような香味剤な
ど。また、カプセル剤の混合は上記の材料に更に油脂の
ような液体担体を含有することができ、また、他の材料
は被覆剤として、又は製剤の物理的形態を別な方法で変
化させるために存在させることができる。たとえば、錠
剤はシェラック、砂糖で被覆することができる。シロッ
プ又はエリキシルは活性化合物、甘味剤としてショ糖、
防腐剤としてメチル又はプロピルパラベン、色素および
チェリーまたはオレンジ香味のような香味剤を含有する
ことができる。
【００１８】注射剤のための無菌組成物は、注射用水の
ようなベヒクル中の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生
油、綿実油のような天然産出植物油、またはエチルオレ
ートのような合成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる
通常の方法によって処方することができる。また、緩衝
剤、防腐剤、酸化防止剤等を必要に応じて配合すること
ができる。
【００１９】外用剤としては基剤としてワセリン、パラ
フィン、油脂類、ラノリン、マクロゴール等を用い、通
常の方法によって軟膏剤、クリームー剤等とする。本発
明の２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’−ジアルキ
ル−４’−アルコキシ アセトフェノン誘導体またはそ
の塩を添加した飲食品は、上記製剤の形態でもよいが、
あめ、せんべい、クッキー、飲料などの形態でそれぞれ
の食品原料に所用量を加えて、一般の製造法により加工
製造する。健康食品、機能性食品としての摂取は、病気
予防、健康維持に用いられるので、経口摂取として一日
数回に分けて、全日量として５mg〜500mgを含む加工品
として摂取される。またビタミンＣ、ビタミンＥ、補酵
素Ｑｎなど一部抗酸化活性を有する化合物と併用するこ
とができる。またこれらの物質は、本飲食品の安定化剤
としての作用も有し、併用することが有用である。これ
らの抗酸化物質は常用量以下で添加される。
【００２０】
【発明の効果】本発明の２’，６’−ジヒドロキシ−
３’，５’−ジアルキル−４’−アルコキシ アセトフ
ェノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有す
る医薬品、飲食品および化粧品は、抗酸化作用を有する
ので、生体内に生成した活性酸素や過酸化脂質によって
引き起こされる障害を抑制する効果を有する。従って健
康上の障害、美容上の障害の予防、治療に有効であり、
また飲食品の安定化、保存性の向上に有用である。また
２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’−ジアルキル−
４’−アルコキシ アセトフェノン誘導体またはその塩
は、本発明に従い効率よく合成することができ、産業的
に価値のあるものである。
【００２１】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。これらの実施例は本発明を詳細に説明する目的で特
に好ましい様態を示したもので、本発明はこれらに制限
されるものではない。 実施例１ ２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’−ジ
エチル−４’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ アセ
トフェノンの合成 公知物質である２’，４’，６’−トリヒドロキシ−
３’，５’−ジエチルアセトフェノン5.0gおよびｔ−ブ
チルジメチルシリル クロライド3.4gを15mlのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに溶解した。これに攪拌下イミダ
ゾール4.6gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解
したものをゆっくりと加えた後、室温で窒素雰囲気下３
時間攪拌した。反応液をシリカゲルオープンカラム（樹
脂350g、移動相ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にアプ
ライし、溶出した画分から粗結晶（4.9g）を得た。さら
にこれをジクロロメタンより再結晶し、２’，６’−ジ
ヒドロキシ−３’，５’−ジエチル−４’−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ アセトフェノンの淡黄色結晶
（4.7g、63％、mp:86-88℃）を得た。 MS（C18H30O4Si）：実測値 338.1916、理論値 338.19
111 H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ：0.23（6H, s, 2×Me-Si)、1.
02（9H, s, t-Bu-Si)、1.08（6H, t, J=7.5Hz, 2×M
e)、 2.56 (4H, q, J=7.5Hz, 2×CH2)、2.70（3H, s, A
c)、 9.50 (2H, brd, 2×HO) IR（KBr, cm-1) ：1624, 1584, 1426, 1364, 1300, 112
1 実施例２ ２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’−ジ
エチル−４’−メトキシ アセトフェノンの合成 ａ）２’，４’−ジヒドロキシ−３’，５’−ジエチル
−６’−メトキシメチルオキシ アセトフェノンの合成 実施例１で得た２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’
−ジエチル−４’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
アセトフェノン3.0gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10
mlに溶解した。氷冷攪拌下、水素化ナトリウム0.4gを５
mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したものをゆ
っくりと滴下し、さらにメトキシメチルクロライド1.8m
lをゆっくりと滴下した。窒素雰囲気下、反応液を室温
で一夜攪拌した後、テトラブチルアンモニウムクロライ
ドの1.0M テトラヒドロフラン溶液3.0mlを加え30℃で４
時間攪拌した。反応液をシリカゲルオープンカラム（樹
脂350g、移動相ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にアプ
ライし、溶出した画分から２’，４’−ジヒドロキシ−
３’，５’−ジエチル−６’−メトキシメチルオキシ
アセトフェノン（0.8ｇ、22％）を淡黄色油状物質とし
て得た。 MS（C14H20O5）：実測値 268.1325、理論値 268.13101 H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ：1.14（3H, t, J=7.5Hz, M
e)、1.19（3H, t, J=7.5Hz, Me)、 2.63 （2H, q, J=7.
5Hz, CH2)、2.66（2H, q, J=7.5Hz, CH2)、2.68（3H,
s, Ac)、 3.55 (3H, s, MeO)、4.94 (2H, s, O-CH2-
O)、5.69 (1H, s, 4'-HO-Ph)、13.16 (1H, s, 2'-HO-P
h) IR（neat, cm-1) ：1611, 1462, 1366, 1254, 1125, 10
75, 1003。
【００２２】ｂ）２’，６’−ジヒドロキシ−３’，
５’−ジエチル−４’−メトキシ アセトフェノンの合
成 実施例２ａで得た２’，４’−ジヒドロキシ−３’，
５’−ジエチル−６’−メトキシメチルオキシ アセト
フェノン300mgを５mlの無水クロロホルムに溶解し、こ
れに無水メタノール３mlおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン 0.2mlを加え、さらに0.1Ｍのトリメチル
シリルジアゾメタンのヘキサン溶液0.3mlを加えた後６
時間室温で攪拌した。溶媒を溜去し、メタノール５mlお
よび２Ｎ塩酸５mlに懸濁して１時間半加熱還流した。溶
媒を溜去し、酢酸エチルに転溶したのちシリカゲルオー
プンカラム（40ｇ、移動相ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）にアプライし、溶出した画分から粗結晶（230mg)を
得た。さらにこれをジクロロメタンより再結晶し、
２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’−ジエチル−
４’−メトキシ アセトフェノンの淡黄色結晶（210m
g、79％、mp：118-120℃）を得た。 MS（C13H18O4）：実測値 238.1194、理論値 238.12031 H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ：1.18（6H, t, J=7.3Hz, 2×M
e)、2.61（4H, q, J=7.3Hz, 2×CH2)、2.72（3H, s, A
c)、3.78 (3H, s, MeO)、 9.45 (2H, brd, 2×HO-Ph
） IR（KBr, cm-1) ：1422, 1304, 1240, 1157, 1132, 111
5, 1046。
【００２３】実施例３ ２’，６’−ジヒドロキシ−
３’，５’−ジｎ−ブチル−４’−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ アセトフェノンの合成 ａ）ジｎ−ブチリルフロログルシノールの合成 無水フロログルシノール25ｇとｎ−酪酸50mlに三フッ化
ホウ素−ジエチルエーテル錯体180mlを加え、窒素雰囲
気下、４時間加熱還流した。反応終了後、反応液を３リ
ットルの６％酢酸カリウム水溶液に加え、よく攪拌し
た。析出する沈澱を濾過して除き、水相を酢酸エチルで
抽出し、シリカゲルオープンカラム（樹脂500g、移動相
ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にアプライし、溶出し
た画分から粗結晶（43ｇ）を得た。さらにこれを酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶し、ジｎ−ブチリルフロログ
ルシノールの淡黄色結晶（42g、80％、mp：130-133℃）
を得た。 MS（C14H18O5）：実測値 266.1150、理論値 266.11531 H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ：1.00（6H, t, J=7.0Hz, 2×M
e)、1.72（4H, t-q, J=7.0Hz, 2×CH2)、 1.74 (2H, s,
2×HO-Ph)、3.07（4H, t, J=7.0Hz, 2×CH2CO)、 5.79
(1H, s, H-Ph)、16.45 (1H, s, HO-Ph ） IR（KBr, cm-1) ：1622, 1420, 1375, 1266, 1198, 104
2。
【００２４】ｂ）ジｎ−ブチルフロログルシノールの合
成 塩化第二水銀30ｇを濃塩酸18ml、蒸留水100mlに溶解
し、これを激しく攪拌しながら亜鉛粉末150gを徐々に加
え、アマルガムを調製した。これをさらに濃塩酸75mlと
実施例３ａで得たジｎ−ブチリルフロログルシノール24
gを30mlの１，４−ジオキサンに溶解したものを加え、8
0℃に加温して２時間半攪拌した。反応液を室温に戻し
た後、吸引濾過し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機
相を集め、水でよく洗った後、無水硫酸ナトリウムで脱
水した。減圧下溶媒を留去し、ジｎ−ブチルフロログル
シノール（20.1g、94％）を淡黄色油状物質として得
た。 MS（C14H22O3）：実測値 238.1563、理論値 238.15671 H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ：0.92（6H, t, J=7.0Hz, 2×M
e)、1.3-1.5 （8H, m, 4×CH2)、2.07（2H, s, 2×HO-P
h)、2.10 (1H, s, HO-Ph), 2.54 (4H, t, J=7.5Hz, 2
×CH2-Ph)、5.95 (1H, s, H-Ph ） IR（neat, cm-1)：1622, 1445, 1113, 1266, 1011。
【００２５】ｃ）２’，４’，６’−トリヒドロキシ−
３’，５’−ジｎ−ブチル アセトフェノンの合成 実施例３ｂで得たジｎ−ブチルフロログルシノール16
ｇ、塩化亜鉛９ｇを無水アセトニトリル30mlに溶解し、
氷冷攪拌下、塩化水素ガスを約３時間ゆっくりと吹き込
んだ。反応液を徐々に室温に戻し、１ｌの水を加えて、
140℃の油浴下４時間激しく加熱還流した。反応終了後
４℃で一昼夜放置し、沈澱を吸引濾過により得、酢酸エ
チルから再結晶して２’，４’，６’−トリヒドロキシ
−３’，５’−ジｎ−ブチル アセトフェノン（11.1
g、59％、 mp: 81-83℃）を得た。 MS（C14H22O3）：実測値 280.1677、理論値 280.16731 H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ：0.95（6H, t, J=6.8Hz, 2×M
e)、1.3-1.5 （8H, m, 4×CH2)、2.55（4H, t, J=7.5H
z, 2×CH2-Ph)、2.69 (3H, s, Ac)、 5.95(1H, s, HO-P
h)、9.72(2H, brd, ２×HO-Ph) IR（neat, cm -1)：1615, 1458, 1169, 1129。
【００２６】ｄ）２’，６’−ジヒドロキシ−３’，
５’−ジｎ−ブチル−４’−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ アセトフェノンの合成 実施例３ｃで得た２’，４’，６’−トリヒドロキシ−
３’，５’−ジｎ−ブチル アセトフェノン10.0ｇおよ
びｔ−ブチルジメチルシリル クロライド5.4ｇを25ml
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。これにイ
ミダゾール7.8gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに
溶解したものをゆっくりと加えた後、室温で窒素雰囲気
下３時間攪拌した。反応液をシリカゲルオープンカラム
（樹脂600g、移動相ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）に
アプライし、溶出した画分から粗結晶（9.9g) を得た。
さらにこれをジクロロメタンより再結晶し、２’，６’
−ジヒドロキシ−３’，５’−ジエチル−４’−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシアセトフェノンの淡黄色結晶
（8.5g、61％、mp： 78-81℃）を得た。 MS（C22H38O4）：実測値 394.2555、理論値 394.25371 H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ：0.21（6H, s, 2×Me-Si)、0.
91 (6H, t, J=7.3Hz, 2×Me)、1.01 (9H, s, t-Bu)、1.
2-1.5 (8H, m, 4×CH2)、2.53 (4H, q, J=7.5Hz, ２×C
H2-Ph)、2.70 (3H, s, Ac)、9.48 (2H, brd, 2×HO） IR（KBr, cm-1) ：1582, 1426, 1364, 1308, 1211, 116
1, 1132, 1055。
【００２７】実施例４ ２’，６’−ジヒドロキシ−
３’，５’−ジｎ−ブチル−４’−メトキシ アセトフ
ェノンの合成 ａ）２’，４’−ジヒドロキシ−３’，５’−ジｎ−ブ
チル−６’−メトキシメチルオキシ アセトフェノン 実施例３で得た２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’
−ジｎ−ブチル−４’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ アセトフェノン2.2gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド10mlに溶解した。氷冷攪拌下、水素化ナトリウム0.5g
を５mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したもの
をゆっくりと滴下し、さらにメトキシメチルクロライド
0.6mlをゆっくりと滴下した。窒素雰囲気下、反応液を
室温で一夜攪拌した後、テトラブチルアンモニウムクロ
ライドの1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液3.0mlを加え30℃
で４時間攪拌した。反応液をシリカゲルオープンカラム
（樹脂100g、移動相ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）に
アプライし、溶出した画分から２’，４’−ジヒドロキ
シ−３’，５’−ジｎ−ブチル−６’−メトキシメチル
オキシ アセトフェノン（0.8g、33％）を淡黄色油状物
質として得た。 MS（C18H28O5）：実測値 324.1920、理論値 324.19051 H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ：0.94（3H, t, J=7.0Hz, Me)
、0.96（3H, t, J=7.0Hz, Me)、 1.3-1.6 (8H, m, 4×
CH2)、2.58（2H, q, J=7.0Hz, CH2-Ph)、2.61 (2H, q,
J=7.0Hz, CH2-Ph)、2.68 (3H, s, Ac)、3.54 (3H, s, M
eO)、4.92 (2H, s, O-CH2-O)、5.46 (1H, s, 4'-HO-P
h)、13.15 (1H, s, 2'-HO-Ph） IR（neat, cm-1) ：1607, 1368, 1227, 1127。
【００２８】ｂ）２’，６’−ジヒドロキシ−３’，
５’−ジｎ−ブチル−４’−メトキシアセトフェノンの
合成 実施例４ａで得た２’，４’−ジヒドロキシ−３’，
５’−ジｎ−ブチル−６’−メトキシメチルオキシ ア
セトフェノン300mgを５mlの無水クロロホルムに溶解
し、これに無水メタノール３mlおよびＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン0.2mlを加え、さらに0.1Ｍのトリメ
チルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液0.3mlを加えた
後６時間室温で攪拌した。溶媒を溜去し、メタノール５
mlおよび２Ｎ塩酸５mlに懸濁して１時間半加熱還流し
た。溶媒を溜去し、少量の酢酸エチルに転溶したのちシ
リカゲルオープンカラム（樹脂40ｇ、移動相ヘキサン：
酢酸エチル＝４：１）にアプライし、溶出した画分から
粗結晶（260mg)を得た。さらにこれをジクロロメタンよ
り再結晶し、２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’−
ジｎ−ブチル−４’−メトキシ アセトフェノンの淡黄
色結晶（220mg、81％、mp：122-124℃）を得た。 MS（C17H26O4）：実測値 294.1825、理論値 294.18291 H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ：0.95 (6H, t, J=7.2Hz, 2×M
e)、1.3-1.6 (8H, m, 4×CH2)、2.56 (4H, q, J=7.3Hz,
2×CH2-Ph)、2.71 (3H, s, Ac)、9.45 (2H, brd, 2×H
O) IR（KBr, cm-1) ：1597, 1426, 1302, 1154, 1134, 112
3, 1061。
【００２９】実施例５ ２’，６’−ジヒドロキシ−
３’，５’−ジエチル−４’−メトキシ アセトフェノ
ン２ナトリウム塩の調製 実施例２で得た２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’
−ジエチル−４’−メトキシ アセトフェノン0.3gをメ
タノール３mlに溶解し、強酸性イオン交換樹脂カラム
（20ｇ、オルガノ社製アンバーライト IR−120B) に溶
液を通じ、溶出した画分から２’，６’−ジヒドロキシ
−３’，５’−ジエチル−４’−メトキシアセトフェノ
ン２ナトリウム塩220mgを得た。
【００３０】実施例６ （錠剤、カプセル剤） 実施例１で得た化合物 10 乳糖 75 ステアリン酸マグネシウム 15 上記の各重量部を均一に混合し、錠剤、およびカプセル
剤とした。
【００３１】実施例７ （散剤、顆粒剤） 実施例１で得た化合物 20 澱粉 30 乳糖 50 上記の各重量部を均一に混合し、散剤、および顆粒剤と
した。
【００３２】実施例８ （注射剤） 実施例２で得た化合物 1 界面活性剤 9 生理食塩水 90 上記の各重量部を加熱混合、滅菌して注射剤とした。
【００３３】実施例９ （クッキー） 実施例２で得た化合物２重量％を含む小麦粉に、食塩、
ショ糖、バターなどで味付けしたものを適量の水でよく
攪拌し190〜200℃で30分間焼き上げてクッキーとした。 実施例10 （ゼリー） 寒天13ｇを水１リットルに加熱溶解し、さらにショ糖50
0g、水飴150gおよび塩少々を加え、攪拌しながら加熱溶
解させた後、２重量％の実施例４で得た化合物、果汁、
着色料、香料などを加えて冷却し、ゼリーにした。
【００３４】実施例11 （あめ） ショ糖20重量部、水飴（75％固形分）10重量部に水10重
量部を加え混合し、150 ℃に加熱攪拌後、２重量％の実
施例３で得た化合物および着色料、香料などを加え、冷
却してあめとした。 実施例12 （コーヒー飲料） コーヒー豆15ｇよりドリップ方式にてコーヒー150mlを
抽出し、これに牛乳10ml、砂糖５ｇ、クリーム３ｇ、実
施例２で得た化合物0.05ｇを加え、よく攪拌してコーヒ
ー飲料とした。
【００３５】実施例13 （ハンドローション剤） カーボワックス1500を15重量部、アルコール８重量部お
よびプロピレングリコール90重量部をよく混合溶解し、
水52.5重量部、実施例４で得た化合物２重量部および香
料、防腐剤の適量を加え、ハンドローション剤とした。 実施例14（外用剤） パラオキシ安息香酸エチル 0.1 パラオキシ安息香酸ブチル 0.1 ラウロマクロゴール 0.5 セタノール 18 白色ワセリン 40 水 37.3 実施例３で得た化合物 4 上記の各重量部の各成分を用い、常法に従って軟膏とし
た。
【００３６】実施例15 （ラット脳ホモジェネート過酸
化脂質生成抑制活性） α−トコフェロール、アスコルビン酸および実施例で得
た２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’−ジアルキル
−４’−アルコキシ アセトフェノンについて、ラット
脳ホモジェネート過酸化脂質生成抑制活性を測定した。
方法は、内山らの方法（Uchiyama, M. & Mihara, M., A
nal. Biochem., 86, 271(1978))および加藤らの方法
（加藤金芳、島本典夫：武田研究所報、47, 27(1988))
を参考にした。すなわち、ウィスター系雄ラットより脳
を抽出し、50mMリン酸緩衝液（pH 7.4) でホモジェナイ
ズして脳ホモジェネートを調製した。そのホモジェネー
ト１mlに供与物質のジメチルスルホキシド溶液10μlを
添加し、37℃、60分間インキュベートした。インキュベ
ート後、それらの反応液中に生成した過酸化脂質量をＴ
ＢＡ（チオバルビツール酸）法にて測定した。
【００３７】その結果を図１に示す。測定は各供試物質
についてデュプリケートで２回以上行い、それらの各濃
度における抑制率（％）の平均を求めグラフ化したもの
である。各種２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’−
ジアルキル−４’−アルコキシ アセトフェノン誘導体
は、α−トコフェロールおよびアスコルビン酸よりも強
い活性を示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラット脳過酸化脂質生成抑制試験の結果を示す
グラフであり、縦軸は阻害率（％）を示し、グラフ中、
●はα−トコフェロールを、▲はアスコルビン酸を、□
は実施例１、◇は実施例２、〇は実施例３、△は実施例
４で得た化合物をそれぞれ示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/12 ＡＢＸ ＡＣＬ ＡＤＡ ＡＤＵ 31/695 ＡＢＪ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＤＮ ＡＤＰ ＡＧＺ 47/10 Ｋ Ｃ０７Ｃ 45/64 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｈ Ｃ０９Ｋ 15/08

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は炭素原子が２〜20のアルキル基
    を、Ｒ3は炭素原子が１〜20のアルキル基またはアルキ
    ルシリル基を表す）で示される化合物またはその薬学的
    に許容される塩からなる２’，６’−ジヒドロキシ−
    ３’，５’−ジアルキル−４’−アルコキシ アセトフ
    ェノン誘導体。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1およびＲ2は炭
    素原子が２〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基を、Ｒ
    3は炭素原子が１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基
    またはアルキルシリル基を表す）で示される化合物また
    はその薬学的に許容される塩からなる請求項１記載の
    ２’，６’−ジヒドロキシ−３’，５’−ジアルキル−
    ４’−アルコキシ アセトフェノン誘導体。
  3. 【請求項３】 請求項１または２記載のアセトフェノン
    誘導体を有効成分として含有する医薬品。
  4. 【請求項４】 請求項１または２記載のアセトフェノン
    誘導体を有効成分として含有する飲食品。
  5. 【請求項５】 請求項１または２記載のアセトフェノン
    誘導体を有効成分として含有する化粧品。
  6. 【請求項６】 一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1およびＲ2は炭素原子が２〜20のアルキル基
    を、Protはヒドロキシル基の保護基を表す）で示される
    アセトフェノン誘導体を、一般式（III)： ＲＣＨＮ2 （III) （式中、Ｒは水素、メチル基またはトリメチルシリル基
    （ＴＭＳ）を表す）で示されるジアゾ化合物と反応さ
    せ、４’位をアルキルオキシ化またはシリルオキシ化し
    た後、保護基のProt部を除去し、請求項１または請求項
    ２記載の一般式（Ｉ）で示される化合物を得るアセトフ
    ェノン誘導体の製造方法。
  7. 【請求項７】 一般式（IV）： 【化３】 （式中、Ｒ1およびＲ2は炭素原子が２〜20のアルキル基
    を表す）で示されるアセトフェノン誘導体を、一般式
    （Ｖ）： Prot・Ｘ （Ｖ） （式中、Protは保護基、Ｘはハロゲンを表す）で示され
    る化合物と反応させ２’位または６’位を保護した後、
    ４’位のｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）を
    除去することにより、請求項６記載の一般式（II）で示
    される化合物を得るアセトフェノン誘導体の製造方法。
  8. 【請求項８】 一般式（VI）： 【化４】 （式中、Ｒ1およびＲ2は炭素原子が２〜20のアルキル基
    を表す）で示される２’，４’，６’−トリヒドロキシ
    −３’，５’−ジアルキル アセトフェノンを、一般式
    （VII)： 【化５】 （式中、Ｘはハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホ
    ニルオキシ基（ＯＴｆ）を表す）で示される化合物と反
    応させることによって請求項７記載の一般式（IV）で示
    される化合物を得るアセトフェノン誘導体の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1997043235A1 (fr) * 1996-05-14 1997-11-20 Hoechst Marion Roussel Ltd. Derives polyhydroxyphenols et agents les contenant, destines a la prevention et a la therapie de maladies de l'os et du cartilage
WO2004096198A1 (ja) * 2003-05-02 2004-11-11 Takara Bio Inc. 治療剤

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