JPH0597765A - ナフトキノン化合物 - Google Patents

ナフトキノン化合物

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 原虫類の感染の予防及び治療に有効な２−
（４′−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ
−１，４−ナフトキノンの合成中間体を提供する。 【構成】 式(III) （式中ＲはＣ1 〜Ｃ10アルキル基である）で示されるナ
フトキノン化合物。これをホッカー酸化に付すことによ
り上記２−置換−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノ
ンが得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は或る群の２−置換−３−
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの合成中間体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】２−置換−３−ヒドロキシ−１，４−ナ
フトキノンは従来文献に抗原虫活性、特に抗マラリヤ活
性および僅かな程度の抗コクシジウム活性を有するもの
として記載されている。すなわち、Ｆｉｅｓｅｒ等は抗
マラリヤ活性を有するものとして、数百のこのような化
合物を記載している（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９４８、７０、３１５６）。シクロアルキル基
がキノン核に結合している多くのこの種の化合物は特に
活性であると考えられ、米国特許第２，５５３，６４８
号に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】これらの化合物の多く
がヒトに投与されているが、投与されている化合物がヒ
トの治療効果には大量の投与が必要であるという欠点を
与える。従って、ω−シクロヘキシルアルキル側鎖を有
する化合物、特にメノクトン、２−（８−シクロヘキシ
ルオクチル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン
が注目されてきている（たとえば、Ｆｉｅｓｅｒ等、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６７、１０、５１３）
が、ヒトにおける貧弱な活性の故にまた興味が失なわれ
てきている。
【０００４】米国特許第３，３４７，７４２号は２−
（４’−シクロヘキシルシクロヘキシル）−１，４−ナ
フトキノンの抗コクシジウム剤としての使用を教示して
いるが、この化合物は市販されたことはなかった。ここ
に、或る群の置換ナフトキノンがヒトの寄生生物、プラ
ズモジウム フアルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ
ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）に対し、カンジダ性（ｃａｎｄ
ｉｄａｔｅ）抗マラリヤ剤として従来考慮されていた関
連化合物に比較して、より高い活性を示すことが見出さ
れた。さらにまた、この化合物は一般的に重大なエイメ
リア菌株（Ｅｉｍｅｒｉａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、コクシ
ジウム症の原因微生物に対して、良好で広いスペクトル
の活性を示す。
【０００５】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は式
（Ｉ）
【化２】 （式中Ｒは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基で
ある）で示される化合物およびその医薬として使用可能
な塩を提供する。
【０００６】ヨーロッパ特許出願第７８，１０１，４２
６号は、中でもその２位の置換基が場合によりＣ1-4 ア
ルキル基、特にメチル基を置換基として有するＣ3-12シ
クロアルキル環である３−ヒドロキシ−１，４−ナフト
キノンに関する。しかしながら、置換基を有する特定の
化合物は記載していないし、シクロアルキル環のいずれ
の位置が置換されているべきであるかについて何ら記載
していない。
【０００７】非置換１，４−ナフトキノン環における２
位および３位が同じである、すなわちこのような化合物
の命名において、２位にシクロヘキシル置換基があるか
またはヒドロキシ基があるかを指示することが定められ
ている。本明細書全体で簡便にするために、化合物につ
いて特に記載がない場合に、置換基は２位にあるものと
する。式（Ｉ）の化合物において、Ｒは直鎖Ｃ1-4 アル
キル基が好ましく、特にメチルおよびエチルが好まし
い。
【０００８】式（Ｉ）の化合物はシスまたはトランス異
性体として存在しうる。すなわちそのシクロヘキシル環
がナフトキノン核および４−ｔ−アルキル基で置換され
たシスまたはトランスでありうる。本発明はシスまたは
トランス異性体の両方およびいずれかの比率のその混合
物を包含する。一般に、化合物が異性体の混合物の形で
ある場合に、トランス異性体が約５０％の量で存在する
か、または主要異性体として存在するが、シス異性体を
主として含む混合物も本発明の範囲内に包含される。異
性体の特定の比率は必要に応じて変化させうる；代表的
混合物はそのシス／トランス異性体比が約１：１、４
０：６０および５：９５の混合物を包含する。
【０００９】式（Ｉ）の範囲内に包含される特定の化合
物としては：２（４’−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−
３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン；および２−ヒ
ドロキシ−３−（４’−ｔ−ペンチル シクロヘキシ
ル）−１，４−ナフトキノンを包含し；その純粋なシス
異性体、純粋なトランス異性体およびその混合物を包含
する。
【００１０】式（Ｉ）の化合物はそのヒドロキシル基が
そのプロトンをオキソ基の１つに供与した互変異性体の
形で存在でき、このような互変異性体も本発明の範囲内
に包含される。しかしながら、式（Ｉ）で示される形が
安定な形であると信じられる。式（Ｉ）の化合物におけ
るヒドロキシル基は適当な塩基と塩を形成できるので、
医薬として使用可能な塩はナトリウムまたはカリウムの
ようなアルカリ金属陽イオンおよびエタノールアミン、
ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルカミンのよう
な有機塩基により形成される塩を包含する。式（Ｉ）の
化合物は類似構造を有する化合物の製造について当技術
で既知のいずれかの方法により製造できる。
【００１１】このような方法の１つは式（II)
【化３】 （式中Ｘはハロゲンである）の相当する３−ハロゲン
−、たとえば３−クロル−または３−ブロモ−同族体を
アルカリ加水分解により、たとえば適当な媒質中でアル
カリ金属水酸化物を用いて、３−ヒドロキシ置換化合物
に変換する方法を包含する。たとえば、水性メタノール
性媒質の水酸化カリウムが好ましいことが見出された。
【００１２】上記式（II）の化合物は新規化合物であ
り、従って本発明のもう１つの態様を提供する。式（I
I) の化合物は類似構造の化合物の製造について当技術
で既知の方法、たとえばＦｉｅｓｅｒ Ｌ．，により
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４８、３１６５等
に記載の方法により、製造できる。
【００１３】式（Ｉ）の化合物はまた式(III)
【化４】 （式中Ｒは上記定義のとおりである）の相当する２−ヒ
ドロキシ−３−（４’−ｔ−アルキルシクロヘキシルメ
チル）−１，４−ナフトキノンからホッカー（Ｈｏｏｋ
ｅｒ）酸化（たとえば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９４８、３１７４または３２１５）により製造
できる。
【００１４】式（III)の化合物はそれら自体また新規化
合物である。式（III)の化合物は類似構造の化合物の製
造について既知の方法、すなわちＦｉｅｓｅｒ等により
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４８、３１６５以
降に記載の方法、たとえば２−ハロ−１，４−ナフトキ
ノンと該当（４−ｔ−アルキルシクロヘキシル）酢酸と
の反応により製造できる。
【００１５】式（Ｉ）の化合物のもう１つの製造方法は
当技術で既知の方法による式（Ｖ）
【化５】 （式中Ｒは上記定義のとおりである）の化合物の転位を
包含する。
【００１６】たとえば、式（Ｖ）の化合物をハロゲン化
（たとえばブロム化）して式（II)の化合物を生成さ
せ、次いで式（Ｉ）の化合物に加水分解できる。別法と
して、式（Ｖ）の化合物をエポキシ化して、式（VI)
【化６】 の化合物を生成させ、次いでたとえば稀水性酸または稀
水性塩基により、式（Ｉ）の化合物に加水分解できる。
【００１７】式（Ｖ）の化合物をまた酸化剤（たとえば
過酸）の存在下における適当なアセチル過剤（たとえば
無水酢酸）との反応によりチーレ（Ｔｈｉｅｌｅ）アセ
チル化反応させて、式（VIIa) の化合物を生成させるこ
とができる。式（VIIa) の化合物は加水分解により式
（VIIb) の化合物に変換でき、式（VIIb) の化合物は酸
化により、たとえばＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ
ｓ，１９巻、２２２頁に記載されている方法と類似の方
法により式（Ｉ）の化合物に変換できる。適当な酸化剤
としては、たとえば塩化第二鉄および鉱酸またはクロム
酸を包含する。
【化７】 上記諸方法が式（Ｉ）の化合物の異性体混合物（シスお
よびトランス）か、または異性体的に純粋な原料化合物
を使用する場合に、式（Ｉ）のシスまたはトランス化合
物のどちらかを導くことができる。この観点で、式（II
I)の化合物は純粋なシスまたはトランス異性体の生成が
望まれる場合に、特に有用である。
【００１８】式（Ｉ）の化合物のさらにもう１つの製造
方法は式（IV)
【化８】 〔式中Ｙはハロゲン（たとえばクロルまたはブロム）原
子またはヒドロキシ、アセトキシまたはＣ1-6 アルコキ
シ基である〕の化合物と基
【化９】 （ここでＲは上記定義のとおりである）含有し、ｔ−ア
ルキル置換基に相対して正しい位置にエレクトロンによ
り遊離基として置換シクロヘキシル基を自発的にまたは
酸化条件下に付与できる形のシクロヘキシル供与体化合
物とを反応させ、所望により、生成する２−シクロアル
キル置換縮合物中のＹ基（ヒドロキシ以外）を３−ヒド
ロキシ基に加水分解する方法を包含する。
【００１９】適当な供与体は酸化的脱カルボキシル化を
受けうる相応して置換されたシクロヘキシル カルボン
酸である。たとえば、この目的には銀イオンのような触
媒とともに過硫酸塩を用いると都合が良い（たとえば、
Ｊａｃｏｂｓｏｎ等のＡｎｎａｌｅｎ，１９７２、７６
３、１３５およびＡｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，
１９７３、２７、３２１１）。これらの条件下に過硫酸
塩を使用する場合に、反応をＹがヒドロキシ以外である
１，４−ナフトキノンを用いて行なうと好ましい。酸化
剤としては過硫酸塩を都合良く使用でき、触媒は硝酸銀
が好ましい。この主要カップリング反応に続く加水分解
は必要により、ヒドロキシ基を提供できる。この加水分
解にはアルカリ性条件が一般に好ましい。
【００２０】パーオキシド基を有する供与体それ自体の
例には米国特許第２，５５３，６４７号により示唆され
ているような適当な置換シクロアルカノイル パーオキ
シドを使用する方法がある。
【００２１】供与体からの自発的放出によるシクロアル
キル遊離基の付与は、たとえばトリシクロアルキルボラ
ンの使用によることができる。このような反応剤はシク
ロアルカンをボラン ジメチルスルフイドと反応させる
ことにより容易に製造できる。この反応はテトラヒドロ
フランのような溶媒中で行なうと都合が良い。
【００２２】シクロヘキシル供与体としては、相応して
置換されたシクロヘキセニル カルボン酸もまた使用で
きる；これを使用する場合に、アルケンの還元という追
加の工程が式（Ｉ）の化合物の生成にとつて、縮合後に
必要であることは当業者にとって明白である。
【００２３】この方法がシスおよびトランス異性体の混
合物を導くであろうことは当業者にとって明白である。
非立体特異的製造方法が一般にシスおよびトランス異性
体の約１：１比を導くことが見出された。しかしながら
所望の場合には、採取される生成物中のトランス異性体
の量を反応条件の調整により、特にトランス異性体が難
溶性である溶媒系の選択により増加させることができ
る。このような溶媒系は実験により容易に決定できる
が、特に効果的であることが見出された溶媒系は水とア
セトニトリルとの混合物である。このような溶媒系の使
用により、約２：３〜約１：４のシス対トランス比を得
ることができる。
【００２４】単独異性体、シスまたはトランスが望まれ
る場合に、これは上記したような立体特異性合成によ
り、または物理的手段による異性体分離により得ること
ができる。このような方法は当技術で良く知られてお
り、たとえば分別結晶またはクロマトグラフィ式分離を
包含する。
【００２５】式（Ｉ）の化合物のシス異性体はそのトラ
ンス異性体にエピマー化（ｅｐｉｍｅｒｉｓａｔｉｏ
ｎ）できることがまた見出された。このような式（Ｉ）
の化合物のシス異性体のトランス異性体へのエピマー化
は本発明のもう１つの態様を提供する。
【００２６】特に、これは或る種の鉱酸、特に濃硫酸に
よる処理により実施できる。このようなエピマー化にお
けるシス異性体のトランス異性体への変換度は適当な反
応条件、特に温度および反応持続時間、の選択により制
御できる。適当な条件下に、実質的に純粋なトランス異
性体を得ることができる。適当な温度は約５０℃〜約７
０℃またはそれ以上の範囲であり、適当な反応時間は約
６〜約２４時間の範囲であるが、４日または６日までま
たはそれ以上であることもある。
【００２７】ここに記載したエピマー化反応は純粋なシ
ス異性体に適用できるが、非立体特異性合成方法により
得られた異性体の混合物に適用すると最も便宜である。
この方法を使用して、シス異性体を実質的に含有しない
式（Ｉ）の化合物のトランス異性体またはシスおよびト
ランス異性体を、所望の比率たとえば５：９５、３：９
７またはその他の所望の比率で含有するその混合物のど
ちらかを得ることができる。
【００２８】本発明はさらにもう１つの態様において、
式（VIII)
【化１０】 （式中Ｙ1 はハロゲン、アセトキシ、ベンゾイルオキシ
またはＣ1-6 アルコキシ基である）の化合物を提供す
る。これらの化合物は新規化合物であり、上記合成の中
間体として有用である。Ｙ1 としてインビトロでヒドロ
キシ基に加水分解されやすい基を有するこれらの化合物
は組成物中の先駆−医薬（ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ）として
または加水分解された最終生成物をその場で生成させる
処置用に使用できる。アセチルまたはベンゾイル基がこ
のような加水分解を受けうるものであり、活性化合物の
長時間作用性先駆体としての価値を有する。
【００２９】式（Ｉ）の化合物はヒトのマラリヤ原因
虫、プラスモジウム フアルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄ
ｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）に対し極めて活性であ
ることが見出され、従ってヒトのマラリヤ症の処置およ
び（または）予防に使用できる。これらの化合物はまた
商業的に重大な状況のコクシジウム症を生起させる原虫
類、特にエイメリア テネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ ｔｅｎ
ｅｌｌａ）およびエイメリア アセルバリナ（Ｅ．ａｃ
ｅｒｖｕｌｉｎａ）に対して極めて活性であることが見
出され、従って動物、特に鳥類のコクシジウム症の処置
または予防に有用である。
【００３０】式（Ｉ）の化合物はまた、インビトロでウ
サギの多形核性白血球におけるシクロオキシゲナーゼお
よびリポキシゲナーゼの両酵素の抑止体であることが見
出された。式（Ｉ）の化合物が経口および局所投与後
に、炎症を起したラットの眼の眼房水中の白血球の蓄積
を抑止することも見出された。
【００３１】従って、式（Ｉ）の化合物はアラキドン酸
（Ａ．Ａ．）代謝のリポキシゲナーゼおよびシクロオキ
シゲナーゼ経路の抑止により軽減できる病気症状の処
置、たとえば関節炎症状、皮膚炎症（たとえば湿疹）お
よび眼炎症（たとえば結膜炎）の症状の軽減に、有用で
ある。
【００３２】処置または予防に使用するに要する式
（Ｉ）の化合物の量が使用する活性化合物によるばかり
でなく、また投与経路および感染の状態により変わるこ
とは明白であろう。一般に、たとえばマラリヤの処置用
の哺乳動物（ヒトを含む）に対する適当投与量は０．１
mg〜２００mg／体重１kg／日、好ましくは１mg〜１００
mg、特に１０〜４０mgの範囲である。コクシジウム症の
予防または処置用では、化合物を通常、飲料水または飼
料中に適時に入れて投与し、薬剤の適量は１〜５００pp
m 、好ましくは１０〜４００ppm 、理想的には約２００
ppm の範囲である。
【００３３】抗原虫または抗炎症剤として使用する場合
に、式（Ｉ）の化合物はそのままの化学物質として投与
できるけれども、医薬または動物用医薬組成物中の活性
成分として存在させると好ましい。
【００３４】医薬組成物は１種またはそれ以上の調剤上
で使用可能な担体および場合によりその他の治療性およ
び（または）予防性成分とともに、この活性化合物を含
有する。担体（１種またはそれ以上）は組成物中のその
他の成分と適合でき、且つまたその摂取者にとって有害
でないという点で「使用可能」でなければならない。
【００３５】活性化合物（１種またはそれ以上）は単位
投与形で（医薬組成物として）提供すると好ましい。好
適な単位投与組成物は活性成分化合物（１種またはそれ
以上）を１０mg〜１ｇの量で含有する。
【００３６】医薬組成物は経口、直腸または非経口（筋
肉内および静脈投与を含む）投与に適するものを包含
し、経口投与が好ましい。組成物は場合により、分割で
きる投与単位で提供すると好ましく、これは調剤技術で
良くしられている方法のいずれかにより製造できる。全
ての方法は活性化合物を液状担体または微細な固体担体
またはその両方に配合する工程および次に、必要によ
り、生成物を所望の製剤に成型する工程を包含する。
【００３７】担体が固体である経口投与に適する医薬組
成物はそれぞれ既定量の活性成分を含有する丸塊、カプ
セル、カシエ剤または錠剤のような単位投与組成物とし
て提供すると最も好ましい。錠剤は場合により、１種ま
たはそれ以上の付属成分とともに、圧縮または成形によ
り製造できる。圧縮錠剤は粉末または顆粒のような自由
流動形の活性化合物を、場合により結合剤、潤滑剤、不
活性稀釈剤、潤滑性表面活性剤または分散剤と混合し
て、適当な機械で圧縮することにより製造できる。成形
錠剤は不活性液状稀釈剤と成形することにより製造でき
る。錠剤は場合により被覆でき、被覆しない場合には、
場合により切り目を入れることができる。
【００３８】カプセルは活性化合物を単独で、または１
種またはそれ以上の付属成分と混合して、カプセルケー
ス中に充填し、次いで常法で密封することにより製造で
きる。カシエ剤は活性成分をいずれか付属成分と一緒に
オブラート紙封筒につつみ、密封することにより、カプ
セルと同様に製造できる。
【００３９】担体が液状である経口投与用の医薬組成物
は水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液とし
て、または水中油型または油中水型エマルジョンとして
提供することができる。担体が固体である直腸投与に適
した医薬組成物は単位投与量座薬として提供すると最も
好ましい。適当な担体はカカオ脂およびその他の当技術
で慣用の材料を包含し、座薬は活性化合物を軟化したま
たは溶融した担体（１種またはそれ以上）と混合し、次
いで冷却し、成形することにより都合よく形成できる。
【００４０】非経口投与に適する医薬組成物は水性また
は油性ベヒクル中の活性化合物の殺菌溶液または懸濁液
を包含する。このような製剤は組成物の装入後に使用が
必要になるまで密封してある単位投与量または多回投与
量容器内に入れて提供すると好ましい。
【００４１】上記担体成分に加えて、上記医薬組成物が
場合により、稀釈剤、緩衝剤、風味剤、結合剤、表面活
性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）、
等および意図する摂取者の血液と組成物とを等張にする
目的用の物質のような１種またはそれ以上の追加の成分
を含有できることが理解されるべきである。
【００４２】本発明の動物用医薬組成物は粉末または液
状濃縮物の形であると好ましい。標準的な動物用医薬組
成物調製によれば、乳糖またはショ糖のような慣用の水
溶性賦形剤を粉末に配合して、それらの物理的性質を改
善できる。従って、本発明の特に適当な粉末は活性成分
（１種またはそれ以上）を５０〜１００％（重量／重
量）、好ましくは６０〜８０％（重量／重量）の量でお
よび慣用の動物用賦形剤を０〜５０％（重量／重量）、
好ましくは２０〜４０％（重量／重量）の量で含有す
る。これらの粉末は、たとえば中間プレミックスの形で
動物飼料に加えるか、または動物飲料水で稀釈して使用
できる。
【００４３】本発明の液状濃縮物は水溶性の式（Ｉ）の
化合物またはその塩を含有すると好ましく、場合により
動物用に使用可能な水混和性溶媒、たとえばポリエチレ
ングリコール、プロピレン グリコール、グリセロー
ル、グリセロール ホルマルまたはこのような溶媒のエ
タノール３０％（容量／容量）までとの混合物を含有で
きる。液状濃縮物は動物、特に家禽の飲料水に投与でき
る。本発明の化合物はまたその他の治療剤、たとえばそ
の他の抗原虫剤と組合わせても使用できる。特に、本発
明の化合物は既知の抗マラリヤおよび（または）抗コク
シジウム症剤と一緒に使用できる。
【００４４】従って、本発明はもう一つの態様におい
て、ここに定義したとおりの式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬として使用可能な塩をもう１つの治療的に活性な
薬剤、特に抗マラリヤまたは抗コクシジウム症剤ととも
に含有する組合わせ組成物を提供する。上記の組合わせ
組成物は医薬組成物の形で使用するように提供すると好
ましく、従って、上記に定義したとおりの組合わせ組成
物を医薬上で使用可能な担体と一緒に含有する医薬組成
物は本発明のもう１つの態様を構成する。
【００４５】上記組合わせ組成物は、特に第２の抗マラ
リヤまたは抗コクシジウム症剤を使用する場合に、中で
も式（Ｉ）の化合物に対する耐性の発現を遅延させる価
値を有する。上記混合物に使用するのに適する治療剤と
しては、たとえばピリメタミン、クロロキノン、メフロ
キン、キニン、プリマキン、モネンシン、ハロフギノ
ン、アルプリノシドおよびゾアレンを包含する。
【００４６】式（Ｉ）の化合物を同じ病源体に対して有
効な第２の治療剤と組合わせて使用する場合に、各化合
物の投与量は各化合物を単独で使用する場合からは異な
るであろう。適当な投薬量は当業者により容易に判断で
きることである。
【００４７】
【実施例】
次例は本発明を説明するものである： 原料化合物の製造： 例Ａ４−ｔ−アルキル−シクロヘキサン カルボン酸の製造 後記例で使用するカルボン酸は次のとおりにして製造す
る： i) ４−ｔ−ブチルシクロヘキサン−１−カルボン酸、
４−ｔ−ブチルシクロヘキシル酢酸およびその純粋シス
およびトランス異性体は市場で入手するか、また文献
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７０、９２、
２８００およびそこに引用されている文献）に記載のと
おりにして得る。 ii) ４−ｔ−ペンチルシクロヘキシル−１−カルボン酸
（シス／トランス混合物）および純粋トランス−４−ｔ
−ペンチルシクロヘキシル−１−カルボン酸は次のとお
りにして得る：
【００４８】ａ） シス／トランス−４−ｔ−ペンチル
シクロヘキシル−１−カルボン酸の製造 ４−ｔ−ペンチルシクロヘキサン（４９．２ｇ）をエー
テル（２００ml）に溶解し、シアン酸ナトリウム（２
４．４６ｇ）および水（３０ml）を加える。混合物を０
°に冷却させ、濃塩酸を１時間にわたり滴下して加えな
がら激しく攪拌する。攪拌をさらに３時間続け、混合物
を次いで一夜にわたり放置する。反応混合物を飽和ナト
リウム メタビサルファイト（２×２００ml）で洗浄
し、エーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒
を減圧で除去すると、淡黄色油状物としてシアノヒドリ
ン５４．０ｇが得られる。
【００４９】このシアノヒドリン（５４．０ｇ）を無水
ピリジン（７０ml）および無水ベンゼン（７０ml）に溶
解し、攪拌し、０°に冷却させる。ピリジン（８３ml）
中のホスホリル クロリド（９０ml）を４５分間にわた
り滴下して加え、この間温度を０°に維持する。反応混
合物をさらに３０分間、加温還流させる。混合物を冷却
させ、氷上に注ぎ入れ、３０分間攪拌し、次いでエーテ
ルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）、次いで減圧下に蒸発乾燥させ、４−ｔ−ペンチル
シクロヘキセ−１−エン−１−ニトリル４８．４ｇを油
状物として生成する。
【００５０】１−４−ｔ−ペンチルシクロヘキセ−１−
エン−１−ニトリル（４８．０ｇ）を水（３４ml）中の
水酸化カリウム（２３．３ｇ）とエタノール（１５０m
l）との混合物に加える。混合物を７２時間加熱還流
し、氷中で冷却させ、水（１７５ml）で希釈し、次いで
濃塩酸で酸性化する。沈殿した無色固形物を濾取し、水
で洗浄し、次いで乾燥させる（硫酸ナトリウム）。固形
物を酢酸エチルと水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）とに分
配し、塩基性層を分離採取し、濃塩酸で酸性化し、生成
した無色固形物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、４−
ｔ−ペンチルシクロヘキセ−１−エン−１−カルボン酸
３３．６５ｇを得る。融点１２３〜１２５°。
【００５１】４−ｔ−ペンチルシクロヘキセ−１−エン
−１−カルボン酸（３３．５ｇ）をエタノール（２７５
ml）に溶解し、次いで木炭上１０％パラジウム（１．０
ｇ）を加える。混合物を理論量の水素が吸収されるま
で、１０気圧で水素添加する。触媒を濾去し、無色濾液
を減圧下に蒸発乾燥させ、４−ｔ−ペンチルシクロヘキ
シル−１−カルボン酸２７．０ｇを油状物として得る
（シス／トランス混合物）。
【００５２】ｂ） 純粋トランス−４−ｔ−ペンチルシ
クロヘキシル−１−カルボン酸の製造 当該酸のシス／トランス混合物（上記ａ）法により製造
されたもの）を水蒸気浴中で濃硫酸（６０ml）の存在下
に１６時間加熱する。反応混合物を冷却させ、氷上に注
ぎ入れると、黒色固形物が形成される。この固形物を濾
取し、乾燥させ、次いで軽油（４０°〜６０°）とすり
まぜて、固形物の大部分を溶解する。石油抽出液を活性
炭で処理し、次に減圧下に蒸発乾燥させ、トランス−１
−４−ｔ−ペンチルシクロヘキシル−１−カルボン酸
５．７ｇを得る、融点９２〜１００°。ＮＭＲスペクト
ル分析は生成物が９５〜９７％純度のトランス異性体で
あることを示した。
【００５３】例１ ２−（４’−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロ
キシ−１，４−ナフトキノンの製造 ２−クロル１，４−ナフトキノン（２１ｇ）、４−ｔ−
ブチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１９．８ｇ）
および硝酸銀（３．６ｇ）の混合物をアセトニトリル
（３０ml）、スルホラン（９０ml）および水（２１０m
l）の溶媒混合物中で激しく攪拌しながら、および水
（６０ml）中の過硫酸アンモニウム（３４．２ｇ）の溶
液を３０分間の間に滴下して加えながら、７０〜７５℃
に加熱する。攪拌および加熱をさらに１時間続け、混合
物を氷で冷却させ、次いでジエチルエーテルで抽出す
る。抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥さ
せ、次に減圧下に半固体に蒸発させる。生成物をアセト
ニトリルから２回、結晶化させ、２−（４−ｔ−ブチル
シクロヘキシル）−３−クロル−１，４−ナフトキノン
を得る。融点１０７〜１１０°。
【００５４】かくして得られたクロルキノン（１２．１
ｇ）を沸とうメタノール（３００ml）中に懸濁し、水酸
化カリウム（１２．１ｇ）の水（１２０ml）溶液を１５
分間の間に滴下して加える。混合物をさらに１時間還流
させ、次いで濃塩酸（６０ml）で処理する。混合物を氷
で冷却させ、結晶生成物を採取し、水で洗浄する。アセ
トニトリルから再結晶させ、２−（４−ｔ−ブチルシク
ロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン
を得る。融点１２３〜１２６°。この生成物は約１：１
シス／トランス比を有する。第一工程で使用した溶媒混
合物をアセトニトリル／水に変えると、最終生成物のシ
ス／トランス比は２：８になる（融点１２６〜１２８
°）。
【００５５】例２ ２−（トランス−４’−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−
３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの製造 アセトニトリル（９ml）中の２−クロル−１，４−ナフ
トキノン（９６０mg）、１−（トランス−４−ｔ−ブチ
ルシクロヘキシル）酢酸（９９０mg；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７０、９２、２８００に記載の
方法により製造する）および硝酸銀（２５０mg）の混合
物を激しく攪拌し、水（１２ml）中に過硫酸アンモニウ
ム（３．０ｇ）の溶液を１時間にわたり滴下して加えな
がら、加熱還流させる。混合物をさらに１時間還流し、
氷中で冷却させ、かくして得られた黄色固形物を採取
し、水で洗浄する。この固形物を厚い酢酸エチルで抽出
し、冷却させると、２−（トランス−４’−ｔ−ブチル
シクロヘキシルメチル）−３−クロル−１，４−ナフト
キノンが得られる。融点１５４〜１５６°。ＮＭＲスペ
クトル分析により、この生成物が１００％トランス異性
体であることを確認した。
【００５６】上記で得られたクロルキノン（６ｇ）をジ
メトキシエタン（６０ml）および水（６０ml）中で、水
（６０ml）中の水酸化カリウム（６．０ｇ）を１０分間
にわたり滴下して加えながら、加熱還流する。還流をさ
らに１５分間続け、混合物を室温にまで急速に冷却し、
次いで濃塩酸で酸性にする。かくして得られた明黄色固
形物を採取し、水で洗浄し、次に乾燥させ、２−（トラ
ンス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル−メチル）−３−
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを得る。融点１８０
〜１８２°。
【００５７】上記で得られたヒドロキシキノン（４．３
６ｇ）をジオキサン（３２ml）中に溶解し、水（３２m
l）中の炭酸ナトリウム（１．６ｇ）を攪拌しながら加
える。混合物を７０℃に加熱し、３０％過酸化水素
（３．０ml）を加え、加熱を続ける。３０分後に、３０
％過酸化水素（０．５ml）をさらに加え、淡黄色溶液が
得られるまで加熱を続ける。混合物を次いで氷中で冷却
させ、濃塩酸（３．０ml）で処理し、次に二酸化イオウ
（２０ml）を飽和した水で処理し、温度を０℃に維持し
ながら、窒素を混合物中に激しく攪拌しながら、２時間
にわたり吹き込む。水酸化ナトリウム水溶液（２５％；
２８ml）を、次いで硫酸銅５水和物（１３．２ｇ）の水
（６８ml）溶液を加える。
【００５８】混合物を時々攪拌しながら水蒸気浴上で１
０分間加熱し、ついで室温で１０分間攪拌する。混合物
を濾過し、固形物をジオキサン（２×１０ml）；水（２
×１０ml）およびジオキサン（１０ml）で洗浄し、集め
た濾液を濃塩酸で酸性にする。沈殿を採取し、水で洗浄
し、乾燥させ、石油エーテルから再結晶させ、２−（ト
ランス−４’−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒド
ロキシ−１，４−ナフトキノンが得る。融点１３４〜１
３６°。生成物はＮＭＲスペクトル分析により異性体と
して純粋であることを示した。
【００５９】例３ ２−（シス−４’−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの製造 トランス カルボン酸の代りにシスカルボン酸を使用す
る以外は例２の方法に従い、２−（シス−４’−ｔ−ブ
チルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフ
トキノンを得る。融点１１３〜１１５°。生成物はＮＭ
Ｒスペクトル分析により異性体として純粋であることを
示した。
【００６０】中間体の物理的性質は次のとおりである：
２−（シス−４’−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）
−３−クロル−１，４−ナフトキノン、融点１１１〜１
１３°；２−（シス−４’−ｔ−ブチルシクロヘキシル
メチル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、融
点１２４〜１２５°。
【００６１】例４ ２−ヒドロキシ−３−（４’−ｔ−ペンチルシクロヘキ
シル）−１，４−ナフトキノンの製造 例１の方法により、２−ヒドロキシ−３−（４’−ｔ−
ペンチルシクロヘキシル）−１，４−ナフトキノン、融
点７９−８１°を生成する。シス／トランス異性体はＮ
ＭＲスペクトル分析により２：３であることが見出され
た。中間体、２−クロル−３−（４−ｔ’−ペンチルシ
クロヘキシル）−１，４−ナフトキノンは粘性油状物で
ある。
【００６２】例５ シス−２−（４’−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンのエピマー化 ２−（４’−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロ
キシ−１，４− ナフトキノンの約１：１ シス／トラ
ンス混合物（例１参照）（１０ｇ）を濃硫酸（１００m
l）に溶解し、溶液を以下に示す種々の温度で種々の時
間、維持する。反応の終了時点で、反応混合物を冷却さ
せ、氷／水中に滴下して加えて粗生成物を得る。粗生成
物を前記のとおりに再結晶させるか、および（または）
カラムクロマトグラフィ処理することにより精製する。
生成物の異性体比はＮＭＲ、ＧＬＣにより測定した。結
果を下記に示す。
【表１】 温度（℃） 時 間 トランス：シス異性体比 ５０ ４日間 ９３：７ ５６ ２４時間 ９６．５：３．５ ５６ ２４時間 ９７．７：２．３ （再結晶） ７０ ４時間 ９２．０：８．０ ７０ ６時間 ９７．８：２．２ ７０ ６時間 ９９．２：０．８ （再結晶） ７０ ２１時間 ９９．４：０．６ ７０ ２１時間 ９９．９：０．１ （再結晶）
【００６３】例６ ２−（置換シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ ナフト
キノンのプラスモジウムフアルシパルム（Ｐｌａｓｍｏ
ｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）に対する活性 式（Ｉ）の化合物を含む次式の化合物をそれらのプラス
モジウム フアルシパルムに対する抑止効果について測
定する：
【化１１】
【００６４】試験方法はＤａｓｊａｒｄｉｎｓ等による
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９７９、１６、７１０〜７１８
に記載の方法の変法を用いる。被験化合物はエタノール
中に１０００mg／リットルの濃度に溶解し、１mg／リッ
トルにまで希釈する。この薬剤溶液を、微滴定板でＲＰ
ＭＩ １６４０メジウム＋１０％ヒト血漿を用いて順次
希釈する。寄生生物感染させた、新鮮な赤血球をＧ3 Ｈ
−ヒポキサンチンとともにＲＰＭＩ １６４０メジウム
＋１０％ヒト血漿に加え、この培養物を３６時間インキ
ュベートする。培養物を次いで増殖させ、粒状含有物を
ガラス繊維濾紙上に集め、水で繰返し洗浄する。濾紙を
乾燥させ、シンチレーション計数器を用いて放射能を測
定する。感染させた未処置培養物と非感染で未処置の培
養物とを対照として用いる。抑止％はＥＤ50を与える投
与量と相関関係を有する。結果を表１に示す。
【表２】 表 １ ＲA ＥＤ50（Ｍ） ４’−シクロヘキシル（１００％トランス） ４．０５×１０-9 ４’−メチル（１００％トランス） ９．２×１０-9 ３’−ｔ−ブチル（８０％トランス） ３．０×１０-7 ４’−ｔ−ブチル（５０％トランス） ５．９９×１０-10 ４’−ｔ−ブチル（７５％トランス） ５．６３×１０-11 ４’−ｔ−ブチル（８０％トランス） ３．７５×１０-11 ４’−ｔ−ブチル（１００％シス） １．０８×１０-9 ４’−ｔ−ブチル（１００％トランス） ５．７１×１０-11 ４’−ｔ−ペンチル（６０％トランス） ６．０×１０-11
【００６５】メノクトン〔２−（８−シクロヘキシルオ
クチル）−３−ヒドロキシ１，４−ナフトキノン〕は
２．５５×１０-7のＥＤ50を有することが見出された。
【００６６】これらの結果は式（Ｉ）の化合物がヒト病
原虫、Ｐ．ｆａｃｉｐａｒｕｍに対して試験した別種の
化合物より驚くほど活性であることを示している。
【００６７】例７ ２−（置換シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−ナフト
キノンのエイメリア菌種に対する活性 （ａ）エイメリア テネラに対するインビトロ活性 例６で試験した化合物をそれらのエイメリア テネラに
対する活性について評価する。この方法ではエイメリア
テネラの種虫（ｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅ）懸濁液で、被
験化合物の添加後に直ちに感染させた細胞培養物（ｃｅ
ｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ）を用いる。被験化合物の順次希
釈溶液は１９μｇ／リットル〜２０mg／リットルの濃度
範囲で例６におけるとおりに作り、最小抑止濃度（ＭＩ
Ｃ）を測定する。９６時間インキュベートした後に、培
養物を固定し、細胞を０．１％トルイジン ブルーで染
色する。染色した培養物を病原菌の存在について顕微鏡
で評価する。得られた結果を表２に示す。
【表３】 表 ２ ＲA ＭＩＣ（Ｍ） ４’−シクロヘキシル（１００％トランス） ９．２×１０-8 ４’−メチル（１００％トランス） ４．６×１０-7 ３’−ｔ−ブチル（８０％トランス） ４．０×１０-6 ４’−ｔ−ブチル（８０％トランス） １．０×１０-8 ４’−ｔ−ブチル（１００％トランス） ２．５〜４．０×１０-9 ４’−ｔ−ブチル（１００％シス） ２．５×１０-8 ４’−ｔ−ペンチル（５０％トランス） ９．６×１０-9 ４’−ｔ−ペンチル（６０％トランス） ９．６×１０-9 ４’−ｔ−ペンチル（９６％トランス） ９．６×１０-9
【００６８】（ｂ）エイメリア テネラおよびエイメリ
ア アセルバリナに対するインビトロ活性 例７の被験化合物をインビトロ抗コクシジウム症スクリ
ーン（ｓｃｒｅｅｎ）で評価する。被験化合物は１群５
匹の雄のロス ランジャー（Ｒｏｓｓ Ｒａｎｇｅｒ）
ヒナ（７日令）の群に飼料中の各種投与量で６日間投与
する。ヒナを医療の開始後、１日目にエイメリア テネ
ラおよびエイメリア アセルバリナでそれぞれ感染させ
る。エイメリア テネラに感染していない鳥の数を感染
して５日目にかぞえ、一方、不規則間隔でエイメリア
アセルバリナ卵母細胞の存在または不存在を記録する。
結果を表３に示す。表３において、数値はエイメリア
テネラに対し無傷の鳥の数を表わし、そして記号はエイ
メリア アセルバリナの存在または不存在を表わす：Ａ
＝不存在；Ｐ＝存在；Ｍ＝未処理対照と比較した９５％
クリアランス。
【表４】 表 ３ ＲA 投与量（ppm ） ５０ １００ ２００ ４’−シクロヘキシル １／５（Ｐ） ５／５（Ｐ） ５／５（Ａ） （１００％トランス） ４’−ｔ−ブチル ０／５（Ｐ） ５／５（Ａ） 試験しない （８０％トランス） ４’−ｔ−ペンチル ４／５（Ｍ） ５／５（Ａ） ５／５（Ａ） （６０％トランス）
【００６９】例８毒性 式（Ｉ）の化合物のラットにおける急性経口ＬＤ50を標
準技法により測定する。結果を下表に示す。
【表５】 化合物 ＬＤ50 ２−（４’−ｔ−ブチルシクロヘキシル）− ＞１０００mg／体重kg ３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン ２−ヒドロキシ−３−（４’−ｔ−ペンチル ２０００mg／体重kg シクロヘキシル）−１，４−ナフトキノン
【００７０】例９ 組成物 錠剤組成物 式Ｉの化合物 １００mg 乳糖 １００mg トウモロコシ デンプン ３０mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ２３２mg
【００７１】 経口懸濁液 式Ｉの化合物 ５０mg Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ５９１ ７５mg ショ糖シロップ ３．５ml メチルヒドロキシベンゾエート ５mg 着色剤 ０．０１％（重量／容量） チェリイ風味剤 ０．１％（容量／容量） Ｔｗｅｅｎ８０ ０．２％（容量／容量） 水 ５mlにする量
【００７２】 注射用懸濁液 式Ｉの化合物 １００mg ポリビニルピロリジン（ＲＶＰ） １７０mg Ｔｗｅｅｎ８０ ０．２％（容量／容量） メチルヒドロキシベンゾエート ０．１％（重量／容量） 注射用水 ３mlにする量
【００７３】 カプセル 式Ｉの化合物 １００mg Ｓｔａｒｃｈ １５００ １５０mg ステアリン酸マグネシウム ２．５mg 軟化ゼラチン カプセルに充填する。
【００７４】例１０抗炎症活性 （ａ）インビトロ活性 Ｇ．ＢｌａｃｋｗｅｌｌおよびＲ．Ｊ．Ｆｌｏｗｅｒの
方法 〔Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，６３：３６０Ｐ（１９
７８）〕に従う酵素評価により、式（Ｉ）の化合物は下
表に示すようにリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲ
ナーゼのそれぞれを抑止するＩＣ50（μＭ）値を有する
ことが見出された。
【表６】 式（Ｉ）の化合物 ＩＣ50（μＭ） シクロオキシゲナーゼ リポキシゲナーゼ Ｒ＝ＣＨ3 ５８ ２３ Ｒ＝Ｅｔ ６３ ２９
【００７５】（ｂ）インビボ活性 ラットの眼における抗炎症活性を２−（４−ｔ−ブチル
シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキ
ノンの経口および局所投与により測定する。使用試験に
おける炎症に対する応答はラット飼料カゴ中にグラム陰
性細菌内毒素を注入した後に発現させた〔Ｒｏｓｅｎｂ
ａｕｍ等、Ｎａｔｕｒｅ，２８６、６１１〜６１３（１
９８０）〕。血管拡張を２４時間および４８時間目にス
リットランプを用いて測定し、次にラットを殺し、眼房
水を吸出して蛋白質濃度および総白血球数を測定する。
結果をＥＤ50として下表に示す。
【表７】投与形式 ＥＤ50 経口 ５〜２５mg／体重kg 局所 １０〜２０μｇ／眼

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（III) 【化１】 （式中ＲはＣ1 〜Ｃ10アルキル基である）で示される化
    合物およびその医薬として使用可能な塩。
  2. 【請求項２】 Ｒが直鎖アルキル基である請求項１に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒが直鎖Ｃ1-4 アルキル基である請求項
    １または２のいずれか一つに記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒがメチル基である請求項１から３まで
    のいずれか一つに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒがエチル基である請求項１から３まで
    のいずれか一つに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 シス／トランス混合物の形である請求項
    １から５までのいずれか一つに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 異性体比が約１：１である請求項６に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 実質的に純粋なトランス異性体の形であ
    る請求項１から５のいずれか一つに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 実質的に純粋なシス異性体の形である請
    求項１から５のいずれか一つに記載の化合物。
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