JPS5879945A - ナフトキノン化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はナフトキノンおよびそれらの化学療法における
使用に関する。さらに特に、本発明は成る群の２−置換
−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、その製造、
その組成物およびそのヒトおよび動物の原虫類感染の化
学療法における使用に関する。
使用に関する。さらに特に、本発明は成る群の２−置換
−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、その製造、
その組成物およびそのヒトおよび動物の原虫類感染の化
学療法における使用に関する。
２−置換−６−ヒドロキシル１，４−ナフトキノンは従
来文献に抗原虫活性、特に抗マラリャ活性および僅かな
程度の抗コクシジウム活性を有するものとして記載され
ている。すなわち、Ｆｉｅｓθｒ等は抗マラリャ活性を
有するものとして、数百のこのような化合物を記載して
いる（ Ｊ。
来文献に抗原虫活性、特に抗マラリャ活性および僅かな
程度の抗コクシジウム活性を有するものとして記載され
ている。すなわち、Ｆｉｅｓθｒ等は抗マラリャ活性を
有するものとして、数百のこのような化合物を記載して
いる（ Ｊ。
Ａｍｅｒ、 Ｏｈｅｍ、 Ｓａｃ、、 １９４８、−ム
」−１３１５６）。
」−１３１５６）。
シクロアルキル基がキノン核に結合している多くのこの
種の化合物は特に活性であると考えられ、米国特許第２
，５５３，６４８ ＋！に記載されている。
種の化合物は特に活性であると考えられ、米国特許第２
，５５３，６４８ ＋！に記載されている。
これらの化合物の多くがヒトに投与されているが、投与
されている化合物がヒトの治療効果には大量の投与が必
要であるという欠点を与える。従って、ω−シクロヘキ
シルアルキル側鎖を有する化合物、特にメックトン、２
−（８−シクロへキシルオクチル）−６−ヒーロキシー
１．４−ナフトキノンが注目されてきている（たとえば
、Ｐｉｅｓθｒ等、Ｊ、 Ｍｅａ、 Ｏｈｅｍ、、 １
９６７．１」−１５１６）が、ヒトにおける貧弱な活性
の故にまた興味が失なわれてきている。
されている化合物がヒトの治療効果には大量の投与が必
要であるという欠点を与える。従って、ω−シクロヘキ
シルアルキル側鎖を有する化合物、特にメックトン、２
−（８−シクロへキシルオクチル）−６−ヒーロキシー
１．４−ナフトキノンが注目されてきている（たとえば
、Ｐｉｅｓθｒ等、Ｊ、 Ｍｅａ、 Ｏｈｅｍ、、 １
９６７．１」−１５１６）が、ヒトにおける貧弱な活性
の故にまた興味が失なわれてきている。
米国特許第３，３４７，７４２号は２− （４’−シク
ロヘキシルシクロヘキシル）−１，４−ナフトキノンの
抗コクシジウム剤としての使用を教示しているが、この
化合物は市販されたことはなかった。
ロヘキシルシクロヘキシル）−１，４−ナフトキノンの
抗コクシジウム剤としての使用を教示しているが、この
化合物は市販されたことはなかった。
こζに、成る群の置換ナフトキノンがヒトの寄生生物、
プラズモジウム ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕ
ｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ）に対し、カンジダ性（ｃ
ａｎｄｉｄａｔｅ）抗マラリア剤として従来考慮されて
いた関連化合物に比較して、より高い活性を示すことが
見出された。さらにまた、この化合物は一般的に重大な
エイメリア菌株（ＦｆｉｍｅｒｉａＢｐｅｃｉθＢ）、
コクシジウム症の原因微生物に対しで、良好で広いスペ
クトルの活性を示す。
プラズモジウム ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕ
ｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ）に対し、カンジダ性（ｃ
ａｎｄｉｄａｔｅ）抗マラリア剤として従来考慮されて
いた関連化合物に比較して、より高い活性を示すことが
見出された。さらにまた、この化合物は一般的に重大な
エイメリア菌株（ＦｆｉｍｅｒｉａＢｐｅｃｉθＢ）、
コクシジウム症の原因微生物に対しで、良好で広いスペ
クトルの活性を示す。
従って、本発明は式（Ｉ）
（式中Ｒは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基で
ある）で示される化合物およびその医薬として使用可能
な塩を提供する。
ある）で示される化合物およびその医薬として使用可能
な塩を提供する。
ヨーロッパ特許出願第７８，１０１，４２６号は、中で
もその２位の置換基が場合により０１〜４アルキル基、
特にメチル基を置換基として有する０３〜１２シクロア
ルキル環である６−ヒｒロギシ−１，４−ナフトキノン
に関する。しかしながら、置換基を有する特定の化合物
は記載していないし、シクロアルキル環のいずれの位蓋
が置換されているべきであるかについて何ら記載してい
ない。
もその２位の置換基が場合により０１〜４アルキル基、
特にメチル基を置換基として有する０３〜１２シクロア
ルキル環である６−ヒｒロギシ−１，４−ナフトキノン
に関する。しかしながら、置換基を有する特定の化合物
は記載していないし、シクロアルキル環のいずれの位蓋
が置換されているべきであるかについて何ら記載してい
ない。
非置換１，４−ナフトキノン環における２位および６位
が同じである、すなわちこのような化合物の命名におい
て、２位にシクロヘキシル置換基があるかまたはヒドロ
キシ基があるかを指示することが定められている。本明
細書全体で簡便にするために、化合物について％に記載
がない場合に、置換基は２位に、あるものとする。
が同じである、すなわちこのような化合物の命名におい
て、２位にシクロヘキシル置換基があるかまたはヒドロ
キシ基があるかを指示することが定められている。本明
細書全体で簡便にするために、化合物について％に記載
がない場合に、置換基は２位に、あるものとする。
式（Ｉ）の化合物において、ＲはｉＮ＠Ｏｘ〜４アルキ
ル基が好ましく、特にメチルおよびエチルが好ましい。
ル基が好ましく、特にメチルおよびエチルが好ましい。
式（Ｉ）の化合物はシスまたはトランス異性体として存
在しうる。すなわちそのシクロヘキシル環がナフトキノ
ン核および４−ｔ−アルキル基で置換されたシスまたは
トランスであシうる。本発明はシスおよびトランス異性
体の両方およびいずれかの比率のその混合物を包含する
。一般に、化合物が異性体の混合物の形である場合に、
トランス異性体が約５０優の量で存在するか、または主
要異性体として存在するが、シス異性体を主として含む
混合物も本発明の範囲内に包含される。異性体の特定の
比率は必要に応じて変化させうる；代表的混合物はその
シス／トランス異性体比が約１：１．４０ ： ６０お
よび５：９５の混合物を包含する。
在しうる。すなわちそのシクロヘキシル環がナフトキノ
ン核および４−ｔ−アルキル基で置換されたシスまたは
トランスであシうる。本発明はシスおよびトランス異性
体の両方およびいずれかの比率のその混合物を包含する
。一般に、化合物が異性体の混合物の形である場合に、
トランス異性体が約５０優の量で存在するか、または主
要異性体として存在するが、シス異性体を主として含む
混合物も本発明の範囲内に包含される。異性体の特定の
比率は必要に応じて変化させうる；代表的混合物はその
シス／トランス異性体比が約１：１．４０ ： ６０お
よび５：９５の混合物を包含する。
式（Ｉ）の範囲内に包含される特定の化合物としては：
２ （４’ −ｔ−ブナルシクロヘキシル）−６−ヒ
ドロキシ−１，４−ナフトキノン；および２−ヒドロキ
シ−３−（４’ −ｔ−ペンチルシクロヘキシル）−１
，４−ナフトキノンを包含し；その純粋なシス異性体、
純粋なトランス異性体およびその混合物を包含する。
２ （４’ −ｔ−ブナルシクロヘキシル）−６−ヒ
ドロキシ−１，４−ナフトキノン；および２−ヒドロキ
シ−３−（４’ −ｔ−ペンチルシクロヘキシル）−１
，４−ナフトキノンを包含し；その純粋なシス異性体、
純粋なトランス異性体およびその混合物を包含する。
式（Ｉ）の化合物はそのヒドロキシル基がそのプロトン
をオキソ基の１つに供与した互変異性体の形で存在でき
、このような互変異性体も本発明の範囲内に包含される
。しかしながら、弐〇）で示される形が安定な形である
と信じられる。
をオキソ基の１つに供与した互変異性体の形で存在でき
、このような互変異性体も本発明の範囲内に包含される
。しかしながら、弐〇）で示される形が安定な形である
と信じられる。
式（Ｉ）の化合物におけるヒドロキシル基は適当な塩基
と塩を形成できるので、医薬として使用可能な塩はナト
リウムまたはカリウムのようなアルカリ金属陽イオンお
よびエタノールアミン、ジェタノールアミンおよびＮ−
メチルグルカミンのような有機塩基により形成される塩
を包含する。
と塩を形成できるので、医薬として使用可能な塩はナト
リウムまたはカリウムのようなアルカリ金属陽イオンお
よびエタノールアミン、ジェタノールアミンおよびＮ−
メチルグルカミンのような有機塩基により形成される塩
を包含する。
式（Ｉ）の化合物は類似構造を有する化合物の製造につ
いて当技術で既知のいずれかの方法により製造できる。
いて当技術で既知のいずれかの方法により製造できる。
このような方法の１つは式（■１）
（式中Ｘは・・ロデンである）の相当する６−ノ・口ｒ
ンー、たとえば６−クロル−ま／こは６−プロモー同族
体をアルカリ加水分解により、たとえば適当な媒質中で
アルカリ金属水酸化物を用いて、６−ヒーロキシ置換化
合物に変換する方法を包含する。
ンー、たとえば６−クロル−ま／こは６−プロモー同族
体をアルカリ加水分解により、たとえば適当な媒質中で
アルカリ金属水酸化物を用いて、６−ヒーロキシ置換化
合物に変換する方法を包含する。
たとえば、水性メタノール性媒質の水酸化カリウムが好
ましいことが見出された。
ましいことが見出された。
上記式（［）の化合物は新規化合物であり、従って本発
明のもう１つの態様を提供する。式（ＩＩ）の化合物は
類似構造の化合物の製造について当技術で既知の方法、
たとえばＦ１θ５ｅｒＬ、、によりＪ、Ａｍ。
明のもう１つの態様を提供する。式（ＩＩ）の化合物は
類似構造の化合物の製造について当技術で既知の方法、
たとえばＦ１θ５ｅｒＬ、、によりＪ、Ａｍ。
Ｏｈｅｍ、 ｓｏｃ、、 １９４８．６１６５等に記載
の方法によシ、製造できる。
の方法によシ、製造できる。
式（Ｉ）の化合物はまた式（ＩＩＩ）
（式中Ｒは上記定義のとおりである）の相当する２−ヒ
ドロキシルろ−（４／ −ｔ−アルキルシクロヘキシル
メチル）−１，４−ナフトキノンからホラカー（Ｈｏｏ
ｋｅｒ ） 酸化（たとえば１．Ｔ、 Ａｍ。
ドロキシルろ−（４／ −ｔ−アルキルシクロヘキシル
メチル）−１，４−ナフトキノンからホラカー（Ｈｏｏ
ｋｅｒ ） 酸化（たとえば１．Ｔ、 Ａｍ。
Ｏｈｅｍ、 Ｂｏａ、、 １９４８．６１７４またけ３
２１５）により製造できる。
２１５）により製造できる。
式（ＩＩＩ）の化合物はそれら自体また新規化合物であ
る。式（Ｉ「）の化合物は類似構造の化合物の製造につ
いて既知の方法、すなわちＦ１θ８θｒ等によりｙ、
Ａｍ、 Ｏｈｅｍ、 ８ｏｃ、、、１９４８．３１６５
以降に記載の方法、たとえば２−ノ・ロー１，４−ナフ
トキノンと該当（４−ｔ−アルギルシクロヘキシル）酢
酸との反応により製造できる。
る。式（Ｉ「）の化合物は類似構造の化合物の製造につ
いて既知の方法、すなわちＦ１θ８θｒ等によりｙ、
Ａｍ、 Ｏｈｅｍ、 ８ｏｃ、、、１９４８．３１６５
以降に記載の方法、たとえば２−ノ・ロー１，４−ナフ
トキノンと該当（４−ｔ−アルギルシクロヘキシル）酢
酸との反応により製造できる。
式（Ｉ）の化合物のもう１つの製造方法は当技術で既知
の方法による式（Ｖ） （式中Ｒは上記定義のとおりである）の化合物の転位を
包含する。
の方法による式（Ｖ） （式中Ｒは上記定義のとおりである）の化合物の転位を
包含する。
たとえば、式（Ｖ）の化合物ヲー・ロダン化（たとえば
ブロム化）して式（ＩＩ）の化合物を生成させ、次いで
式（１）の化合物に加水分解できる。
ブロム化）して式（ＩＩ）の化合物を生成させ、次いで
式（１）の化合物に加水分解できる。
別法として、式（Ｖ）の化合物をエポキシ化して、式（
Ｖｌ） の化合物を生成させ、次いでたとえば補水性酸または調
水性塩基により、式（Ｉ）の化合物に加水分解できる。
Ｖｌ） の化合物を生成させ、次いでたとえば補水性酸または調
水性塩基により、式（Ｉ）の化合物に加水分解できる。
式（Ｖ）の化合物をまた酸化剤（たとえば過酸）の存在
下における適当なアセチル化剤（たとえば無水酢酸）と
の反応によりチーレ（Ｔｈ１θ１ｅ）アセチル化反応さ
せて、式（■ａ）の化合物を生成させることができる。
下における適当なアセチル化剤（たとえば無水酢酸）と
の反応によりチーレ（Ｔｈ１θ１ｅ）アセチル化反応さ
せて、式（■ａ）の化合物を生成させることができる。
式（■ａ）の化合物は加水分解によ）式（■ｂ）の化合
物に変換でき、式（ＶＪＩ ｂ ）の化合物は酸化によ
り、たとえばＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、
１９巻、２２２頁に記載されている方法と類似の方法に
より式（Ｉ）の化合物に変換できる。適当な酸化剤とし
ては、たとえば塩化第二鉄および鉱酸またはクロム酸を
包含する。
物に変換でき、式（ＶＪＩ ｂ ）の化合物は酸化によ
り、たとえばＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、
１９巻、２２２頁に記載されている方法と類似の方法に
より式（Ｉ）の化合物に変換できる。適当な酸化剤とし
ては、たとえば塩化第二鉄および鉱酸またはクロム酸を
包含する。
ＯＲ”
上記諸方法が式（Ｉ）の化合物の異性体混合物（シスお
よびトランス）か、または異性体的に純粋な原料化合物
を使用する場合に、式（Ｉ）のシスまたはトランス化合
物のどちらかを導くことができる。この観点で、式（Ｉ
ＩＩ）の化合物は純粋なシスまたはトランス異性体の生
成が望まれる場合ＶＣ１特に有用である。
よびトランス）か、または異性体的に純粋な原料化合物
を使用する場合に、式（Ｉ）のシスまたはトランス化合
物のどちらかを導くことができる。この観点で、式（Ｉ
ＩＩ）の化合物は純粋なシスまたはトランス異性体の生
成が望まれる場合ＶＣ１特に有用である。
式（Ｉ）の化合物のさらにもう１つの製造方法は式（Ｉ
Ｖ） 〔式中Ｙは・・ロゲン（たとえばクロルまたはブロム）
原子またはヒドロキシ、アセトキシまたは０１〜６アル
コキシ基である〕の化合物と基Ｈ３ を含有し、ｔ−アルキル置換基に相対して正しい位置に
エレクトロンにより遊離基として置換シクロヘキシル基
を自発的にまたは酸化条件下に付与できる形のシクロヘ
キシル供与体化合物とを反応させ、所望により、生成す
る２−シクロアルキル置換縮合物中のＹ基（ヒドロキシ
以外）を６−ヒドロキシ基に加水分解する方法を包含す
る。
Ｖ） 〔式中Ｙは・・ロゲン（たとえばクロルまたはブロム）
原子またはヒドロキシ、アセトキシまたは０１〜６アル
コキシ基である〕の化合物と基Ｈ３ を含有し、ｔ−アルキル置換基に相対して正しい位置に
エレクトロンにより遊離基として置換シクロヘキシル基
を自発的にまたは酸化条件下に付与できる形のシクロヘ
キシル供与体化合物とを反応させ、所望により、生成す
る２−シクロアルキル置換縮合物中のＹ基（ヒドロキシ
以外）を６−ヒドロキシ基に加水分解する方法を包含す
る。
適当な供与体は酸化的脱カルボキシル化を受けうる相応
して置換されたシクロヘキシル カルボン酸である。た
とえば、この目的には銀イオンのような触媒とともに過
硫酸塩を用いると都合が良い（たとえば、Ｊａｃｏｂｓ
ｏｎ等のＡｎｒｉａｌｅｎ、 １９７２．７６３．１６
５およびＡｃｔａ Ｏｈｅｍ、 ５ｃａｎｄ、。
して置換されたシクロヘキシル カルボン酸である。た
とえば、この目的には銀イオンのような触媒とともに過
硫酸塩を用いると都合が良い（たとえば、Ｊａｃｏｂｓ
ｏｎ等のＡｎｒｉａｌｅｎ、 １９７２．７６３．１６
５およびＡｃｔａ Ｏｈｅｍ、 ５ｃａｎｄ、。
１９７３．２７．３２１１）。これらの条件下に過硫酸
塩を使用する場合に、反応をＹがヒドロキシ以外である
１、４−ナフトキノンを用いて行なうと好ましい。酸化
剤としては過桃酸塩を都合良く使用でき、触媒は硝酸銀
が好ましい。この主要カップリング反応に続く加水分□
解は必要により、ヒドロキシ基を提供できる。この加水
分解にはアルカリ性条件が一般に好ましい。
塩を使用する場合に、反応をＹがヒドロキシ以外である
１、４−ナフトキノンを用いて行なうと好ましい。酸化
剤としては過桃酸塩を都合良く使用でき、触媒は硝酸銀
が好ましい。この主要カップリング反応に続く加水分□
解は必要により、ヒドロキシ基を提供できる。この加水
分解にはアルカリ性条件が一般に好ましい。
パーオキシド基を有する供与体それ自体の例には米国特
許第２，５５３，６４７号により示唆されているような
適当な置換シクロアルカノイル パーオキシドを使用す
る方法がある。
許第２，５５３，６４７号により示唆されているような
適当な置換シクロアルカノイル パーオキシドを使用す
る方法がある。
供与体からの自発的放出によるシクロアルキル遊離基の
付与は、たとえばトリシクロアルキルボランの使用によ
ることができる。このような反応剤はシクロアルカン？
ｌ−ｅラン ジメチルスルフィげと反応させることによ
り容易に製造できる。この反応はテトラヒドロフランの
ような電媒中で行なうと都合が良い。
付与は、たとえばトリシクロアルキルボランの使用によ
ることができる。このような反応剤はシクロアルカン？
ｌ−ｅラン ジメチルスルフィげと反応させることによ
り容易に製造できる。この反応はテトラヒドロフランの
ような電媒中で行なうと都合が良い。
シクロヘキシル供与体と（２ては、相応して置換された
シクロヘキセニル カルス１ぐン酸もまた使用できる；
これを使用する場合に、アルケンの還元という追加の工
程が式（１）の化合物の生成にとって、縮合後に必要で
あることは当業者にとって明白である。
シクロヘキセニル カルス１ぐン酸もまた使用できる；
これを使用する場合に、アルケンの還元という追加の工
程が式（１）の化合物の生成にとって、縮合後に必要で
あることは当業者にとって明白である。
この方法がシスおよびトランス異性体の混合物を導くで
あろうことは当業者にとって明白である。
あろうことは当業者にとって明白である。
非立体特異的製造方法が一般にシスおよびトランス異性
体の約１：１比を導くことが見出された。
体の約１：１比を導くことが見出された。
しかしながら、所望の場合には、採取される生成物中の
トランス異性体の量を反応条件の調整により、特にトラ
ンス異性体が離俗性である溶媒系の選択により増加させ
ることができる。このような溶媒系は実験により容易に
決定できるが、特に効果的であることが見出された溶媒
系は水とアセトニトリルとの混合物である。このような
溶媒系の使用により、約２：６〜約１＝４のシス対トラ
ンス比を得ることができる。
トランス異性体の量を反応条件の調整により、特にトラ
ンス異性体が離俗性である溶媒系の選択により増加させ
ることができる。このような溶媒系は実験により容易に
決定できるが、特に効果的であることが見出された溶媒
系は水とアセトニトリルとの混合物である。このような
溶媒系の使用により、約２：６〜約１＝４のシス対トラ
ンス比を得ることができる。
単独異性体、シスまたはトランスが望まれる場合に、こ
れは上記したような立体特異性合成により、または物理
的手段による＾柱体分離により得ることができる。この
ような方法は当技術で良く知られており、たとえは分別
結晶またはクロマトグラフィ式分離を包含する。
れは上記したような立体特異性合成により、または物理
的手段による＾柱体分離により得ることができる。この
ような方法は当技術で良く知られており、たとえは分別
結晶またはクロマトグラフィ式分離を包含する。
式（Ｉ）の化合物のシス異性体はそのトランス異性体に
エピマー化（ｅｐｔｍｅｒｉｓａｔｉｏｎ ）できるこ
とがまた見出された。このような式ＣＩ）の化合物のシ
ス異性体のトランス異性体へのエピマー化は本発明のも
う１つの態様を提供する。
エピマー化（ｅｐｔｍｅｒｉｓａｔｉｏｎ ）できるこ
とがまた見出された。このような式ＣＩ）の化合物のシ
ス異性体のトランス異性体へのエピマー化は本発明のも
う１つの態様を提供する。
特に、これは成る棟の鉱酸、特に濃硫酸による処理によ
シ実施できる。この上うなエピマー化におけるシス異性
体のトランス異性体への変換度は適当な反応条件、特に
温度および反応持続時間、の選択により制御できる。適
当な条件下に、実質的に純粋なトランス異性体を得るこ
とができる。
シ実施できる。この上うなエピマー化におけるシス異性
体のトランス異性体への変換度は適当な反応条件、特に
温度および反応持続時間、の選択により制御できる。適
当な条件下に、実質的に純粋なトランス異性体を得るこ
とができる。
適当な温度は約り０℃〜約７０℃またに１それ以上の範
囲であり、適当な反応時間は約６〜約２４時間の範囲で
あるが、４日または６日までまたはそれ以上であること
もある。
囲であり、適当な反応時間は約６〜約２４時間の範囲で
あるが、４日または６日までまたはそれ以上であること
もある。
ここに記載したエピマー化反応は純粋なシス異性体に適
用できるが、非立体特異性合成方法により得られた異性
体の混合物に適用すると最も便宜である。この方法を使
用して、シス異性体全実質的に含有しない式（Ｉ）の化
合物のトランス異性体またはシスおよびトランス異性体
を、所望の比率たとえば５：９５．３：９７またはその
他の所望の比率で含有するその混合物のどちらかを得る
ことができる。
用できるが、非立体特異性合成方法により得られた異性
体の混合物に適用すると最も便宜である。この方法を使
用して、シス異性体全実質的に含有しない式（Ｉ）の化
合物のトランス異性体またはシスおよびトランス異性体
を、所望の比率たとえば５：９５．３：９７またはその
他の所望の比率で含有するその混合物のどちらかを得る
ことができる。
本発明はさらにもう１つの態様において、式（）
（式中Ｙ１はハロダン、アセトキシ、ペンツイルオキシ
または０１〜６アルコキシ基である）の化合物を提供す
る。これらの化合物は新規化合物であシ、上記合成の中
間体として有用である。Ｙｌとしてインビトロでヒドロ
キシ基に加水分解されやすい基を有するこれらの化合物
は組成物中の先駆−医薬（ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ）とし
てまたは加水分解された最終生成物をその場で生成させ
る処置用に使用できる。アセチルまたはベンゾイル基が
このような加水分解を受けうるものであり、活性化合物
の長時間作用性先駆体としての価値を有する。
または０１〜６アルコキシ基である）の化合物を提供す
る。これらの化合物は新規化合物であシ、上記合成の中
間体として有用である。Ｙｌとしてインビトロでヒドロ
キシ基に加水分解されやすい基を有するこれらの化合物
は組成物中の先駆−医薬（ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ）とし
てまたは加水分解された最終生成物をその場で生成させ
る処置用に使用できる。アセチルまたはベンゾイル基が
このような加水分解を受けうるものであり、活性化合物
の長時間作用性先駆体としての価値を有する。
式（Ｉ）の化合物はヒトのマラリャ原因虫、プラスモジ
ウム ファルシパルム（Ｐ１ａ８ｍＯ（ｉｉｕｍｆａｌ
ｏｉｐａｒｕｍ ）に対し極めて活性であることが見出
され、従ってヒトのマチリヤ症の処置および（または）
予防に使用できる。これらの化合物はまた商業的に重大
な状況のコクシジウム症を生起させる原虫類、特にエイ
メリア テネラ（Ｆ！ｉｍｅ、ｒｉａ ｔｅｎｅｌｌａ
）およびエイメリア アセルパリナ（Ｅ、 ａｃθｒ
ｖｕｌｉｎａ ）に対して極めて活性であることが見出
され、従って動物、特に鳥類のコクシジウム症の処置ま
たは予防に有用でを）る。
ウム ファルシパルム（Ｐ１ａ８ｍＯ（ｉｉｕｍｆａｌ
ｏｉｐａｒｕｍ ）に対し極めて活性であることが見出
され、従ってヒトのマチリヤ症の処置および（または）
予防に使用できる。これらの化合物はまた商業的に重大
な状況のコクシジウム症を生起させる原虫類、特にエイ
メリア テネラ（Ｆ！ｉｍｅ、ｒｉａ ｔｅｎｅｌｌａ
）およびエイメリア アセルパリナ（Ｅ、 ａｃθｒ
ｖｕｌｉｎａ ）に対して極めて活性であることが見出
され、従って動物、特に鳥類のコクシジウム症の処置ま
たは予防に有用でを）る。
式（Ｉ）の化合物はまた、インビトロでウサギの多形核
性白血球におけるシクロオキシゲナーゼおよびリポキシ
ゲナーゼの両酵素の抑止体であることが見出された。式
（Ｉ）の化合物が経口および局所投与後に、炎症を起し
たラットの眼の眠房水中の白血球の蓄積を抑止すること
も見出された。
性白血球におけるシクロオキシゲナーゼおよびリポキシ
ゲナーゼの両酵素の抑止体であることが見出された。式
（Ｉ）の化合物が経口および局所投与後に、炎症を起し
たラットの眼の眠房水中の白血球の蓄積を抑止すること
も見出された。
従って、式（Ｉ）の化合物はアラキドン酸（Ａ、Ａ、）
代謝のりポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ経
路の抑止により軽減できる病気症状の処置、たとえば関
節炎症状、皮膚炎症（たとえば湿疹）および眼炎症（た
とえば結膜炎）の症状の軽減に、有用である。
代謝のりポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ経
路の抑止により軽減できる病気症状の処置、たとえば関
節炎症状、皮膚炎症（たとえば湿疹）および眼炎症（た
とえば結膜炎）の症状の軽減に、有用である。
処置または予防に使用するに要する式（Ｉ）の化合物の
量が使用する活性化合物によるばかりでなく、また投与
経路および感染の状態により変わることは明白であろう
。一般に、たとえばマラリャの処置用の哺乳動物（ヒト
を含む）に対する適当投与量は０．１〃ｌ〜２００〜／
体重１ｋｇ７日、好ましくは１ｍ９〜１００■、特ＶＣ
１０〜４０ηの範囲である。コクシジウム症の予防また
は処置用では、化合物を通常、飲料水または飼料中に適
時に入れて投与し、薬剤の適量は１〜５００隼、好まし
くは１０〜４００ｐｐｍｓ理想的には約２００四の範囲
・である。
量が使用する活性化合物によるばかりでなく、また投与
経路および感染の状態により変わることは明白であろう
。一般に、たとえばマラリャの処置用の哺乳動物（ヒト
を含む）に対する適当投与量は０．１〃ｌ〜２００〜／
体重１ｋｇ７日、好ましくは１ｍ９〜１００■、特ＶＣ
１０〜４０ηの範囲である。コクシジウム症の予防また
は処置用では、化合物を通常、飲料水または飼料中に適
時に入れて投与し、薬剤の適量は１〜５００隼、好まし
くは１０〜４００ｐｐｍｓ理想的には約２００四の範囲
・である。
抗原虫または抗炎症剤として使用する場合に、式（Ｉ）
の化合物はそのままの化学物質として投与できるけれど
も、医薬または動物用医薬組成物中の活性成分として存
在させると好ましい。
の化合物はそのままの化学物質として投与できるけれど
も、医薬または動物用医薬組成物中の活性成分として存
在させると好ましい。
医薬組成物は１種またはそれ以上の調剤上で使用可能な
担体および場合によりその他の治療性および（または）
予防性成分とともに、この活性化合物を含有する。担体
（１種またはそれ以上）は組成物中のその他の成分と適
合でき、Ｈつまたその摂取者にとって有害でないという
点で「使用可能」でなければならない。
担体および場合によりその他の治療性および（または）
予防性成分とともに、この活性化合物を含有する。担体
（１種またはそれ以上）は組成物中のその他の成分と適
合でき、Ｈつまたその摂取者にとって有害でないという
点で「使用可能」でなければならない。
活性化合物（１種またはそれ以上）は単位投与形で（医
薬組成物として）提供すると好ましい。
薬組成物として）提供すると好ましい。
好適な単位投与組成物は活性成分化合物（１種またはそ
れ以上）を１０〜〜１ｇの酸で含有する。
れ以上）を１０〜〜１ｇの酸で含有する。
医薬組成物は経口、直腸または非経口（筋肉内および静
脈投与を含む）投与に適するものを包含し、経口投与が
好ましい。組成物は場合により、分割できる投与単位で
提供すると好ましく、これは調剤技術で良く知られてい
る方法のいずれかにより製造できる。全ての方法は活性
化合物を液状担体または微細な固体担体またはその両方
に配合する工程および次に、必要により、生成物を所望
の製剤に散型する工程を包含する。
脈投与を含む）投与に適するものを包含し、経口投与が
好ましい。組成物は場合により、分割できる投与単位で
提供すると好ましく、これは調剤技術で良く知られてい
る方法のいずれかにより製造できる。全ての方法は活性
化合物を液状担体または微細な固体担体またはその両方
に配合する工程および次に、必要により、生成物を所望
の製剤に散型する工程を包含する。
担体が固体である経口投与に適する医薬組成物はそれぞ
れ既定量の活性成分を含有する丸塊、カプセル、カシェ
剤または錠剤のような単位投与組成物として提供すると
最も好ましい。錠剤は場合により、１種またはそれ以上
の付属成分とともに、圧縮または成形により製造できる
。圧縮錠剤は粉末または顆粒のような自由流動形の活性
化合物を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、
潤滑性表面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械
で圧縮することにより製造できる。成形錠剤は不活性液
状稀釈剤と成形することにより製造できる。錠剤は場合
により被覆でき、被覆しない場合には、場合により切り
目を入れることができる。
れ既定量の活性成分を含有する丸塊、カプセル、カシェ
剤または錠剤のような単位投与組成物として提供すると
最も好ましい。錠剤は場合により、１種またはそれ以上
の付属成分とともに、圧縮または成形により製造できる
。圧縮錠剤は粉末または顆粒のような自由流動形の活性
化合物を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、
潤滑性表面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械
で圧縮することにより製造できる。成形錠剤は不活性液
状稀釈剤と成形することにより製造できる。錠剤は場合
により被覆でき、被覆しない場合には、場合により切り
目を入れることができる。
カプセルは活性化合物を単独で、または１糧またはそれ
以上の付属成分と混合して、カプセルケース中に充填し
、次いで常法で密封することにより製造できる。カシェ
剤は活性成分をいずれか付属成分と一緒にオブラート紙
封筒につつみ、密封することにより、カプセルと同様に
製造できる。
以上の付属成分と混合して、カプセルケース中に充填し
、次いで常法で密封することにより製造できる。カシェ
剤は活性成分をいずれか付属成分と一緒にオブラート紙
封筒につつみ、密封することにより、カプセルと同様に
製造できる。
担体が液状である経口投与用の医薬組成物は水性液体ま
たは非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水
中油型または油中水型エマルジョンとして提供すること
ができる。
たは非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水
中油型または油中水型エマルジョンとして提供すること
ができる。
担体が固体である直腸投与に適した医薬組成物は単位投
与量座薬として提供すると最も好ましい。
与量座薬として提供すると最も好ましい。
適当な担体はカカオ脂およびその他の当技術で慣用の材
料を包含し、座薬は活性化合物を軟化し２だまたは溶融
した担体（１棟またはそれ以上）と混合し、次いで冷却
し、成形することにより都合よく形成できる。
料を包含し、座薬は活性化合物を軟化し２だまたは溶融
した担体（１棟またはそれ以上）と混合し、次いで冷却
し、成形することにより都合よく形成できる。
非経口投与に適する医薬組成物は水性または油性ベヒク
ル中の活性化合物の殺菌留液または懸濁液を包含する。
ル中の活性化合物の殺菌留液または懸濁液を包含する。
このような製剤は組成物の装入後に使用が必要になるま
で密封しである単位投与針または多回投与量容器内ｙｃ
入れて提供すると好ましい。
で密封しである単位投与針または多回投与量容器内ｙｃ
入れて提供すると好ましい。
上記担体成分に加えて、上記医薬組成物が場合によす、
稀釈剤、緩衝剤、風味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤
、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）、等および意図
する摂取者の血液と組成物とを等張にする目的用の物質
のような１柚またはそれ以上の追加の成分を含有できる
ことが理解されるべきである。
稀釈剤、緩衝剤、風味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤
、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）、等および意図
する摂取者の血液と組成物とを等張にする目的用の物質
のような１柚またはそれ以上の追加の成分を含有できる
ことが理解されるべきである。
本発明の動物用医薬組成物は粉末または液状濃縮物の形
であると好ましい。標準的な動物用医薬組成物調製によ
れば、乳糖またはショ糖のような慣用の水浴性賦形剤を
粉末に配合して、それらの物理的性質を改善できる。従
って、本発明の特に適当な粉末は活性成分（１糎または
それ以上）全５０〜１００％（重量／重量）、好ましく
は６０〜８０チ（重量／重量）の量でおよび慣用の動物
用賦形剤を０〜５０％（重量／重量）、好ましくは２０
〜４０係（重量／重量）の量で含有する。
であると好ましい。標準的な動物用医薬組成物調製によ
れば、乳糖またはショ糖のような慣用の水浴性賦形剤を
粉末に配合して、それらの物理的性質を改善できる。従
って、本発明の特に適当な粉末は活性成分（１糎または
それ以上）全５０〜１００％（重量／重量）、好ましく
は６０〜８０チ（重量／重量）の量でおよび慣用の動物
用賦形剤を０〜５０％（重量／重量）、好ましくは２０
〜４０係（重量／重量）の量で含有する。
これらの粉末は、たとえば中間プレミックスの形で動物
飼料に加えるか、または動物飲料水で稀釈して使用でき
る。
飼料に加えるか、または動物飲料水で稀釈して使用でき
る。
本発明の液状濃縮物は水浴性の式（Ｉ）の化合物または
その塩を含有すると好ましく、場合により動物用に使用
可能な水混和性溶媒、たとえばポリエチレン グリコー
ル、プロピレン グリコール、グリセロール、グリセロ
ール ホルマルマタハこのような溶媒のエタノール３０
％（容情／客量）までとの混合物を含有できる。液状濃
縮物は動物、特に家禽の飲料水に投与できる。
その塩を含有すると好ましく、場合により動物用に使用
可能な水混和性溶媒、たとえばポリエチレン グリコー
ル、プロピレン グリコール、グリセロール、グリセロ
ール ホルマルマタハこのような溶媒のエタノール３０
％（容情／客量）までとの混合物を含有できる。液状濃
縮物は動物、特に家禽の飲料水に投与できる。
本発明の化合物はまたその他の治療剤、たとえはその他
の抗原虫剤と組合わせても使用できる。
の抗原虫剤と組合わせても使用できる。
特に、本発明の化合物は既知の抗マラリャおよび（また
は）抗コクシジウム症剤と一緒ｖＣ使用できる。
は）抗コクシジウム症剤と一緒ｖＣ使用できる。
従って、本発明はもう１つの態様において、ここに定義
したとおりの式（Ｉ）の化合物またはその医薬として使
用可能な基金もう１つの治療的に活性な薬剤、特に抗マ
ラリャまたは抗コクシジウム症剤とともに含有する組合
わせ組成物を提供する。
したとおりの式（Ｉ）の化合物またはその医薬として使
用可能な基金もう１つの治療的に活性な薬剤、特に抗マ
ラリャまたは抗コクシジウム症剤とともに含有する組合
わせ組成物を提供する。
上記の組合わせ組成物は医薬組成物の形で使用するよう
に提供すると好ましく、従って、上記に定義したとお如
の組合わせ組成物を医薬」二で使用可能な担体と一緒に
含有する医薬組成物は本発明のもう１つの態様を構成す
る。
に提供すると好ましく、従って、上記に定義したとお如
の組合わせ組成物を医薬」二で使用可能な担体と一緒に
含有する医薬組成物は本発明のもう１つの態様を構成す
る。
上記組合わせ組成物は、特に第２の抗マラリャまたは抗
コクシジウム症剤を使用する場合に、中でも式（Ｉ）の
化合物に対する耐性の発現を遅延させる価値を有する。
コクシジウム症剤を使用する場合に、中でも式（Ｉ）の
化合物に対する耐性の発現を遅延させる価値を有する。
上記混合物に使用するのに適する治療剤としては、たと
えばピリメタミン、クロロキノン、メフロキン、キニン
、ソリマキン、モネンシン、ハロフイノン、アルゾリノ
シドおよびゾアレンを包含する。
えばピリメタミン、クロロキノン、メフロキン、キニン
、ソリマキン、モネンシン、ハロフイノン、アルゾリノ
シドおよびゾアレンを包含する。
式（Ｉ）の化合物を同じ病原体に対して有効な第２の治
療剤と組合わせて使用する場合に、各化合物の投与量は
各化合物を単独で使用する場合からは異なるであろう。
療剤と組合わせて使用する場合に、各化合物の投与量は
各化合物を単独で使用する場合からは異なるであろう。
適当な投薬量は当業者により容易に判断できることであ
る。
る。
次側は本発明を祝明するものである：
原料化合物の製造：
例Ａ
４−ｔ−アルキル−シクロへギサン カルボン酸の製造
後記例で使用するカルボン酸は次のとおりにして製造す
る： １）４−ｔ−ブチルシクロヘキザンー１−カル４ぐン酸
、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル酢酸およびその純粋シ
スおよびトランス異性体は市場で入手するか、また文献
（Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｏｈｅｍ、 Ｂｏａ。
る： １）４−ｔ−ブチルシクロヘキザンー１−カル４ぐン酸
、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル酢酸およびその純粋シ
スおよびトランス異性体は市場で入手するか、また文献
（Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｏｈｅｍ、 Ｂｏａ。
１９７０．９２．２８００およびそこに引用されている
文献）に記載のとおりにして得る。
文献）に記載のとおりにして得る。
ｉ＋）４−ｔ−ペンチルシクロへキシル−１−カルボン
酸（シス／トランス混合物）および純粋トランス−４−
ｔ −命：ヘンチルシクロへキシル−１−カルメン酸は
次のとお漫にして得る： ａ）シス／トランス−４−ｔ−ペンチルシクロへキシル
−１−カルボン酸の製造 ４−ｔ−ペンチルシクロヘキザン（４９，２ｇ）をエー
テル（２００ｍｌ）に溶解し、シアン酸ナトリウム（２
４，４６１１）および水（６０ｍｌ ） ｆ加える。混
合物を０６に冷却させ、濃塩酸を１時間にわたり滴下し
て加えながら激しく攪拌する。攪拌をさらに６時間続け
、混合物を次いで一夜にわたり放置する。反応混合物を
飽和ナトリウム メタ−サルファイド（２Ｘ２００ｍ／
）で洗浄し、エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。溶媒を減圧で除去すると、淡黄色油状物としてシア
ノヒドリン５４．０ ｇが得られる。
酸（シス／トランス混合物）および純粋トランス−４−
ｔ −命：ヘンチルシクロへキシル−１−カルメン酸は
次のとお漫にして得る： ａ）シス／トランス−４−ｔ−ペンチルシクロへキシル
−１−カルボン酸の製造 ４−ｔ−ペンチルシクロヘキザン（４９，２ｇ）をエー
テル（２００ｍｌ）に溶解し、シアン酸ナトリウム（２
４，４６１１）および水（６０ｍｌ ） ｆ加える。混
合物を０６に冷却させ、濃塩酸を１時間にわたり滴下し
て加えながら激しく攪拌する。攪拌をさらに６時間続け
、混合物を次いで一夜にわたり放置する。反応混合物を
飽和ナトリウム メタ−サルファイド（２Ｘ２００ｍ／
）で洗浄し、エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。溶媒を減圧で除去すると、淡黄色油状物としてシア
ノヒドリン５４．０ ｇが得られる。
このシアノヒドリン（５４，０ｇ）を無水ピリジン（７
０Ｉｎりおよび無水ベンゼア（７０ｍＪ）に溶解し、攪
拌し、０°に冷却させる。ピリジン（８３ｍ／）中のホ
スホリル クロリド（９０ｍ／）を４５分間にわたり滴
下して加え、この間温度を０°に維持する。反応混合物
をさらに６０分間、加温還流させる。混合物全冷却させ
、氷上に注ぎ入れ、６０分間攪拌し、次いでエーテルで
抽出し水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、次い
で減圧下に蒸発乾燥させ、４−ｔ−ペンチルシクロヘキ
セ−１−エン−１−二トリル４８．４ ｇｋ油秋物とし
て生成する。
０Ｉｎりおよび無水ベンゼア（７０ｍＪ）に溶解し、攪
拌し、０°に冷却させる。ピリジン（８３ｍ／）中のホ
スホリル クロリド（９０ｍ／）を４５分間にわたり滴
下して加え、この間温度を０°に維持する。反応混合物
をさらに６０分間、加温還流させる。混合物全冷却させ
、氷上に注ぎ入れ、６０分間攪拌し、次いでエーテルで
抽出し水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、次い
で減圧下に蒸発乾燥させ、４−ｔ−ペンチルシクロヘキ
セ−１−エン−１−二トリル４８．４ ｇｋ油秋物とし
て生成する。
１−４−ｔ−ペンチルシクロヘキセ−１−エン−１−ニ
トリル（４８，０ｇ） ’ｉｉ−水（３４ｍ／）中ノ水
酸化カリウム（２６，３ｇ）とエタノール（１５０ｍｌ
）との混合物に加える。混合物ｆ７２時間加熱還流し
、水中で冷却させ、水（１７５ｍｌ）で稀釈し、次いで
濃塩酸で酸性化する。沈殿した無色固形物を沖取し、水
で洗浄し、次いで乾燥させる（硫酸す） ＩＪウム）。
トリル（４８，０ｇ） ’ｉｉ−水（３４ｍ／）中ノ水
酸化カリウム（２６，３ｇ）とエタノール（１５０ｍｌ
）との混合物に加える。混合物ｆ７２時間加熱還流し
、水中で冷却させ、水（１７５ｍｌ）で稀釈し、次いで
濃塩酸で酸性化する。沈殿した無色固形物を沖取し、水
で洗浄し、次いで乾燥させる（硫酸す） ＩＪウム）。
固形物全酢酸エチルと水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）と
に分配し、塩基性層を分離採取し、濃塩酸で酸性化１−
１生成した無色固形物を炉取し、水で洗浄し、乾燥させ
、４−ｔ−ペンチルシクロヘキセ−１−エン−１−カル
ボン酸３３．６５ ｇを得る。融点１２６〜１２５°０
４− ｔ−＜ンチルシクロヘギセー１−エン−１−カル
ボン酸（３３，５ｇ）をエタノール（２７５ｍｅ）に溶
解し、次いで木炭上１０％パラジウム（１，Ｏｙ）を加
える。混合物を理論量の水素が吸収されるまで、１０気
圧で水素添加する。触媒（ｉ１７Ｆ去し、無色Ｆ液を減
圧下に蒸発乾燥させ、４−ｔ−ペンチルシクロへキシル
−１−カルボン酸２７．Ｏｇを油状物として得る（シス
／トランス混合物）。
に分配し、塩基性層を分離採取し、濃塩酸で酸性化１−
１生成した無色固形物を炉取し、水で洗浄し、乾燥させ
、４−ｔ−ペンチルシクロヘキセ−１−エン−１−カル
ボン酸３３．６５ ｇを得る。融点１２６〜１２５°０
４− ｔ−＜ンチルシクロヘギセー１−エン−１−カル
ボン酸（３３，５ｇ）をエタノール（２７５ｍｅ）に溶
解し、次いで木炭上１０％パラジウム（１，Ｏｙ）を加
える。混合物を理論量の水素が吸収されるまで、１０気
圧で水素添加する。触媒（ｉ１７Ｆ去し、無色Ｆ液を減
圧下に蒸発乾燥させ、４−ｔ−ペンチルシクロへキシル
−１−カルボン酸２７．Ｏｇを油状物として得る（シス
／トランス混合物）。
ｂ）純粋トランス−４−ｔ−ペンチルシクロへキシル−
１−カルボン酸の製造 当該酸のシス／トランス混合物（上Ｆａ）法により製造
されたもの）を水蒸気浴中で濃硫酸（６０ｍｌ ）の存
在下に１６時間加熱する。反応混合物を冷却させ、氷上
に注ぎ入れると、黒色固形物が形成される。この固形物
を涙取し、乾燥させ、次いで軽油（４０°〜６０°）と
すりまぜて、固形物の大部分を溶解する。石油抽出液を
活性炭で処理し、次に減圧下に蒸発乾燥させ、トランス
−１−４−七−ペンチルシクロへキシル−１−カルボン
酸５．７ｇを得る、融点９２〜１００°ｏＮＭＲスペク
トル分析は生成物が９５〜９７チ純度のトランス異性体
であることを示した。
１−カルボン酸の製造 当該酸のシス／トランス混合物（上Ｆａ）法により製造
されたもの）を水蒸気浴中で濃硫酸（６０ｍｌ ）の存
在下に１６時間加熱する。反応混合物を冷却させ、氷上
に注ぎ入れると、黒色固形物が形成される。この固形物
を涙取し、乾燥させ、次いで軽油（４０°〜６０°）と
すりまぜて、固形物の大部分を溶解する。石油抽出液を
活性炭で処理し、次に減圧下に蒸発乾燥させ、トランス
−１−４−七−ペンチルシクロへキシル−１−カルボン
酸５．７ｇを得る、融点９２〜１００°ｏＮＭＲスペク
トル分析は生成物が９５〜９７チ純度のトランス異性体
であることを示した。
例１
２− （４’ −ｔ−ブチルシクロヘキシル）−６−ヒ
２−クロル−１，４−ナフトキノン（２１，９）、４−
ｔ、−ブチルシクロヘキサン−１−カルギン酸（１９，
８，ｉ／）および硝酸銀（３，６ｇ）の混合物をアセト
ニトリル（３０ｍｌ ）、スルホラフ（９０ｍ／）およ
び水（２１０ｍｌ）の溶媒混合物中で激しく攪拌しなが
ら、および水（６０ｍ／）中の過硫酸アンモニウム（５
４，２ｇ）の溶液を６０分間の間に滴下して加えながら
、７０〜７５℃に加熱する。攪拌および加熱をさらに１
時間続け、混合物を氷で冷却させ、次いでジエチルエー
テルで１１１＋ 出−ｆる。
２−クロル−１，４−ナフトキノン（２１，９）、４−
ｔ、−ブチルシクロヘキサン−１−カルギン酸（１９，
８，ｉ／）および硝酸銀（３，６ｇ）の混合物をアセト
ニトリル（３０ｍｌ ）、スルホラフ（９０ｍ／）およ
び水（２１０ｍｌ）の溶媒混合物中で激しく攪拌しなが
ら、および水（６０ｍ／）中の過硫酸アンモニウム（５
４，２ｇ）の溶液を６０分間の間に滴下して加えながら
、７０〜７５℃に加熱する。攪拌および加熱をさらに１
時間続け、混合物を氷で冷却させ、次いでジエチルエー
テルで１１１＋ 出−ｆる。
抽出液を重炭酸す） ＩＪウム水溶液で洗浄Ｌ 、乾燥
させ、次に減圧下に半固体に蒸発させる。生成物をアセ
トニトリルから２回、結晶化さぜ、２−（４−ｔ−ブチ
ルシクロヘキシル）−３−クロル−１，４−ナフトキノ
ン金得る。融点１０７〜１１０°。
させ、次に減圧下に半固体に蒸発させる。生成物をアセ
トニトリルから２回、結晶化さぜ、２−（４−ｔ−ブチ
ルシクロヘキシル）−３−クロル−１，４−ナフトキノ
ン金得る。融点１０７〜１１０°。
かくして得られたクロルキノン（１２，１９’） ヲ沸
とうメタノール（３００ｍｚ）中に懸濁し、水酸化カリ
ウムｃ ｉ ２．１ ｇ ）の水（１２０ｍ／）溶液を
１５分間の間に滴下して加える。混合物をさらに１時間
還流させ、次いで濃塩酸（６０１ｎｔ ）で処理する。
とうメタノール（３００ｍｚ）中に懸濁し、水酸化カリ
ウムｃ ｉ ２．１ ｇ ）の水（１２０ｍ／）溶液を
１５分間の間に滴下して加える。混合物をさらに１時間
還流させ、次いで濃塩酸（６０１ｎｔ ）で処理する。
混合物を氷で冷却させ、結晶生成物全採取し、水で洗浄
する。アセトニトリルから再結晶させ、２−（４−ｔ−
ブチルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−１，４−ナ
フトキノンを得る。融点１２６〜１２６°。 この生成
物は約１：１のシス／トランス比を有する。
する。アセトニトリルから再結晶させ、２−（４−ｔ−
ブチルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−１，４−ナ
フトキノンを得る。融点１２６〜１２６°。 この生成
物は約１：１のシス／トランス比を有する。
第一工程で使用した溶媒混合物をア七トニ） ＩＪル／
水に変えると、最終生成物のシス／トランス比は２：８
になる（融点１２６〜１２８°）。
水に変えると、最終生成物のシス／トランス比は２：８
になる（融点１２６〜１２８°）。
例２
２−（）ランス−４’−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−
３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの製造 アセトニトリル（９ｍｌ ）中の２−クロル−１，４−
ナフトキノン（９６０ダ）、１−（トランス−４−ｔ−
ブチルシクロヘキシル）酢９（９９０〜；Ｊ、 Ａｍｅ
ｒ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、 １９７０．９２．２８
００に記載の方法により製造する）および硝酸銀（２５
０ダ）の混合物を激しく攪拌し、水（１２Ｔｎｌ）中の
過硫酸アンモニウム（，３，０ｇ）の溶液を１時間にわ
たり滴下して加えながら、加熱還流させる。混合物をさ
らに１時間還流し、水中で冷却させ、かくして得られた
黄色固形物を採堆し、水で洗浄する。この固形物を熱い
酢酸エチルで抽出し、冷却させると、２−（トランス−
４７＋ ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）−６−りａ
ルー１．４−ナフトキノンが得られる。融点１５４〜１
５６°ｏＮＭＲスペクトル分析により、この生成物が１
００％）ランス異性体であることを確認した。
３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの製造 アセトニトリル（９ｍｌ ）中の２−クロル−１，４−
ナフトキノン（９６０ダ）、１−（トランス−４−ｔ−
ブチルシクロヘキシル）酢９（９９０〜；Ｊ、 Ａｍｅ
ｒ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、 １９７０．９２．２８
００に記載の方法により製造する）および硝酸銀（２５
０ダ）の混合物を激しく攪拌し、水（１２Ｔｎｌ）中の
過硫酸アンモニウム（，３，０ｇ）の溶液を１時間にわ
たり滴下して加えながら、加熱還流させる。混合物をさ
らに１時間還流し、水中で冷却させ、かくして得られた
黄色固形物を採堆し、水で洗浄する。この固形物を熱い
酢酸エチルで抽出し、冷却させると、２−（トランス−
４７＋ ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）−６−りａ
ルー１．４−ナフトキノンが得られる。融点１５４〜１
５６°ｏＮＭＲスペクトル分析により、この生成物が１
００％）ランス異性体であることを確認した。
上記で得られたクロルキノンＣ６Ｆ＃）全ジメトキシエ
タ” （６０ｍｌ ）および水（６０ｍｌ）中で、水（
６０ｍｌ）中の水酸化カリウム（６，０，９） ｋ１０
分間にわたり滴下して加えながら、加熱還流する。還流
をさらに１５分間続け、混合物全室温にまで急速に冷却
し、次いで濃塩酸で酸性にする。
タ” （６０ｍｌ ）および水（６０ｍｌ）中で、水（
６０ｍｌ）中の水酸化カリウム（６，０，９） ｋ１０
分間にわたり滴下して加えながら、加熱還流する。還流
をさらに１５分間続け、混合物全室温にまで急速に冷却
し、次いで濃塩酸で酸性にする。
かくして得られた明黄色固形物を採取し、水で洗浄し、
次に乾燥させ、２−（トランス−４−を−ブチルシクロ
へキシル−メチル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフト
キノンを得る。融点１８０〜１８２°。
次に乾燥させ、２−（トランス−４−を−ブチルシクロ
へキシル−メチル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフト
キノンを得る。融点１８０〜１８２°。
上記で得られたヒドロキシキノン（４，３６ｇ）全ジオ
キサ”（３２ｍｌ）中に浴解し、水（３２ｍｌ）中の炭
酸ナトリウム（１，６ｇ）’に攪拌しながら加える。混
合物を７０℃に加熱し、３０％過酸化水素（３，Ｏｍｚ
）を加え、加熱を続ける。３０分後に、６０チ過酸化水
素（０，５ｍ／）をさらに加え、淡黄色溶液が得られる
まで加熱を続ける。混合物を次いで水中で冷却させ、濃
塩酸（３，０７１１／）で処理し、次に二酸化イオウ（
２０ｍｌ）ｉ飽和した水で処理し、温度を０℃に維持し
ながら、窒素全混合物中に激しく攪拌しながら、２時間
にわたり吹き込む。
キサ”（３２ｍｌ）中に浴解し、水（３２ｍｌ）中の炭
酸ナトリウム（１，６ｇ）’に攪拌しながら加える。混
合物を７０℃に加熱し、３０％過酸化水素（３，Ｏｍｚ
）を加え、加熱を続ける。３０分後に、６０チ過酸化水
素（０，５ｍ／）をさらに加え、淡黄色溶液が得られる
まで加熱を続ける。混合物を次いで水中で冷却させ、濃
塩酸（３，０７１１／）で処理し、次に二酸化イオウ（
２０ｍｌ）ｉ飽和した水で処理し、温度を０℃に維持し
ながら、窒素全混合物中に激しく攪拌しながら、２時間
にわたり吹き込む。
水酸化ナトリウム水浴液（２５＋％；２８ｍりを、次い
で硫酸銅５水和物（１３，２９）の水（６８ｍＡ’）溶
液を加える。
で硫酸銅５水和物（１３，２９）の水（６８ｍＡ’）溶
液を加える。
混合物全時々攪拌しながら水蒸気浴上で１０分間加熱し
、次いで室温で１０分間攪拌する。混合物’ｋ濾過し、
固形物をジオキサン（２Ｘ１０ｍｌ）：水（２Ｘ１０ｍ
ｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）で洗浄し、集めたＥ
液を濃塩酸で酸性にする。沈殿を採取し、水で洗浄し、
乾燥させ、石油エーテルから再結晶させ、２−（トラン
ス−４′−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキ
シ−１，４−ナフトキノンを得る。融点１６４〜１６６
°。生成物はＮＭＲスペクトル分析により異性体として
純粋であることを示した。
、次いで室温で１０分間攪拌する。混合物’ｋ濾過し、
固形物をジオキサン（２Ｘ１０ｍｌ）：水（２Ｘ１０ｍ
ｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）で洗浄し、集めたＥ
液を濃塩酸で酸性にする。沈殿を採取し、水で洗浄し、
乾燥させ、石油エーテルから再結晶させ、２−（トラン
ス−４′−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキ
シ−１，４−ナフトキノンを得る。融点１６４〜１６６
°。生成物はＮＭＲスペクトル分析により異性体として
純粋であることを示した。
例６
２−（シス−４’−ｔ−ブチルシクロヘキシルＸ６−ヒ
ドロキシ−１，４−ナフトキノンの＋Ｍ造トランス カ
ルボン酸の代りにシスカルボン酸を使用する以外は例２
の方法に従い、２−（シス−４’ −ｔ−ブチルシクロ
ヘキシル）−ろ−ヒドロキシー１，４−ナフトキノン’
ｆｒ ？＋る。融点１１６〜１１５°。生成物はＮＭＲ
スペクトル分析により異性体として純粋であることを示
した。
ドロキシ−１，４−ナフトキノンの＋Ｍ造トランス カ
ルボン酸の代りにシスカルボン酸を使用する以外は例２
の方法に従い、２−（シス−４’ −ｔ−ブチルシクロ
ヘキシル）−ろ−ヒドロキシー１，４−ナフトキノン’
ｆｒ ？＋る。融点１１６〜１１５°。生成物はＮＭＲ
スペクトル分析により異性体として純粋であることを示
した。
中間体の物理的性情は次のとおりである＝２−（シス−
４’ −ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）−６−クロ
ル−１，４−ナフトキノン、融点１１１〜１１６° ； ２−（シス−４７−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）
−６−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、融点１２４
〜１２５°。
４’ −ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）−６−クロ
ル−１，４−ナフトキノン、融点１１１〜１１６° ； ２−（シス−４７−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）
−６−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、融点１２４
〜１２５°。
例４
２−ヒドロキシ−３−（４’ −ｔ−ペンチルシ例１の
方法により、２−ヒドロキシ−３−（４’ｔ−ペンチル
シクロヘキシル）−１，４−ナフトキノン、融点７９−
８１°を生成する。シス／トランス異性体比はＮＭＲス
ペクトル分析により２：６であることが見出された。中
間体、２−クロル−３−（４−ｔ’−’ンチルシクロヘ
キシル＝１．４−ナフトキノンは粘性油状物でアル。
方法により、２−ヒドロキシ−３−（４’ｔ−ペンチル
シクロヘキシル）−１，４−ナフトキノン、融点７９−
８１°を生成する。シス／トランス異性体比はＮＭＲス
ペクトル分析により２：６であることが見出された。中
間体、２−クロル−３−（４−ｔ’−’ンチルシクロヘ
キシル＝１．４−ナフトキノンは粘性油状物でアル。
例５
シス−２−（４’ −ｔ−ブチルシクロヘキシルχ３−
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンのエピ２− （４’
−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−１
，４−ナフトキノンの約１：１シス／トランス混合物（
例１＃照）（１０，！ｉ＋）を濃硫酸（１００ｍｌ）に
浴解し、溶液を以下に示す種々の温度で種々の時間、維
持する。反応の終了時点で、反応混合物を冷却させ、氷
／水中に滴下して加えて粗生成物を得る。粗生成物を前
記のとおりに再結晶させるか、および（または）カラム
クロマトグラフィ処理することにより精製する。
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンのエピ２− （４’
−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−１
，４−ナフトキノンの約１：１シス／トランス混合物（
例１＃照）（１０，！ｉ＋）を濃硫酸（１００ｍｌ）に
浴解し、溶液を以下に示す種々の温度で種々の時間、維
持する。反応の終了時点で、反応混合物を冷却させ、氷
／水中に滴下して加えて粗生成物を得る。粗生成物を前
記のとおりに再結晶させるか、および（または）カラム
クロマトグラフィ処理することにより精製する。
生成物の異性体比はＮＭＲＸＧＬＯにより測定した。結
果を下記に示す。
果を下記に示す。
温度（’Ｃ） 時 間 トランス：シス異
杓体比５０ ４日間 ９６：７５６
２４時間 ９６．５ ： ３．５５６ ２４時間
９７．７ ： ２．３（再結晶） ７０ ４時間 ９２．０ ： ８．０７０
６時間 ９７．８ ： ２．２７０ ６時間
９９．２ ： ０．８（再結晶） ７０ ２１時間 ９９．４ ： ０．６７０
２１時間 ９９．９ ： ０．１（杓結晶） 例６ ２−（Ｉｔ換ジシクロヘキシル−３−ヒドロキシナフト
キノンのプラスモジウム ファルシパルム（Ｐｌａｓｍ
ｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ）に対する活性式
（Ｉ）の化合物を含む次式の化合物をそれらのプラスモ
ジウム ファルシパルムに対する抑止効果について測定
する： ♂ 試験方法はＤａｓｊａｒｄｉｎｓ等によるＡｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂ。
杓体比５０ ４日間 ９６：７５６
２４時間 ９６．５ ： ３．５５６ ２４時間
９７．７ ： ２．３（再結晶） ７０ ４時間 ９２．０ ： ８．０７０
６時間 ９７．８ ： ２．２７０ ６時間
９９．２ ： ０．８（再結晶） ７０ ２１時間 ９９．４ ： ０．６７０
２１時間 ９９．９ ： ０．１（杓結晶） 例６ ２−（Ｉｔ換ジシクロヘキシル−３−ヒドロキシナフト
キノンのプラスモジウム ファルシパルム（Ｐｌａｓｍ
ｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ）に対する活性式
（Ｉ）の化合物を含む次式の化合物をそれらのプラスモ
ジウム ファルシパルムに対する抑止効果について測定
する： ♂ 試験方法はＤａｓｊａｒｄｉｎｓ等によるＡｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂ。
Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏ１’ｌθｍＯｉ；ｈ８ｒａｐ
７＋ １９７９．１６．７１０〜７１８に記載の方法の
変法を用いる。被験化合物はエタノール中に１０００〜
／ｌの濃度に溶解し、１１ｎ９／ｌにまで稀釈する。こ
の薬剤浴液を、微滴定板でＲＰＭＩ １６４０メジウム
＋１０％ヒト血漿を用いて順次稀釈する。寄生生物感染
させた、新鮮な赤血球會Ｇ３Ｈ−ヒボキサンチンととも
にＲＰＭＩ １６４０メジウム＋１０％ヒト血漿に加
え、この培養物を６６時間インキュベートする。培養物
を次いで増殖させ、粒状含有物をガラス繊維沖紙上に集
め、水で繰返し洗浄する。
７＋ １９７９．１６．７１０〜７１８に記載の方法の
変法を用いる。被験化合物はエタノール中に１０００〜
／ｌの濃度に溶解し、１１ｎ９／ｌにまで稀釈する。こ
の薬剤浴液を、微滴定板でＲＰＭＩ １６４０メジウム
＋１０％ヒト血漿を用いて順次稀釈する。寄生生物感染
させた、新鮮な赤血球會Ｇ３Ｈ−ヒボキサンチンととも
にＲＰＭＩ １６４０メジウム＋１０％ヒト血漿に加
え、この培養物を６６時間インキュベートする。培養物
を次いで増殖させ、粒状含有物をガラス繊維沖紙上に集
め、水で繰返し洗浄する。
Ｆ紙を乾燥させ、シンチレーションｉｆｌ゛数器を用い
て放射能を測定する。感染させた未処ＩＷ培養物と非感
染で未処置の培養物とを対照として用いる。
て放射能を測定する。感染させた未処ＩＷ培養物と非感
染で未処置の培養物とを対照として用いる。
抑止係はＥＤ５ｏを与える投与量と相関関係を有する。
結果を表１に示す。
表 １
’ ＢＤ５０（Ｍ）４′−シク
ロヘキシル ４．０５Ｘ１０’（１００％ト
ランス） ４′−メチル（１００係トランス） ９．２ ｘ
ｌｏ−’６′−ｔ−ブチル（８０％トランス） ３．
Ｏｘｌｏ ’４′−ｔ−ブチル（５０％トランス）５．
９９ｘ１０ ”４′−も−ブチル（７５チトランス）５
．６３ｘ１０−”４′−ｔ−ブチル（８０チトランス）
３．７５ｘｌＯ”４′−ｔ−ブチル（１００チシス）
１．０８ｘｌＯ’４′−ｔ−ブチル
５．７１ ｘ １０−１１（１００チトランス） ４′−ｔ−ペンチル（６０％トランス） ６．０ｘｌＯ
−１１メツクトン［２−（８−シクロヘキシルオクチル
）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン〕は２．５
５ ｘ １０’−７のＥＤ５ｏを有することが見出され
た。
ロヘキシル ４．０５Ｘ１０’（１００％ト
ランス） ４′−メチル（１００係トランス） ９．２ ｘ
ｌｏ−’６′−ｔ−ブチル（８０％トランス） ３．
Ｏｘｌｏ ’４′−ｔ−ブチル（５０％トランス）５．
９９ｘ１０ ”４′−も−ブチル（７５チトランス）５
．６３ｘ１０−”４′−ｔ−ブチル（８０チトランス）
３．７５ｘｌＯ”４′−ｔ−ブチル（１００チシス）
１．０８ｘｌＯ’４′−ｔ−ブチル
５．７１ ｘ １０−１１（１００チトランス） ４′−ｔ−ペンチル（６０％トランス） ６．０ｘｌＯ
−１１メツクトン［２−（８−シクロヘキシルオクチル
）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン〕は２．５
５ ｘ １０’−７のＥＤ５ｏを有することが見出され
た。
これらの結果は式（Ｉ）の化合物がヒト病原虫、ｐ、
ｆａｃｉｐａｒｕｍに対して試験した別種の化合物より
驚くほど活性であることを示している。
ｆａｃｉｐａｒｕｍに対して試験した別種の化合物より
驚くほど活性であることを示している。
例７
２−（置換シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−例５で
試験した化合物をそれらのエイメリアテネラに対する活
性について評価する。この方法ではエイメリア テネラ
の種虫（５ｐｏｒｏｚｏｉｔθ）懸濁液で、被験化合物
の添加後に直ちに感染させた細胞培養物（ＣｏＩ２ ｃ
ｕｌｔｕｒｅ ） ｆ１７用いる。被験化合物の順次稀
釈溶液は１９μｇ／ｌ〜２０＋１り／ｌの濃度範囲で例
６におけるとおりに作り、最小抑止濃度（ＭＩＯ）を測
定する。９６時間インキュベートした後に、培養物を固
定し、細胞＝ｅｏ、ｉｑｂトルイジン ブルーで染色す
′る。染色した培養物全病原菌の存在について顕微鏡で
評価する。得られた結果を衣２に示す。
試験した化合物をそれらのエイメリアテネラに対する活
性について評価する。この方法ではエイメリア テネラ
の種虫（５ｐｏｒｏｚｏｉｔθ）懸濁液で、被験化合物
の添加後に直ちに感染させた細胞培養物（ＣｏＩ２ ｃ
ｕｌｔｕｒｅ ） ｆ１７用いる。被験化合物の順次稀
釈溶液は１９μｇ／ｌ〜２０＋１り／ｌの濃度範囲で例
６におけるとおりに作り、最小抑止濃度（ＭＩＯ）を測
定する。９６時間インキュベートした後に、培養物を固
定し、細胞＝ｅｏ、ｉｑｂトルイジン ブルーで染色す
′る。染色した培養物全病原菌の存在について顕微鏡で
評価する。得られた結果を衣２に示す。
表 ２
４′−シクロヘキシル ９．２ Ｘ １Ｏ
−８（１００係トランス） ４′−メチル（１００係トランス） ４．６
ｘ １０−７３′−七−ブチル（８０％トランス）４
．０ｘｌＯ’４′−１−ブチル（８０％トランス）
１．Ｏｘ １０−”４′−七−ブチル ２
．５〜４．０ ｘ １０−９（１００係トランス） ４′−ｔ−ブチル（’１００％シス） ２．５ ｘ
１０−８４７−ｔ−ペンチル（５０チトランス）
９．６ ｘ １０−’４′ −ｔ−ペンチル（６
０％トランス） ９．６ ｘ １０’４′ −ｔ
−ペンチル（９６％トランス）９．６ｘｌＯ’ｆｂ）エ
イメリア テネラおよびエイメリア アセルバリナに対
するインビトロ活性 例７の被験化合物をインビトロ抗コクシジウム症スクリ
ーン（５ｃｒｅｅｎ）で評価する。
−８（１００係トランス） ４′−メチル（１００係トランス） ４．６
ｘ １０−７３′−七−ブチル（８０％トランス）４
．０ｘｌＯ’４′−１−ブチル（８０％トランス）
１．Ｏｘ １０−”４′−七−ブチル ２
．５〜４．０ ｘ １０−９（１００係トランス） ４′−ｔ−ブチル（’１００％シス） ２．５ ｘ
１０−８４７−ｔ−ペンチル（５０チトランス）
９．６ ｘ １０−’４′ −ｔ−ペンチル（６
０％トランス） ９．６ ｘ １０’４′ −ｔ
−ペンチル（９６％トランス）９．６ｘｌＯ’ｆｂ）エ
イメリア テネラおよびエイメリア アセルバリナに対
するインビトロ活性 例７の被験化合物をインビトロ抗コクシジウム症スクリ
ーン（５ｃｒｅｅｎ）で評価する。
被験化合物は１群５匹の雄のロス ランジャー（Ｒｏｓ
ｓ Ｒａｎｇｅｒ ）ヒナ（７日令）の群に飼料中の各
種投与量で６日間投与する。ヒナを医療の開始後、１日
目にエイメリア テネラおよびエイメリア アセルバリ
ナでそれぞれ感染させる。エイメリア テネラに感染し
ていない鳥の数を感染して５日目にかぞえ、一方、不規
則間隔でエイメリアアセルバリナ卵母細胞の存在または
不存在を記録する。結果を表６に示す。表６において、
数値はエイメリア テネラに対し無傷の鳥の数を表わし
、そして記号はエイメリア アセルバリナの存在または
不存在を表わす：へ−不存在；Ｐ−存在：Ｍ−未処理対
照と比較した９５係クリアランス。
ｓ Ｒａｎｇｅｒ ）ヒナ（７日令）の群に飼料中の各
種投与量で６日間投与する。ヒナを医療の開始後、１日
目にエイメリア テネラおよびエイメリア アセルバリ
ナでそれぞれ感染させる。エイメリア テネラに感染し
ていない鳥の数を感染して５日目にかぞえ、一方、不規
則間隔でエイメリアアセルバリナ卵母細胞の存在または
不存在を記録する。結果を表６に示す。表６において、
数値はエイメリア テネラに対し無傷の鳥の数を表わし
、そして記号はエイメリア アセルバリナの存在または
不存在を表わす：へ−不存在；Ｐ−存在：Ｍ−未処理対
照と比較した９５係クリアランス。
表 ６
４′−シクロヘキシル １１５ （Ｐ） ５１５
（Ｐ） ５１５（Ａ）（１００％トランス） ４′−ｔ−ブチル ０１５（Ｐ）５１５（Ａ）
試験しく８０％トランス）
ない４′−１−ペンチル ４１５ （Ｍ） ５１５
（ｉ） ５１５（Ａ）（６０％トランス） 例８ 毒性 式（Ｉ）の化合物のラットにおける急性経口ＬＤｂｏを
標準技法により測定する。結果を下表に示す。
（Ｐ） ５１５（Ａ）（１００％トランス） ４′−ｔ−ブチル ０１５（Ｐ）５１５（Ａ）
試験しく８０％トランス）
ない４′−１−ペンチル ４１５ （Ｍ） ５１５
（ｉ） ５１５（Ａ）（６０％トランス） 例８ 毒性 式（Ｉ）の化合物のラットにおける急性経口ＬＤｂｏを
標準技法により測定する。結果を下表に示す。
化合物 ＬＤ５゜
２−（４’−ｔ−ブチルシクロ ＞１０００〃ｖ／体
重ｋｇヘキシル）−６−ヒドロキシ− １，４−ナフトキノン ２−ヒドロキシ−３−（４’−２０００η／体重に９ｔ
−ペンチルシクロヘキシル） −１，４−ナフトキノン 例？ 組成物 錠剤組成物 式Ｉの化合物ｌ １００＋＋瞼乳糖
１００ Ｉｎ９ トウモロコシ デンプン ６０〜ステアリン酸マ
グネシウム ２Ｉｎｌ／２３２ Ｉｎ？ 式■の化合物 ５０〜 Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ５９１７５１％１ シヨ糖シロツプ ５．５ｒｎｌメチルヒドロキ
シベン！ｆ５ｍ９ エート 着色剤 ０．０１係（重−／容−！］
：）チェリイ風味剤 ０．１ ％（容量／
容駄）Ｔｗｅｅｎ ８０ ０．２
係（容置／谷量）水 ５ ｍ
ｌにする量式■の化合物 １００η ポリビニルピロリジン （ｎｖｐ） １７Ｕ〃＋ｙＴｗｅｅ
ｎ ８０ ０．２ ％（容置／’ｄｉｒ
ｋ ）メチルヒｒロキシ ０．１％ （１址／谷
Ｊｉｉｉ：）ベンゾエート 注射用水 ３１１１／にする量カプセル 式■の化合物 １００〜 ５ｔａｒｃｈ １５００ １５０ ｍ＆ステア
リン酸マグネシウム ２．５〜軟化ゼラチン カプ
セルに充填する。
重ｋｇヘキシル）−６−ヒドロキシ− １，４−ナフトキノン ２−ヒドロキシ−３−（４’−２０００η／体重に９ｔ
−ペンチルシクロヘキシル） −１，４−ナフトキノン 例？ 組成物 錠剤組成物 式Ｉの化合物ｌ １００＋＋瞼乳糖
１００ Ｉｎ９ トウモロコシ デンプン ６０〜ステアリン酸マ
グネシウム ２Ｉｎｌ／２３２ Ｉｎ？ 式■の化合物 ５０〜 Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ５９１７５１％１ シヨ糖シロツプ ５．５ｒｎｌメチルヒドロキ
シベン！ｆ５ｍ９ エート 着色剤 ０．０１係（重−／容−！］
：）チェリイ風味剤 ０．１ ％（容量／
容駄）Ｔｗｅｅｎ ８０ ０．２
係（容置／谷量）水 ５ ｍ
ｌにする量式■の化合物 １００η ポリビニルピロリジン （ｎｖｐ） １７Ｕ〃＋ｙＴｗｅｅ
ｎ ８０ ０．２ ％（容置／’ｄｉｒ
ｋ ）メチルヒｒロキシ ０．１％ （１址／谷
Ｊｉｉｉ：）ベンゾエート 注射用水 ３１１１／にする量カプセル 式■の化合物 １００〜 ５ｔａｒｃｈ １５００ １５０ ｍ＆ステア
リン酸マグネシウム ２．５〜軟化ゼラチン カプ
セルに充填する。
例１０
抗炎症活性
ｆａ）インビトロ活性
Ｇ、 Ｂ１ａＯｋＷＩ９１１およびＲ，Ｊ、 Ｆ］、ｏ
ｗｅｒの方法（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ、、 ６
３ ： ３６０Ｐ （１９７８））に従う酵素評価によ
り、式（Ｉ）の化合物は下表に示すようにリポキシゲナ
ーゼおよびシクロオキシゲナーゼのそれぞれを抑止する
ｌ０５０（μＭ）ｌ直を有することが見出された。
ｗｅｒの方法（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ、、 ６
３ ： ３６０Ｐ （１９７８））に従う酵素評価によ
り、式（Ｉ）の化合物は下表に示すようにリポキシゲナ
ーゼおよびシクロオキシゲナーゼのそれぞれを抑止する
ｌ０５０（μＭ）ｌ直を有することが見出された。
Ｒ＝ ０Ｈ３５８２３
Ｒ＝ Ｅｔ ６５ ２９（ｂｌイン
ビボ活性 ラットの眼における抗炎症活性ｉ２− （４−ｔ−ブチ
ルシクロヘキシル）−３−ヒＰロキシー１．４−ナフト
キノンの経口および局所投与により測定する。使用試験
における炎症に対する応答はラット飼料カブ中にダラム
陰性細菌内毒累を注入した後に発現させたＣ Ｒｏｓｅ
ｎｂａｕｍ等、Ｎａｔｕｒｅ、 ２８６．６１１〜６１
３（１９８０）） 血管拡張を２４時間および４８時間目にスリットランプ
を用いて測定し、次にラットを殺し、眼房水を吸出して
蛋白質濃度および総白血球数を測定する。結果ｋＥＤ５
ｏとして下表ＶＣ示１−６経口 ５〜２５〃り／
体重に９ 局所 １０〜２０μ＆／Ｗ 代理人 浅 村 皓 外４名
ビボ活性 ラットの眼における抗炎症活性ｉ２− （４−ｔ−ブチ
ルシクロヘキシル）−３−ヒＰロキシー１．４−ナフト
キノンの経口および局所投与により測定する。使用試験
における炎症に対する応答はラット飼料カブ中にダラム
陰性細菌内毒累を注入した後に発現させたＣ Ｒｏｓｅ
ｎｂａｕｍ等、Ｎａｔｕｒｅ、 ２８６．６１１〜６１
３（１９８０）） 血管拡張を２４時間および４８時間目にスリットランプ
を用いて測定し、次にラットを殺し、眼房水を吸出して
蛋白質濃度および総白血球数を測定する。結果ｋＥＤ５
ｏとして下表ＶＣ示１−６経口 ５〜２５〃り／
体重に９ 局所 １０〜２０μ＆／Ｗ 代理人 浅 村 皓 外４名
Claims (9)
- （１）式（Ｉ） （式中Ｒは０１〜０１０アルキル基である）で示される
化合物およびその医薬として使用可能な塩。 - （２）Ｒが直鎖アルキル基である特許請求の範囲第１項
の化合物。 - （３）Ｒがぽ鎖Ｃ１〜４アルキル基である特許請求の範
囲第１項または第２項の化合物。 - （４）Ｒがメチルである特許請求の範囲第１項〜第６項
のいす７１．か１つに記載の化合物。 - （５）Ｒがエチルである特許請求の範囲第１項〜第６項
のいずれか１つに記載の化合物。 - （６） シス／トランス混合物の形である特許請求の
範囲第１項〜第５項のいずれか１′）に記載の化合物。 - （７）異性体比が約１：１である特許請求の範囲第６項
の化合物。 - （８）実質的に純粋なトランス異性体の形である特許請
求の範囲第１項〜第５項のいずれか１つに記載の化合物
。 - （９）実質的に純粋なシス異性体の形である特許請求の
範囲第１項〜第５項のいずれか１つに記載の化合物。 ０（１１ヒトまたは動物身体の治療による処置に使用す
るための特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１つ
に記載の式（Ｉ）の化合物。 ０や 原虫感染の処置または予防に使用するだめの特許
請求の範囲第１０項の化合物。 αリ 式（１） （式中Ｒは０１〜０１０アルキル基である）で示される
化合物を調剤上で使用可能な担体とともに含有する医薬
組成物。 α→ 式（Ｉ） （式中Ｒは０１〜０１０アルキル基である）で示される
化合物を動物用調剤上で使用可能な担体とともに含有す
る動物用医薬組成物。 α◆ 式（１） （式中ＲはＣ］〜０１０アルキル基である）で示される
化合物の製造にあたり、 ｔａｔ 式（ＩＩ） （式中Ｘはハｃ＋デンであシ、ぞしてＲは上記定義のと
おりである）の化合物を加水分解する；または （ｂ） 式（ＩＩＩ） （式中Ｒは上Ｒｅ定砲、のとおりである）の化合物をホ
ラカー酸化する：または （ｃｌ 式（ＩＶ） （式中Ｙはハロゲン、ヒドロキシ、アセトキシまたけア
ルコキシである）の化合物を基 を含有するシクロヘキシル供与体と反応させ、所望によ
り、次いで基Ｙｉヒドロキシ基に変換する；または ＋（１１式（Ｖ） （式中Ｒは上記定義のとおりである）の化合物を転位さ
せる： ことを含む上記式（Ｉ）の化合物の製造方法。 αＱ 相当するンス異性体を濃硫酸でエピマー化するこ
と金含む式（Ｉ） （式中Ｒｉｄ Ｏｙ” ０１０アルキル基である）の化
合物のトランス異性体の製造方法。 ０Ｑ 式（１’ｌ） （式中Ｒは０１〜０１０ア、ルキル基であり、そしてＹ
ｌはハロゲン、アセトキシ、ペンゾイルオキシマタはＣ
１〜４アルコキシ基である）で示される化合物。 Ｃ１７） 第２の治療剤と組合わせた特許請求の範囲
第１項の式（Ｉ）の化合物。 ０槌 第２の治療剤が抗マラリア剤または抗コクシジウ
ム剤である特許請求の範囲第１７項の組合せ。 ０鴎調剤上または動物用調剤上で使用可能な担体ととも
に、特許請求の範囲第１７項または第１８項に記載の組
合わせを含有する医薬または動物用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8131206 | 1981-10-16 | ||
| GB8131206 | 1981-10-16 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3182337A Division JPH0672122B2 (ja) | 1981-10-16 | 1991-07-23 | ナフトキノン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5879945A true JPS5879945A (ja) | 1983-05-13 |
| JPH051250B2 JPH051250B2 (ja) | 1993-01-07 |
Family
ID=10525197
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57181220A Granted JPS5879945A (ja) | 1981-10-16 | 1982-10-15 | ナフトキノン化合物 |
| JP3182337A Expired - Lifetime JPH0672122B2 (ja) | 1981-10-16 | 1991-07-23 | ナフトキノン化合物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3182337A Expired - Lifetime JPH0672122B2 (ja) | 1981-10-16 | 1991-07-23 | ナフトキノン化合物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4485117A (ja) |
| EP (1) | EP0077551B1 (ja) |
| JP (2) | JPS5879945A (ja) |
| CA (1) | CA1205083A (ja) |
| DE (1) | DE3264133D1 (ja) |
| DK (1) | DK164899C (ja) |
| GB (1) | GB2107713B (ja) |
| IT (1) | IT1200943B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010526131A (ja) * | 2007-05-09 | 2010-07-29 | ラボラトリオ キミコ インテルナツィオナーレ ソチエタ ペル アツィオーニ | トランス−２，３−二置換ナフトキノンの製法 |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175319A (en) * | 1983-04-14 | 1992-12-29 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| GB8310140D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Antiprotozoal agents |
| US5053432A (en) * | 1983-04-14 | 1991-10-01 | Burroughs Wellcome Co. | Naphthoquinone derivatives |
| US5225436A (en) * | 1987-05-15 | 1993-07-06 | Schering Corporation | Aryl substituted naphthalene derivatives |
| US5225184A (en) * | 1988-08-16 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| GB8819477D0 (en) * | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Wellcome Found | Medicaments |
| US5206268A (en) * | 1988-08-16 | 1993-04-27 | Burroughs Wellcome Co. | Medicaments |
| ES2130199T3 (es) * | 1988-08-16 | 1999-07-01 | Wellcome Found | Nuevas naftoquinonas y su uso como medicamento. |
| GB9216859D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Wellcome Found | Medicaments |
| GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
| GB9226905D0 (en) | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
| US5684035A (en) * | 1996-07-17 | 1997-11-04 | Kapadia; Govind J. | Antimalarial agents |
| US20060258692A1 (en) * | 2002-10-31 | 2006-11-16 | Mark Pines | Quinazolinone compositions for regulation of gene expression related to pathological processes |
| US7900577B2 (en) * | 2004-04-27 | 2011-03-08 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | System and a method for starch-based, slow-release oral dosage forms |
| US8283499B2 (en) * | 2008-03-07 | 2012-10-09 | Alkem Laboratories Limited | Preparation of naphthoquinone compounds using 2,3-dihalonaphthoquinone |
| WO2010001378A1 (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-07 | Chemagis Ltd. | Process for the epimerization of atovaquone isomer, atovaquone intermediates and mixture thereof |
| WO2012153162A1 (en) * | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Lupin Limited | Novel method for preparation of atovaquone |
| US8975438B2 (en) * | 2011-07-13 | 2015-03-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of cyclohexanecarboxylic acid derivatives |
| JP2014162752A (ja) * | 2013-02-25 | 2014-09-08 | Dic Corp | 化合物、液晶組成物、及び表示装置 |
| CN114956972A (zh) * | 2022-05-12 | 2022-08-30 | 沧州东恩科技有限公司 | 一种布帕伐醌的合成新方法 |
| CN116874360B (zh) * | 2023-09-06 | 2023-11-24 | 世华合创生物技术开发(山东)有限公司 | 一种布帕伐醌的合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2553647A (en) * | 1946-03-20 | 1951-05-22 | Research Corp | Naphthoquinone antimalarials |
| US2553648A (en) | 1948-01-08 | 1951-05-22 | Research Corp | Naphthoquinone compounds |
| US3347742A (en) * | 1965-05-28 | 1967-10-17 | Merck & Co Inc | 2-(4-cyclohexylcyclohexyl)-3-hydroxy-1, 4-naphthoquinone in controlling coccidiosis in poultry |
| US3393211A (en) * | 1965-09-14 | 1968-07-16 | Merck & Co Inc | Naphthoquinone compounds |
| DE1553666A1 (de) * | 1967-11-18 | 1971-09-16 | Balco Filtertechnik Gmbh | Scherfolie fuer Trockenrasierer |
| US3578686A (en) * | 1968-04-26 | 1971-05-11 | Sterling Drug Inc | 2-hydroxy - 3 -((3,3,5-trimethylcyclohexyl)-alkyl) - 1,4-naphthoquinones and their preparation |
| US4110473A (en) * | 1977-07-14 | 1978-08-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Miticidal ethers |
| EP0002228B1 (en) * | 1977-11-22 | 1984-02-29 | The Wellcome Foundation Limited | Hydroxy naphthoquinone derivatives, their preparations for treating and preventing theileriosis in cattle and sheep, processes for their synthesis; naphthoquinone derivatives |
-
1982
- 1982-10-13 US US06/433,867 patent/US4485117A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-10-15 DK DK459682A patent/DK164899C/da active
- 1982-10-15 DE DE8282109569T patent/DE3264133D1/de not_active Expired
- 1982-10-15 CA CA000413584A patent/CA1205083A/en not_active Expired
- 1982-10-15 IT IT49275/82A patent/IT1200943B/it active
- 1982-10-15 EP EP82109569A patent/EP0077551B1/en not_active Expired
- 1982-10-15 GB GB08229501A patent/GB2107713B/en not_active Expired
- 1982-10-15 JP JP57181220A patent/JPS5879945A/ja active Granted
-
1991
- 1991-07-23 JP JP3182337A patent/JPH0672122B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| IT1200943B (it) | 1989-01-27 |
| DK164899C (da) | 1993-02-01 |
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| CA1205083A (en) | 1986-05-27 |
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| JPH051250B2 (ja) | 1993-01-07 |
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| DK459682A (da) | 1983-04-17 |
| US4485117A (en) | 1984-11-27 |
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| GB2107713B (en) | 1985-10-23 |
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