JP2010526131A - トランス−２，３−二置換ナフトキノンの製法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ナフトキノンの新規の製法、特に、トランス構造の２,３-二置換１,４-ナフトキノンの改良された製法に関する。
Description
本発明は、ナフトキノンの新規の製法、特に、改良されたトランス構造の２,３-二置換１,４-ナフトキノンの製法に関する。
トランス-２,３-二置換１,４-ナフトキノンは治療剤として知られている。
ヨーロッパ特許第77551号及びヨーロッパ特許第123238号には、対応するシス／トランス混合物のエピマー化によって調製される、トランス構造の２,３-二置換、特に、２-(シクロヘキシル)-３-ヒドロキシルの１,４-ナフトキノンが記載されている。ヨーロッパ特許第77551号には、特に、５０〜７０℃、６時間〜数日間の濃硫酸によるエピマー化が記載されている。ヨーロッパ特許第77551号には、実施例５において、５０℃、５６℃又は７０℃、４時間〜４日間で行った、２-(４-tert-ブチル-シクロヘキシル)-３-ヒドロキシル誘導体についてのいくつかのエピマー化反応の結果が報告されている；得られたシス／トランス比は特定されているが、反応収率は特定されていない。
本発明者らは、上記反応がかなりの生成物の分解を生じ、その結果、求められる生成物の対応する収率が非常に低いことを確認した。
本発明は、トランス構造の２-(シクロヘキシル)-３-ヒドロキシル二置換１,４-ナフトキノンの改良された製法を提供するものであり、この方法により、高収率を達成することが可能である。
本発明のこの目的及び他の目的を、以下に詳述する。
このように、１態様によれば、本発明は、式（I）
（ここで、R'は水素であり、及びR''は、水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル-C1-6-アルコキシ、ハロゲン、ペルハロ-C1-6-アルキル及びハロゲン原子及びC1-6-アルキルから選ばれる１又は２個の基によって任意に置換されたフェニルから選ばれるものである）のトランス構造の化合物を製造する方法であって、式（II）
（ここで、R'及びR''は上記の定義のとおりであり、及びR'''は、水素原子又は酸性雰囲気において加水分解可能なPr保護基である）のシス形又はシス／トランス混合物形の化合物を、＋２０℃以下の温度において、濃硫酸と反応させること含んでなる製法に関する。
本発明によれば、用語「C1-6-アルキル」は、炭素原子１〜６個を含有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル等である。
本発明によれば、用語「C1-6-アルコキシ」は、炭素原子１〜６個を含有する直鎖状又は分枝状のアルコキシルを表す。
本発明によれば、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素から選ばれるハロゲンを表し、好適には、塩素である。
本発明によれば、用語「ペルハロ」は、アルキル基の水素原子の全てがハロゲン原子で置換されていることを表す。
「トランス構造の式（I）の化合物」とは、シクロヘキシルの１及び４位の置換基、すなわち、ナフトキノンの置換基及びR''がトランス構造であることを意味する。
「シス構造の式（I）の化合物」とは、シクロヘキシルの１及び４位の置換基、すなわち、ナフトキノンの置換基及びR''がシス構造であることを意味する。
「シス／トランス混合物」とは、上述のように、シス及びトランス構造の化合物の混合物が、各種の相対比で存在することを意味する。その結果、表現「シス構造の又はシス／トランス混合物形の式（II）の化合物」とは、本発明によれば、式（II）の原料化合物が、純粋なシス配座異性体として又はシス配座異性体／トランス配座異性体の各種相対比の混合物として使用されることを意味する。
好適な態様によれば、R''は、任意にハロゲン原子によって置換されたフェニル基である。
特に好適な態様によれば、R''は４-クロロ-フェニル基である。
このように定義される式（I）の化合物は、市販の化合物であり、国際一般的名称「アトバクオン」として知られている。
他の好適な具体例によれば、R''はtert-ブチル基である。このように定義される式（I）の化合物は、市販の化合物であり、国際一般的名称「ブパルバクオン」として知られている。
「Pr加水分解可能保護基」は、酸雰囲気において加水分解されるヒドロキシ官能基の保護基であり、好ましくは、アシル基（脂肪族又は芳香族）から選ばれものであり、例えば、アセチル、ベンゾイル等である。
好適なPr基はアセチル基である。
用語「濃硫酸」は、ここでは、タイター９０％以上、例えば、９６％以上を有する硫酸を意味する。
本発明によれば、表現「室温より低い温度において」とは、＋２０℃以下、好ましくは＋１５℃以下の温度を意味する。
有利には、反応は、温度−１０〜＋１０℃、例えば、０〜＋５℃で行われる。
明白に表示されていない場合、符号「−」が存在しない場合でも、本発明によれば、温度は０以上である。
式（II）の化合物／濃硫酸の割合は、臨界的ではなく、好ましくは、１／２〜１／４０（p/w）、有利には１／１０〜１／２０、例えば、約１／１８である。
上述の従来技術の教示に反して、反応は、短時間、しばしば、わずか約３０分で完了することが観察された。当業者であれば、公知の方法によって、例えば、シス異性体の消失を確認することによって、反応の過程を追跡できるであろう。
このように、低温と短い反応時間とを組み合せることによって、特に、公知の技術に従って得られる収率と比べて有利な反応収率が達成される。本明細書の実験に関する部分において、従来技術の方法に対する本発明の顕著な改善を証明するため、比較例を示している。
上述のように、前記エピマー化反応は、過剰な反応副生物の生成を抑制するため、２０℃以下、有利には＋１５℃以下の温度で行われなければならない。
本明細書の実験に関する部分には、室温よりも高い温度におけるエピマー化反応及び非ヒドロキシル保護lawsoneの直接アルキル化によって達成される経過及び収率を検証するために行った比較反応の詳細を示している。比較例は、本発明の方法が上述の重要な利点を提供することを確認するものである。
このようにして得られたシス構造の式（I）の化合物を単離し、当分野において公知の方法に従って、例えば、好適な溶媒での反応環境からの抽出及び結晶化又はクロマトグラフカラムによる精製によって精製する。下記の実験に関する記載部分に、行った実施例を示す。
シス形又はシス／トランス形の式（II）の化合物は、好ましくは、ヨーロッパ特許第77551号及びヨーロッパ特許第123238号に記載されているように、ヒドロキシ保護化lowsone（２-ヒドロキシ-１,４-ナフトキノン）を原料として、当分野において公知の方法に従って調製される。
他の態様によれば、本発明は、
（ａ）ラジカル酸化カップリング条件下、例えば、硝酸銀及び過硫酸アンモニウムの存在下、式（III）
（ここで、Prは上記の定義のとおりである）を、式（IV）
（ここで、R'及びR''は上記の定義のとおりである）と反応させ；
（ｂ）このようにして得られた、上記の式（II）（ここで、R'''はPr基である）の化合物について、上記したようにエピマー化反応を行う
ことを含んでなる方法に関する。
（ａ）ラジカル酸化カップリング条件下、例えば、硝酸銀及び過硫酸アンモニウムの存在下、式（III）
（ｂ）このようにして得られた、上記の式（II）（ここで、R'''はPr基である）の化合物について、上記したようにエピマー化反応を行う
ことを含んでなる方法に関する。
従来技術に対する本発明によるエピマー化反応の他の重要な利点は、エピマー化を開始する前に、上記の工程（ａ）の反応の正確な実行に必須のヒドロキシ保護基を除去する必要がないとの観察に由来するものであることが明らかである。上述のように、エピマー化は、Pr保護基の存在下においても良好に達成され、Pr保護基は、エピマー化と同時に除去される。
本発明のこの重要な特徴は、従来技術の文献（逆に、エピマー化の開始前に、存在する保護基の加水分解が行われなければならないことが記載されている）においては、全く考慮されていない。
従って、本発明は、合成工程の排除を可能とし、この工程、すなわち、保護化ヒドロキシル基をエピマー化する工程の排除の結果として、優秀な反応収率を提供するとの二重の利点を提供するものである。
本発明の方法は、アトバクオン及びブパルバクオンの調製に特に有用である。
実験に関する記載部分
２-アセトキシ-１,４-ナフトキノン（アセチル-Lawsone）の調製
＋５℃に冷却し、温度を＋１０℃以下に維持しながら、２-ヒドロキシ-１,４-ナフトキノン（lawsone）500ｇ（2.87モル）の酢酸エチル（2200 ml）懸濁液に、３０分間で、トリエチルアミン595ｇ（5.89モル）を１滴ずつ添加した。滴下の終了時、暗赤色溶液が得られた。溶液を＋５〜１０℃に３０分間維持した。温度を＋５〜＋１０℃に維持しながら、無水酢酸550ｇ（5.39モル）を３０分間で１滴ずつ添加した。滴下の終了時、混合物を、＋５℃で４時間、撹拌下に放置した。固体を濾過し、＋５℃に予め冷却した酢酸エチル250 ml及びヘキサン250 mlの混合物で洗浄した。湿った生成物を、減圧下、＋４０℃において６時間乾燥させたところ、２-アセトキシ-１,４-ナフトキノン（アセチル-lawsone）496ｇ（収率８０％）が、融点131〜134℃を持つ黄色固体として得られた。
＋５℃に冷却し、温度を＋１０℃以下に維持しながら、２-ヒドロキシ-１,４-ナフトキノン（lawsone）500ｇ（2.87モル）の酢酸エチル（2200 ml）懸濁液に、３０分間で、トリエチルアミン595ｇ（5.89モル）を１滴ずつ添加した。滴下の終了時、暗赤色溶液が得られた。溶液を＋５〜１０℃に３０分間維持した。温度を＋５〜＋１０℃に維持しながら、無水酢酸550ｇ（5.39モル）を３０分間で１滴ずつ添加した。滴下の終了時、混合物を、＋５℃で４時間、撹拌下に放置した。固体を濾過し、＋５℃に予め冷却した酢酸エチル250 ml及びヘキサン250 mlの混合物で洗浄した。湿った生成物を、減圧下、＋４０℃において６時間乾燥させたところ、２-アセトキシ-１,４-ナフトキノン（アセチル-lawsone）496ｇ（収率８０％）が、融点131〜134℃を持つ黄色固体として得られた。
２-[４-(p-クロロフェニル)-シクロヘキシル]-３-アセトキシ-１,４-ナフトキノン（シス／トランス アセチル-アトバクオン）の調製
アセトニトリル560 mlに、２-アセトキシ-１,４-ナフトキノン100ｇ（0.46モル）及び４-(４-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸88.4ｇ（0.37モル）を添加した。混合物を、２０〜２５℃で10分間、撹拌下に放置した。硝酸銀20.4ｇ（0.12モル）の脱イオン水（133 ml）溶液を添加した。混合物を還流温度（７８〜８０℃）に加熱した；過硫酸アンモニウム179ｇ（０.８モル）の脱イオン水（600 ml）溶液を、約１時間で、１滴ずつ添加した。滴下の終了時、混合物を、還流温度で２時間、撹拌下に放置した。７０℃に冷却し、トルエン1000 mlを添加し、６０〜７０℃で１０分間、混合物を撹拌下に放置した。相を分離し、有機相を、各回水500 mlずつで３回洗浄した。有機相を濾過し、減圧下でのトルエンの蒸留によって、初期容積の１/３に濃縮した。２０〜２５℃に冷却し、１２〜１４時間、撹拌下に放置した；ついで、温度を０〜５℃とし、１時間維持した。固体を濾過し、+５℃に予め冷却したトルエン２０mlで洗浄した。湿った生成物を、４０℃において、６〜８時間乾燥させたところ、主としてシス構造のアセチル-アトバクオン（融点197〜200℃）４４ｇが得られた。結晶化母液にアセトン400 mlを添加し、混合物を２０〜２５℃で１６時間、撹拌下に放置した。０〜５℃に冷却し、この温度に２時間放置した。固体を濾過し、５℃に予め冷却したアセトン１０mlで洗浄した。湿った生成物を、４０℃で、６〜８時間乾燥させたところ、主としてトランス構造のアセチル-アトバクオン（融点150〜155℃）１９ｇが得られた。２つの乾燥した固体を再度合せて、シス／トランス アセチル-アトバクオン６３ｇを得た（収率41.7%）。
アセトニトリル560 mlに、２-アセトキシ-１,４-ナフトキノン100ｇ（0.46モル）及び４-(４-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸88.4ｇ（0.37モル）を添加した。混合物を、２０〜２５℃で10分間、撹拌下に放置した。硝酸銀20.4ｇ（0.12モル）の脱イオン水（133 ml）溶液を添加した。混合物を還流温度（７８〜８０℃）に加熱した；過硫酸アンモニウム179ｇ（０.８モル）の脱イオン水（600 ml）溶液を、約１時間で、１滴ずつ添加した。滴下の終了時、混合物を、還流温度で２時間、撹拌下に放置した。７０℃に冷却し、トルエン1000 mlを添加し、６０〜７０℃で１０分間、混合物を撹拌下に放置した。相を分離し、有機相を、各回水500 mlずつで３回洗浄した。有機相を濾過し、減圧下でのトルエンの蒸留によって、初期容積の１/３に濃縮した。２０〜２５℃に冷却し、１２〜１４時間、撹拌下に放置した；ついで、温度を０〜５℃とし、１時間維持した。固体を濾過し、+５℃に予め冷却したトルエン２０mlで洗浄した。湿った生成物を、４０℃において、６〜８時間乾燥させたところ、主としてシス構造のアセチル-アトバクオン（融点197〜200℃）４４ｇが得られた。結晶化母液にアセトン400 mlを添加し、混合物を２０〜２５℃で１６時間、撹拌下に放置した。０〜５℃に冷却し、この温度に２時間放置した。固体を濾過し、５℃に予め冷却したアセトン１０mlで洗浄した。湿った生成物を、４０℃で、６〜８時間乾燥させたところ、主としてトランス構造のアセチル-アトバクオン（融点150〜155℃）１９ｇが得られた。２つの乾燥した固体を再度合せて、シス／トランス アセチル-アトバクオン６３ｇを得た（収率41.7%）。
シス／トランス アセチル-アトバクオンの０〜５℃における濃硫酸でのエピマー化及び脱保護化によるアトバクオンの調製
予め０℃に冷却した９６％硫酸200 mlに、１５分間で、シス／トランス アセチル-アトバクオン２０ｇ（48.9ミリモル）を少しずつ添加した。添加の間、内部温度を０〜５℃に維持した。添加の終了時、０〜５℃で３０分間、撹拌下に放置し、ついで、温度を、自然発生的に２０〜２５℃に上昇するままに放置した。反応混合物を、＋５℃に予め冷却した水500 mlに、内部温度が２５℃を超えないようにして注加した。メチルエチルケトン600 mlを添加し、混合物を６０℃に加熱した。酸の水相を分離し、温度を５０〜６０℃に維持しながら、有機相を水100 mlで洗浄した。有機相を、大気圧での溶媒の蒸留によって、初期容積の約半分まで濃縮した。徐々に０〜５℃に冷却し、１時間、冷たい状態に維持した。固体を濾過し、冷たいメチルエチルケトン２０mlで洗浄した。湿った生成物を、減圧下、４５℃で、６〜８時間乾燥させたところ、アトバクオン１２ｇ（収率６７％）が得られた。粗製生成物を、メチルエチルケトン180 mlからの再結晶によって精製して、融点220〜223℃を有するアトバクオンを得た。
HPLC純度：＞９９％
1H-NMR（CDCl3, 300 MHz）：δ＝1.5-2.3(8H, m); 2.67(1H, m); 3.2(1H, m); 7.2-8.2(8H, m)
予め０℃に冷却した９６％硫酸200 mlに、１５分間で、シス／トランス アセチル-アトバクオン２０ｇ（48.9ミリモル）を少しずつ添加した。添加の間、内部温度を０〜５℃に維持した。添加の終了時、０〜５℃で３０分間、撹拌下に放置し、ついで、温度を、自然発生的に２０〜２５℃に上昇するままに放置した。反応混合物を、＋５℃に予め冷却した水500 mlに、内部温度が２５℃を超えないようにして注加した。メチルエチルケトン600 mlを添加し、混合物を６０℃に加熱した。酸の水相を分離し、温度を５０〜６０℃に維持しながら、有機相を水100 mlで洗浄した。有機相を、大気圧での溶媒の蒸留によって、初期容積の約半分まで濃縮した。徐々に０〜５℃に冷却し、１時間、冷たい状態に維持した。固体を濾過し、冷たいメチルエチルケトン２０mlで洗浄した。湿った生成物を、減圧下、４５℃で、６〜８時間乾燥させたところ、アトバクオン１２ｇ（収率６７％）が得られた。粗製生成物を、メチルエチルケトン180 mlからの再結晶によって精製して、融点220〜223℃を有するアトバクオンを得た。
HPLC純度：＞９９％
1H-NMR（CDCl3, 300 MHz）：δ＝1.5-2.3(8H, m); 2.67(1H, m); 3.2(1H, m); 7.2-8.2(8H, m)
シス／トランス アセチル-アトバクオンの＋１５℃における濃硫酸でのエピマー化及び脱保護化によるアトバクオンの調製
＋１５℃において、９６％硫酸８０mlに、１５分間で、シス／トランス アセチル-アトバクオン８ｇ（19.6ミリモル）を少しずつ添加した。添加の終了時、１５℃で３０分間、撹拌下に放置し、ついで、温度を２０〜２５℃とした。反応混合物を、５℃に予め冷却した水230 mlに、内部温度が２５℃を超えないようにして、ゆっくりと注加した。トルエン160 mlを添加し、混合物を７０℃に加熱した。酸の水相を分離し、温度を６０℃に維持しながら、有機相を塩化ナトリウム８ｇの水（４０ml）溶液で洗浄した。有機相を、大気圧での溶媒の蒸留によって、初期容積の約１/３まで濃縮した。徐々に０〜５℃に冷却し、１時間、冷たい状態に維持した。固体を濾過し、冷たいトルエン１０mlで洗浄した。湿った生成物を、減圧下、４５℃で、６〜８時間乾燥させたところ、HPLC純度＞９９％を持つアトバクオン6.08ｇ（収率７６％）が得られた。
＋１５℃において、９６％硫酸８０mlに、１５分間で、シス／トランス アセチル-アトバクオン８ｇ（19.6ミリモル）を少しずつ添加した。添加の終了時、１５℃で３０分間、撹拌下に放置し、ついで、温度を２０〜２５℃とした。反応混合物を、５℃に予め冷却した水230 mlに、内部温度が２５℃を超えないようにして、ゆっくりと注加した。トルエン160 mlを添加し、混合物を７０℃に加熱した。酸の水相を分離し、温度を６０℃に維持しながら、有機相を塩化ナトリウム８ｇの水（４０ml）溶液で洗浄した。有機相を、大気圧での溶媒の蒸留によって、初期容積の約１/３まで濃縮した。徐々に０〜５℃に冷却し、１時間、冷たい状態に維持した。固体を濾過し、冷たいトルエン１０mlで洗浄した。湿った生成物を、減圧下、４５℃で、６〜８時間乾燥させたところ、HPLC純度＞９９％を持つアトバクオン6.08ｇ（収率７６％）が得られた。
シス／トランス アトバクオンの＋５℃における濃硫酸でのエピマー化によるアトバクオンの調製
＋５℃において、９６％硫酸８０mlに、１５分間で、シス／トランス（５８／４２） アトバクオン８ｇ（21.8ミリモル）を少しずつ添加した。添加の終了時、５℃で３０分間、撹拌下に放置し、ついで、温度を２０〜２５℃とした。反応混合物を、５℃に予め冷却した水230 mlに、内部温度が２５℃を超えないようにして、ゆっくりと注加した。メチルエチルケトン340 mlを添加し、混合物を７０℃に加熱した。酸の水相を分離し、温度を６０℃に維持しながら、有機相を塩化ナトリウム８ｇの水（８０ml）溶液で洗浄した。有機相を、大気圧での溶媒の蒸留によって、初期容積の約１/６まで濃縮した。徐々に０〜５℃に冷却し、１時間、冷たい状態に維持した。固体を濾過し、水１０mlで洗浄した。湿った生成物を、減圧下、４５℃で、６〜８時間乾燥させたところ、HPLC純度＞９９％（シス異性体＝0.45%）を持つアトバクオン６.５ｇ（収率８１％）が得られた。
＋５℃において、９６％硫酸８０mlに、１５分間で、シス／トランス（５８／４２） アトバクオン８ｇ（21.8ミリモル）を少しずつ添加した。添加の終了時、５℃で３０分間、撹拌下に放置し、ついで、温度を２０〜２５℃とした。反応混合物を、５℃に予め冷却した水230 mlに、内部温度が２５℃を超えないようにして、ゆっくりと注加した。メチルエチルケトン340 mlを添加し、混合物を７０℃に加熱した。酸の水相を分離し、温度を６０℃に維持しながら、有機相を塩化ナトリウム８ｇの水（８０ml）溶液で洗浄した。有機相を、大気圧での溶媒の蒸留によって、初期容積の約１/６まで濃縮した。徐々に０〜５℃に冷却し、１時間、冷たい状態に維持した。固体を濾過し、水１０mlで洗浄した。湿った生成物を、減圧下、４５℃で、６〜８時間乾燥させたところ、HPLC純度＞９９％（シス異性体＝0.45%）を持つアトバクオン６.５ｇ（収率８１％）が得られた。
（比較）
シス／トランス アトバクオンの＋５℃における濃硫酸でのエピマー化及び脱保護化によるアトバクオンの調製
実施例４に記載のように操作して、ただし、エピマー化を、１５℃の代わりに、５０℃において行い、アトバクオン１.８ｇ（収率２５％）を得た。
シス／トランス アトバクオンの＋５℃における濃硫酸でのエピマー化及び脱保護化によるアトバクオンの調製
実施例４に記載のように操作して、ただし、エピマー化を、１５℃の代わりに、５０℃において行い、アトバクオン１.８ｇ（収率２５％）を得た。
（比較）
２-アセトキシ-１,４-ナフトキノンを原料とする２-[４-(p-クロロフェニル)-シクロヘキシル]-３-アセトキシ-１,４-ナフトキノン（シス／トランス アセチル-アトバクオン）の調製
アセトニトリル150 ml及び水150 mlに、２-アセトキシ-１,４-ナフトキノン１０ｇ（５７ミリモル）、４-(４-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸20.5ｇ（85.9ミリモル）及び硝酸銀６ｇ（３５ミリモル）を添加した。混合物を還流温度（７５〜８０℃）に加熱し、ついで、過硫酸アンモニウム１８ｇ（７９ミリモル）の脱イオン水（100 ml）溶液を約１時間で、１滴ずつ添加した。滴下終了時、還流温度において、２時間、撹拌下に放置した。反応混合物をサンプル抽出し、HPLC分析したところ、顕著な副生物の生成と共に、非常に低い転化率（５〜１０％）を示した。過硫酸アンモニウムさらに９ｇ及び硝酸銀３ｇを添加し、さらに４時間、還流温度に放置した。混合物を再度サンプル抽出し、HPLC分析に供したが、先の状態と実質的な変化を示さなかった（転化率約１０％及び副生物の存在）。
２-アセトキシ-１,４-ナフトキノンを原料とする２-[４-(p-クロロフェニル)-シクロヘキシル]-３-アセトキシ-１,４-ナフトキノン（シス／トランス アセチル-アトバクオン）の調製
アセトニトリル150 ml及び水150 mlに、２-アセトキシ-１,４-ナフトキノン１０ｇ（５７ミリモル）、４-(４-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸20.5ｇ（85.9ミリモル）及び硝酸銀６ｇ（３５ミリモル）を添加した。混合物を還流温度（７５〜８０℃）に加熱し、ついで、過硫酸アンモニウム１８ｇ（７９ミリモル）の脱イオン水（100 ml）溶液を約１時間で、１滴ずつ添加した。滴下終了時、還流温度において、２時間、撹拌下に放置した。反応混合物をサンプル抽出し、HPLC分析したところ、顕著な副生物の生成と共に、非常に低い転化率（５〜１０％）を示した。過硫酸アンモニウムさらに９ｇ及び硝酸銀３ｇを添加し、さらに４時間、還流温度に放置した。混合物を再度サンプル抽出し、HPLC分析に供したが、先の状態と実質的な変化を示さなかった（転化率約１０％及び副生物の存在）。
Claims (12)
- 式（I）
- Ｒ''が４-クロロ-フェニル基である、請求項１記載の製法。
- Ｒ''がtert-ブチル基である、請求項１記載の製法。
- Ｒ'''がPrである、請求項１〜３のいずれかに記載の製法。
- Prがアセチル基である、請求項４記載の製法。
- 反応を＋１５℃以下の温度で行う、請求項１〜５のいずれかに記載の製法。
- 反応を−１０〜＋１０℃の温度で行う、請求項６記載の製法。
- 反応を０〜＋５℃の温度で行う、請求項７記載の製法。
- 請求項１に記載の式（II）の化合物が、ラジカル酸化カップリング条件下、式（III）
- 硝酸銀及び過硫酸アンモニウムの存在下で酸化脱カルボキシル化条件を達成する、請求項９記載の製法。
- アトバクオンを製造する、請求項９又は１０記載の製法。
- ブパルバクオンを製造する、請求項９又は１０記載の製法。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5879945A (ja) * | 1981-10-16 | 1983-05-13 | ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド | ナフトキノン化合物 |
| JPS5920241A (ja) * | 1982-07-16 | 1984-02-01 | ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド | タイレリア症の予防治療剤 |
| JPS59205341A (ja) * | 1983-04-14 | 1984-11-20 | ザ ウエルカム フアウンデ−シヨン リミテツド | ナフトキノン誘導体 |
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Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5879945A (ja) * | 1981-10-16 | 1983-05-13 | ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド | ナフトキノン化合物 |
| JPS5920241A (ja) * | 1982-07-16 | 1984-02-01 | ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド | タイレリア症の予防治療剤 |
| JPS59205341A (ja) * | 1983-04-14 | 1984-11-20 | ザ ウエルカム フアウンデ−シヨン リミテツド | ナフトキノン誘導体 |
| JPS6461440A (en) * | 1987-07-03 | 1989-03-08 | Bayer Ag | Vermicide of substituted 1,4-naphthoquinones |
| JPH0291037A (ja) * | 1988-08-16 | 1990-03-30 | Wellcome Found Ltd:The | 治療剤 |
| JPH08503938A (ja) * | 1992-11-26 | 1996-04-30 | ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド | 原虫性感染症治療用のアトバクオンとプログアニルとのコンビネーション |
| JPH08109147A (ja) * | 1994-10-11 | 1996-04-30 | Dainippon Ink & Chem Inc | １，４−ジ置換−２，６−ジフルオロベンゼン誘導体 |
| JP2004256490A (ja) * | 2003-02-27 | 2004-09-16 | Nagase Chemtex Corp | トランスシクロヘキサン誘導体の製造方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019523779A (ja) * | 2016-06-20 | 2019-08-29 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | 抗マラリア組成物およびその使用 |
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