KR20000051967A

KR20000051967A - 방향족 프로피온산의 제조방법

Info

Publication number: KR20000051967A
Application number: KR1019990002708A
Authority: KR
Inventors: 조은정; 김맹섭; 최태근
Original assignee: 구광시; 주식회사 코오롱
Priority date: 1999-01-28
Filing date: 1999-01-28
Publication date: 2000-08-16

Abstract

본 발명은 방향족 프로피온산의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 상기 화학식 2로 표시되는 2-플루오로비페닐과 할로겐화알루미늄 또는 할로겐화아연을 함께 투입하고 여기에 상기 화학식 3으로 표시되는 2-브로모프로피오네이트를 투입하여 반응시킨 다음, 산처리하고 결정화함으로써 공업적으로 적용이 용이하고, 공정이 간단하며, 수율과 순도면에서 우수하여 다음 화학식 1로 표시되는 방향족 프로피온산을 경제적으로 제조할 수 있는 방향족 프로피온산의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

Description

방향족 프로피온산의 제조방법 {A preparing process for aromatic propionic acid}

화학식 1

화학식 2

화학식 3

일반적으로 프로피온산계 소염진통제의 유효성분으로 함유되는 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산은 상기 화학식 1과 같은 구조를 갖는다. 이러한 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 제조하기 위한 방법으로는 다음과 같은 방법들이 알려져 있다.

미국특허 제3,959,364호에서는 2-플루오로-4-브로모비페닐로부터 테트라히드로퓨란 용매하에서 2-브로모프로피온산 나트륨염과 아릴브로마이드 및 마그네슘으로부터 얻어진 그리냐드(Grignard) 화합물의 금속반응을 통하여 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산 나트륨염을 합성하고, 상기 합성물에 염산 또는 황산용액을 가하여 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 방법에서는 물과 매우 잘 섞이는 테트라히드로퓨란 용매하에서 수행되는 금속반응에 있어서 매우 중요한 수분관리가 어렵고, 또한 에테르류를 용매로 사용함에 따른 화재나 폭발 위험성이 높아 상업적으로 이용하기에는 큰 위험성이 따르는 문제점이 있으며, 부반응물이 다량 생성되어 수율이 낮은 문제점이 있다.

한편, 일본특허공개 소54-109952호에서는 2-플루오로-4-브로모비페닐을 출발물질로 하여 3'-플루오로-4'-페닐프로피오펜온을 제조한 후, 1차 아민과 반응시켜 이민을 제조하고, 다시 축합반응을 한 후 가수분해 과정을 거쳐서 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 반응이 여러 단계로 이루어져 전체 수율이 매우 낮고 부반응물로 여러 가지가 생겨서 순도를 높이기 위해서는 정제공정이 필요한 문제점이 있다.

이에 본 발명에서는 상기와 같은 문제점을 개선하기 위하여 종래의 4-브로모-2-플루오로비페닐 대신에 상기 화학식 2로 표시되는 2-플루오로비페닐과 할로겐화금속촉매를 함께 투입하고 여기에 상기 화학식 3으로 표시되는 2-브로모프로피오네이트를 투입하여 반응시킨 다음, 산처리하고 결정화함으로써 상기 화학식 1로 표시되는 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 제조하는데 공업적으로 적용이 용이하고, 공정이 간단하며, 수율과 순도면에서 우수하여 상기 화학식 1로 표시되는 방향족 프로피온산을 경제적으로 제조할 수 있는 방향족 프로피온산의 신규한 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 2-플루오로비페닐과 할로겐화알루미늄 또는 할로겐화아연을 함께 투입하고 여기에 다음 화학식 3으로 표시되는 2-브로모프로피오네이트를 투입하여 반응시킨 다음, 산처리하고 결정화하여 다음 화학식 1로 표시되는 방향족 프로피온산의 제조방법을 그 특징으로 한다.

화학식 1

화학식 2

화학식 3

이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 프로피온산계 소염진통제에 함유되는 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산의 제조방법에 관한 것으로서, 종래의 4-브로모-2-플루오로비페닐을 사용하여 상기 화학식 1로 표시되는 방향족 프로피온산을 제조하는 방법과는 달리 상기 화학식 2로 표시되는 2-플루오로비페닐과 할로겐화금속촉매를 함께 투입하고 여기에 상기 화학식 3으로 표시되는 2-브로모프로피오네이트를 투입하여 반응시킨 다음, 산처리하고 결정화함으로써 공업적으로 적용이 용이하고, 공정이 간단하며, 수율과 순도면에서 우수하여 상기 화학식 1로 표시되는 방향족 프로피온산을 경제적으로 제조할 수 있는 특징이 있다.

이와 같은 본 발명을 제조방법에 의거하여 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서는 상기 화학식 2로 표시되는 2-플루오로비페닐을 상기 화학식 1로 표시되는 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 제조하는데 출발물질로 사용한다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 2으로 표시되는 2-플루오로비페닐은 종래와는 달리 브롬이 치환되어 있지 않아 통상적으로 사용하는 그리냐드(Grignard) 화합물을 형성하지 못한다. 따라서 마그네슘 등을 사용하게 되면 반응이 이루어지지 않는다. 따라서, 본 발명에서는 간단한 공정과 수율을 높이기 위해 상기 화학식 2로 표시되는 2-플루오로비페닐을 사용하되, 촉매로 할로겐화알루미늄 또는 할로겐화아연을 사용하여 반응시킨다. 이때, 반응메카니즘은 일반적으로 잘 알려진 프리델 크라프트 반응(Friedel-Crafts reaction)을 수행하게 됨으로써 상기한 효과를 얻을 수 있다.

상기 화학식 2로 표시되는 2-플루오로비페닐과 할로겐화금속촉매, 용매 등을 넣고 -30 ∼ 100℃의 반응온도를 유지한다.

이때, 할로겐화금속촉매로는 할로겐화알루미늄 또는 할로겐화아연을 사용하고, 바람직하기로는 염화알루미늄 또는 브로모아연을 사용한다. 이러한 할로겐화금속촉매의 사용량은 출발물질인 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 0.2 ∼ 5.0 당량, 바람직하기로는 1.0 ∼ 2.0 당량을 사용한다. 만일 사용량이 0.2 당량 미만이면 반응속도가 늦어질 수 있고, 5.0 당량을 초과하면 부반응물이 생성될 수 있다.

그리고, 용매로는 니트로벤젠, 메틸렌클로라이드, 테트라히드로퓨란, 시클로헥산 등의 유기용매를 사용할 수 있다.

그런다음 상기 화학식 3으로 표시되는 2-브로모프로피오네이트를 상기 용매에 용해시켜 적가한다. 이때, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 1.0 ∼ 3.0의 몰비, 바람직하기로는 1:1의 몰비로 함유시키는 것이 좋다. 만일 몰비가 상기 범위를 벗어나게 되면 부반응물이 생성될 수 있고 비경제적인 문제가 있다.

상기와 같이 화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물과 할로겐화금속촉매를 혼합한 다음, -30 ∼ 100℃, 바람직하기로는 -10 ∼ 30℃의 온도범위에서 반응을 수행하는 것이 좋다.

상기와 같이 반응을 완결하여 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산 나트륨염을 제조한 후, 산을 가하여 산성화시켜 상기 화학식 1로 표시되는 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산을 제조한다. 이때, 사용되는 산으로는 황산, 염소산, 아세트산 등이며, 이는 제조된 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산 나트륨염에 대하여 2 ∼ 10 당량으로 첨가하는 것이 좋다. 그리고, 산성화반응은 0 ∼ 100℃, 바람직하기로는 10 ∼ 30℃의 온도범위에서 수행하는 것이 좋다.

반응이 완결되면 유기용매를 사용하여 반응용액을 결정화시켜 추출하고 농축시킨다. 이때, 사용되는 용매로는 에틸아세테이트, 에테르, 아세톤, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란 등의 유기용매를 포함한다. 추출시 -20 ∼ 50℃, 바람직하기로는 0 ∼ 20℃의 온도범위에서 수행한다.

상기와 같이 화학식 2로 표시되는 2-플루오로비페닐을 이용하는 본 발명에 따른 제조방법에 의하여 제조된 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산은 공업적으로 적용이 용이하고, 공정이 간단하며, 수율과 순도면에서 우수하여 경제적으로 제조할 수 있다.

이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

니트로벤젠 200g, 2-플루오로비페닐 43g, 염화알루미늄 33g을 넣고, 10℃ 이하로 냉각하였다. 그런다음 나트륨 2-브로모프로피오네이트 44g을 니트로벤젠 100g에 현탁시킨 용액을 천천히 적가하였다. 반응온도를 10℃로 유지하면서 5시간동안 반응시켰다. 반응후 반응액을 얼음물 300g에 투입하고, 1N 염산을 투입하여 추출하였다. 유기층을 물 300g으로 세정하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 농축액에 에테르를 가하여 10℃에서 3시간동안 결정화하고, 생성된 결정을 여과하여 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산 43g을 얻었다. 수율 71%, 순도 99.1%, 녹는점 110℃.

IR (KBr 펠렛) : 1,700㎝^-1

실시예 2

니트로벤젠 200g, 2-플루오로비페닐 43g, 브로모아연 33g을 넣고, 10℃ 이하로 냉각하였다. 그런다음 나트륨 2-브로모프로피오네이트 44g을 니트로벤젠 100g에 현탁시킨 용액을 천천히 적가하였다. 반응온도를 10℃로 유지하면서 5시간동안 반응시켰다. 반응후 반응액을 얼음물 300g에 투입하고, 1N 염산을 투입하여 사용하여 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고 20%의 수산화나트륨 용액으로 추출하였다. 추출액을 다시 염산으로 산성화한후 결정화하여 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산 49g을 얻었다. 수율 80%, 순도 98.7%, 녹는점 111℃.

비교예

4-브로모-2-플루오로비페닐 2.51g을 건조된 테트라히드로퓨란 15㎖에 녹인 용액을 질소기류하에서 마그네슘 0.25g이 들어있는 플라스크에 적가하였다. 적가완료후 30분동안 가열환류시키고 냉각하였다. 나트륨 2-브로모프로피오네이트 1.75g을 건조된 테트라히드로퓨란 20㎖에 녹인 용액을 반응액에 첨가하였다. 그런다음 1시간동안 가열환류하고 냉각하였다. 냉각후 물 10㎖와 20%의 황산 5㎖를 첨가하고 15 ∼ 20분간 교반하고 에테르로 추출하였다. 추출한 액을 물로 씻은 후 1N 탄산칼륨으로 추출하였다. 추출액을 에테르로 세척하고 농염산 10㎖와 물 20㎖를 첨가하였다. 밤새 교반한 후 결정을 여과한 다음, 물로 세척하고 진공에서 건조하여 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산 1.46g을 얻었다. 수율 60%

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 방향족 프로피온산의 제조방법에서는 종래의 브롬기가 치환된 플루오로비페닐 대신에 플루오로비페닐을 사용하고, 이를 반응시킬 할로겐화금속촉매를 사용함으로써 공업적으로 적용이 용이하고, 공정이 간단하며, 수율과 순도면에서 우수하여 경제적으로 제조할 수 있다.

Claims

다음 화학식 2로 표시되는 2-플루오로비페닐과 할로겐화알루미늄 또는 할로겐화아연을 함께 투입하고 여기에 다음 화학식 3으로 표시되는 2-브로모프로피오네이트를 투입하여 반응시킨 다음, 산처리하고 결정화하는 다음 화학식 1로 표시되는 방향족 프로피온산의 제조방법.

화학식 1

화학식 2

화학식 3
제 1 항에 있어서, 할로겐화알루미늄 또는 할로겐화아연은 0.2 ∼ 5 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 방향족 프로피온산의 제조방법.