JPS5879943A - ビタミンｋ↓３の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ビタミンに３、Ｋ１、その誘導体、ならびに
その前段化合物を製造するための新規な方法に門する。

これらの化合物は下記の式を有する。

１・４・・４ヤ５・８・８°−″″″″″″−ヒドロナ
フ タリンｂ、　２−メチル−５−アセト 本発明はさらに新規な中間体１ａ及び１〕に関する。

タミン（凝固性ヒタミン）は、公知のごとく出血防止用
医薬として有用であり、その＆；］：、（か動物の栄養
上も重要な意味を千１している。

化合物１の種々の製法（１−ヒタミン」ゲスタフ・フィ
ッシャー出版社１９６５年１０５０貞以下参照）のうち
、クロム酸硫酸に、］、る］２−メチルナフタリの酸化
だけが、この方法の収率がわずかに２０〜４０％であり
、かりクロム酸硫酸による処理が操作技術上の名しい困
φ（１を伴うにもかかわらす゛、これまで実用されてき
た。

化合物１１ａはＩの還元により製造され、そしてｎｂは
［ｌａのアセチル化によって製造されるので゛、Ｉｌａ
もｌ１１）も同様に２−メチルナフタリンの酸化を経由
する不満足な手段で入手できるに８０頁以下によれは、
１，４−ジエンとベンゾキノン又はベンゾキノン誘導体
特にメチルベンゾキノンとのディールス−アルダ−反応
による種々のナフトキノン合成が知られている、個々の
反応例は下記のとおりである。

ブタジェンをベンゾキノンと反応させ、続いてＣｒＯｓ
で酸化する。この方法は煩雑で、しかも操作技術」−の
欠点となるＣｒＯ３を使用せねばならな（・。

１．４−ジアセトキシブタジェンをベンゾキノンと反応
させる。この反応は反応関与体を４日間加熱することを
必要とするので、工業的目的には同様に適しない、 シクロヘキサ−１，６−ジエン及び２−メチルベンゾキ
ノンを反応させ、ＨＢ　ｒ　／　Ｈ，、Ｏヲ　４− 用いるディールス−アルダ−刊加物な異性化して対応す
るハイドロキノン誘導体となし、これをＦｅＣｌ３で酸
化し、そして熱によりエチレンを脱離させて１にずろ。

この方法も明らかに煩雑で、工業的合成に適しな（１゜ クロトンアルデヒドを工トギシＭ　ｇ　］’３　ｒど反
応させてブタジェン−１−オギシーＩＪｒＢ＋となし、
これをメチルベンゾキノンに伺加反応させ、ＭｇＢｒＯ
Ｈを脱離さ耶、そしてこのハイドロキノンを酸化してｌ
にする。この方法もマグネシウム有機化合物に」：る操
作が煩雑で不経済であるばかりでなく１、反応の収率も
不満足である。

したかって本発明の課題は、重要な化合物ｌ、ｌａ及び
ｌｂを、従来法よりも簡単かつ経済的に入手しうる方法
を提供することであく〕だ。

本発明者らは、（δ）１−アセトギシーブタジエン−１
，６と２−メチルベンゾ−１，４−キノンを２０〜１０
０°Ｃで反応させて後記の化合物１ａ及び化合物ｌｂの
混合物と１．　ノｃ　Ｌ、、これらを単離するか、ある
いはこれらを混合物のまま又は単離したのち、（ｂ）化
合物１１ａを製造するために２００°Ｃまで加熱１〜及
び／又は非酸化性酸で処理し、（Ｃ）化合物１　ｂを製
造するために無水酢酸と共に５０〜１５０°Ｃに加熱す
るか、（ｄ）あるいは化合物Ｉを製造するために酸化剤
と共に２０〜１００℃に加熱するとき、次式 で表わされるビタミン１ぐ、（１）、ビタミン）ぐ４　
（ｌｌａ）又はビタミンに４ジアセテ−１−（［１１）
）　ｂ＞るいは次式 で表わされるその前段化合物（Ｉｌｌυ又は１））が有
利な反応工程によって得られろことを見出した。

この方法は、すべての反応工（Ｉ゛において意外に円滑
に進行し、そして使用したメチルベンゾキノンに対し８
０％以上の収率が得られる。技術水準に比して中間″化
合物ト及び＋１１１１のジアセチル化が容易に行われろ
ことば！１．！ｌに／１１−１に値する。

出発化合物である１−アセトギシーブタジエン−１，３
（ＩＶ）は既知物質で、クロトンアルデヒドを無水酢酸
と反応させることに９１、す、′？γ易にかつ好収率で
得られる（　Ｊ　、”Ｏｒｇ　、　ｆ’４１１＋；出、
２１イ（，１９５６年６６０頁参照）。ＩＶのトランス
型は特に良好に■と反応してｌｌａ及びｌ　ｂを牛ずイ
）ことが認められた。

同様に出発化合物である２−メチルベンゾ−１，４−キ
ノン（Ｖ）も既知物質で、０−トルイジンを福石を用い
て酸化することにより有利に製造できる。

■への１ｖのディールス−アルダ−伺加反応である反応
工程（、−１）は、各別の困離なしに好ましくは４０〜
８０℃の温度で行われる。８０℃以上の温度で操作する
と、部分的脱アセチル化が起こってＩｌａが生成し、こ
れはｌａを■を使用してＩに酸化する（すなわちこの場
合はより安価な酸化剤でも同じ目的を達成できるのに、
■が比較的高価な酸化剤と１〜て働く）ので、経済的に
不満足である。

反応（ａ）は好ましくは溶剤の存在下で行われる。

■及び■が可溶である限りすべての不活性有機液体がこ
れに適しており、その例はジメチルホルムアミド、ドル
オール、キンロール、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニ
トリル及びエチルメチルケトンである。特に０５〜Ｃ８
−アルカン及びシクロアルカン例えばシクロペンタン及
びシクロヘキサンが好ましい。なせならば生成する化合
物１１ａ及び［１）がこれに不溶であるため池秋物とし
て析出し、そして希望しない副反応が除かれるからであ
る。

■は■に対し１０〜２０％モル１１・“ｊｌｌで用イラ
れ、溶剤の量は通常は装入混合物の１　ｋｇ当り２〜１
０ｋｇである。

反応（ａ）は常圧で進行し、普通は減圧又は加圧で操作
すべき理由は／ｆい。しかしより高い圧力も、ブタン又
は塩化メチレンの、ｌ：うな低沸点溶剤を使用する場合
には好ましく・こともある。

普通は１ｌｌａ　６０％及びｍ　ｂ　７０％の混合物が
得られる。その場合これまでの観察によれば立体構造的
に単一であり、そして１）を土より大きい結晶化傾向を
有し、次の工４°１″でより容易に反応する。しかし通
常は次の反応のために、ティールスーアルダー反応（・
１）で得られた１１及び１〕からの混合物を使用するこ
とが簡単で好ましいことが多い。

工程（１つ）によりＩｌａを製造するためには、化合物
■ａ、Ｉｂ又はその混合物を、１００〜２００°Ｃに１
〜５時間加熱すればよい。この反応は酸例えば酢酸の併
用により促進することができ、これによって温度も対応
して低］；することができる、非酸化性の強酸、例えば
塩酸、硫酸、燐酸又は酸性イオン交換体を使用すると、
加熱を全く省略することができる。すｔ「わちこの場合
は、好ましくは室温で又はやや高められた温度（約６０
℃以下）で操作する。酸なしの加熱、酸による適度の加
熱又は加熱なしの酸処理のいずれが有利であるかは、経
済的及び工業的要求に依存する。酸の計は広範囲に、例
えばＩａ又は１）の１モルにつき約００１から１０モル
の間で変化しうる。

圧力に関しては反応工程（ａ）と同じ考慮が適用され、
すなわち普通は常圧で操作する。

工程（ｃ）により化合物ｌ１１）を製造するためには、
工程（１））と同様な条件が役立つが、差異と１ては、
出発化合物１ａ及び／′又はＩｂの１モルに対し２〜６
モルの無水酢酸の存在下に反応を行うことである。この
反応は触媒酸の塩化アセチルにより促進できる。希望し
ないキノンへの酸化による収率低下を避けるために、反
応を少量の亜鉛末の存在下に行うことが推奨される。

Ｉａ及び／又はＷｂから１を製造する工程（（′Ｉ）に
おいても、同様に操作する。この場合はＩａ又はＩｔ）
の１モルに対し、好ましくは２〜８モ用 ルの酸化剤を使する。適当な酸化剤の例は、過へ 酸化水素そして特にＩＩ＋ｉ硝１１１９すトリウノ、及
び硝酸である。

工程（ｂ）ないしく→での溶剤のイノ１用は必装では１
．［いが、均一な反応ならびに反応混合物のイ１」二げ
処理に関してそれが好まｌ−（・場合もルンろ。溶剤と
しては、例えばペンゾール、ドルオール、キジロール及
び酢酸が用いられる。

生成物への反応混合物の仕」二げ処理は、基本的な問題
がないので、常法により行うことができる。この化合物
の精製についても同様であて）。

実施例１　化合物１ａ及び１）の製造 メチル−ｐ−ペンゾギノン１２１９（１モル）及びｉ〕
−へブタン４　Ｑ　Ｑ　ｍ（！の混合物に、アセトキシ
ブタジェン−１，乙の１６５．ツ（１，２モル）を１時
間かけて添加し、次いで反応混合物をさらに６０℃に４
時間保持する。室温に冷却すると油状相が分離する、こ
れを分離し、各１００ｍ１のｎ−へブタンを用いて２回
洗浄する。次いで残留する溶剤ならびに過剰のアセトキ
シブタジェンを、６０°Ｃで減圧下に除去する。残留す
る油状物（これはＮ１ｖｌｌ（分析によれば異性体１ａ
とＷｂを３０　ニア０の比率で含有する）はしばらくす
ると凝固し、融点７６〜９０℃の無色結晶となる。収率
は使用したメチルベンゾキノンに対し９６％である。

この混合物をメタノール８００ｍ１から再結晶すると、
好ましい結晶状の異性体■ｂが純粋な形で得られる。融
点９９°Ｃ１収率は使用したメチルベンゾキノンに対し
約６０％である。

実施例２　化合物ｎａの製造 メチルベンゾキノン１２２ｇ（１モル）及びアセトキシ
ブタジェン１３５ｇ（１，２モル）ヲまず実施例１と同
様に反応させてＩａ及びＩｂの異性体混合物となし、そ
の際溶剤としてヘプタンの代わりに０−キジロール６ｏ
ａｍｅを使用する。得られたキンロール溶液を、窒素の
導入により空気酸素を除去したのち、４時間還流加熱す
る（１４４℃）。次いで反応混合物を冷却するとｌａが
無色の沈殿として得られる。融点１７７〜１７８℃、収
率はイ史月１しムニメチルベンゾキノンに対し８１％で
ある。。

実施例３　化合物１１ａの製造 Ｉｂ２３．４　ｇ（０，１モル）イ（２０重１．１゛％
塩酸１００ｍｌ！　（ＨＣｌ−約０６モル）に４’７．
ｆ：　４’ｌ〕−ｌ・に添加し、混合物を３０〜４０℃
に加温すると１ｂは溶解する。次いで直ちにＩ］、１の
無色結晶か析出する。

ｎａの析出を水１００　ｍｅを添加して完結させろ。

１１ａの収率は使用したｌ　ｂに対し９５％である。

塩酸の代わりに５０重１１ｔ％燐酸１００　ｍｅを使用
する場合も同様な結果がイ！ｔられイ）。

実施例４　■の製造 ６０重量％硝酸２５　Ｑ　ｍｅ　（１ｌＮＯ３約０．７
モル）に、実施例１により製造された璽・）及びｌｂの
異性体混合物２３．４ｇ（０，１モル）を、強く攪拌し
ながら５０〜６０℃で２〔）分間に添加する。

混合物をさらに５０〜６０°Ｃで１時間攪拌したのち冷
却すると、■か黄色結晶状でイ；Ｌられる。

この生成物を戸別ｌ〜、水洗したのち乾燥する。

ガスクロマトグラフィによれば不純物は検出されない。

融点１０５°０、収率８６％。

実施例５１１）の製造 実施例１と同様にして、まずメチルベンゾキノン１２２
．９（１モル）及びアセトキシブタジェン１２３　ｇ（
１，１モル）から、Ｉａ及びｌ　ｂの異性体混合物を製
造１．、その際溶剤として純酢酸４００　ｍｌを使用す
る。得られた混合物を窒素中で、無水酢酸４０８ｇ（４
モル）及び塩化アセチル５．！９と共に還流下に４時間
加熱する。

次いで混合物をさらに亜鉛粉末２ｇと共に６０分間加熱
し、濾過し、蒸留により仕上げ処理する。主留分として
（０，０１ｍバール、１６０°Ｃで）無色清秋物が得ら
れ、これは結晶化する（融点１０９°Ｃ）。これを再結
晶すると、融点１１５℃の純粋なｌｌ＋が８５％の収率
で得られる。

実施例６　Ｉの製造 実施例５の第１節で製造されたＩａ及び１）の酢酸溶液
を５時間沸騰加熱し、水６００ｍ／及び亜硝酸す）　Ｉ
Ｊウム３７６．９（約５．５モル）からの溶液を５０〜
６０°Ｃで添加（〜、この温度に１時間保持すると、■
が黄色結晶状の沈殿として析出する。常法により什上げ
処理すると、純粋なｌが使用したメチルベンゾキノンに
対し８７％の収率で得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　　（ａ）１−アセトキシブタジェン−１，６と２
   −メチルベンゾ−１，４−キノンを２０〜１００℃で反
   応させて後記の化合物１ａ及び化合物Ｗｂの混合物とな
   し、これらを単離するか、あるいはこれらを混合物のま
   ま又は単離したのち、（ｂ）化合物ｎａを製造するため
   に２００℃まで加熱し及び／又は非酸化性酸で処理し、
   （Ｃ）化合物ｎｂを製造するために無水酢酸と共に５０
   〜１５０℃に加熱するか、（ｄｉあるいは化合物ｌを製
   造するために酸化剤と共に２０〜１００℃に加熱するこ
   とを特徴とする、次式 で表わされるビタミンに３（■）、ビタミンに、（Ｉｌ
   ａ）又はビタミンに４ジアセテー）　（［１））あるい
   は次式 で表わされるその前段化合物（１＋＋又は■１））の製
   法。 ２．２−メチル−８−アセトキシ−１，４−ジオキソ−
   １，４，４ａ、５．８．８ａ−へキザヒドロナフタリン
   （ｌａ　）。 ３．２−メチル−５−アセトギアー１．４−ジオキソ−
   １，４，４ａ、５．Ｌ８ａ−ヘキサヒドロナフタリン（
   Ｉｂ）。