JPS625413B2

JPS625413B2 -

Info

Publication number: JPS625413B2
Application number: JP2512179A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Fukazawa; Atsushi Kojima
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1979-03-06
Filing date: 1979-03-06
Publication date: 1987-02-04
Also published as: JPS55118437A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ
−ベンゾハイドロキノンと（イソ）プレニルアル
コールとをルイス酸を触媒として次式（式中Ｒ，R₁は水素原子または低級アルキル
基を、R₂は水素原子、低級アルキル基、アミノ
基または低級アルキルアミノ基を表わす。）で示
されるアミド類の存在下に縮合させ、生成したプ
レニルハイドロキノンを酸化することを特徴とす
る補酵素Ｑ類の新規な製造法に関するものであ
る。

本発明により得られる補酵素Ｑ類のうち特に２
−（３，７，11，15，19，23，27，31，35，39−
デカメチルテトラコンタ−２，６，10，14，18，
22，26，30，34，38−デカエン−１−イル）−
５，６−ジメトキシ−３−メチル−ｐ−ベンゾキ
ノン（以下補酵素Q₁₀と称す。）は生体内に於け
る電子伝達系に関与すると共にエネルギー産生に
重要な役割を有し心不全等心臓病の予防および治
療薬として有用な化合物である。

従来、補酵素Ｑ類の合成方法としては、２，３
−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾハイドロ
キノンと（イソ）プレニルアルコールとを、酢
酸、硫酸等のプロトン酸、または塩化亜鉛、塩化
アルミニウム等のルイス酸、あるいはこれらの混
合物を触媒として縮合反応に付し、次いで得られ
た２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−プレニ
ル−ｐ−ベンゾハイドロキノンを適当な酸化剤で
酸化して相当する補酵素Ｑ類に誘導する方法が提
示されている（特公昭39−17513、特公昭39−
14220）。しかし、これらの方法は縮合反応の反応
率が低く、多量のプレニルアルコールの縮合物が
副生し、目的とする補酵素Ｑ類の収率は低く商業
的には実施し得なかつた。さらにこれらの改良法
として、上記反応をカルボニトリルの存在下に行
なう方法が提案されている（特開昭53−5128）。
しかしながらこの改良法とても収率は不充分であ
り、添加剤のカルボニトリルが多量に存在すると
反応を阻害するなどの好ましくないところがあ
る。本発明者らは上記の従来法の欠点を改善し、
縮合反応を阻害することなく副反応を抑制して収
率を向上させるべく種々検討した結果、本発明の
方法に到達した。

本発明の方法は、２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−ｐ−ベンゾハイドロキノンと一般式（）
又は（）（式中ｎは１〜９の整数を表わす。）で示され
る（イソ）プレニルアルコールとをルイス酸を触
媒として、次の一般式（）（式中Ｒ，R₁は水素原子または低級アルキル
基を、R₂は水素原子、低級アルキル基、アミノ
基または低級アルキルアミノ基を表わす。）で示
されるアミド類の存在下に縮合反応を高収率で行
なわせるものであり、アミド類の存在は主反応を
阻害することなく、特にプレニルアルコールの縮
合物の副生を抑制している。本発明の縮合反応に
おいて存在させるアミド類はその一般式からも理
解される様に尿素類をも含むものであり、以下理
解を容易にするために一般式（）におけるR₂
がアミノ基または低級アルキルアミノ基である場
合のアミド類は尿素類と呼称することとする。

本発明において、一般式（）または（）で
示される（イソ）プレニルアルコールは、例えば
ゲラニオール、リナロール、ネロール、フイトー
ル、イソフイトール、ゲラニルゲラニオール、ゲ
ラニルネロリドール、フアルネシルフアルネソー
ル、ゲラニルゲラニルフアルネソール、ソラネソ
ール、デカプレノール、イソデカプレノールなど
がある。また一般式（）で示されるアミドまた
は尿素類としてはホルムアミド、アセトアミド、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
尿素あるいはジメチル尿素などが挙げられる。ア
ミドまたは尿素類の使用量はルイス酸触媒に対し
当量以上が好ましく大過剰量用いてもさしつかえ
ない。

本発明の反応は通常溶媒中で実施する。一般に
溶媒としては、ｎ−ヘキサン、イソオクタンある
いはベンゼン、トルエン等のハイドロカーボン類
を単独または二種以上混合して用いられる。これ
らの溶媒にアミドまたは尿素類を添加すると溶解
せずに分離することがあるが、反応にはさしつか
えない。触媒として使用するルイス酸は三フツ化
ホウ素エーテル錯体、無水塩化アルミニウム、塩
化第一スズあるいは塩化亜鉛などが適している。
これらのルイス酸触媒の使用量は、触媒の種類、
反応試材などによつても異なるが、一般に（イ
ソ）プレニルアルコールに対して0.01モルから10
モル程度、特に0.1モルから３モル程度が好まし
い。さらに反応温度は、触媒の種類と量や溶媒な
どの反応条件によつても異なるが、一般に−50〜
100℃の範囲が適当であり、特に−30〜70℃の範
囲が好ましい。また本発明の方法を実施するに当
り採用される２，３−ジメトキシ−５−メチル−
ｐ−ベンゾハイドロキノンと（イソ）プレニルア
ルコールとの量的関係は（イソ）プレニルアルコ
ールに対しハイドロキノンを当モル以上使用する
ことが好ましく、特に1.5〜４モルの範囲が好ま
しい。ここで生成した２，３−ジメトキシ−５−
メチル−６−プレニル−ｐ−ベンゾハイドロキノ
ンは、一般に不安定であるので単離精製すること
なく、例えば反応液に水−メタノール混合溶媒を
添加して未反応のハイドロキノンおよび触媒ある
いは添加剤を溶出除去し、この反応液を塩化第二
鉄、酸化銀、酸化鉛等の酸化剤で処理して相当す
る一般式（）（式中ｎは１〜９の整数を表わす。）で示され
る補酵素Ｑ類とし、シリカゲル等によりクロマト
グラフを行ない分離精製する。更にアセトン等の
溶媒によつて結晶化を行なうことが出来る場合も
ある。

以上のように本発明は、例えば補酵素Q₁₀を従
来の方法に比べ容易に且つ副反応を抑制して非常
な高収率で製造することが可能であり、商業的に
も実施可能である。

以下実施例をあげて本発明をさらに説明する。

実施例１デカプレニルアルコール（３，７，11，15，
19，23，27，31，35，39−デカメチル−テトラコ
ンタ−２，６，10，14，18，22，26，30，34，38
−デカエン−１−オール純度85.0％）3.49ｇおよ
び２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾ
ハイドロキノン3.68ｇを乾燥ベンゼン30mlおよび
乾燥ヘキサン30mlの混合溶媒に溶解し、窒素気流
下０℃に冷却した。尿素0.6ｇを添加した後、激
しく撹拌しながら三フツ化ホウ素エーテル錯体
1.27mlを除々に加えた。同温度で２時間撹拌した
のち、水20mlを加え、反応を停止させた後、反応
物をエーテル50mlで抽出した。有機層を20％メタ
ノール水で２回洗浄を行い、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をエーテル50mlに溶解し、30％塩化第二
鉄水溶液50mlを加え、室温で２時間撹拌した後、
エーテル層を水洗し、芒硝で乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、油状残渣をシリカゲルカラムクロマ
トにより精製した（シリカゲル100ｇ、溶出溶
媒：ｎ−ヘキサン−エーテル）。黄色留出部の溶
媒を留去し、残渣をアセトンにより結晶化させる
と補酵素Q₁₀が燈黄色結晶として2.40ｇ得られた
（純度換算収率65.4％）。融点は47.5〜48.5℃であ
り、UV，IRおよびNMRの各スペクトルは標品の
補酵素Q₁₀とよく一致した。

実施例２デカプレニールアルコール（純度85.0％）6.96
ｇおよび２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−
ベンゾハイドロキノン3.68ｇを窒素気流下に乾燥
ベンゼン50mlに溶解し、アセトアミド1.18ｇを添
加した後、激しく撹拌しながら、室温で三フツ化
ホウ素エーテル錯体2.52mlを滴下し、同温度で２
時間撹拌した。以下実施例１と同様な処理を行な
い補酵素Q₁₀4.24ｇを得た（純度換算収率57.7
％）。

実施例３デカプレニールアルコール（純度85.0％）6.96
ｇおよび２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−
ベンゾハイドロキノン3.68ｇを窒素気流下に乾燥
ベンゼン50mlに溶解し、０℃に冷却した。三フツ
化ホウ素エーテル錯体3.2mlとジメチルホルムア
ミド1.85mlを乾燥ベンゼン20mlに添加し、先の反
応溶液に滴下した。反応溶液を０℃で１時間撹拌
した後、実施例１と同様な処理を行ない補酵素
Q₁₀3.88ｇを得た（純度換算収率52.8％）。

実施例４実施例１において、デカプレニルアルコールの
代りにソラネソール（３，７，11，15，19，23，
27，31，35−ノナメチル−ヘキサトリアコンター
２，６，10，14，18，22，26，30，34−ノナエン
−１−オール、純度88.0％）3.15ｇを用い、三フ
ツ化ホウ素エーテル錯体の代りに、無水塩化アル
ミニウム1.34ｇを用いた以外は実施例１と同様に
処理すると補酵素Q₉（一般式（）においてｎ
＝８）が1.78ｇ得られた（純度換算収率50.8
％）。融点は44〜45℃であり、UV，IRおよび
NMRの各スペクトルは標品の補酵素Q₉とよく一
致した。

実施例５ゲラニオール（３，７−ジメチル−オクタ−
２，６−ジエン−１−オール）3.086ｇと２，３
−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾハイドロ
キノン5.52ｇを窒素気流下、乾燥ベンゼン50mlお
よび乾燥ヘキサン50mlの混合溶媒に溶解し、０℃
に冷却した。尿素1.8ｇを添加した後、激しく撹
拌しながら三フツ化ホウ素エーテル錯体3.78mlを
滴下したのち、同温度で１時間撹拌した。以下実
施例１と同様に処理して、赤燈色油状物として補
酵素Q₂（一般式（）においてｎ＝１）が4.65ｇ
得られた（収率72.6％）。このもののUV，IRおよ
びNMRの各スペクトルは標品の補酵素Q₂とよく
一致した。

なお、アミド類を添加しないで反応を行なうと
以下の比較例に示す如く低収率で、目的物の単離
は困難であつた。

比較例デカプレノール0.35ｇと２，３−ジメトキシ−
５−メチル−ｐ−ベンゾハイドロキノン0.37ｇを
ベンゼン５ml、ヘキサン５mlの混合溶媒に溶解
し、窒素気流下で−30℃に冷却し、同温度で三フ
ツ化ホウ素エーテル錯体0.28mlを撹拌下に滴下し
た。以下実施例１と同様に処理し、反応液を薄層
クロマトグラフで調べたところ、デカプレノール
の縮合物が多量に生成し、目的物は５％以下であ
ることを認めた。

Claims

【特許請求の範囲】１２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベン
ゾハイドロキノンと一般式（）又は（）（式中ｎは１〜９の整数を表わす。）で示され
る（イソ）プレニルアルコール類とをルイス酸を
触媒として、次の一般式（）（式中Ｒ、R₁は水素原子または低級アルキル
基を、Ｒは水素原子または低級アルキル基、アミ
ノ基または低級アルキルアミノ基を表わす。）で
示されるアミド類の存在下に縮合して２，３−ジ
メトキシ−５−メチル−６−プレニル−ｐ−ベン
ゾハイドロキノンとなし、次いで酸化することを
特徴とする一般式（）（式中ｎは１〜９の整数を表わす。）で示され
る補酵素Ｑ類の製造法。