CN101243031B - 用于制备泛氢醌和泛醌的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备泛氢醌和泛醌的方法，其中，戊二烯醇或异戊二烯醇与氢醌或其衍生物在0.005-1.0mol％催化剂的存在下缩合，并且任选地将所得泛氢醌氧化，所述催化剂为Broensted-酸，Bi或In或元素周期表中的3族元素的衍生物的Lewis酸、杂多酸、NH-或CH-酸性化合物。

Description

用于制备泛氢醌和泛醌的方法
泛醌(Ubiquinone)是异戊烯化的醌，从1956年被人们知晓，几乎存在于所有有机体、植物体和包括人类的动物体中。泛醌是在呼吸链中作为电子和质子传送者的线粒体内膜和细菌膜的一部分，在上述隔膜中，通过半醌所述泛醌被可逆地转化成相应的氢醌(泛醇ubiquinols)。 
泛醌，也被称为辅酶Q(CoQ)，根据其侧链上的异戊烯单元的个数被称为Q-1、Q-2、Q-3等(或CoQ1、CoQ2、CoQ3等)，或根据其侧链上的碳原子数被称为U.-5、U.-10、U.-15等。在大肠杆菌中发现了Q1-Q8，在鱼中发现了Q9，在大鼠中发现了Q11和Q12。在大多数包括人类的哺乳动物中，Q-10占主要部分，因此最为引入注意。 
泛醌，尤其是高级泛醌CoQ8至CoQ12，特别是CoQ10，广泛用于例如治疗和预防各种疾病，诸如心脏病和神经系统疾病，用在化妆品中，并用作食品或膳食补充剂。作为泛醌/泛醇氧化还原体系中一部分的泛醇是天然抗氧化剂。 
O.Isler和同事们首次由5-甲基-2，3-二甲氧基-氢醌和茄尼醇(Solanesol，包含在烟叶中)或相应的类异戊二烯化合物合成了U.-45(Q-9)和U.-50(Q-10)，其中，茄尼醇被一个异戊二烯单元在ZnCl2催化剂的存在下在二乙醚中进行扩展，并将所得缩合产物采用Ag2O氧化(HeIv.Chim.Acta 42，2616-2621[1959])。 
H.Fukawa等在US 3,549,668中描述了辅酶Q9-Q12的制备方法。由蚕沙或桑叶中提取的茄尼醇或异戊烯醇(相应于Q9、Q11和Q12)在ZnCl2、AlCl3和BF3醚复合物的存在下与5-甲基-2，3-二甲氧基-氢醌或其4-酰基衍生物缩合，所得泛氢醌(ubihydroquinone)根据Isler等所述的方法氧化。 
S.Kijima等在US 4,062,879中描述了制备辅酶Q化合物的方法，其中，将2-甲基-4，5，6-三甲氧基苯酚与硼酸或其反应性衍生物反应，从而形 成相应的硼酸盐，然后将所得硼酸盐与戊二烯醇或异戊二烯醇反应、水解并氧化。 
H.Eto等(Chemistry Letters 1988，1597-1600)通过使用己烷/硝基甲烷(1∶2，v/v)混合物作为溶剂并使用十倍量的异癸戊二烯醇(isodecaprenol)在BF3醚复合物的存在下进行缩合反应，得到的产率增加至51％(纯化后为46％)，立体异构选择性为92∶8(侧链2，3-双键处的E/Z)(纯化后＞99∶1)。 
E.Morita等(DOS 2809496)描述了用于制备2-甲基-3-戊二烯基-4，5，6-三甲氧基-苯酚(其中戊二烯链由1-10个异戊二烯基单元组成)的方法，其中，2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯酚与聚戊二烯醇R-C(CH3)＝CH-CH2-OH或其异构体式R-C(CH3)(OH)-CH＝CH2在含有Lewis酸(例如BF3及其醚复合物、ZnCl2、AlCl3和SnCl4)和SiO2-Al2O3化合物的催化剂的存在下进行反应。所得戊二烯基苯酚可以利用诸如Ag2O、PbO2、FeCl3或水性H2O2温和氧化剂容易地氧化成相应的1，4-醌。 
迄今为止开发的合成方法仍在缩合反应中使用大量催化剂，即高达20mol％(采用BF3醚复合物用量甚至更高，例如采用ZnCl2用量约为300mol％)。因此需要其它催化剂，其以较低用量得到较高产率以及在侧链2，3-双键处的较高E/Z比，使得用于制备泛氢醌和泛醌的技术方法更有效。 
现已发现通过使用未在该缩合反应中使用过的其它催化剂而完成本发明。 
因此，本发明涉及一种用于制备下式泛氢醌和泛醌的方法， 
Figure S2006800295942D00021
其中，U是下式氢醌或醌的残基 
或 
Figure S2006800295942D00032
其中，R各自独立地为氢或低级烷基，或二者都为三-(低级烷基)-甲硅烷基、低级烷酰基或通式-[(CH2)qO]r-(CH2)p-O-(CH2)m-H的基团， 
m是1或2；n是6至10的整数； 
p是1或2；q是1或2；并且r是0或1， 
所述方法的特征在于，下式异戊二烯醇(isoprenol) 
Figure S2006800295942D00033
或下式戊二烯醇(prenol) 
Figure S2006800295942D00034
或相应的X-衍生物，其中OH被X替代，X是离去基团，与下式氢醌(R＝H)或氢醌衍生物， 
在有机溶剂中，在相对于异戊二烯醇/戊二烯醇0.005-1.0mol％的催化剂的存在下进行反应，并且任选地氧化通过所述缩合得到的泛氢醌，所述催化剂为Broensted-酸，具体为含硫(VI)的酸、Bi或In或元素周期表中的3族元素的盐的Lewis酸、杂多酸、NH-或CH-酸性化合物。 
本发明还涉及指定用量的上述催化剂在式II异戊二烯醇或式III戊二烯醇与式IV氢醌或其衍生物的缩合反应中的用途。 
可以预料到，指定用量的上述催化剂也可以用在类似的缩合反应中，用于制备式I泛醌和泛氢醌，其中n小于6或大于10。 
在缩合反应中存在的催化剂的优选用量范围为0.05-0.7mol％，甚至更优选的范围为0.1-0.5mol％。 
术语低级烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选甲基或乙基。优选的三-(低级烷基)-甲硅烷基是三甲基甲硅烷基。术语低级烷酰基指低级烷基羧酸。优选的低级烷酰基是乙酰基。在经醚化的氢醌衍生物中，基团R可以是甲氧基-或乙氧基-甲基或-乙基，或由氧甲基或氧乙基延伸的相应基团，例如甲氧基-甲氧基-甲基、甲氧基-甲氧基-乙基、甲氧基-乙氧基-甲基、甲氧基-乙氧基-乙基、乙氧基-甲氧基-甲基和乙氧基-甲氧基-乙基。 
氢醌原料IV可以为，2，5-二羟基-3，4-二甲氧基-甲苯，2(或5)-羟基-3，4-二甲氧基-5(或2)-低级烷氧基-甲苯(例如2-羟基-3，4，5-三甲氧基甲苯或2，3，4-三甲氧基-5-羟基甲苯)，2，5-二-(低级烷氧基)-3，4-二甲氧基-甲苯(例如2，3，4，5-四甲氧基甲苯)，2，5-二-(三-(低级烷基)-甲硅烷基氧)-3，4-二甲氧基-甲苯(例如2，5-二-(三甲基甲硅烷基氧)-3，4-二甲氧基-甲苯)或2，5-二(低级烷酰基氧)-3，4-二甲氧基-甲苯(例如2，5-二乙酰基氧-3，4-二甲氧基-甲苯)。 
n包括整数6、7、8、9和10，其中优选8，因为其定义了作为式I化合物的辅酶Q10。 
显然地，对本领域技术人员来说，式II的异戊二烯醇和式III的戊二烯醇的衍生物也可用在缩合反应中，即下式化合物，其中X是离去基团，例如乙酸酯基、氯或溴。 
Figure S2006800295942D00051
缩合反应在如下溶剂中实施，所述溶剂包括单环芳族烃，例如甲苯和二甲苯；烷烃，其可被取代，例如C5-10烷烃，诸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和癸烷，和硝基C1-4烷烃，诸如硝基甲烷、硝基乙烷和硝基丙烷；脂族醚，例如二乙基醚和甲基叔丁基醚；脂族酮，例如丙酮和二乙基甲酮；低级烷酸低级烷基酯，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；和碳酸二(低级烷基)酯或碳酸低级-亚烷基酯，例如碳酸二甲酯和二乙酯或碳酸乙二醇、丙二醇和丁二醇酯。优选地，使用由硝基C1-4烷基和C6-8烷基组成的两相体系，其中v/v比为1∶1.5-5，优选1∶1.8-2.5。优选的溶剂体系是硝基甲烷/庚烷。 
反应物IV∶II或III的摩尔比在2.5-10∶1，优选在4-6∶1的范围内。 
反应采用本领域技术人员已知的方式实施，将式II的异癸戊二烯醇或式III的癸戊二烯醇与3，4-二甲氧基-2，5-二羟基-甲苯，在约20-60℃，优选30-55℃的温度下，在常压下，在硝基甲烷/庚烷中，反应一段时间30分钟至24小时，所用反应时间取决于反应物和催化剂以及溶剂的用量。如果需要的话，可以将压力提高至数个大气压。 
反应可以在惰性气氛(优选在氮气或氩气)中以间歇或连续方式实施。 
术语Broensted酸指，硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、氟代磺酸和三氟甲磺酸。 
术语Lewis酸指，In、Bi或元素周期表中3族元素的盐。元素周期表中3族元素意指，Sc、Y、La和镧系元素(Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu)，其中优选Sc、La、Ce、Eu、Gd和Yb。优选的是氢卤酸(特别是氢氯酸)和三氟甲磺酸的盐，例如 InCl3、BiCl3、三氟甲磺酸In盐、三氟甲磺酸Bi盐、三氟甲磺酸La盐。 
术语杂多酸指，以P、As、Si、B或J作为中心原子的含氧酸，所述中心原子通过氧桥与W、Mo或V连接。这种酸的例子为磷酸钨和磷酸钼，以及砷酸钨和砷酸钼。优选的是H3PW12O40。 
术语NH-酸性化合物指，EP1180517中所描述的全氟低级烷基磺酰基酰亚胺，尤其是式HN(SO2CnF2n+1)2，其中，n是1-10的整数，优选1-4，全氟烷基彼此之间可以相同或可以不同。 
术语CH-酸性化合物指，WO2004/096790中所描述的全氟低级烷基磺酰基甲烷，尤其是式HC(SO2CnF2n+1)3，其中，n是1-4的整数，并且全氟烷基彼此之间可以相同或可以不同。 
所有的催化剂是已知化合物。这些化合物可商购或可以根据本领域公知的方法来制备。添加到反应混合物中的催化剂可以为固体形式(如果需要可负载在已知载体上，如US4062879所述)或为溶液形式。 
原料式IV和II或III以及相应的乙酸酯、氯化物和溴化物是已知化合物，其可商购或可以根据文献中所述方法或类似方法制备。 
将由缩合得到的泛醇氧化成相应的泛醌的选择性步骤可以根据本领域所述方法在温和氧化条件下进行。优选的氧化剂是空气中的氧气、Ag2O、FeCl3或硝酸铈(IV)铵。 
通过以下实施例更详细地描述本发明。 
采用HP装置1050实施HPLC测试，其中通过使用外标，利用RPYMC-Pack ODS-A柱子，150mm或250mm，直径1.4mm，移动相甲醇∶己烷(80∶20，v/v)来确定产率(wt％)；并且利用2柱Spherisorb S3-W，150mm，直径4.6mm，颗粒尺寸3μm，25℃，分别使用移动相己烷∶异丙醇(99.7∶0.3，v/v)或己烷：在含有1％2-甲氧基乙醇和0.1％N-乙基-二异丙基胺的己烷中的20％乙酸乙酯(9∶1，v/v)用于测定CoQ10和CoQ9的E/Z比。 
实施例1
IDP与DMDHT在催化剂X的存在下在庚烷/硝基甲烷中缩合并随后氧化制备CoQ10
一般过程 
在装有KPG-搅拌器、温度计、气体入口和回流冷凝器的200mL四口烧瓶中，在氩气氛下，将5.14mmol(3.59g)异癸戊二烯醇(IDP)溶于75ml正庚烷中，并将该溶液与溶于38ml硝基甲烷中的25.69mmol(4.73g)3，4-二甲氧基-2，5-二羟基甲苯(DMDHT)混合。然后以固体形式或溶液形式加入0.15-0.54mmol催化剂Lewis酸或杂多酸。将两相混合物在搅拌(450rpm)下加热至50℃(内部温度)。反应12小时后，将混合物冷却至室温(21℃)。将庚烷层分离出来，并用20ml硝基甲烷洗涤两次(总共40ml)，以萃取过量的氢醌。将庚烷相用4.5g氧化银(I)和0.3ml冰醋酸在室温下氧化1小时。将深棕色混合物过滤(在Dicalite 助滤器上过滤)，用庚烷洗涤并在减压下蒸发。 
将离析的桔色粗制产物(油)用HPLC进行分析，发现得到的CoQ10产率较高且E/Z比(侧链上的2，3-双键)较高。 
以上述方法，采用如下用量的反应物、催化剂和溶剂制备CoQ10： 
IDP＝4.8mmol，DMDHT＝24.1mmol，硝基甲烷25ml，己烷50ml，Sc(OTf)3＝0.5mmol，反应温度53℃，产率CoQ1047.4％，E/Z94/6。 
IDP＝4.5mmol，DMDHT＝22.7，硝基甲烷25ml，庚烷50ml，NH(SO2CF3)2＝0.5mmol，反应温度49℃，产率CoQ1042.8％，E/Z92/8。 
IDP＝4.9mmol，DMDHT＝24.3mmol，硝基甲烷26ml，己烷40ml，InCl3＝0.54mmol，反应温度52.5℃，产率CoQ1048.2％，E/Z 94.6。 
IDP＝2.4mmol，DMDHT＝12.1mmol，硝基甲烷13ml，己烷25ml，InCl3＝0.41mmol，反应温度57℃，产率CoQ1046.6％，E/Z 94/6。 
IDP＝4.8mmol，DMDHT＝12.1mmol，硝基甲烷25ml，己烷50ml，InCl3＝0.40mmol在水中，反应温度45℃，产率CoQ1047.6％，E/Z 93/7。 
IDP＝2.4mmol，DMDHT＝24.1mmol，硝基甲烷13ml，己烷30ml，H3PW12O40＝0.09mmol，反应温度52℃，产率CoQ1047.2％，E/Z93/7。 
IDP＝4.8mmol，DMDHT＝24.2mmol，硝基甲烷25ml，己烷50ml，H3PW12O40＝0.15mmol，反应温度53℃，产率CoQ1045.2％，E/Z93/7。 
IDP＝4.7mmol，DMDHT＝23.4mmol，硝基甲烷25ml，庚烷50ml，La(OTf)3＝0.51mmol，反应温度50℃，产率CoQ1044.4％，E/Z93/7。 
IDP＝4.7mmol，DMDHT＝23.4mmol，硝基甲烷25ml，庚烷50ml，Eu(OTf)3＝0.48mmol，反应温度50℃，产率CoQ10 43.4％，E/Z93/7。 
IDP＝4.7mmol，DMDHT＝2.4mmol，硝基甲烷25ml，庚烷50ml，Yb(OTf)3＝0.56mmol，反应温度51℃，产率CoQ1041.4％，E/Z 93/7。 
IDP＝4.7mmol，DMDHT-23.4mmol，硝基甲烷25ml，庚烷50ml，Ce(0Tf)3＝0.54mmol，反应温度50℃，产率CoQ1042.5％，E/Z93/7。 
IDP＝4.7mmol，DMDHT＝23.4mmol，硝基甲烷25ml，庚烷50ml，Gd(OTf)3＝0.46mmol，反应温度50℃，产率CoQ1044％，E/Z93/7。 
IDP＝4.7mmol，DMDHT＝23.4mmol，硝基甲烷25ml，庚烷50ml，Bi(OTf)3＝0.28mmol，反应温度50℃，产率CoQ1035.6％，E/Z93/7。 
实施例2
IDP与TMHT在Bi(OTf) 3 的存在下在庚烷/硝基甲烷中缩合并随后氧化制备CoQ10
在装有KPG-搅拌器、温度计、气体入口和回流冷凝器的200mL四口 烧瓶中，在氩气氛下，将2.4mmol(1.68g)异癸戊二烯醇(IDP)溶于25ml正庚烷中，并与溶于13ml硝基甲烷中的11.8mmol(2.34g)3，4，5-三甲氧基-2-羟基甲苯(TMHT)混合。然后加入催化剂Bi(OTf)3(0.09mmol)。将两相混合物在搅拌(450rpm)下加热至46℃(内部温度)。反应12小时后，将混合物冷却至室温(21℃)。将庚烷层分离出来，并用10ml硝基甲烷洗涤两次(总共20ml)。将庚烷相蒸发(2.4g粗制产物，产率46.8％)。根据实施例3对样品进行氧化得到96∶4的CoQl0的E/Z比。 
实施例3
2-羟基-3，4，5-三甲氧基-6-癸戊二烯基-甲苯的氧化
在100ml烧瓶中，将1.09g(0.91mmol)73.3％2-羟基-3，4，5-三甲氧基-6-癸戊二烯基-甲苯在0℃下溶于4.1ml二氯甲烷和4.1ml乙腈中。将2.46g FeCl3·6H2O(9.0mmol，商购自Riedel de Haen)在8.2ml乙腈中的溶液在0-5℃下加入上述溶液中。在0-5℃下30分钟后，加入60ml去离子水，并将在添加60ml 5％的NaHCO3水溶液后的桔色乳液用250ml醚萃取。水层用60ml醚萃取。将合并的醚相通过Na2SO4干燥，并在35℃低压(20-10mbar)下浓缩。通过HPLC对粗制产物(桔色油，1.09g，100％)进行分析，CoQl0的E/Z比为95.8∶4.2。 
使用相同的反应条件，但不同之处在于，溶剂混合物为8.2ml乙腈、4.1ml二氯甲烷和4.1ml去离子水，所得CoQl0的产率为100％，E/Z＝95.8∶4.2。 
使用相同的反应条件，但不同之处在于，溶剂混合物为0.4ml乙酸乙酯和1ml二异丙基醚，所得CoQl0的产率为100％，E/Z＝95.7∶4.3。 
采用1.73g(3.12mml)硝酸铈(IV)铵在8.2ml乙腈、4.1ml二氯甲烷和4.1ml去离子水中氧化得到的CoQl0的产率为61％，E/Z＝94.9∶5.1。 
实施例4
由DMDHT和茄尼醇制备CoQ9
在装有搅拌器、温度计、气体入口和回流冷凝器的50mL四口烧瓶中，在氩气氛下，将0.654g(96.52％，1mmol)茄尼醇(壬基戊二烯醇，C45)溶于15ml正己烷中。将该溶液与溶于7.6ml硝基甲烷中的0.983g(5.0mmol)2，3-二甲氧基-1，4-二羟基甲苯(DMDHT)混合。然后加入催化剂Sc(OTf)3(2.5mg，0.005mmol)。将两相混合物在搅拌(400rpm)下加热至50℃(内部温度)。反应16小时后，将混合物冷却至室温(21℃)。将己烷层分离出来，并用4ml硝基甲烷洗涤两次(总共8ml)。将己烷相蒸发，得到0.78g粗制2，3-二甲氧基-5-甲基-6-((2E，6E，10E，14E，18E，22E，26E，30E)-3，7，11，15，19，23，27，31，35-九甲基-三十六碳-2，6，10，14，18，22，26，30，34-九烯基)-苯-1，4-二醇(H2-CoQ9，2，3-dimethoxy-5-methyl-6-((2E，6E，10E，14E，18E，22E，26E，30E)-3，7，11，15，19，23，27，31，35-nonamethyl-hexatriaconta-2，6，10，14，18，22，26，30，34-nonaenyl)-benzene-1，4-diol)，该产物通过柱色谱在30g硅土(采用正己烷/乙酸乙酯＝99/1，v/v洗脱)进行纯化，得到440mg由73.2％H2-CoQ9和21％CoQ9(由H2-CoQ9通过在分离和HPLC分析过程中的部分空气氧化形成)组成的桔色油，这相当于总产率为52％，其中H2-CoQ9为40.4％，CoQ9为11.6％。 
如实施例1所述，将上述溶于己烷中的产物混合物完全氧化成相应的1，4-醌(CoQ9)。 
实施例5
由TMHT和茄尼醇制备CoQ9
在装有搅拌器、温度计、气体入口和回流冷凝器的50mL四口烧瓶中，在氩气氛下，将0.654g(96.52％，1mmol)茄尼醇溶于15ml正己烷中，并将该溶液与溶于7.6ml硝基甲烷中的1.2g(5.0mmol)3，4，5-三甲氧基-2-羟基甲苯(TMHT)混合。 
然后加入催化剂Sc(OTf)3(2.5mg，0.005mmol)。将两相混合物在搅拌(400rpm)下加热至50℃(内部温度)。反应16小时后，将混合物冷却至室温(21℃)。将己烷层分离出来，并用4ml硝基甲烷洗涤两次 (总共8ml)。将己烷相蒸发，得到0.82g无色油状粗制2，3，4-三甲氧基-6-甲基-5-((2E，6E，10E，14E，18E，22E，26E，30E)-3，7，11，15，19，23，27，31，35-九甲基-三十六碳-2，6，10，14，18，22，26，30，34-九烯基)-苯酚。该产物通过柱色谱在30g硅土(采用正己烷/乙酸乙酯＝99/1，v/v洗脱)进行纯化，得到440mg静置下出现结晶的无色油，产率为51％，纯度为94.6％。 
通过类似于S.Kijima等所公布的过程，使用FeCl3·6H2O，将上述粗制酚氧化成相应的1，4-醌(CoQ9)。 
实施例6
由TMT和茄尼醇制备CoQ9
在装有搅拌器、温度计、气体入口和回流冷凝器的50mL四口烧瓶中，在氩气氛下，将0.654g(96.52％，1mmol)茄尼醇溶于15ml正己烷中，并与悬浮于7.6ml硝基甲烷中的1.07g(5.0mmol)2，3，4，5-四甲氧基-甲苯(TMT)混合。然后加入催化剂Sc(OTf)3(2.5mg，0.005mmol)。将两相混合物在搅拌(400rpm)下加热至50℃(内部温度)。反应16小时后，将混合物冷却至室温(21℃)。将己烷层分离出来，并用4ml硝基甲烷洗涤两次(总共8ml)。将己烷相蒸发，得到1.03g无色油状粗制1，2，3，4-四甲氧基-5-甲基-6-((2E，6E，10E，14E，18E，22E，26E，30E)-3，7，11，15，19，23，27，31，35-九甲基-三十六碳-2，6，10，14，18，22，26，30，34-九烯基)-苯(四甲氧基-CoQ9)，该产物通过柱色谱在30g硅土(采用正己烷/乙酸乙酯＝99/1，v/v洗脱)进行纯化，得到280mg静置下出现结晶的无色油，产率为32％，纯度为94％。 
以类似方式，使用三氟甲磺酸铋作为催化剂，在50℃下硝基甲烷/庚烷(25/50，v/v)中反应12小时，得到的四甲氧基-CoQ9，其产率为62.9％。 
根据Synthesis 1991，1130-1136中所述方法，将上述酚氧化成相应的1，4-醌(CoQ9)。 
实施例7
CoQ9的制备方法
在装有温度计、回流冷凝器和搅拌棒的100ml烧瓶中，将1.17g(6.35mmol)2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-氢醌溶于6ml硝基甲烷中，并与溶于12ml庚烷中的0.83g(1.27mmol)茄尼醇混合。在将369μl 1.3w％H3O40PW12的硝基甲烷溶液加入液-液两相体系中后，将混合物加热至40℃(内部温度)3小时。在冷却至室温后，将各层分离。庚烷相用3mlCH3NO3洗涤。将庚烷相与0.7g(3mmol)Ag2O和0.05ml(0.9mmol)CH3COOH在室温下搅拌1小时，以将烷基化产物氧化成CoQ9。将悬浮液通过Speedex过滤，将桔色溶液真空浓缩(40℃，100→10mbar)。通过HPLC对粗制产物(0.97g)进行分析，该产物含有：2.1％2，3-二甲氧基-6-甲基-1，4-醌(约18.7％二烯/二聚体)；0.9％茄尼醇；0.2％泛氢醌；65.6％CoQ9。茄尼醇的转化率为99％，CoQ9的产率为63.0％。 
实施例8
CoQ10的制备方法
在装有温度计、回流冷凝器和搅拌棒的100ml烧瓶中，将2.41g(11.75mmol)2，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚(TMMP)溶于13ml硝基甲烷中，并与溶于25ml庚烷中的1.84g(2.35mmol)异癸戊二烯醇混合。在将1.39mg(0.002mmol)三氟甲烷磺酸铋加入液-液两相体系中后，将混合物加热至46℃(内部温度)12小时。在冷却至室温后，将各层分离。将桔色溶液真空浓缩(40℃，100→10mbar)。通过HPLC对粗制产物(2.38g)进行分析，该产物含有：15.9％TMMP；40.7％3-((2E/Z，6E，10E，14E，18E，22E，26E，30E，34E)-3，7，11，15，19，23，27，31，35，39-十甲基-四十碳-2，6，10，14，18，22，26，30，34，38-十烯基)-4，5，6-三甲氧基-2-甲基-苯酚(“三甲氧基-CoQ10”)。异癸戊二烯醇的转化率为100％，“三甲氧基-CoQ10”的产率为46.8％(E∶Z＝96.4)。 
采用FeCl3·6H2O将“三甲氧基-CoQ10”氧化形成CoQ10，按如下过程来实现。 
在100ml烧瓶中，将1.09g“三甲氧基-CoQ10”(0.91mmol， 73.3％)在0℃下溶于4.1ml二氯甲烷和4.1ml乙腈中。将2.46gFeCl3·6H2O(9.0mmol，商购自Riedel de Haen)在8.2ml乙腈中的溶液在0-5℃下加入上述溶液中。在0-5℃下半小时后，加入60ml去离子水，并将在添加60ml NaHCO3水溶液(5％)后的桔色乳液用250ml醚萃取。水层用60ml醚萃取。将合并的醚相通过Na2SO4干燥，并在35℃(20→10mbar)下浓缩。通过HPLC对粗制产物CoQ10(桔色油，1.09g，100％)进行分析。E/Z比为95.8∶4.2。 
实施例9
“三甲氧基-CoQ9”的制备方法
在装有温度计、回流冷凝器和搅拌棒的100ml烧瓶中，将2.60g(12.65mmol)2，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚溶于13ml硝基甲烷中，并与溶于25ml庚烷中的1.65g(2.53mmol)茄尼醇混合。在将1.62mg(0.0025mmol)三氟甲烷磺酸铋加入液-液两相体系中后，将混合物加热至50℃(内部温度)12小时。在冷却至室温后，将各层分离。将庚烷相用5mlCH3NO2洗涤。将溶液真空浓缩(40℃，100→10mbar)，并将粗制产物(2.18g)通过100g硅胶在环己烷/乙酸乙酯(95∶5，v/v)中层析。 
在真空蒸发溶剂后，由主要级分得到的桔色油被确认为2，3，4-三甲氧基-6-甲基-5-((2E，6E，10E，14E，22E，26E，30E)-3，7，11，15，19，23，27，31，35-九甲基-三十六碳-2，6，10，14，18，22，26，30，34-九烯基)-苯酚(“三甲氧基-CoQ9”)。 
以与实施例8类似的方法，将“三甲氧基-CoQ9”氧化成CoQ9。 
实施例10
“四甲氧基-CoQ9”的制备方法
在装有温度计、回流冷凝器和搅拌棒的100ml烧瓶中，将2.464g(12.32mmol)2，3，4，5-四甲氧基甲苯悬浮于13ml硝基甲烷中，并与溶于25ml庚烷中的1.61g(2.46mmol)茄尼醇混合。在将1.60mg(0.0024mmol)三氟甲烷磺酸铋加入液-液两相体系中后，将混合物加热至50℃(内部温度)12小时。在冷却至室温后，将各层分离。将庚烷相用5ml CH3NO2洗涤。将溶液真空浓缩(40℃，100→10mbar)，并将粗制产物(2.48g)通过100g硅胶在环己烷/乙酸乙酯(95∶5，v/v)中层析。 
在真空蒸发溶剂后，得到0.92g黄色油状“四甲氧基-CoQ9”，对其进行分析确定为1，2，3，4-四甲氧基-5-甲基-6-((2E，6E，10E，14E，22E，26E，30E)-3，7，11，15，19，23，27，31，35-九甲基-三十六碳-2，6，10，14，18，22，26，30，34-九烯基)-苯。 

Claims (11)

1.一种用于制备下式泛氢醌和泛醌的方法，
Figure FSB00000674252800011
其中，U是下式氢醌或醌的残基
Figure FSB00000674252800012
其中，R各自独立地为氢或C1-6烷基，或二者都为三-(C1-6烷基)-甲硅烷基、C2-7烷酰基或通式-[(CH2)qO]r-(CH2)p-O-(CH2)m-H基团，
m是1或2；n是6至10的整数；
p是1或2；q是1或2；并且r是0或1，
所述方法的特征在于，下式异戊二烯醇
Figure FSB00000674252800013
或下式戊二烯醇
Figure FSB00000674252800014
或相应的X-衍生物，其中OH被X替代，X是离去基团，与下式氢醌或其衍生物，
Figure FSB00000674252800021
在硝基甲烷和己烷或硝基甲烷和庚烷的两相溶剂体系中，在相对于异戊二烯醇/戊二烯醇0.05-0.7mol％的催化剂的存在下进行反应；并且任选地氧化通过所述缩合得到的泛氢醌，所述催化剂为In、Bi、Sc、Y或镧系元素的氯化物或三氟甲磺酸盐、或H3PW12O40。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述催化剂的用量为0.1-0.5mol％。
3.如权利要求1所述的方法，其中，n是8。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述式IV化合物是2，5-二羟基-3，4-二甲氧基-甲苯。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述式IV化合物是2-羟基-3，4，5-三甲氧基-甲苯。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述式IV化合物是2，3，4，5-四甲氧基甲苯。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中，所述式I化合物是泛氢醌。
8.如权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中，所述式I化合物是泛醌。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述两相溶剂体系是硝基甲烷/庚烷。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述镧系元素是La、Ce、Eu、Gd或Yb。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述催化剂是H3PW12O40。
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