CN108064228A - 对映异构-孕酮和其中间物的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对映异构‑孕酮和其中间物的合成。

Description

对映异构-孕酮和其中间物的合成
相关申请案
本申请案要求2014年9月17日申请的美国临时专利申请案第62/051,900号的优先权并且与其相关，所述申请案的内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及对映异构-孕酮和其中间物的合成。
背景技术
孕酮是人类和其它物种的女性月经周期、妊娠以及胚胎发生中所涉及的C-21甾类激素。孕酮属于称为孕激素的一类激素且是主要天然存在的人类孕激素。
孕酮由哺乳动物的卵巢自然地产生，但也可由一些植物和酵母产生。从山药分离的植物类固醇薯蓣皂苷配基(diosgenin)的孕酮的经济半合成是由拉塞尔马克(RussellMarker)在1940年为派德医药公司(Parke-Davis pharmaceutical company)研发[马克RE(Marker RE)，克鲁格J(Krueger J)(1940).“类固醇CXII.皂角苷配基XLI.延龄草素的制备以及其到孕酮的转化(Sterols.CXII.Sapogenins.XLI.The Preparation of Trillin andits Conversion to Progesterone)”.《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》62(12)：3349-3350]。这一合成被称为马克降解(Marker degradation)。还报导了孕酮的其它半合成以各种类固醇作为起始物。关于实例，可在C-17和C-21位置处通过用氯仿中的三甲基碘硅烷处理来同时使可的松(cortisone)脱氧以产生11-酮-孕酮(孕甾酮(ketogestin))，其又可以在位置11处还原产生孕酮。[沼沢M(Numazawa M)，长冈M(Nagaoka M)，国玉Y(Kunitama Y)，(1986年9月).“类皮质激素类固醇的C-17处的二羟基丙酮部分使用碘三甲基硅烷的区位特异性脱氧作用(Regiospecific deoxygenation of the dihydroxyacetone moiety at C-17of corticoid steroids with iodotrimethylsilane)”.《化学和医药公报(Chem.Pharm.Bull.)》34(9)；3722-6]。
孕酮的总合成由W.S.约翰逊(W.S.Johnson)报导于1971年。[约翰逊WS(JohnsonWS)，格雷斯托克MB(Gravestock MB)，麦克卡里BE(McCarry BE)(1971年8月).“生物起源类环烯化中的炔键参与II.d1-孕酮的合成(Acetylenic bond participation inbiogenetic-like olefinic cyclizations.II.Synthesis of dl-progesterone)”.《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》93(17)：4332-4]。
孕酮和其类似物的用途具有许多医学应用，用以处理急性情况以及处理天然孕酮水平的长期下降。孕酮的其它用途包含预防早产，以控制无卵性出血、增加皮肤弹性和骨强度以及治疗多发性硬化症。
孕酮还对创伤性脑损伤的治疗有用：它通过抑制发炎因子(TNF-a和IL-113)并且接着减少脑水肿来减轻损伤后的不良结果(潘D(Pan，D.)等人(2007)，《生物化学和环境科学(Biomed Environ Sci)》20，432-438；江C(Jiang，C.)等人(2009)，《发炎研究(InflammRes)》58，619-624)。经孕酮治疗的大鼠已显示关于神经功能受损严重程度评分(Neurological Severity Score)(测试运动和认知功能)在损伤后的显著改进(鲁夫R.L.(Roof，R.L.)等人(1992)，《恢复神经学和神经科学(Restor Neurol Neurosci)》4，425-427)。孕酮有效减轻啮齿动物两种性别在损伤后的水肿(德杰巴里M(Djebaili，M.)等人(2005)，《神经创伤杂志(J Neurotrauma)》22，106-118))。投予孕酮或其衍生物别孕烯醇酮(allopregnanolone；ALLO)也导致存在的细胞死亡因子(卡斯蛋白酶(caspase)-3)和神经胶质增生因子(GFAP)(卡特勒S.M.(Cutler，S.M.)等人(2007)，《神经创伤杂志(JNeurotrauma)》24，1475-1486)在损伤后减少(凡兰丁翰J.W.(VanLandingham，J.W.)等人(2007)，《神经科学通讯(Neurosci Lett)》425，94-98；赖特D.W.(Wright，D.W.)等人(2007)，《急救医学纪事(Ann Emerg Med)》49，391-402，402e391-392)。还参见孕酮用于创伤性脑损伤的治疗(Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Iniury)(ProTECTIII)，ClinicalTrials.gov识别符：NCT00822900；静脉内孕酮在患有严重创伤性脑损伤的患者中的功效和安全性研究(Efficacy and Safety Study of IntravenousProgesterone in Patients With Severe Traumatic Brain Injury)(SyNAPSe)，ClinicalTrials.gov识别符：NCT01143064；钝性创伤性脑损伤的孕酮治疗(ProgesteroneTreatment of Blunt Traumatic Brain Injury)，ClinicalTrials.gov识别符：NCT00048646；以及研究创伤性脑损伤患者的损伤严重性和结果的血液测试(Blood Teststo Study Injury Severity and Outcome in Traumatic Brain Injury Patients)(BioProTECT)，ClinicalTrials.gov识别符：NCT01730443。进一步参见ProTECTTmIII，在http：//sitemaker.umich.edu/protect/home处的用于治疗创伤性脑损伤的孕酮(Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Injury)；在http：//www，sciencedaily，com/releases/2010/02/100219204407.htm处的III期临床试验中测试的用于创伤性脑损伤的孕酮(Progesterone for Traumatic Brain Injury Tested in PhaseIII Clinical Trial)；在http：//finance.yahoo.com/news/bhr-pharma-investigational-traumatic-brain-151600948.html处的BHR医药调查创伤性脑损伤治疗接收欧洲药品局罕见药品名称(BHR Pharma Investigational Traumatic Brain InjuryTreatment Receives European Medicines Agency Orphan Medicinal ProductDesignation)；以及在http：//www.prnewswire.com/news-releases/bhr-pharma-synapse-trial-dsmb-data-analyses-det ermine-no-safety-issues-study-should-continue-to-conclusion-187277871.html处的BHR医药试验DSMB数据分析确定没有安全性问题；研究应继续到有结论(BHR Pharma Trial DSMB DataAnalyses Determine No Safety Issues；Study Should Continue to Conclusion)。
孕酮以称为对映异构-孕酮的非天然存在的对映异构体形式存在。
已展示对映异构-孕酮在减少细胞死亡、脑肿胀以及炎症方面具有与孕酮相等的功效。另外，对映异构-孕酮具有孕酮的三倍的抗氧化活性。相似地，已发现对映异构-孕酮具有较小的性副作用：例如抑制精子形成；抑制睾酮向二氢睾酮的转化；睪丸、附睾和雷迪格(leydig)细胞的尺寸减小；并且没有如在孕酮情况下可见的超凝固风险。此外，对映异构-孕酮的效用已描述于2012年10月5日申请且名称为“用于治疗轻微创伤性脑损伤的孕酮和/或其对映异构体的预防和紧急使用后的鼻传递机制(Nasal Delivery Mechanism forProphylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer forUse in Treatment ofMild Traumatic Brain Injuries)”的美国专利申请案第13/645,881号、2012年10月12日申请且名称为“预防和紧急使用孕酮和其对映异构体使与结论有关的结果优化(Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone and ItsEnantiomerto Better Outcomes Associated with Concussion)”的美国专利申请案第13/645,854号以及2012年10月12日申请且名称为“用于治疗急性脑损伤的孕酮结合其对映异构体的预防和急性15天后的用途(Prophylactic and Post-15Acute Use ofProgesterone in Conjunction with Its Enantiomer for Use in Treatment ofTraumatic Brain Injuries)”的美国专利申请案第13/645,925号中，所述申请案中每一个的全部内容和揭露内容以其全文引用的方式并入本文中。还参见凡兰丁翰(VanLandingham)等人，神经药理学，孕酮的对映异构体在创伤性脑损伤之后用作分子神经保护剂(Neuropharmacology，The enantiomer of progesterone acts as a molecularneuroprotectant after traumatic brain injury)，2006，51，1078-1085。
然而，对映异构-孕酮难以合成。先前合成对映异构-孕酮的尝试已遇到如下困难：不良产率、危险条件、危险反应步骤、许多反应步骤以及昂贵反应步骤。合成对映异构-孕酮中的这些困难使得对映异构-孕酮的商业使用和对映异构-孕酮生产的规模扩大不可行。
因此，需要对映异构体-孕酮的有效合成。
发明内容
在一个方面中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式U化合物反应：
以形成式U′的三酮，
接着环化式U′的三酮(例如在碱存在下)，以形成对映异构-孕酮。
在另一方面中，本发明提供一种制备式U′化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：使式U化合物反应：
(例如通过烯烃的氧化裂解进行)，以形成式U′化合物。
在前述实施例中任一个的某些实施例中，U向U′的转化是在钌催化剂和氧化剂的情况下实现的。适用的钌催化剂是氯化钌(III)。氯化钌(III)反应可以在溶剂(包含(但不限于)二氯乙烷)的存在下执行。
在其它实施例中，U向U′的转化经邻二醇的二羟基化反应接着氧化裂解来实现。所属领域普通技术人员将认识到，存在许多将烯烃转化成邻二醇的方法。所述方法包含(但不限于)二羟基化反应(例如使用化学计算量或催化氧化试剂，例如锇试剂(包含四氧化锇)、锰试剂或钌试剂(例如RuCl3))以及包括形成环氧化物的第一步接着水解环氧化物的第二步的反应。还将了解到，有许多适用于氧化裂解邻二醇的试剂。适用于氧化裂解邻二醇的试剂包含(但不限于)高碘酸钠和四乙酸铅。
在另一方面中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式A化合物：
与金属溴化物反应，产生5-溴戊-2-炔，其中LG表示离去基。在某些实施例中，离去基选自包含(但不限于)以下各者的群组：甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、溴基、氯基和碘基。在某些其它实施例中，LG是甲苯磺酸酯基。
在另一方面中，本发明提供一种用于5-溴戊-2-炔的方法，所述方法包括以下步骤：使式A化合物：
其中LG表示离去基，与金属溴化物反应，产生5-溴戊-2-炔。
在以上方面的某些实施例中，离去基选自包含(但不限于)以下各者的群组：甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、溴基、氯基和碘基。在某些其它实施例中，LG是甲苯磺酸酯基。
在另一方面中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式D化合物：
Et0-2(
与例如二异丁基氢化铝反应，以形成式E化合物：
在另一方面中，本发明提供一种制备式E化合物的方法：
其包括以下步骤：使式D化合物：
与还原剂(例如二异丁基氢化铝)反应，以形成式E化合物。
在另一方面中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：使式V化合物：
与炔丙醇反应，以形成式W化合物：
此类反应可以例如在薗头偶合条件(Sonogashira coupling condition)下例如在钯和/或铜催化剂存在下执行。
在另一方面中，本发明提供一种制备式w化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使式V化合物：
与炔丙醇反应，以形成式W化合物。如上所述，这类反应可以例如在薗头偶合条件下例如在钯和/或铜催化剂存在下执行。
在另一方面中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式W化合物氢化：
以形成式X化合物：
在另一方面中，本发明提供一种制备式X化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使式W化合物氢化：
以形成式X化合物。
在另一方面中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式K化合物：
与式M化合物反应：
以形成式N化合物：
在另一方面中，本发明提供一种制备式N化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使式K化合物：
与式M化合物反应：
以形成式N化合物。
在前述方面的某些实施例中，K和M的反应是在锂化合物的存在下。在其它实施例中，K和M的反应在溶剂存在下执行。在某些其它实施例中，溶剂是二甲基-2-咪唑烷酮或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮或六甲基磷酰胺或其混合物。
在另一方面中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式U化合物反应：
以形成式U′的三酮，
接着环化式U′的三酮(例如在碱存在下)，以形成对映异构-孕酮。化合物U可以通过包括以下步骤的方法制备：使式A化合物：
与金属溴化物反应，产生5-溴戊-2-炔，其中LG表示离去基。在某些实施例中，离去基选自包含(但不限于)以下各者的群组：甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、溴基、氯基和碘基。在某些实施例中，LG是甲苯磺酸酯基。
在另一实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式U化合物反应：
以形成式U′的三酮，
接着环化式U′的三酮(例如在碱存在下)，以形成对映异构-孕酮，其中化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式D化合物：
与二异丁基氢化铝反应，以形成式E化合物：
在另一实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式U化合物反应：
以形成式U′的三酮，
接着环化式U′的三酮(例如在碱存在下)，以形成对映异构-孕酮，
其中化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式K化合物：
与式M化合物反应：
在另一实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式U化合物反应：
以形成式U′的三酮，
接着环化式U′的三酮(例如在碱存在下)，以形成对映异构-孕酮，
其中化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式H化合物：
与式S化合物反应：
以形成式T化合物：
其中R在每次出现时独立地为C1-C4直链或支链烷基、或C3-C8环烷基。式T化合物可以用于制备式U化合物，例如通过添加甲基合成子(使用例如甲基锂或甲基格林纳试剂(Grignard reagent)，例如甲基溴化镁)，接着环化(例如使用酸催化剂(例如三氟乙酸))进行。
在另一方面中，本发明提供一种制备式U化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使式H化合物：
与式S化合物反应：
以形成式T化合物：
其中R在每次出现时独立地为C1-04直链或支链烷基、或C3-C8环烷基，以及环化式T化合物，以形成式U化合物。
在另一方面中，本发明提供一种制备式T化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使式H化合物：
其中R在每次出现时独立地为C1-04直链或支链烷基、或C3-C8环烷基，
与式S化合物反应：
以形成式T化合物。
在另一方面中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式U化合物反应：
以形成式U′的三酮，
接着环化式U′的三酮，以形成对映异构-孕酮，其中化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式E化合物：
与式R化合物反应：
以形成式T化合物：
其中R在每次出现时独立地为C1-04直链或支链烷基、或C3-C8环烷基。
在另一方面中，本发明提供一种制备式T化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使式E化合物：
与式R化合物反应：
其中R在每次出现时独立地为C1-04直链或支链烷基、或C3-C8环烷基，
以形成式T化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式U化合物反应：
以形成式U′的三酮，
接着环化式U′的三酮，以形成对映异构-孕酮，其中化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式V化合物：
与炔丙醇反应，以形成式W化合物：
在另一实施例中，本发明提供一种制备式W化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：使式V化合物：
与炔丙醇反应，以形成式W化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式U化合物反应：
以形成式U′的三酮，
接着环化式U′的三酮(例如在碱存在下)，以形成对映异构-孕酮，
其中化合物U通过包括以下步骤的方法制备：氢化式W化合物：
以形成式X化合物：
在另一实施例中，本发明提供一种制备式X化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
氢化式W化合物：
以形成式X化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式U化合物反应：
以形成式U′的三酮，
接着环化式U′的三酮(例如在碱存在下)，以形成对映异构-孕酮，其中化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式E化合物：
与式Q化合物反应：
以形成式T化合物：
在另一实施例中，本发明提供一种制备式T化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使式E化合物：
与式Q化合物反应：
以形成式T化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式U化合物反应：
以形成式U′的三酮，
接着环化式U′的三酮(例如在碱存在下)，以形成对映异构-孕酮，其中化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式I化合物：
与式S化合物反应：
以形成式T化合物：
在另一实施例中，本发明提供一种制备式T化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使式I化合物：
与式S化合物反应：
以形成式T化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，其包括以下步骤：使式U化合物反应：
以形成式U′的三酮，
接着环化式U′的三酮(例如在碱存在下)，以形成对映异构-孕酮，其中化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式I化合物反应：
以形成式Y化合物：
以形成式T化合物：
在另一实施例中，本发明提供一种制备式T化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使式I化合物：
与式Y化合物反应：
以形成式T化合物。在某些实施例中，反应步骤在强碱(例如苯基锂)存在下执行。
在某些实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮(或外消旋或天然孕酮)的方法，其包括上文所述步骤中的两个或更多个。在其它实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮(或外消旋或天然孕酮)的方法，其包括上文所述中间物或步骤中的三个或更多个。在其它实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮(或外消旋或天然孕酮)的方法，其包括上文所述中间物或步骤中的四个或更多个。在某些实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮(或外消旋或天然孕酮)的方法，其包括上文所述中间物或步骤中的五个或更多个。
根据本发明的方法，对映异构性增浓的对映异构-孕酮可以通过分离外消旋中间物或外消旋孕酮的对映异构体来获得。因此，本发明进一步涵盖一种通过从外消旋孕酮(例如通过本文中所揭露的任一种方法制造的孕酮)分离对映异构性增浓的对映异构-孕酮米制备对映异构-孕酮的方法。本发明还涵盖通过以下方式制备对映异构-孕酮：使对映异构性增浓的中间物(例如本文中所揭露的对映异构性增浓的中间物U或U′)反应，且经一个或多个反应步骤转化对映异构性增浓的中间物，得到对映异构-孕酮。
在另一方面中，本发明提供本发明的合成方法的一个或多个中间物。在某些方面中，中间物是具有下式中的一种的化合物：
应进一步理解的是，本发明的以上概述并不打算描述本发明的各揭露的实施例或每一实施。所述描述进一步例示说明性实施例。在整个说明书的几个位置处，经实例提供指导，所述实例可以各种组合形式使用。在每一情况下，所述实例仅作为代表性组并且不应解释为独占式实例。
具体实施方式
借助于说明以及提供本发明的更完整评价和其许多伴随优点，所给出的以下实施方式和实例是关于制成对映异构-孕酮的新颖合成、所述合成内的个别新颖步骤以及在本发明的新颖合成期间形成的个别新颖中间物。
如本发明和所附权利要求书的描述中所用，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一(a)”、“一个(an)”以及“所述(the)”可互换使用并且还打算包含复数形式以及属于每一种含义内。此外，如本文所用，“和/或”是指并且涵盖所列项目中的一或多个的任何和所有可能组合，以及当以替代的(“或”)解释时所缺乏的组合。
如本文所用，“至少一个”打算指所列要素中的“一个或多个”。
术语“烷基”是指直烃链或分支烃链基团，其仅由碳原子和氢原子组成、不含有不饱和、具有一个到八个碳原子并且其通过单键与分子的其余部分连接，例如说明性地，甲基、乙基、正丙基1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基以及1，1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“环烷基”指示3个到12个碳原子的非芳香族单环或多环环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，且多环环烷基的实例包含全氢萘基、金刚烷基以及降冰片烷基桥联环基或螺双环基(例如螺(4，4)壬-2-基)。
如本文所用，术语“离去基”或“LG”是指在涉及基团的化学反应过程中离去的任何基团并且包含(但不限于)例如卤基、溴苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、对硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基。
除非另外明确说明，否则单数形式打算包含复数形式并且适当时同样可以在本文中互换使用且属于每一含义内。
除非另外指出，否则所有术语的大写形式和非大写形式属于所述术语的含义内。
除非另外指明，否则应理解，预期本说明书和权利要求书中所用的表示成分、反应条件等的数量、比率以及数值特性的所有数字能够在所有情况下由术语“约”修饰。
除非另外指明，否则本文中的所有份数、百分比、比率等是按重量计。
一般制备方法
在本发明的这一实施例中所用的化合物的制备中打算使用的特定方法取决于所要的具体化合物。作为具体取代基选择的所述因子在本发明具体化合物的制备中所遵循的路径中起作用。那些因子容易被所属领域普通技术人员所辨识。
本发明的化合物可以通过使用已知化学反应和程序来制备。然而，呈现以下一般制备方法以在合成本发明的化合物中辅助读者，其中在以下描述例示性实施例的实验部分中呈现更详细的特定实例。
本发明的化合物可以根据常规化学方法和/或如下文所揭露的从市售或可根据常规化学方法生产的起始物质制成。以下给出化合物的制备的一般方法，且代表性化合物的制备在实例中具体说明。
在本发明的某些化合物的合成中和在本发明化合物的合成中所涉及的某些中间物的合成中可采用的合成转化为所属领域普通技术人员已知或可理解的。合成转化的集合可见于例如以下的汇编中：
J.马驰(J.March.)《高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)》，第4版；约翰威利：纽约(John Wiley：New York)(1992)
R.C.拉洛克(R.C.Larock.)《综合有机官能团转换(Comprehensive OrganicTransformations)》，第2版；约翰威利：纽约(Wiley-VCH：New York)(1999)
F.A.凯里(F.A.Carey)；R.J.松德贝里(R.J.Sundberg).《高级有机化学(AdvancedOrganic Chemistry)》，第2版；《便士报业：纽约(Plenum Press：NewYork)》(1984)
T.W.格林(T.W.Greene)；P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts).《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第3版；约翰威利：纽约(John Wiley：NewYork)(1999)
L.S.埃热迪(L.S.Hegedus).《络合有机分子合成中的过渡金属(TransitionMetals in the Synthesis of Complex Organic Molecules)》，第2版；大学科学书籍：米尔山谷(University Science Books：Mill Valley)，CA(1994)
L.A.帕克特(L.A.Paquette)编.《用于有机合成的试剂的百科全书(TheEncyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)》；约翰威利：纽约(John Wiley：NewYork)(1994)
A.R.凯曲吉柯(A.R.Katritzky)；O.梅斯-科恩(O.Meth-Cohn)；C.W.瑞兹(C.W.Rees)编.《综合有机官能团转换(Comprehensive Organic Functional GroupTransformations)》；培格曼出版社：牛津，英国(Pergamon Press：Oxford，UK)(1995)
G.威尔金森(G.Wilkinson)；F.G A.斯通(F.G A.Stone)；E.W.艾贝尔(E.W.Abel)编.《综合有机金属化学(Comprehensive Organometallic Chemistry)》；培格曼出版社：牛津，英国(Pergamon Press：Oxford，UK)(1982)
B.M.特罗斯特(B.M.Trost)；I.弗莱明(I.Fleming).《综合有机合成(Comprehensive Organic Synthesis)》；培格曼出版社：牛津，英国(Pergamon Press：Oxford，UK)(1991)
A.R.凯曲吉柯(A.R.Katritzky)；C.W.瑞兹(C.W.Rees)编.《综合杂环化学(Comprehensive Heterocylic Chemistry)》；培格曼出版社：牛津，英国(Pergamon Press：Oxford，UK)(1984)
A.R.凯曲吉柯(A.R.Katritzky)；C.W.瑞兹(C.W.Rees)；E.F.V.斯克里文(E.F.V.Scriven)编.《综合杂环化学II(Comprehensive Heterocylic Chemistry II)》；培格曼出版社：牛津，英国(Pergamon Press：Oxford，UK)(1996)
C.汉施(C.Hansch)；P.G.萨麦斯(P.G.Sammes)；J.B.泰勒(J.B.Taylor)编.《综合医学化学(Comprehensive Medicinal Chemistry)》：培格曼出版社：牛津，英国(PergamonPress：Oxford，UK)(1990)，所述汇编中的每一个以全文引用的方式并入本文中。
此外，合成方法和相关主题的重复评论包含有机反应；约翰威利：纽约(OrganicReactions；John Wiley：New York)；有机合成；约翰威利：纽约(Organic Syntheses；JohnWiley：New York)；用于有机合成的试剂：约翰威利：纽约(Reagents for OrganicSynthesis：John Wiley：New York)；天然产品的总合成；约翰威利：纽约(The TotalSynthesis of Natural Products；John Wiley：New York)；药物合成的有机化学；约翰威利：纽约(The Organic Chemistry of Drug Synthesis；John Wiley：New York)；有机合成年报；学术出版社：加利福尼亚州圣地亚哥(Annual Reports in Organic Synthesis；Academic Press：San Diego CA)；以及有机化学方法(豪本·韦尔)；蒂梅：斯图加特，德国(Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)；Thieme：Stuttgart，Germany)。此外，合成转化的数据库包含化学文摘(Chemical Abstracts)，其中每一个以全文引用的方式并入本文中，并且可以使用CAS OnLine或SciFinder、Handbuch der Organischen Chemie(Beilstein)对其进行搜索，并且可以使用SpotFire和REACCS对其进行搜索。
在反应流程1-8中说明本发明的制成对映异构-孕酮的创造性方法。所述创造性方法包含实现与迄今为止已知的合成相比较有效且成本较低的合成的多个中间物和反应方法。
流程1
在流程1中，3-戊炔-1-醇通过羟基的甲苯磺酰基化转化成4-甲基苯磺酸戊-3-炔酯(中间物A)。中间物A的甲苯磺酰基接着溴化，形成5-溴戊-2-炔(中间物B)。中间物B经由格林纳反应与异丁烯醛反应，产生2-甲基辛-1-烯-6-炔-3-醇(中间物C)。中间物C与原乙酸三甲酯反应，产生(E)-4-甲基癸-4-烯-8-炔酸乙酯(中间物D)。
接着，中间物D经还原，形成(E)-4-甲基癸-4-烯-8-炔醛(中间物E)或(E)-4-甲基癸-4-烯-8-炔-1-醇(中间物F)；其中任一个可以经溴化，以形成(E)-10-溴-7-甲基癸-6-烯-2-炔(中间物G)。
最后，中间物G反应以形成具有庞大磷或硅基团的中间物：中间物I或中间物H。
流程1b
一种以上流程1的替代方案，中间物H可以如流程1b中所示制备。在流程1b中，中间物C通过使1-溴丁-2-炔与丙二酸二甲酯在氢化钠存在下反应来制备，产生经取代丙二酸酯，其接着依序与氯化锂和格林纳试剂反应。
类似地，中间物G通过中间物F的甲苯磺酰基化接着溴化来制备。
在以下流程2中所示的合成的第二阶段中，甲基环戊烯酮经双键的溴化继而酮的二醇化转化成叔丁基二甲基(3-(7-甲基-1，4-二氧杂螺[4.4]壬-6-烯-6-基)丙氧基)硅烷(中间物N)。
流程2
从6-溴-7-甲基-1，4-二氧杂螺[4.4]壬-6-烯(中间物K)至中间物N的转化利用如以下流程3中所示产生的叔丁基(3-碘丙氧基)二甲基硅烷(中间物M)。
流程3
在流程3中，1，3-丙二醇与叔丁基二甲基氯硅烷反应，接着与碘反应，产生叔丁基(3-碘丙氧基)二甲基硅烷(中间物M)。
化合物N还可以使用以下流程4中展示的替代制备进行制备。
流程4
至中间物N的替代路径
在流程4中，2-溴甲基环戊烯酮通过使用硼试剂(参见莫兰德G.A.(Molander，G.A.)；韩J.(Ham，J.)；斯匹D.G.(Seapy，D.G.)四面体(Tetrahedron)，2007，63，768-775)将溴基转化成丙基硅烷基接着进行酮的二醇化来转化成叔丁基二甲基(3-(7-甲基-1，4-二氧杂螺[4.4]壬-6-烯-6-基)丙氧基)硅烷(中间物N)。
在下文展示的流程5中，中间物N转化成羟基中间物(中间物0)。中间物0接着转化成三种中间物中的一种：3-(7-甲基-1，4-二氧杂螺[4.4]壬-6-烯-6-基)丙醛(中间物S)，或具有庞大磷或硅基团的中间物：中间物Q或中间物R；其中的每一种可以用于接下来的反应阶段。
流程5
在以下展示的流程6中，3-甲基-2-((3E，7E)-7-甲基十三碳-3，7-二烯-11-炔基)环戊-2-烯酮(中间物T)可以通过两种反应方法中的一种产生。
流程6
在彼得森方法(Peterson approach)(w.亚当(W.Adam)，C.M.奥尔特加-舒尔特(C.M.Ortega-Schulte)，《合成快报(Synlett)》，2003，414-416和A.巴贝罗(A.Barbero)，Y.布兰科(Y.Blanco)，C.加西亚(C.Garcia)，《合成(Synthesis)》，2000，1223-1228，其以全文引用的方式并入本文中)中，中间物H和S或中间物E和R在仲丁基锂存在下反应，产生中间物T。这代表一种合成孕酮的新方法。
在维蒂希方法(Wittig approach)(约翰逊W.S.(Johnson，W.S.)；格雷斯托克M.B.(Gravestock，M.B.)；麦克卡里B.E.(McCarry，B.E.)《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，1971，93，4332，其以全文引用的方式并入本文中)中，中间物E和Q或中间物I和S在苯基锂存在下反应，产生中间物T。
在以下展示的流程7中展示的合成的最终阶段中，中间物T经环化，形成1-((1R，3aR，3bR，8aS，8bR，10aR)-6，8a，10a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，8，8a，8b，9，10，10a-十四氢二环戊[aJ]萘-1-基乙酮和1-((1S，3aS，3bS，8aR，8bS，10aS)-6，8a，10a-三甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，8，8a，8b，9，10，10a-十四氢二环戊[aJ]萘-1-基乙-1-酮(中间物U，所示的一种对映异构体)的外消旋混合物。
流程7
中间物U接着反应，以形成式U′的三酮中间物：
其通过用碱(例如氢氧化钾)处理环化，以形成对映异构-孕酮。应了解，T的环化将产生外消旋化合物U。必要时，化合物U的对映异构体可分离，且适当对映异构体用于U′和对映异构-孕酮的另一手性合成。
由此，在一个实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使式U化合物反应：
其中式U化合物是对映异构性增浓的，以形成式U′的三酮中间物：
以及
(b)环化式U′化合物，以形成对映异构-孕酮。
在另一实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使式U化合物反应：
其中式U化合物是与其对映异构体的外消旋混合物，以形成式U′的三酮中间物：
其中式U′化合物是与其对映异构体的外消旋混合物，
(b)分离式U′化合物的对映异构体，以提供对映异构性增浓的式U′化合物；以及
(c)环化对映异构性增浓的式U′化合物，以形成对映异构-孕酮。
在另一实施例中，本发明提供一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使式U化合物反应：
其中式U化合物是与其对映异构体的外消旋混合物，以形成式U′的三酮中间物：
其中式U′化合物是与其对映异构体的外消旋混合物，
(b)环化对映异构性增浓的式U′化合物，以形成外消旋孕酮；以及
(c)分离外消旋孕酮的对映异构体，以形成对映异构-孕酮。
在某些实施例中，U向U′的转化是在钌催化剂和氧化剂(例如高碘酸钠)的情况下实现的。所属领域普通技术人员将认识到适用的钌催化剂是氯化钌(III)，且氯化钌(III)反应可以在溶剂(包含(但不限于)二氯乙烷)存在下执行。
在其它实施例中，U向U′的转化经邻二醇的二羟基化反应接着氧化裂解来实现。在其它实施例中，U向U′的转化经邻二醇的二羟基化反应接着氧化裂解来实现。所属领域普通技术人员将认识到，存在许多将烯烃转化成邻二醇的方法。所述方法包含(但不限于)二羟基化反应(例如使用试剂，例如四氧化锇(其可以催化量与化学计算量氧化剂(例如N-甲基吗啉N-氧化物)一起使用))以及包括形成环氧化物的第一步接着水解环氧化物的第二步的反应。所属领域普通技术人员将认识到，存在许多适用于将烯烃转化成环氧化物的方法。另外，所属领域普通技术人员将认识到，环氧化物可以是用氢氧离子或羧酸根离子处理与酯水解转化成邻二醇。还将了解到，有许多适用于氧化裂解邻二醇的试剂。适用于氧化裂解邻二醇的试剂包含(但不限于)高碘酸钠和四乙酸铅。
使用保护基可以通过消除给定分子中的多个反应性位点来改进化学反应结果。然而，保护基的并入和随后去除增加合成步骤。因此，不需要保护基的合成途径是优选的。以下展示的流程8说明在不需要保护基的情况下化合物Y、AA和BB的制备。
如流程8中所示，3-甲基-2-环戊烯酮用碘和重铬酸吡啶鎓处理碘化以形成化合物V。所属领域普通技术人员将认识到，存在多种形成乙烯基碘的替代方法。化合物V随后利用薗头条件与炔丙醇偶合。所得烯-炔(化合物W)的炔接着选择性地氢化，以形成化合物X。最后，化合物X在PCC条件下被氧化成醛化合物Y。所属领域普通技术人员将认识到，存在多种将醇氧化成醛的替代方法，包含(但不限于)二氧化锰、高锰酸钾、TEMPO、IBX和斯文(Swern)。
以化合物X开始，化合物Y的替代物包括鏻盐和硅烷。所属领域普通技术人员将认识到，存在多种适用于将醇转化成溴化物或其它卤化物的方法。如流程8中所示，化合物X用四溴化碳和三苯基膦处理转化成溴化物(化合物Z)。用三苯基膦处理，化合物Z转化成其对应的三苯基鏻盐化合物AA。或者，化合物Z用镁处理转化成格林纳试剂，且所得格林纳试剂与叔丁基二苯基氯硅烷反应，得到化合物BB。格林纳试剂的替代物包含(但不限于)有机锌试剂、有机铜酸盐和烷基锂试剂。应了解，有机锌试剂、有机铜酸盐和烷基锂试剂都可由烷基溴化物制备。
流程8
流程8的醛(化合物Y)、鏻盐(化合物AA)和硅烷(化合物BB)适用于类似于流程6中示出的涉及维蒂希反应和彼得森烯化的彼等的反应。具体实例展示于以下流程9中。如所示，化合物I(流程1)与化合物Y(流程8)在维蒂希条件下偶合，生成化合物T。化合物T接着如流程7所示转化成对映异构-孕酮。
流程9
如上文所述，对映异构性增浓的对映异构-孕酮可以通过分离外消旋中间物(例如U或U′)或外消旋孕酮的对映异构体来获得。由此，本发明进一步涵盖一种通过从外消旋孕酮分离对映异构-孕酮来制备对映异构-孕酮的方法。本发明还涵盖通过使对映异构性增浓的中间物(例如，如本文中所揭露的中间物U或U′)反应，且经一个或多个反应步骤转化对映异构性增浓的中间物来制备对映异构-孕酮，以得到对映异构-孕酮。
从外消旋混合物分离对映异构性增浓的化合物(例如中间物或孕酮)可以根据多种方法(其中一些在所属领域中已知)执行。举例来说，手性高效液相色谱(HPLC)和超临界流体色谱(SFC)可以用于分离对映异构体。适用于手性HPLC或手性SFC的具有手性固定相的色谱柱是市场有售的。或者，对映异构体可以通过例如以下的方法分离：(i)与手性材料再结晶或络合，接着分离对映异构体；(ii)用手性助剂衍生并且分离非对映异构体，接着裂解助剂并且回收对映异构体；(iii)通过与对映异构性增浓试剂的选择性反应解析，例如酶或氧化试剂的手性还原，这修饰一种对映异构体，而留下另一对映异构体实质上未改变，接着分离所需对映异构体。
在本发明方法之前，从中间物U制备对映异构-孕酮需要使用危险且昂贵的臭氧分解步骤。本发明的创造性方法利用容易获得的材料并且产生纯度约＞98％的化合物。
实例
缩写和首字母缩写词
所属领域普通技术的有机化学家所使用的缩写综合清单呈现在ACS风格指南(ACSStyle Guide)(第三版)或有机化学杂志的作者指导方针(Guidelines for Authorsfor theJournal ofOrganic Chemistry)中。所述清单中含有的缩写和所属领域普通技术的有机化学家所使用的所有缩写以引用的方式并入本文中。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table ofthe Elements)，CAS版本，化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第67版，1986-87来识别的，其中的每一者以全文引用的方式并入本文中。
更具体来说，当在本发明全文中使用以下缩写时，其具有以下含义：
atm 气氛
br s 宽单峰
Buchi 旋转式Labortechnik AG
C 摄氏度
CDCI3 氘化三氯甲烷
Celite 硅藻土Celite Corp.
d 重峰
dd 双二重峰
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DCM 二氯甲烷
DMI 二甲基-2-咪唑烷酮
g 克
h 小时(hour/hours)
1H NMR 质子核磁共振
HPLC 高效液相色谱法
J 偶合常数(NMR光谱法)
L 升
LAH 氢化锂铝
47
LG 离去基
M mol L-1(摩尔)
m 多重峰
MHz 兆赫兹
min 分钟(minute/minutes)
mL 毫升
pM 微摩尔
mol 摩尔
MS 质谱(mass spectrum/mass spectrometry)
m/z 质量比电荷比率
N 当量L-1(正规化)
NBS N-溴丁二酰亚胺
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
NMR 核磁共振
pH 氢离子浓度的负对数
q 四重峰
RBF 圆底烧瓶
rt 室温
RT 滞留时间(HPLC)
rt 室温
s 单峰
t 三重峰
THE 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TsCl 甲基苯磺酰氯
以下实例中所报导的百分比产率是基于以最低摩尔量使用的起始组分。空气和湿敏液体与溶液经注射器或套管转移，且经橡胶隔垫引入反应容器中。商业级试剂和溶剂不经进一步纯化就使用。术语“在减压下浓缩”是指在15mm的Hg处使用布奇(Buchi)旋转式蒸发器。所有温度都没有经校正以摄氏度(℃)报导。在预涂布的玻璃底硅胶60A F-254 250pm板上进行薄层色谱法(TLC)。
使用以下程序中的一个或多个确认本发明的化合物的结构。
NMR
当在以下程序中指示时得到每一化合物的NMR光谱。获得的NMR光谱与所示结构一致。
在300或500MHz Mercury-Plus光谱仪上执行常规一维NMR光谱法。将样品溶解于氘化溶剂中。在ppm量表上记录化学位移且用适当溶剂信号进行参考，例如对于1H光谱，2.49ppm为DMSO-d6、1.93ppm为CD3CN、3.30ppm为CD3OD、5.32ppm为CD2Cl2且7.26ppm为CDCI3。
材料
VWR Dyastir电磁搅拌器用于所有反应。除非另行说明，否则使用牌玻璃器皿。除非另外规定，否则实验处理中所用的化学品和溶剂是购自西格玛奥德里奇(SigmaAldrich)、飞世尔科技(Fisher Scientific)或EMD并且所用的溶剂为ACS或HPLC级，其中所述两个等级可以互换使用。对于TLC分析，二氧化硅60凝胶玻璃底TLC板是购自EMD。
中间物A的合成
化合物A根据巴滕贝格O.A.(Battenberg，O.A.)；诺德韦尔M.B.(Nodwell，M.B.)；西贝尔S.A.(Sieber，S.A.)《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，2011，76，6075-6087的方法制备。在氩气气氛下向装备有搅拌棒的干燥1L圆底烧瓶(RBF)中依序添加250mLACS级二氯甲烷(DCM)(飞世尔化学(Fisher Chemicals))、18.5mL 200mmol 3-戊炔-1-醇(西格玛奥德里奇)、76g 400mmol甲苯磺酰氯(TsCl)和45mL吡啶(飞世尔化学)。接着，搅拌反应物18h，并且通过薄层色谱(TLC)监测。在TLC分析指示反应已经完成之后，反应混合物用200mL饱和硫酸铜水溶液淬灭。将双相混合物剧烈震荡并且使用1L分液漏斗分离。收集有机相，并且用两份75mL DCM进一步萃取水相。合并的有机相接着用碳酸氢钠(NaHCO3)洗涤，并且将水层分离且如上文所述用两份75mL DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并且经250mL烧结漏斗过滤到1L mL RBF中。过滤的残留物再用100mL DCM洗涤，并且将RBF中收集的溶液在真空中在旋转蒸发器(Buchi)上浓缩，得到呈透明油状物的化合物A。在氘化氯仿(CDCI3)中的质子核磁共振(NMR)光谱匹配先前报导的数据。(参见方F.(Fang，F.)；沃格尔M.(Vogel，M.)；海恩斯J.V.(Hines，J.V.)；伯格米尔S.C.(Bergmeier，S.C.)；《有机生物学化学(Org.Biomo1.Chem.)》，2012，10，3080-3091)。
中间物B的合成
化合物B根据斯奈德B.B.(Snider，B.B.)；柯克T.C.(Kirk，T.C.)；《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，1983，105，2364-2368的方法制备。在氩气气氛下向装备有搅拌棒的干燥500mL RBF中添加200mLACS级丙酮(飞世尔化学)和48g 200mmol化合物A。将溶液剧烈搅拌并且用冰浴冷却到0℃，接着经5分钟逐份添加35g溴化锂。再过10分钟之后，去除冰浴，并且使反应物升温到室温，在室温下将其再搅拌24小时。在TLC分析指示反应已完成之后，反应混合物用200mL己烷(EMI)稀释，且混合物经具有1英寸硅藻土栓(西格玛奥德里奇)的250mL烧结漏斗过滤到500mL RBF中。收集的滤液接着在真空中在旋转蒸发器(布氏(Buchi))上浓缩，得到呈透明油状物的化合物B。如果呈现白色沉淀，那么将粗产物再溶解于己烷中并且重复处理程序。CDCI3中的质子核磁共振(NMR)光谱匹配先前报导的数据。(参见鲁贝尔W.D.(Lubell，W.D.)；贾米森T.F.(Jamison，T.F.)；拉波波特H.(Rapoport，H.)《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，1990，55，3511-3522)。
中间物C的合成
化合物C根据约翰逊W.S.(Johnson，W.S.)；格雷斯托克M.B.(Gravestock，M.B.)；麦克卡里B.E.(McCarry，B.E.)《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，1971，93，4332-4334的方法制备。在氩气气氛下向装备有搅拌棒的干燥500mL RBF中依序添加120mL经蒸馏THF和0.62g 31mmol镁屑(西格玛奥德里奇)，并且在室温下剧烈搅拌混合物。经注射器向烧瓶中一次性添加化合物B(4.41g，30mmo1)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时或直到大部分镁已经消耗，接着用冰浴将反应混合物冷却到0℃。同时，在另一干燥25mL RBF中，用冰浴将含2.56mL 31mmol异丁烯醛的10mL经蒸馏THF冷却到0℃。接着，经10分钟经套管将异丁烯醛溶液添加到格林纳溶液中。接着，使反应混合物升温到室温并且维持1小时。反应混合物随后用75mL饱和氯化铵水溶液淬灭并且用150mL乙酸乙酯稀释。在剧烈震荡之后，双相混合物接着用分液漏斗分离，并且水相用两份75mL乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥，并且经1英寸硅藻土栓和1英寸快速二氧化硅(硅胶60，EMD)经100mL烧结漏斗在真空中过滤到1L RBF中，并且硫酸钠残留物再用75mL乙酸乙酯洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩，得到产率为90％且纯度＞95％的呈淡黄色油状物的化合物C。CDCI3中的质子NMR光谱与先前报导的数据一致。(参见阿帕路M.(Apparu，M.)；巴瑞乐M.(Barrelle，M.)《法国化学会会刊(Bulletin de la Societe Chimique de France)》，1983，3-4，Pt.2，83-86)。
中间物D的合成
化合物D根据约翰逊W.S.(Johnson，W.S.)；格雷斯托克M.B.(Gravestock，M.B.)；麦克卡里B.E.(McCarry，B.E.)《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，1971，93，4332-4334的方法制备。在氩气气氛下向装备有搅拌棒的干燥150mL RBF中经注射器添加4.14g 30mmol化合物C于7摩尔当量原乙酸三甲酯(西格玛奥德里奇)中的溶液，接着添加1摩尔％丙酸(西格玛奥德里奇)。反应容器装配有回流冷凝器，并且混合物接着用1200mL 油浴加热到回流后持续12小时。接着，从油浴中移出反应物，并且使其冷却到室温。粗产物混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，并且水层经1L分液漏斗去除，随后用100mL乙酸乙酯进一步萃取，其随后与产物混合物组合并且在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩。通过在减压下短程蒸馏纯化，得到产率为71％且纯度＞95的呈透明油状物的化合物D。1H NMR(500MHz，CDCI3)：δ＝5.19(tq，J＝6.8，1.2，1H)，4.10(q，J＝7.2，2H)，2.44-2.35(m，2H)，2.32-2.27(m，2H)，2.18-2.08(m，4H)，1.76(t，J＝2.4，3H)，1.61(bs，3H)，1.23(t，J＝7.10，3H)。
中间物E的合成
化合物E根据约翰逊W.S.(Johnson，W.S.)；格雷斯托克M.B.(Gravestock，M.B.)；麦克卡里B.E.(McCarry，B.E.)《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，1971，93，4332-4334的方法制备。在氩气气氛下向装备有搅拌棒的干燥150mL RBF中添加50mL经蒸馏THF和2.08g10mmol化合物D，并且混合物在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。在15分钟之后，经10分钟添加12mL 12mmol的1M二异丁基氢化铝(DIBAL-H)于THF中的溶液，并且接着将反应混合物维持搅拌2.5小时。反应物接着在-78℃下经10分钟用5mL甲醇淬灭，并且接着升温到室温，随后添加20mL水。反应混合物经1L分液漏斗用100mL乙酸乙酯萃取，并且水相再用2份50mL乙酸乙酯进一步萃取，并且合并的萃取物经100g硫酸钠干燥且在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩，得到呈淡黄色油状物的粗产物化合物E。通过快速柱色谱法纯化(硅胶60，EMD，10∶1己烷/乙酸乙酯)，得到产率为64％且纯度＞95％的呈透明油状物的化合物E。1H NMR(300MHz，CDCI3)：δ＝9.75(t，J＝1.8，1H)，5.20(m，1H)，2.52(tm，J＝7.5，2H)，2.32(t，J＝7.5，2H)，2.222.07(m，4H)，1.76(t，J＝2.4，3H)，1.62(bs，3H)。
中间物F的合成
化合物F根据约翰逊W.S.(Johnson，W.S.)；格雷斯托克M.B.(Gravestock，M.B.)；麦克卡里B.E.(McCarry，B.E.)《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，1971，93，4332-4334的方法制备。在氩气气氛下向装备有搅拌棒的干燥1L RBF中依序添加250mL醚和3.42g90mmol氢化锂铝(LAH，西格玛奥德里奇)。混合物用冰浴冷却到0℃，并且在15分钟之后，经10分钟添加溶解于50mL醚中的化合物D(9.0g，45mmol)。再过1小时之后或当TLC分析指示反应物已完成时，反应物用100mL 10％w/w氢氧化钠水溶液经5分钟和接着50mL水淬灭，随后使其达到室温。反应混合物用100mL乙酸乙酯萃取，且水相用乙酸乙酯(2×100mL)利用1L分液漏斗进一步萃取。合并的有机相经50g硫酸钠干燥，经100mL烧结漏斗过滤，并且在真空中在旋转蒸发器(布氏(Buchi))上浓缩，得到呈透明油状物的粗产物化合物F。通过快速柱色谱法纯化(硅胶60，EMD，5∶1己烷/乙酸乙酯)，得到产率为92％且纯度＞95％的呈透明油状物的化合物F。1H NMR(500MHz，CDCI3)：δ＝5.22(t，J＝6.8，1H)，3.64(t，J＝6.4，2H)，2.21-2.11(m，4H)，2.08(t，J＝7.5，2H)，t77(bs，3H)，1.68(tt，J＝6.9，6.9，2H)，1.63(s，3H)。
中间物G的合成
化合物G根据鲍曼T.W.(Baughman，T.W.)；斯沃伦J.C.(Sworen，J.C.)；瓦格纳K.B.(Wagener，K.B.)《四面体(Tetrahedron)》，2004，60，10943-10948的方法制备。在氩气气氛下向装备有搅拌棒的干燥RBF中依序添加35mL DCM和3.88g四溴化碳(西格玛奥德里奇)和2.56g三苯基膦(西格玛奥德里奇)。反应混合物用冰浴冷却到0℃，并且在15分钟之后，经5分钟添加溶解于10mL DCM中的1.06g化合物F。再过2小时之后或当TLC分析指示反应已完成时，反应物用100mL己烷稀释并且经1英寸硅藻土经100mL烧结漏斗过滤到500mL RBF中。溶液在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩，得到呈透明油状物的化合物G。如果呈现白色沉淀，那么将粗产物再溶解于己烷中并且经1英寸快速二氧化硅(硅胶60，EMD)上的1英寸硅藻土栓过滤，并且在真空中浓缩，得到产率为97％且纯度＞95％的呈透明油状物的化合物G。1HNMR(500MHz，CDCI3)：δ＝5.21(t，J＝6.8，1H)，3.38(t，J＝6.8，2H)，2.20-2.11(m，6H)，t98-t90(m，2H)，t77(bs，3H)，1.61(s，3H)。
中间物H的合成
化合物H根据狄克逊T.A.(Dixon，T.A.)；斯蒂尔K.P.(Steele，K.P.)；韦伯W.P.(Weber，W.P.)《有机金属化学杂志(J.Organomet.Chem.)》1982，231，299-305的方法制备。在氩气气氛下向装备有搅拌棒的干燥100mL RBF中依序添加20mL经蒸馏THF和50mg镁屑(西格玛奥德里奇)，并且在室温下剧烈搅拌混合物。将含化合物G(0.46g，2mmol)的5mL蒸馏THF经注射器一次性添加到烧瓶中，并且在室温下搅拌反应混合物3小时或直到大部分镁已经消耗，接着经注射器一次性添加溶解于5mL经蒸馏THF中的0.5mL 2mmol叔丁基二苯基氯硅烷，并且将反应物在室温下再维持搅拌3小时。反应混合物随后用50mL饱和氯化铵水溶液淬灭并且用100mL乙酸乙酯稀释并且转移到分液漏斗中。在剧烈震荡之后，接着分离双相混合物，并且水相用两份50mL乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥，并且经1英寸硅藻土栓和1英寸快速二氧化硅(硅胶60，EMD)经100mL烧结漏斗在真空中过滤到500mLRBF中，且硫酸钠残留物再用50mL乙酸乙酯洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩，得到呈透明油状物的化合物H(粗物质)。通过快速柱色谱法纯化(硅胶60，EMD，己烷)，得到产率为76％且纯度＞95％的呈透明油状物的化合物H。1H NMR(300MHz，CDCI3)：δ＝7.79-7.73(m，4H)，7.49-7.36(m，6H)，5.16(t，J＝63，1H)，2.24-2.09(m，4H)，1.96(t，J＝7.5，2H)，1.78(t，J＝2.4，3H)，1.60(bs，3H)，1.48-1.33(m，2H)，1.14(s，9H)，0.87(t，J＝7.2，2H)。
中间物I的合成
在氩气气氛下向装备有搅拌棒的干燥圆底烧瓶中添加含0.228g化合物G的5mL乙腈。向这一溶液中添加0.262g三苯基膦。连接回流冷凝器，并且将反应物在氩气下加热到回流后持续48h。在冷却到室温之后，在真空中去除溶剂。添加苯(30mL)，并且将反应物冷却到-20℃后持续30分钟。此后，滤出产率为57％且纯度＞90％的呈白色固体状的产物。1HNMR(300MHz，CDCI3)：δ＝7.90-7.60(m，15H)，5.21-5.10(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，2.29(t，J＝6.6，2H)，2.17-2.02(m，4H)，1.87(s，3H)，1.65-1.80(m，2H)，1.60(s，3H)。
中间物J的合成
化合物J根据布里斯M.(Bliese，M.)；克里斯蒂亚诺D.(Cristiano，D.)；特桑科斯蒂斯J.(Tsanaktsidis，J.)《澳大利亚化学杂志(Aust.J.Chem.)》，1997，50，1043-1045的方法制备。在氩气气氛下向装备有搅拌棒的干燥1L RBF中依序添加60mL甲醇(奥德里奇(Aldrich)，HPLC级)和0.99mL 10mmol 3-甲基环戊烯酮和1.762g 9.9mmol N-溴丁二酰亚胺。反应混合物用冰浴经15分钟冷却到0℃，接着添加浓硫酸(0.2当量)，并且将反应物维持搅拌3小时，经这一时间升温到室温。随后，添加50mL饱和碳酸氢钠和40mL DCM，并且将混合物转移到分液漏斗中。在剧烈震荡之后，接着分离双相混合物，并且水相用两份50mL DCM进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥，并且经1英寸硅藻土栓和1英寸快速二氧化硅(硅胶60，EMD)经100mL烧结漏斗在真空中过滤到500mL RBF中，并且硫酸钠残留物再用50mLDCM洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩，得到呈淡黄色固体状的化合物J(粗物质)。通过快速柱色谱法纯化(硅胶60，EMD，己烷)，得到产率为85％且纯度＞98％的呈奶油色结晶状的化合物J。CDCI3中的1H NMR光谱与先前报导的数据一致。(参见布里斯M.(Bliese，M.)；克里斯蒂亚诺D.(Cristiano，D.)；特桑科斯蒂斯J.(Tsanaktsidis，J.)《澳大利亚化学杂志(Aust.J.Chem.)》，1997，50，1043-1045)。
中间物K的合成
化合物K根据里克特A.(Richter，A.)；赫德伯格C.(Hedberg，C.)；沃德曼H.(Waldmann，H.)《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，2011，76，6694-6702的方法制备。在氩气气氛下向装备有搅拌棒的500mL rbf中添加200mL原乙酸三乙酯(奥德里奇)、7.8g 40mmol化合物J和38mg 0.2mmol对甲苯磺酸。将反应混合物在室温下搅拌3小时或直到TLC分析指示反应已完成，并且在真空中蒸馏出产物，得到呈透明油状物的化合物K，其在冷却时固化成白色固体，产率为88％，纯度＞96％。CDCI3中的1H NMR光谱与先前报导的数据一致。(参见里克特A.(Richter，A.)；赫德伯格C.(Hedberg，C.)；沃德曼H.(Waldmann，H.)《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，2011，76，6694-6702)。
中间物L的合成
化合物L根据麦克杜格尔P.G.(McDougal，P.G.)；里科J.G.(Rico，J.G，)；Oh，Y.-I.；康登B.(Condon，B.)《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，1986，51，3388-3390的程序制备。在氩气气氛下在室温下向干燥250mL RBF中添加100mL经蒸馏THF和2.1g氢化钠(于矿物油中的60％分散液；奥德里奇)。剧烈搅拌混合物，并且经10分钟经注射器添加1，3-丙二醇(4.0g，50mmol；奥德里奇)。使反应物搅拌45分钟，随后经5分钟分批添加叔丁基二甲基氯硅烷基(7.9g，52.7mmol；奥德里奇)。接着在室温下使反应物再搅拌45分钟，随后用20mL 10％碳酸钠水溶液缓慢猝灭。接着，将这一混合物转移到分液漏斗中。在剧烈震荡之后，分离双相混合物，并且水相用两份50mL醚进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥，且经1英寸硅藻土栓和1英寸快速二氧化硅(硅胶60，EMD)经100mL烧结漏斗在真空中过滤到500mLRBF中，且硫酸钠残留物再用50mL醚洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩，得到产率为99％且纯度＞95％的呈淡黄色油状物的化合物L。CDCI3中的1H NMR光谱与先前报导的数据一致。(参见麦克杜格尔P.G.(McDougal，P.G.)；里科J.G.(Rico，J.G.)；Oh，Y.-I.；康登B.(Condon，B.)《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，1986，51，3388-3390)。
中间物M的合成
化合物M根据雅各布彻C.E.(Jakobsche，C.E.)；珀里斯G.(Peris，G.)；米列尔S.J.(Miller，S.J.)《德国应用化学(Angew.Chemie.，Int.Ed.)》，2008，47，6707的程序制备。在氩气气氛下在室温下向干燥100mL RBF中添加25mL HPLC级DCM、0.81g(5mmol)化合物L、0.37g(5.5mmol)咪唑(奥德里奇)、1.45g(5.5mmol)三苯基膦(奥德里奇)和1.4g(5.5mmol)碘(飞世尔化学)。接着在室温下搅拌反应混合物12小时，此后其用己烷(100mL)稀释并且经1英寸硅藻土栓和2英寸快速二氧化硅(硅胶60，EMD)经100mL烧结漏斗在真空中过滤到500mL RBF中。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩，得到产率为80％且纯度＞95％的呈淡透明油状物的化合物M。残余三苯基膦可以通过将产物重新溶解于己烷中并且经如上文所述的另一硅藻土/二氧化硅栓过滤来去除。CDCI3中的1H NMR光谱与先前报导的数据一致。(参见雅各布彻C.E.(Jakobsche，C.E.)；珀里斯G.(Peris，G.)；米列尔S.J.(Miller，S.J.)《德国应用化学(Angew.Chemie.，Int.Ed.)》，2008，47，6707)。
中间物N的合成
化合物N根据史密斯III，A.B.(Smith III，A.B.)；布兰卡S.J.(Branca，S.J.)；皮拉N.N.(Pilla，N.N.)；加西罗M.A.(Guaciaro，M.A.)《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，1982，47，1855-1869的程序(用HMPA取代DMI改编)制备。(参见：罗C.-C.(Lo，C.-C.)；赵P.-M.(Chao，P.-M.)化学生态学杂志(J.Chem.Ecology.)，1990，16，3245-3253)。在氩气气氛下向装备有搅拌棒的干燥100mL RBF中添加25mL经蒸馏THF，其接着用干冰浴冷却到-78℃。接着，经注射器添加3.44mL 5.5mmol 1.6M正丁基锂于己烷(奥德里奇(Aldrich))中的溶液，且使溶液再搅拌15分钟。接着经5分钟添加在5mL经蒸馏THF中的化合物K(1.1g，5mmol)，且使反应物在-78℃下再搅拌1小时。此后，向反应混合物中逐滴添加3当量1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)(1.71mL，15mmol)，接着，30分钟后，经10分钟添加溶解于5mL THF中的1.36g5mmol化合物M。反应物接着维持搅拌，直到TLC分析指示起始物质完全消耗，在这一期间，使其升温到-55℃并且随后用25mL饱和磷酸二氢钠水溶液淬灭。接着使反应混合物温到室温，且用75mL醚稀释，并且将混合物转移到分液漏斗中。在剧烈震荡之后，接着分离双相混合物，并且水相用两份50mL醚进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥，并且经1英寸硅藻土栓和1英寸快速二氧化硅(硅胶60，EMD)经100mL烧结漏斗在真空中过滤到500mL RBF中，并且硫酸钠残留物再用50mL乙酸乙酯洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩，得到呈淡黄色油状物的化合物N(粗物质)。通过快速柱色谱法纯化(硅胶60，EMD，5∶1己烷/乙酸乙酯)，得到呈淡黄色油状物的化合物N，产率为45％且纯度＞98％(根据GC-MS)。GC-MS：10.57min，m[H]+＝313.2。
中间物N的组合合成
化合物N的可称为“组合合成”的替代合成展示在以下流程10中。
流程10
以下提供流程10的五个步骤中的每一个的详细描述。
(步骤1)
在氮气气氛下，在搅拌下向反应器中进料3-甲基-2-环戊烯-1-酮(1.0当量)和MeOH(6.0v)。在1525℃下分批进料NBS(0.99当量)，接着在5℃以下进料浓H2SO4(0.02当量)。在15-25℃下搅拌系统，直到在TLC上展示反应完成。将饱和NaHCO3(6.0v)和DCM(4.0v)进料到系统中且搅拌10分钟。分离，并且用DCM(2.0v)萃取水层两次。合并有机层，并且用盐水(6.0v)洗涤。分离并且收集有机层。将浓HCl(2.5v)进料到有机层中，并且在室温下搅拌20小时，分离并且用DCM(2.0v)萃取水层两次。合并有机层，并且用盐水(6.0v)洗涤。有机层经Na2SO4干燥。过滤并且在真空中在3035℃下浓缩滤液。残留物在PE/EA＝0.8v/1.2v中再结晶，得到中间物J的固体产物。产率是85％。
(步骤2)
在N2下向反应器中进料中间物J(1.0当量)、原甲酸三乙酯(3.5当量)、乙二醇(7.0当量)和TsOH(0.01当量)。在20-25℃下搅拌16小时。向系统中进料饱和NaHCO3(5.0v)和环己烷(4.0v)。搅拌10分钟并且分离。水层用环己烷(3.0v)萃取两次并且合并有机层。用盐水(4.0v)洗涤有机层。有机层经Na2SO4干燥。过滤并且在真空中浓缩滤液。在5mmHg下蒸馏残留物，得到中间物K的产物。产率是88％。
(步骤3)
向反应器中进料丙二醇(4.0当量)、THF(8.0v)和咪唑(1.0当量)。在-2到2℃下逐滴进料TBSCI(1.0当量)。在-2到2℃下搅拌2小时，并且接着在20到25℃下搅拌3小时。向系统中进料水(10.0v)和EA(5.0v)。搅拌10分钟并且分离。水层用EA(2.0v)萃取两次并且合并有机层。有机层用盐水(4.0v)洗涤并且经Na2SO4干燥。过滤并且在真空中浓缩滤液，得到中间物L的粗产物，其直接用于下一步骤。
(步骤4)
向反应器中进料粗中间物L(1.0当量)、DCM(10.0v)、咪唑(1.5当量)和PPh3(1.5当量)。在0-5℃下进料12(1.5当量)。在0-5℃下搅拌0.5小时，接着在2025℃下搅拌0.5小时。向系统中进料水(5.0v)，且搅拌10分钟。分离并且用盐水(5.0v)洗涤有机层两次。有机层经Na2SO4干燥。过滤并且在真空中浓缩滤液。残余物通过柱纯化，得到中间物M的油状产物。2步的产率是80％。
(步骤5)
在N2下向反应器中进料中间物K(1.0当量)和THF(10.0v)。在-78℃以下冷却系统。在-70℃以下逐滴进料n-BuLi(1.5当量)并且搅拌1h。在-65℃以下逐滴进料HMPA(3.0当量)并且搅拌0.5小时。在-65℃以下逐滴进料PH-PRV-1301-102(1.0当量)，并且在-60-50℃下搅拌5小时。进料水(20.0v)和EA(5.0v)。搅拌10分钟并且分离。水层用EA(2.0v)萃取两次并且合并有机层。有机层用盐水(5.0v)洗涤。有机层经Na2SO4干燥。过滤并且在真空中浓缩滤液，得到中间物M的粗产物(粗物质产率约等于96％并且纯度约为55％)。
中间物O的合成
在氩气气氛下在室温下向装备有搅拌棒的500mL RBF中添加150mL THF(ACS级)、15.6g 50mmol化合物N和100mL 1M氟化四丁铵(TBAF)于THF(西格玛奥德里奇)中的溶液。在室温下搅拌反应物4小时或直到TLC分析指示反应已完成，接着依序添加150mL水和150mL乙酸乙酯。接着，将这一混合物转移到分液漏斗中。在剧烈震荡之后，分离双相混合物，并且水相用两份50mL乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥并且经1英寸硅藻土栓经100mL烧结漏斗在真空中过滤到500mL RBF中，且硫酸钠残留物再用50mL乙酸乙酯洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩，得到化合物O。
中间物P的合成
化合物P可以通过改编鲁贝尔W.D.(Lubell，W.D.)；贾米森T.F.(Jamison，T.F.)；拉波波特H.(Rapoport，H.)《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，1990，55，3511-3522的程序来制备。在氩气气氛下在室温下向装备有搅拌棒的500mL RBF中添加200mL经蒸馏DCM、9.9g50mmol化合物O和42.2g 100mmol二溴三苯基磷烷(西格玛奥德里奇)。将反应混合物在室温下搅拌并且通过TLC分析监测。冰浴可以在开始时添加以防止放热。一旦TLC分析指示反应已完成，反应混合物就经1英寸硅藻土栓和1英寸快速二氧化硅(硅胶60，EMD)经100mL烧结漏斗在真空中过滤到500mL RBF中。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩，得到化合物P。如果呈现白色沉淀，那么将粗产物再溶解于己烷中并且经1英寸快速二氧化硅(硅胶60，EMD)上的1英寸硅藻土栓塞过滤，并且在真空中浓缩，得到化合物P。
中间物Q的合成
化合物Q可通过改编鲁贝尔W.D.(Lubell，W.D.)；贾米森T.F.(Jamison，T.F.)；拉波波特H.(Rapoport，H.)《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，1990，55，3511-3522和伯恩P.A.(Byrne，P.A.)；基亨尼D.G.(Gilheany，D.G.)《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，2012，134，9225-9239的程序来制备。
在氩气气氛下在室温下向装备有搅拌棒的500mL RBF中添加200mL经蒸馏DCM、9.9g 50mmol化合物O和42.2g 100mmol二溴三苯基磷烷(西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich))。将反应混合物在室温下搅拌且通过TLC分析监测。冰浴可以在开始时添加以防止放热。一旦TLC分析指示反应已完成，反应混合物就直接转移到布氏旋转蒸发器中并且在真空中浓缩。将残留物溶解于200mL ACS级甲苯中，并且添加26.2g 100mmol三苯基膦。将反应混合物再搅拌24小时或直到如TLC分析所指示完成。接着，将反应混合物直接转移到布氏旋转蒸发器中且在真空中浓缩。接着，将残留物溶解于己烷/乙酸乙酯的5∶1混合物中并且通过快速柱色谱纯化(硅胶60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶剂系统)，得到化合物Q。
中间物R的合成
化合物R可以通过改编狄克逊T.A.(Dixon，T.A.)；斯蒂尔K.P.(Steele，K.P.)；韦伯W.P.(Weber，W.P.)《有机金属化学杂志(J.Organomet.Chem.)》1982，231，299-305的程序来制备。在氩气气氛下，向装备有磁性搅拌棒的干燥250mL RBF中依序添加100mL经蒸馏THF和0.48g 20mmol镁屑(西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich))，并且在室温下剧烈搅拌混合物。将含化合物P(4.96g，19mmol)的10mL蒸馏THF经注射器一次性添加到烧瓶中，并且在室温下搅拌反应混合物3小时或直到大部分镁已经消耗，接着经注射器一次性添加溶解于10mL经蒸馏THF中的4.47mL 21mmol叔丁基二苯基氯硅烷，并且将反应物在室温下再维持搅拌3小时。反应混合物随后用50mL饱和氯化铵水溶液淬灭并且用100mL乙酸乙酯稀释且转移到分液漏斗中。在剧烈震荡之后，接着分离双相混合物，并且水相用两份50mL乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥，并且经1英寸硅藻土栓和1英寸快速二氧化硅(硅胶60，EMD)经100mL烧结漏斗在真空中过滤到500mL rbf中，并且硫酸钠残留物再用50mL乙酸乙酯洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩。接着，将残留物溶解于己烷/乙酸乙酯的5∶1混合物中并且通过快速柱色谱纯化(硅胶60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶剂系统)，得到化合物R。
中间物S的合成
化合物S可以通过改编宫田康弘0.(Miyata，0.)；室谷K.(Muroya，K.)；小林T.(Kobayashi，T.)；山中R.(Yamanaka，R.)；铁屋S.(Kajisa，S.)；惠介J.(Koide，J.)；内藤T.(Naito，T.)《四面体(Tetrahedron)》，2002，58，4459-4479的程序来制备。在氩气气氛下向装备有搅拌棒的250mL RBF中添加40mL经蒸馏DCM和0.77mL 9mmol乙二酰氯(西格玛奥德里奇)，并且反应混合物用干冰浴冷却到-78℃。1.25mL 17.6mmol二甲亚砜(西格玛奥德里奇)接着通过注射器逐滴添加，并且将反应物再搅拌10分钟。此后，经注射器添加0.87g4.5mmol化合物N溶解于10mL DCM中的溶液，并且再搅拌反应物15分钟，接着经5分钟经注射器添加2.5mL三乙胺(西格玛奥德里奇)。再搅拌反应物15分钟，随后升温到0℃。在TLC分析展示反应完成之后，将混合物直接转移到硅胶柱(硅胶60，EMD)上，且化合物S经快速色谱(己烷/乙酸乙酯溶剂系统)分离。
中间物T的合成(从中间物E和Q)
化合物T可以通过改编约翰逊W.S.(Johnson，W.S.)；格雷斯托克M.B.(Gravestock，M.B.)；麦克卡里B.E.(McCarry，B.E.)《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，1971，93，4332-4334的程序来制备。在氩气气氛下在室温下向干燥250mL RBF中添加100mL经蒸馏THF和10A4g 20mmol化合物Q。所得溶液接着用11.11mL 20mmol 1.8M苯基锂于二丁醚(西格玛奥德里奇)中处理并且在15分钟之后，用干冰浴冷却到-78℃。再过15分钟之后，经注射器添加溶解于5mL无水THF中的2.68g 20mmol化合物E，并且通过将装置转移到低温恒温器中来使反应混合物升温到-30℃。在温度维持在-30℃下的情况下，接着依序添加第二当量的1.8M苯基锂和过量甲醇。在搅拌5分钟之后，使反应物达到室温，并且添加40mL水，并且将反应混合物转移到l L分液漏斗中，其中添加200mL乙酸乙酯。在剧烈震荡之后，分离双相混合物，并且水相用两份50mL乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥并且经1英寸硅藻土栓经100mL烧结漏斗在真空中过滤到1L RBF中，并且硫酸钠残留物再用50mL醚洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩。接着，将残留物溶解于己烷/乙酸乙酯的5∶1混合物中且通过快速柱色谱纯化(硅胶60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶剂系统)，得到化合物T。
中间物T的合成(从中间物I和S)
化合物T还可通过改编约翰逊w.S.(Johnson，W.S.)；格雷斯托克M.B.(Gravestock，M.B.)；麦克卡里B.E.(McCarry，B.E.)《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，1971，93，4332-4334的程序使用不同起始物质来制备。在氩气气氛下在室温下向干燥250mLRBF中添加100mL经蒸馏THF和7.76g 20mmol化合物I。所得溶液接着用11.11mL 20mmol1.8M苯基锂于二丁醚(西格玛奥德里奇)中处理并且在15分钟之后，用干冰浴冷却到-78℃。再过15分钟之后，经注射器添加溶解于5mL无水THF中的3.92g 20mmol化合物S，并且通过将装置转移到低温恒温器中来使反应混合物升温到-30℃。在温度维持在-30℃下的情况下，接着依序添加第二当量的1.8M苯基锂和过量甲醇。在搅拌5分钟之后，使反应物达到室温，并且添加40mL水，并且将反应混合物转移到1L分液漏斗中，其中添加200mL乙酸乙酯。在剧烈震荡之后，分离双相混合物，并且水相用两份50mL乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥并且经1英寸硅藻土栓经100mL烧结漏斗在真空中过滤到1L RBF中，并且硫酸钠残留物再用50mL醚洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩。接着，将残留物溶解于己烷/乙酸乙酯的5∶1混合物中并且通过快速柱色谱纯化(硅胶60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶剂系统)，得到化合物T。
中间物T的合成(从中间物H和S)
化合物T可以通过改编W.亚当(w.Adam)，C.M.奥尔特加-舒尔特(C.M.Ortega-Schulte)，合成快报《(Synlett)》，2003，414-416和A.巴贝罗(A.Barbero)，Y.布兰科(Y.Blanco)，C.加西亚(C.Garcia)，《合成(Synthesis)》，2000，1223-1228的程序来制备。在氩气气氛下在室温下向干燥250mL RBF中添加100mL经蒸馏THF和9.82g 20mmol化合物H。所得溶液接着用干冰浴冷却到-78℃，并且经5分钟添加14.29mL 20mmol 1.4M仲丁基锂于环己烷(西格玛奥德里奇)中。再过45分钟之后，经注射器添加溶解于5mL无水THF中的3.92g20mmol化合物S，并且使反应混合物温到室温。再搅拌2小时之后，反应物用150mL醚稀释，并且接着添加40mL水，并且将反应混合物转移到1L分液漏斗中。在剧烈震荡之后，分离双相混合物，并且水相用两份50mL醚进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥并且经1英寸硅藻土栓经100mL烧结漏斗在真空中过滤到1L RBF中，并且硫酸钠残留物再用50mL醚洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩。接着，将残留物溶解于己烷/乙酸乙酯的5∶1混合物中并且通过快速柱色谱纯化(硅胶60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶剂系统)，得到化合物T。
中间物T的合成(从中间物E和R)
化合物T可以通过改编W.亚当(W.Adam)，C.M.奥尔特加-舒尔特(C.M.Ortega-Schulte)，《合成快报(Synlett)》，2003，414-416和A.巴贝罗(A.Barbero)，Y.布兰科(Y.Blanco)，C.加西亚(C.Garcia)，《合成(Synthesis)》，2000，1223-1228的程序使用不同起始物质来制备。在氩气气氛下在室温下向干燥250mL RBF中添加100mL经蒸馏THF和8.4g20mmol化合物R。所得溶液接着用干冰浴冷却到-78℃，并且经5分钟添加14.29mL 20mmol1.4M仲丁基锂于环己烷(西格玛奥德里奇)中。再过45分钟之后，经注射器添加溶解于5mL无水THF中的2.68g 20mmol化合物E，并且使反应混合物温到室温。再搅拌2小时之后，反应物用150mL醚稀释，并且接着添加40mL水，并且将反应混合物转移到1L分液漏斗中。在剧烈震荡之后，分离双相混合物，并且水相用两份50mL醚进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥并且通过1英寸硅藻土栓经100mL烧结漏斗在真空中过滤到1L RBF中，并且硫酸钠残留物再用50mL醚洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩。接着，将残留物溶解于己烷/乙酸乙酯的5∶1混合物中并且通过快速柱色谱纯化(硅胶60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶剂系统)，得到化合物T。
化合物T还可通过改编约翰逊W.S.(Johnson，W.S.)；格雷斯托克M.B.(Gravestock，M.B.)；麦克卡里B.E.(McCarry，B.E.)《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，1971，93，4332-4334的程序使用不同起始物质来制备。在氩气气氛下在室温下向干燥250mLRBF中添加100mL经蒸馏THF和7.76g 20mmol化合物I。所得溶液接着用11.11mL 20mmol1.8M苯基锂于二丁醚(西格玛奥德里奇)中处理且在15分钟之后，用干冰浴冷却到-78℃。再过15分钟之后，经注射器添加溶解于5mL无水THF中的20mmol化合物Y，并且通过将装置转移到低温恒温器中来使反应混合物升温到-30℃。在温度维持在-30℃下的情况下，接着依序添加第二当量的1.8M苯基锂和过量甲醇。在搅拌5分钟之后，使反应物达到室温，且添加40mL水，并且将反应混合物转移到1L分液漏斗中，其中添加200mL乙酸乙酯。在剧烈震荡之后，分离双相混合物，并且水相用两份50mL乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥并且经1英寸硅藻土栓经100mL烧结漏斗在真空中过滤到1L RBF中，并且硫酸钠残留物再用50mL醚洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩。接着，将残留物溶解于己烷/乙酸乙酯的5∶1混合物中并且通过快速柱色谱纯化(硅胶60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶剂系统)，得到化合物T。
中间物U的合成
化合物U可以通过改编约翰逊W.S.(Johnson，W.S.)；格雷斯托克M.B.(Gravestock，M.B.)；麦克卡里B.E.(McCarry，B.E.)《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，1971，93，4332-4334的程序以外消旋形式制备。在氩气气氛下在室温下向装备有搅拌棒的干燥250mL RBF中添加100mL经蒸馏醚和5.68g 20mmol化合物T。所得溶液接着在室温下用25mL 40mmol 1.6M甲基锂于醚(西格玛奥德里奇)中处理，并且通过TLC监测反应混合物。一旦所有起始物质经消耗，反应物就用25mL饱和氯化铵水溶液淬灭并且转移到1L分液漏斗中，其中再添加200mL醚。在剧烈震荡之后，分离双相混合物，并且水相用两份50mL醚进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥并且经1英寸硅藻土栓经100mL烧结漏斗在真空中过滤到1L RBF中，并且硫酸钠残留物再用50mL醚洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩，并且粗醇由于不稳定性而不经进一步纯化即使用。
由此，在氩气下在装备有搅拌棒的500mL RBF中，将粗醇溶解于200mL经蒸馏二氯乙烷(DCE)中，向其添加59.5g碳酸乙烯酯。这一混合物接着用冰浴冷却到0℃，并且经注射器添加37mL三氟乙酸。将反应混合物搅拌3小时，随后添加含过量碳酸钾的甲醇水溶液(50mL)，并且将反应混合物转移到1L分液漏斗中。在剧烈震荡之后，分离双相混合物，并且水相用两份50mL醚进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥并且经1英寸硅藻土栓经100mL烧结漏斗在真空中过滤到1L RBF中，并且硫酸钠残留物再用50mL醚洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩。残留物接着溶解于己烷/乙酸乙酯的5∶1混合物中，并且通过快速柱色谱纯化(硅胶60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶剂系统)，得到呈外消旋混合物形式的化合物U。化合物U的对映异构体可以分离的，得到对映异构性增浓的化合物U，用于进一步合成对映异构性增浓的对映异构-孕酮。
对映异构-孕酮的合成(从中间物U)
步骤I可以通过改编杨D.(Yang，D.)；张C.(Zhang，C.)《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，2001，66，4814-4818的程序来制备；步骤ii可以通过改编约翰逊W.S.(Johnson，W.S.)；格雷斯托克M.B.(Gravestock，M.B.)；麦克卡里B.E.(McCarry，B.E.)《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，1971，93，4332-4334的程序来制备。在氩气气氛下在室温下向装备有搅拌棒的250mL RBF中添加100mL DCE/H2O的1∶1混合物、5.68g 20mmol化合物U、0.145g 0.7mmol氯化钌(III)(西格玛奥德里奇)和8.56g 40mmol高碘酸钠(西格玛奥德里奇)。将反应混合物在室温下搅拌且通过TLC监测。在完成后，反应混合物用100mL醚稀释并且转移到500mL分液漏斗中，其中另外的。在剧烈震荡之后，分离双相混合物，并且水相用两份50mL醚进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥，并且经1英寸快速二氧化硅(硅胶60，EMD)上的1英寸硅藻土栓经100mL烧结漏斗在真空中过滤到1L RBF中，并且硫酸钠残留物再用50mL醚洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩，并且粗三酮不经进一步纯化即使用。由此，在氩气下在装备有搅拌棒的100mL RBF中，粗三酮在室温下经50mL 5∶2水/5％氢氧化钾溶液处理20小时。此后，将100mL乙酸乙酯添加到反应混合物中，所述反应混合物接着转移到1L分液漏斗中。在剧烈震荡之后，分离双相混合物，并且水相用两份50mL乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机相接着经硫酸钠干燥并且经1英寸硅藻土栓经100mL烧结漏斗在真空中过滤到1L RBF中，并且硫酸钠残留物再用50mL乙酸乙酯洗涤。收集的溶液接着在真空中在布氏旋转蒸发器上浓缩。接着，将残留物溶解于己烷/乙酸乙酯的5∶1混合物中并且通过快速柱色谱纯化(硅胶60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶剂系统)，得到外消旋-孕酮。对映异构体随后用手性HPLC分离，得到对映异构-孕酮。
中间物V的合成
化合物V根据里克特A.(Richter，A.)；赫德伯格C.(Hedberg，C.)；沃德曼H.(Waldmann，H.)《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》2011，76，6694-6702的方法制备。在氩气气氛下向装备有搅拌棒的干燥圆底烧瓶中依序添加400mL DCM、25mL 3-甲基-2-环戊烯酮、95.25g碘和28.5g重铬酸吡啶鎓。将反应物在室温下搅拌72-96h，随后用亚硫酸氢钠的饱和水溶液(3×200mL)洗涤并且在真空中浓缩。所得淡棕色结晶固体以85％产率分离并且不经进一步纯化即使用。1H NMR与先前报导的数据一致。1H NMR(300MHz，CDCI3)：δ＝2.75(m，2H)，2.59(m，2H)，2.22(s，3H)。
中间物W的合成
化合物W根据戴维C.P.(Davie，C.P.)；丹海舍R.L.(Danheiser，R.L.)《德国应用化学(Angew.Chem.Int.Ed.)》2005，44，5867-5870的方法制备。从公开的方法改变试剂的添加次序。在氩气气氛下向装备有搅拌棒的干燥RBF中添加450mL THF、33.6g 2-碘-3-甲基-2-环戊烯酮(化合物V)、150mL二异丙基胺和13.468mL炔丙醇。混合物接着用氩气冲洗15分钟，随后依序添加5.34g双(三苯膦)二氯化钯(II)和1.14g碘化铜。接着在室温下搅拌反应混合物2h，接着反应混合物的小等分试样的1H NMR指示反应已完成。在添加250mL水之后，混合物用DCM(2×250mL)萃取并且在真空中部分浓缩，直到剩余约200mL溶剂。溶液的1H NMR指示DCM/THF/′Pr2NH的约4∶4∶1的溶剂比率。这一混合物直接用于制备化合物X。对于分离的化合物W-1H NMR(300MHz，CDCI3)：δ＝4.45(s，2H)，2.65(m，2H)，2.50(m，2H)，2.22(s，3H)，2J0(bs，1H)。
中间物X的合成
向化合物W制备中所述的经分离混合物中添加24g 10％Pd/活性碳(西格玛奥德里奇)。反应瓶和混合物用H2冲洗，并且随后在1个大气压的H2下维持12-24h。在反应混合物的1H NMR指示中间物炔丙醇的完全还原之后，反应混合物经硅藻土过滤并且在真空中浓缩，得到深褐色/黑色油状物。进一步经历短柱，得到呈红色/褐色油状物的所需醇，产率为70％，纯度＞80％。1H NMR(300MHz，CDCI3)：δ＝3.52(t，2H)，2.57(m，2H)，2.50(bs，1H)，2.44(m，2H)，2.35(t，2H)，2.10(s，3H)，1.65(m，2H)。
中间物Y的合成
在室温下，将154mg醇溶解于装备有搅拌棒并且在氩气气氛下的RBF中的10mL DCM中。向这一溶液中，依序添加431mg硅藻土和431mg氯铬酸吡啶。将反应混合物搅拌4h，接着TLC分析指示反应已完成。反应混合物在真空中浓缩，并且所得残余物用5∶1己烷/乙酸乙酯(4×20mL)萃取。合并的萃取物经二氧化硅栓过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的所需醛，产率为74％，纯度＞85％。
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21.凡兰丁翰(VanLandingham)等人的国际PCT专利申请案第PCT/US2012/59083号“用于治疗轻微创伤性脑损伤的孕酮结合其对映异构体的预防和急性后的用途(Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone in Conjunction with itsEnantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries)”
22.阿南德.库马尔T.C.(Anand Kumar，T.C.)，戴维G.F.X.(David，G.F.X.)，桑卡南拉岩安A(Sankaranarayanan，A.)，普里V.(Puri，V.)和山德拉K.R.(Sundram，K.R.)，1982.孕酮在通过注射、输注或鼻内喷雾投予到切除卵巢的恒河猴之后的药物动力学.(Pharmacokinetics of progesterone after its administration to ovariectomizedrhesus monkeys by injection，infusion or intranasal spraying.)美国国家科学院院刊(Proceedings of the National Academy of Science)79，4185-4189.
23.阿南德.库马尔T.C.(Anand Kumar，T.C.)，戴维G.F.X.(David，G.F.X.)，库马尔K.(Kumar，K.)，乌伯克曼B.(Umberkoman，B.)和克利须那莫斯M.S.(Krishnamoorthy，M.S.)，1974b.通过用神经内分泌路径干扰进行生育调节的新方法.(A new approach tofertility regulation by interfering with neuroendocrine pathways.)In：生育的神经内分泌调节(Neuroendocrine Regulation of Fertility).卡里耶(Karger)，巴塞尔(Basel)，314-322.
24.阿南德.库马尔T.C.(Anand Kumar，T.C.)，戴维G.F.(David，G.F.)，乌伯克曼B.(Umberkoman，B.)和萨伊尼K.D.(Saini，K.D.)，1974a.静脉内注射或鼻内喷雾氚标记的雌甾二醇和孕酮之后恒河猴的体液和组织对放射性的摄入(Uptake of radioactivity bybody fluids and tissues in rhesus monkeys after intravenous injection orintranasal spray of tritium-labelled oestradiol and progesterone).《当代科学(Curr.Sci.)》43.435439。
25.辛辛李(Cincinelli)等人，“绝经后妇女中通过鼻喷雾重复投予孕酮的作用(Effects of the repetitive administration of progesterone by nasal spray inpostmenopausal women)，”《生殖和不育(Fertil.Steril.)》60(6)：1020-1024(1993)。
以引用的方式并入
本文中所引用的所有专利、公开专利申请案和其它参考文献的全部内容特此明确地以其全文引用的方式并入本文中。
等效物
所属领域普通技术人员将认识到或能够至多使用常规实验确定本文中所描述的具体程序的许多等效物。所述等效物被认为在本发明的范畴内并且由以下权利要求书涵盖。

Claims (28)

1.一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使式U化合物反应，
以形成式U′的三酮中间物：
以及
(b)环化所述式U′化合物，以形成对映异构-孕酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述使所述式U化合物反应
以形成所述式U′的三酮中间物的步骤
包括使所述式U化合物与钌催化剂和氧化剂接触。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述钌催化剂是氯化钌(III)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述使所述式U化合物反应
以形成所述式U′的三酮中间物的步骤
包括以下步骤：
(a)使所述式U化合物与二羟基化试剂接触，由此形成邻二醇，以及，
(b)氧化裂解所述邻二醇，由此形成所述式U′化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述二羟基化试剂包括锇催化剂、锰催化剂或钌催化剂，且所述氧化裂解所述邻二醇的步骤包括使所述邻二醇与高碘酸盐试剂或四乙酸铅接触。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述使所述式U化合物反应
以形成所述式U′的三酮中间物的步骤
包括以下步骤：
(a)将所述式U化合物的烯键转化成环氧化物；
(b)水解所述环氧化物，以形成邻二醇；以及
(c)氧化裂解所述邻二醇。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式A化合物：
与金属溴化物反应，产生5-溴戊-2-炔，其中LG表示离去基。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式D化合物：
与二异丁基氢化铝反应，以形成式E化合物：
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式V化合物：
与炔丙醇反应，以形成式W化合物
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物U通过包括以下步骤的方法制备：氢化式W化合物：
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式K化合物：
与式M化合物反应：
以形成式N化合物：
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式H化合物：
与式S化合物反应：
以形成式T化合物：
其中R在每次出现时独立地为C1-04直链或支链烷基、或C3-C8环烷基。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式E化合物：
与式R化合物反应：
以形成式T化合物：
其中R在每次出现时独立地为C1-04直链或支链烷基、或C3-C8环烷基。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物U通过进一步包括以下步骤的方法制备：使式E化合物：
与式Q化合物反应：
以形成式T化合物：
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式I化合物：
与式S化合物反应：
以形成式T化合物：
16.一种制备根据权利要求1所述的对映异构-孕酮的方法，其中所述化合物U通过包括以下步骤的方法制备：使式I化合物：
与式Y化合物反应：
以形成式T化合物：
17.一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：使式A化合物：
与金属溴化物反应，产生5-溴戊-2-炔，其中LG表示离去基。
18.一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：使式D化合物：
与二异丁基氢化铝反应，以形成式E化合物：
19.一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：使式V化合物：
与炔丙醇反应，以形成式W化合物
20.一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：氢化式W化合物：
以形成式X化合物
21.一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：使式K化合物：
与式M化合物反应：
以形成式N化合物：
22.一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：使式H化合物：
与式S化合物反应：
以形成式T化合物：
其中R在每次出现时独立地为C1-C4直链或支链烷基、或C3-C8环烷基。
23.一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：使式E化合物：
与式R化合物反应：
以形成式T化合物：
其中R在每次出现时独立地为C1-C4直链或支链烷基、或C3-C8环烷基。
24.一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：使式E化合物：
与式Q化合物反应：
以形成式T化合物：
25.一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：使式I化合物：
与式S化合物反应：
以形成式T化合物：
26.一种制备对映异构-孕酮的方法，所述方法包括以下步骤：使式I化合物：
与式Y化合物反应：
以形成式T化合物：
27.一种化合物，其具有下式：
28.一种制备式T化合物的方法，
所述方法包括使式I化合物：
与式Y化合物：
在碱存在下反应，由此制备所述式T化合物。
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