TW201619183A - 對映異構－孕酮及其中間物的合成 - Google Patents

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約翰 克倫
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Abstract

本發明是關於對映異構-孕酮及其中間物的合成。

Description

對映異構-孕酮及其中間物的合成 相關申請案
本申請案主張2014年9月17日申請的美國臨時專利申請案第62/051,900號的優先權且與其相關，所述申請案的內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明是關於對映異構-孕酮及其中間物的合成。
孕酮為人類及其他物種的女性月經週期、妊娠以及胚胎發生中所涉及的C-21甾類激素。孕酮屬於稱為孕激素的一類激素且為主要天然存在的人類孕激素。
孕酮由哺乳動物的卵巢自然地產生，但亦可由一些植物及酵母產生。自山藥分離的植物類固醇薯蕷皂苷配基(diosgenin)的孕酮的經濟半合成是由Russell Marker在1940年為Parke-Davis pharmaceutical company研發[Marker RE,Krueger J(1940).「Sterols.CXII.Sapogenins.XLI.The Preparation of Trillin and its Conversion to Progesterone」.J.Am.Chem.Soc.62(12)：3349-3350]。此合成被稱為馬克降解(Marker degradation)。亦已報導孕酮的其他半合成以各種類固醇為起始物。關於實例，可在C-17及C-21位置處藉由用氯仿中的三甲基碘矽烷處理來同時使可的松(cortisone)去氧以產生11-酮-孕酮(孕甾酮(ketogestin))，其可轉而在位置11處還原以產生孕酮。[Numazawa M,Nagaoka M,Kunitama Y,(1986年9月).「Regiospecific deoxygenation of the dihydroxyacetone moiety at C-17 of corticoid steroids with iodotrimethylsilane」.Chem.Pharm.Bull.34(9)；3722-6]。
孕酮的總合成由W.S.Johnson報導於1971 年。[Johnson WS,Gravestock MB,McCarry BE(1971年8月).「Acetylenic bond participation in biogenetic-like olefinic cyclizations.II.Synthesis of dl-progesterone」.J.Am.Chem.Soc.93(17)：4332-4]。
孕酮及其類似物的用途具有許多醫學應用，用以處理急性情況以及處理天然孕酮水準的長期下降。孕酮的其他用途包含預防早產，以控制無卵性出血、增加皮膚彈性及骨強度以及治療多發性硬化症。
孕酮亦對創傷性腦損傷的治療有用：其藉由抑制發炎因子(TNF-a及IL-113)且隨後減少腦水腫來減輕損傷後的不良結果(Pan,D.等人(2007),Biomed Environ Sci 20,432-438；Jiang,C.等人(2009),Inflamm Res 58,619-624)。經孕酮治療的大鼠已顯示關於神經功能受損嚴重程度評分(Neurological Severity Score)(測試運動及認知功能)在損傷後的顯著改進(Roof,R.L.等人(1992),Restor Neurol Neurosci 4,425-427)。孕酮有效減輕嚙齒動物兩種性別在損傷後的水腫(Djebaili,M.等人(2005),J Neurotrauma 22,106-118))。投予孕酮或其衍生物別孕烯醇酮(allopregnanolone；ALLO)亦導致存在的細胞死亡因子(卡斯蛋白酶(caspase)-3)及神經膠質增生因子(GFAP)(Cutler,S.M.等人(2007),J Neurotrauma 24,1475-1486)在損傷後減少(VanLandingham,J.W.等人(2007),Neurosci Lett 425,94-98；Wright,D.W.等人(2007),Ann Emerg Med 49, 391-402,402 e391-392)。亦參見Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Injury(ProTECT III)，ClinicalTrials.gov識別符：NCT00822900；Efficacy and Safety Study of Intravenous Progesterone in Patients With Severe Traumatic Brain Injury(SyNAPSe)，ClinicalTrials.gov識別符：NCT01143064；Progesterone Treatment of Blunt Traumatic Brain Injury，ClinicalTrials.gov識別符：NCT00048646；以及Blood Tests to Study Injury Severity and Outcome in Traumatic Brain Injury Patients(BioProTECT)，ClinicalTrials.gov識別符：NCT01730443。進一步參見ProTECTTmIII，在http：//sitemaker.umich.edu/protect/home處的Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Injury；在http：//www.sciencedaily.com/releases/2010/02/100219204407.htm處的Progesterone for Traumatic Brain Injury Tested in Phase III Clinical Trial；在http：//finance.yahoo.com/news/bhr-pharma-investigational-traumatic-brain-151600948.html處的BHR Pharma Investigational Traumatic Brain Injury Treatment Receives European Medicines Agency Orphan Medicinal Product Designation；以及在http：//www.prnewswire.com/news-releases/bhr-pharma-synapse-trial-dsmb-data-analyses-determine-no-safety-issues-study-should-continue-to-conclusion-187277871.html處的BHR Pharma SyNAPSe® Trial DSMB Data Analyses Determine No Safety Issues；Study Should Continue to Conclusion。
孕酮以稱為對映異構-孕酮的非天然存在的對映異構體形式存在。
已展示對映異構-孕酮在減少細胞死亡、腦腫脹以及炎症方面具有與孕酮相等的功效。另外，對映異構-孕酮具有孕酮的三倍的抗氧化活性。相似地，已發現對映異構-孕酮具有較小的性副作用：諸如抑制精子形成；抑制睾酮向二氫睾酮的轉化；睪丸、附睾及雷迪格(leydig)細胞的尺寸減小；且無如在孕酮情況下可見之超凝固風險。此外，對映異構-孕酮的效用已描述於2012年10月5日申請且名稱為「Nasal Delivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries」的美國專利申請案第13/645,881號、2012年10月12日申請且名稱為「Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone and Its Enantiomer to Better Outcomes Associated with Concussion」的美國專利申請案第13/645,854號以及2012年10月12日申請且名稱為「Prophylactic and Post-15 Acute Use of Progesterone in Conjunction with Its Enantiomer for Use in Treatment of Traumatic Brain Injuries」的美國專利申請案第13/645,925號中，所述申請案中每一者的全部內容及揭露內容以其全文引用的方式併入本文中。亦參見VanLandingham等人，Neuropharmacology,The enantiomer of progesterone acts as a molecular neuroprotectant after traumatic brain injury,2006,51,1078-1085。
然而，對映異構-孕酮難以合成。先前合成對映異構-孕酮的嘗試已遇到如以下的困難：不良產率、危險條件、危險反應步驟、許多反應步驟以及昂貴反應步驟。合成對映異構-孕酮中的這些困難使得對映異構-孕酮的商業使用及對映異構-孕酮生產的規模擴大不可行。
因此，需要對映異構體-孕酮的有效合成。
在一個態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式U化合物反應：
以形成式U'的三酮，
接著環化式U'的三酮(例如在鹼存在下)，以形成對映異構-孕酮。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式U'化合物的方法， 所述方法包括以下步驟：使式U化合物反應：
(例如藉由烯烴的氧化裂解進行)，以形成式U'化合物。
在前述實施例中任一者的某些實施例中，U向U'的轉化是在釕催化劑及氧化劑的情況下實現的。適用的釕催化劑是氯化釕(III)。氯化釕(III)反應可以在溶劑(包含(但不限於)二氯乙烷)的存在下執行。
在其他實施例中，U向U'的轉化經由鄰二醇的二羥基化反應接著氧化裂解來實現。於本領域具有通常知識者將認識到，存在許多將烯烴轉化成鄰二醇的方法。所述方法包含(但不限於)二羥基化反應(例如使用化學計算量或催化氧化試劑，諸如鋨試劑(包含四氧化鋨)、錳試劑或釕試劑(諸如RuCl3))以及包括形成環氧化物的第一步接著水解環氧化物的第二步的反應。亦將瞭解到，有許多適用於氧化裂解鄰二醇的試劑。適用於氧化裂解鄰二醇的試劑包含(但不限於)高碘酸鈉及四乙酸鉛。
在另一態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式A化合物：
與金屬溴化物反應，產生5-溴戊-2-炔，其中LG表示離去基。在某些實施例中，離去基選自包含(但不限於)以下各者之群：甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、溴基、氯基及碘基。在某些其他實施例中，LG是甲苯磺酸酯基。
在另一態樣中，本發明提供一種用於5-溴戊-2-炔的方法，所述方法包括以下步驟：使式A化合物：
其中LG表示離去基，與金屬溴化物反應，產生5-溴戊-2-炔。
在以上態樣的某些實施例中，離去基選自包含(但不限於)以下各者之群：甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、溴基、氯基及碘基。在某些其他實施例中，LG是甲苯磺酸酯基。
在另一態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式D化合物：
與諸如二異丁基氫化鋁反應，以形成式E化合物：
在另一態樣中，本發明提供一種製備式E化合物的方法： ，其包括以下步驟：使式D化合物：
與還原劑(諸如二異丁基氫化鋁)反應，以形成式E化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：使式V化合物：
與炔丙醇反應，以形成式W化合物：
此類反應可以例如在薗頭偶合條件(Sonogashira coupling condition)下例如在鈀及/或銅催化劑存在下執行。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式W化合物的方法：
所述方法包括以下步驟：使式V化合物：
與炔丙醇反應，以形成式W化合物。如上所述，此類反應可以例如在薗頭偶合條件下例如在鈀及/或銅催化劑存在下執行。
在另一態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式W化合物氫化：
以形成式X化合物：
在另一態樣中，本發明提供一種製備式X化合物的方法： 所述方法包括以下步驟：使式W化合物氫化：
以形成式X化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式K化合物：
與式M化合物反應：
以形成式N化合物：
在另一態樣中，本發明提供一種製備式N化合物的方法：
所述方法包括以下步驟：使式K化合物：
與式M化合物反應：
以形成式N化合物。
在前述態樣的某些實施例中，K及M的反應是在鋰化合物的存在下。在其他實施例中，K及M的反應在溶劑存在下執行。在某些其他實施例中，溶劑是二甲基-2-咪唑啶酮或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮或六甲基磷醯胺或其混合物。
在另一態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式U化合物反應：
以形成式U'的三酮，
接著環化式U'的三酮(例如在鹼存在下)，以形成對映異構-孕酮。化合物U可以藉由包括以下步驟的方法製備：使式A化合物：
與金屬溴化物反應，產生5-溴戊-2-炔，其中LG表示離去基。在某些實施例中，離去基選自包含(但不限於)以下各者之群：甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、溴基、氯基及碘基。在某些實施例中，LG是甲苯磺酸酯基。
在另一實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式U化合物反應：
以形成式U'的三酮，
接著環化式U'的三酮(例如在鹼存在下)，以形成對映異構-孕酮，其中化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式D化合物：
與二異丁基氫化鋁反應，以形成式E化合物：
在另一實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式U化合物反應：
以形成式U'的三酮，
接著環化式U'的三酮(例如在鹼存在下)，以形成對映異構-孕酮，其中化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式K化合物：
與式M化合物反應：
在另一實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式U化合物反應：
以形成式U'的三酮，
接著環化式U'的三酮(例如在鹼存在下)，以形成對映異構-孕酮，其中化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式H化合物：
與式S化合物反應：
以形成式T化合物：
其中R在每次出現時獨立地為C1-C4直鏈或支鏈烷基、或C3-C8環烷基。式T化合物可以用於製備式U化合物，例如藉由添加甲基合成子(使用例如甲基鋰或甲基格林納試劑(Grignard reagent)，諸如甲基溴化鎂)，接著環化(例如使用酸催化劑(諸如三氟乙酸))進行。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式U化合物的方法：
所述方法包括以下步驟：使式H化合物：
與式S化合物反應：
以形成式T化合物：
其中R在每次出現時獨立地為C1-04直鏈或支鏈烷基、或C3-C8環烷基，以及環化式T化合物，以形成式U化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式T化合物的方法： 所述方法包括以下步驟：使式H化合物：
其中R在每次出現時獨立地為C1-04直鏈或支鏈烷基、或C3-C8環烷基，與式S化合物反應：
以形成式T化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式U化合物反應：
以形成式U'的三酮，
接著環化式U'的三酮，以形成對映異構-孕酮，其中化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式E化合物：
與式R化合物反應：
以形成式T化合物： 其中R在每次出現時獨立地為C1-04直鏈或支鏈烷基、或C3-C8環烷基。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式T化合物的方法： 所述方法包括以下步驟：使式E化合物：
與式R化合物反應：
其中R在每次出現時獨立地為C1-04直鏈或支鏈烷基、或C3-C8環烷基，以形成式T化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式U化合物反應：
以形成式U'的三酮，
接著環化式U'的三酮，以形成對映異構-孕酮，其中 化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式V化合物：
與炔丙醇反應，以形成式W化合物：
在另一實施例中，本發明提供一種製備式W化合物的方法，
所述方法包括以下步驟：使式V化合物：
與炔丙醇反應，以形成式W化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式U化合物反應：
以形成式U'的三酮，
接著環化式U'的三酮(例如在鹼存在下)，以形成對映異構-孕酮，其中化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：氫化式W化合物：
以形成式X化合物：
在另一實施例中，本發明提供一種製備式X化合物的方法： 所述方法包括以下步驟：氫化式W化合物：
以形成式X化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式U化合物反應：
以形成式U'的三酮，
接著環化式U'的三酮(例如在鹼存在下)，以形成對映異構-孕酮，其中化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式E化合物：
與式Q化合物反應：以形成式T化合物：
在另一實施例中，本發明提供一種製備式T化合物的方法： 所述方法包括以下步驟：使式E化合物：
與式Q化合物反應：
以形成式T化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式U化合物反應：
以形成式U'的三酮，
接著環化式U'的三酮(例如在鹼存在下)，以形成對映異構-孕酮，其中化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式I化合物：
與式S化合物反應：
以形成式T化合物：
在另一實施例中，本發明提供一種製備式T化合物的方法：
所述方法包括以下步驟：使式I化合物：
與式S化合物反應：
以形成式T化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，其包括以下步驟：使式U化合物反應：
以形成式U'的三酮，
接著環化式U'的三酮(例如在鹼存在下)，以形成對映異構-孕酮，其中化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式I化合物反應：
以形成式Y化合物：
以形成式T化合物：
在另一實施例中，本發明提供一種製備式T化合物的方法：
所述方法包括以下步驟：使式I化合物：
與式Y化合物反應：
以形成式T化合物。在某些實施例中，反應步驟在強鹼(諸如苯基鋰)存在下執行。
在某些實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮(或外消旋或天然孕酮)的方法，其包括上文所述步驟中的兩者或更多者。在其他實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮(或外消旋或天然孕酮)的方法，其包括上文所述中間物或步驟中的三者或更多者。在其他實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮(或外消旋或天然孕酮)的方法，其包括上文所述中間物或步驟中的四者或更多者。在某些實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮(或外消旋或天然孕酮)的方法，其包括上文所述中間物或步驟中的五者或更多者。
根據本發明的方法，對映異構性增濃的對映異構-孕酮可以藉由分離外消旋中間物或外消旋孕酮的對映異構體來獲得。因此，本發明進一步涵蓋一種藉由自外消旋孕酮(例如藉由本文中所揭露的任一種方法製造的孕酮)分離對映異構性增濃的對映異構-孕酮來製備對映異構-孕酮的方法。本發明亦涵蓋藉由以下方式製備對映異構-孕酮：使對映異構性增濃的中間物(例如本文中所揭露的對映異構性增濃的中間物U或U')反應，且經由一或多個反應步驟轉化對映異構性增濃的中間物，得到對映異構-孕酮。
在另一態樣中，本發明提供本發明的合成方法的一或多個中間物。在某些態樣中，中間物是具有下式中的一種的化合物：
應進一步理解的是，本發明的以上概述並不意欲描述本發明的各揭露的實施例或每一實施。所述描述進一步例示說明性實施例。在整個說明書的若干位置處，經由實例提供指導，所述實例可以各種組合形式使用。在每一情況下，所述實例僅作為代表性組且不應解釋為獨佔式實例。
藉助於說明以及提供本發明的更完整評價及其許多伴隨優點，所給出的以下實施方式及實例是關於製成對映異構-孕酮的新穎合成、所述合成內的個別新穎步驟以及在本發明的新穎合成期間形成的個別新穎中間物。
如本發明及所附申請專利範圍的描述中所用，除非上下文另外清楚地指明，否則單數形式「一(a)」、「一個(an)」以及「所述(the)」可互換使用且意欲亦包含複數形式以及屬於每一含義內。此外，如本文所用，「及/或」是指且涵蓋所列項目中的一或多者的任何及所有可能組合，以及當以替代的(「或」)解釋時所缺乏的組合。
如本文所用，「至少一個」欲意指所列要素的「一或多個」。
術語「烷基」是指直烴鏈或分支烴鏈基團，其僅由碳原子及氫原子組成、不含有不飽和、具有一個至八個碳原子且其藉由單鍵與分子的剩餘部分連接，諸如說明性地，甲基、乙基、正丙基1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基以及1,1-二甲基乙基(第三丁基)。
術語「環烷基」指示3個至12個碳原子的非芳族單環或多環環系統，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基，且多環環烷基的實例包含全氫萘基、金剛烷基以及降冰片烷基橋聯環基或螺雙環基(例如螺(4,4)壬-2-基)。
如本文所用，術語「離去基」或「LG」是指在涉及基團的化學反應過程中離去的任何基團且包含(但不限於)例如鹵基、溴苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、對硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基。
除非另外明確說明，否則單數字形式意欲包含複數字形式且若適當同樣可在本文中互換使用且屬於每一含義內。
除非另外指出，否則所有術語的大寫形式及非大寫形式屬於所述術語的含義內。
除非另外指明，否則應理解，預期本說明書及申請專利範圍中所用的表示成分、反應條件等等的數量、比率以及數值特性的所有數字能夠在所有情況下由術 語「約」修飾。
除非另外指明，否則本文中的所有份數、百分比、比率等是按重量計。
一般製備方法
在本發明的此實施例中所用的化合物的製備中待使用的特定方法取決於所要的具體化合物。作為具體取代基選擇的所述因子在本發明具體化合物的製備中所遵循的路徑中起作用。彼等因子容易由於本領域具有通常知識者辨識。
本發明的化合物可藉由使用已知化學反應及程序來製備。然而，呈現以下一般製備方法以在合成本發明的化合物中輔助讀者，其中在以下描述例示性實施例的實驗部分中呈現更詳細的特定實例。
本發明的化合物可根據習知化學方法及/或如下文所揭露的自市售或可根據常規習知化學方法生產的起始物質製成。以下給出化合物的製備的一般方法，且代表性化合物的製備在實例中具體說明。
在本發明的某些化合物的合成中及在本發明化合物的合成中所涉及的某些中間物的合成中可採用的合成轉化為於本領域具有通常知識者已知或可理解的。合成轉化的集合可見於諸如以下的彙編中：J. March. Advanced Organic Chemistry，第4版；John Wiley: New York (1992)
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations，第2版；Wiley-VCH: New York (1999)
F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry，第2版；Plenum Press: New York (1984)
T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis，第3版；John Wiley: New York (1999)
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules，第2版；University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
L.A. Paquette編. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees編. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel編. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
A.R. Katritzky; C.W. Rees編. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven編. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor編. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990)，所述彙編中的每一者以全文引用的方式併入本文中。
此外，合成方法及相關主題的重複評論包含有機反應Organic Reactions；John Wiley：New York；Organic Syntheses；John Wiley：New York；Reagents for Organic Synthesis：John Wiley：New York；The Total Synthesis of Natural Products；John Wiley：New York；The Organic Chemistry of Drug Synthesis；John Wiley：New York；Annual Reports in Organic Synthesis；Academic Press：San Diego CA；以及Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)；Thieme：Stuttgart,Germany。此外，合成轉化的資料庫包含Chemical Abstracts，其中的每一者以全文引用的方式併入本文中，且可使用CAS OnLine或SciFinder、Handbuch der Organischen Chemie(Beilstein)對其進行搜索，且可使用SpotFire及REACCS對其進行搜索。
在反應流程1-8中說明本發明的製成對映異構-孕酮的創造性方法。所述創造性方法包含實現與迄今為止已知的合成相比較有效且成本較低的合成的多個中間物及反應方法。
在流程1中，3-戊炔-1-醇藉由羥基的甲苯磺醯基化轉化成4-甲基苯磺酸戊-3-炔酯(中間物A)。中間物A的甲苯磺醯基接著溴化，形成5-溴戊-2-炔(中間物B)。中間物B經由格林納反應與異丁烯醛反應，產生2-甲基辛-1-烯-6-炔-3-醇(中間物C)。中間物C與原乙酸三甲酯反應，產生(E)-4-甲基癸-4-烯-8-炔酸乙酯(中間物D)。
接著，中間物D經還原，形成(E)-4-甲基癸-4-烯-8-炔醛(中間物E)或(E)-4-甲基癸-4-烯-8-炔-1-醇(中間物F)；其中任一者可以經溴化，以形成(E)-10-溴-7-甲基癸-6-烯-2-炔(中間物G)。
最後，中間物G反應以形成具有龐大磷或矽 基團的中間物：中間物I或中間物H。
一種以上流程1的替代方案，中間物H可以如流程1 b中所示製備。在流程1 b中，中間物C藉由使1-溴丁-2-炔與丙二酸二甲酯在氫化鈉存在下反應來製備，產生經取代丙二酸酯，其接著依序與氯化鋰及格林納試劑反應。
類似地，中間物G藉由中間物F的甲苯磺醯基化接著溴化來製備。
在以下流程2中所示的合成的第二階段中，甲基環戊烯酮經由雙鍵的溴化繼而酮的二醇化轉化成第三丁基二甲基(3-(7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.4]壬-6-烯-6-基)丙氧基)矽烷(中間物N)。
自6-溴-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.4]壬-6-烯(中間物K)至中間物N的轉化利用如以下流程3中所示產生的第三丁基(3-碘丙氧基)二甲基矽烷(中間物M)。
在流程3中，1,3-丙二醇與第三丁基二甲基氯矽烷反應，繼而與碘反應，產生第三丁基(3-碘丙氧基)二甲基矽烷(中間物M)。
化合物N亦可使用以下流程4中展示的替代性製備進行製備。
在流程4中，2-溴甲基環戊烯酮藉由使用硼試劑(參見Molander,G.A.；Ham,J.；Seapy,D.G.Tetrahedron,2007,63,768-775)將溴基轉化成丙基矽烷基繼而進行酮的二醇化來轉化成第三丁基二甲基(3-(7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.4]壬-6-烯-6-基)丙氧基)矽烷(中間物N)。
在下文展示的流程5中，中間物N轉化成羥基中間物(中間物0)。中間物0接著轉化成三種中間物中的一種：3-(7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.4]壬-6-烯-6-基)丙醛(中間物S)，或具有龐大磷或矽基團的中間物：中間物Q或中間物R；其中的每一種可以用於接下來的反應階段。
在以下展示的流程6中，3-甲基-2-((3E,7E)-7-甲基十三碳-3,7-二烯-11-炔基)環戊-2-烯酮(中間物T)可以藉由兩種反應方法中的一種產生。
在彼得森方法(Peterson approach)(W.Adam,C.M.Ortega-Schulte,Synlett,2003,414-416及A. B arbero,Y.Blanco,C.Garcia,Synthesis,2000,1223-1228，其以全文引用的方式併入本文中)中，中間物H及S或中間物E及R在第二丁基鋰存在下反應，產生中間物T。此代表一種合成孕酮的新方法。
在維蒂希方法(Wittig approach)(Johnson,W.S.；Gravestock,M.B.；McCarry,B.E.J.Am.Chem.Soc.,1971,93,4332，其以全文引用的方式併入本文中)中，中間物E及Q或中間物I及S在苯基鋰存在下反應，產生中間物T。
在以下展示的流程7中展示的合成的最終階段中，中間物T經環化，形成1-((1R,3aR,3bR,8aS,8bR,10aR)-6,8a,10a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,8,8a,8b,9,10,10a-十四氫二環戊[aJ]萘-1-基乙酮及1-((1S,3aS,3bS,8aR,8bS,10aS)-6,8a,10a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,8,8a,8b,9,10,10a-十四氫二環戊[aJ]萘-1-基乙-1-酮(中間物U，所示的一種對映異構體)的外消旋混合物。
中間物U接著反應，以形成式U'的三酮中間物： 其藉由用鹼(諸如氫氧化鉀)處理環化，以形成對映異構-孕酮。應瞭解，T的環化將產生外消旋化合物U。必 要時，化合物U的對映異構體可分離，且適當對映異構體用於U'及對映異構-孕酮的另一對掌性合成。
由此，在一個實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：(a)使式U化合物反應：
其中式U化合物是對映異構性增濃的，以形成式U'的三酮中間物： ，以及 (b)環化式U'化合物，以形成對映異構-孕酮。
在另一實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：(a)使式U化合物反應：
其中式U化合物是與其對映異構體的外消旋混合物，以形成式U'的三酮中間物： 其中式U'化合物是與其對映異構體的外消旋混合物，(b)分離式U'化合物的對映異構體，以提供對映異構性增濃的式U'化合物；以及(c)環化對映異構性增濃的式U'化合物，以形成對映異構-孕酮。
在另一實施例中，本發明提供一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：(a)使式U化合物反應：
其中式U化合物是與其對映異構體的外消旋混合物，以形成式U'的三酮中間物： 其中式U'化合物是與其對映異構體的外消旋混合物，(b)環化對映異構性增濃的式U'化合物，以形成外消旋孕酮；以及(c)分離外消旋孕酮的對映異構體，以形成對映異構-孕酮。
在某些實施例中，U向U'的轉化是在釕催化劑及氧化劑(諸如高碘酸鈉)的情況下實現的。於本領域具有通常知識者將認識到適用的釕催化劑是氯化釕(III)，且氯化釕(III)反應可以在溶劑(包含(但不限於)二氯乙烷)存在下執行。
在其他實施例中，U向U'的轉化經由鄰二醇的二羥基化反應接著氧化裂解來實現。在其他實施例中，U向U'的轉化經由鄰二醇的二羥基化反應接著氧化裂解來實現。於本領域具有通常知識者將認識到，存在許多將烯烴轉化成鄰二醇的方法。所述方法包含(但不限於)二羥基化反應(例如使用試劑，諸如四氧化鋨(其可以催化量與化學計算量氧化劑(諸如N-甲基嗎啉N-氧化物)一起使用))以及包括形成環氧化物的第一步接著水解環氧化物的第二步的反應。於本領域具有通常知識者將認識到，存在許多適用於將烯烴轉化成環氧化物的方法。另外，於本領域具有通常知識者將認識到，環氧化物可以是用氫氧離子或羧酸根離子處理與酯水解轉化成鄰二醇。亦將瞭解到，有許多適用於氧化裂解鄰二醇的試劑。適用於氧化裂 解鄰二醇的試劑包含(但不限於)高碘酸鈉及四乙酸鉛。
使用保護基可藉由消除既定分子中的多個反應性位點來改進化學反應結果。然而，保護基的併入及後續移除增加合成步驟。因此，不需要保護基的合成途徑是較佳的。以下展示的流程8說明在不需要保護基的情況下化合物Y、AA及BB的製備。
如流程8中所示，3-甲基-2-環戊烯酮用碘及重鉻酸吡啶鎓處理碘化以形成化合物V。於本領域具有通常知識者將認識到，存在多種形成乙烯基碘的替代方法。化合物V隨後利用薗頭條件與炔丙醇偶合。所得烯-炔(化合物W)的炔接著選擇性地氫化，以形成化合物X。最後，化合物X在PCC條件下被氧化成醛化合物Y。於本領域具有通常知識者將認識到，存在多種將醇氧化成醛的替代方法，包含(但不限於)二氧化錳、高錳酸鉀、TEMPO、IBX及斯文(Swern)。
以化合物X開始，化合物Y的替代物包括鏻鹽及矽烷。於本領域具有通常知識者將認識到，存在多種適用於將醇轉化成溴化物或其他鹵化物的方法。如流程8中所示，化合物X用四溴化碳及三苯基膦處理轉化成溴化物(化合物Z)。用三苯基膦處理，化合物Z轉化成其對應的三苯基鏻鹽化合物AA。或者，化合物Z用鎂處理轉化成格林納試劑，且所得格林納試劑與第三丁基二苯基氯矽烷反應，得到化合物BB。格林納試劑的替代物包含(但不限於)有機鋅試劑、有機銅酸鹽及烷基鋰試劑。應 瞭解，有機鋅試劑、有機銅酸鹽及烷基鋰試劑均可由烷基溴化物製備。
流程8的醛(化合物Y)、鏻鹽(化合物AA)及矽烷(化合物BB)適用於類似於流程6中示出的涉及維蒂希反應及彼得森烯化的彼等的反應。具體實例展示於以下流程9中。如所示，化合物I(流程1)與化合物Y(流程8)在維蒂希條件下偶合，生成化合物T。化合物T接著如流程7所示轉化成對映異構-孕酮。
如上文所述，對映異構性增濃的對映異構-孕酮可以藉由分離外消旋中間物(諸如U或U')或外消旋孕酮的對映異構體來獲得。由此，本發明進一步涵蓋一種藉由自外消旋孕酮分離對映異構-孕酮來製備對映異構-孕酮的方法。本發明亦涵蓋藉由使對映異構性增濃的中間物(例如，如本文中所揭露的中間物U或U')反應，且經由一或多個反應步驟轉化對映異構性增濃的中間物來製備對映異構-孕酮，以得到對映異構-孕酮。
自外消旋混合物分離對映異構性增濃的化合物(例如中間物或孕酮)可以根據多種方法(其中一些於本領域中已知)執行。舉例而言，對掌性高效液相層析(HPLC)及超臨界流體層析(SFC)可以用於分離對映異構體。適用於對掌性HPLC或對掌性SFC的具有對掌性固定相的層析管柱是市售可得的。或者，對映異構體可以藉由諸如以下的方法分離：(i)與對掌性材料再結晶或錯合，繼而分離對映異構體；(ii)用對掌性助劑衍生且分離非對映異構體，繼而裂解助劑且回收對映異構體；(iii)藉由與對映異構性增濃試劑的選擇性反應解析，例如酶或氧化試劑的對掌性還原，其修飾一種對映異構體，而留下另一對映異構體實質上未改變，繼而分離所需對映異構體。
在本發明方法之前，自中間物U製備對映異構-孕酮需要使用危險且昂貴的臭氧分解步驟。本發明的 創造性方法利用易於可獲得的材料且產生純度約>98%的化合物。
實例 縮寫及首字母縮寫詞
於本領域具有通常知識的有機化學家所使用的縮寫綜合清單呈現在ACS Style Guide(第三版)或Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistry中。所述清單中含有的縮寫及於本領域具有通常知識的有機化學家所使用的所有縮寫以引用的方式併入本文中。出於本發明的目的，化學元素是根據元素週期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87來識別的，其中的每一者以全文引用的方式併入本文中。
更具體言之，當在整個本發明中使用以下縮寫時，其具有以下含義：
以下實例中所報導的百分比產率是基於以最低莫耳量使用的起始組分。空氣及濕敏液體與溶液經由注射器或套管轉移，且經由橡膠隔墊引入反應容器中。商業級試劑及溶劑不經進一步純化即使用。術語「在減壓下濃縮」是指在15mm的Hg處使用布奇(Buchi)旋轉式蒸發器。所有溫度均未經校正以攝氏度(℃)報導。在預塗佈的玻璃底矽膠60 A F-254 250 pm板上進行薄層層析法(TLC)。
使用以下程序中的一或多個確認本發明的化合物的結構。
NMR
當在以下程序中指示時得到每一化合物的NMR光譜。獲得的NMR光譜與所示結構一致。
在300或500MHz Varian® Mercury-Plus光譜儀上執行常規一維NMR光譜法。將樣品溶解於氘化溶劑中。在ppm量表上記錄化學位移且用適當溶劑信號進行參考，諸如對於1H光譜，2.49ppm為DMSO-d6、1.93ppm為CD3CN、3.30ppm為CD3OD、5.32ppm為CD2Cl2且7.26ppm為CDCI3。
材料
VWR Dyastir電磁攪拌器用於所有反應。除非另行說明，否則使用Pyrex®牌玻璃器皿。除非另外規定，否則實驗處理中所用的化學品及溶劑是購自Sigma Aldrich、Fisher Scientific或EMD且所用的溶劑為ACS或HPLC級，其中所述兩個等級可互換使用。對於TLC分析，二氧化矽60凝膠玻璃底TLC板是購自EMD。
化合物A根據Battenberg,O.A.；Nodwell,M.B.；Sieber,S.A.J.Org.Chem.,2011,76,6075-6087的方法製備。在氬氣氛圍下向裝備有攪拌棒的乾燥1L圓底燒 瓶(RBF)中依序添加250mL ACS級二氯甲烷(DCM)(Fisher Chemicals)、18.5mL 200mmol 3-戊炔-1-醇(Sigma-Aldrich)、76g 400mmol甲苯磺醯氯(TsCl)及45mL吡啶(Fisher Chemicals)。接著，攪拌反應物18h，且藉由薄層層析(TLC)監測。在TLC分析指示反應已完成之後，反應混合物用200mL飽和硫酸銅水溶液淬滅。將雙相混合物劇烈震盪且使用1L分液漏斗分離。收集有機相，且用兩份75mL DCM進一步萃取水相。合併之有機相接著用碳酸氫鈉(NaHCO3)洗滌，且將水層分離且如前所述用兩份75mL DCM萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且經由250mL燒結漏斗過濾至1L mL RBF中。過濾的殘留物再用100mL DCM洗滌，且將RBF中收集的溶液在真空中在旋轉蒸發器(Buchi)上濃縮，得到呈透明油狀物之化合物A。在氘化氯仿(CDCI3)中的質子核磁共振(NMR)光譜匹配先前報導的資料。(參見Fang,F.；Vogel,M.；Hines,J.V.；Bergmeier,S.C.；Org.Biomol.Chem.,2012,10,3080-3091)。
化合物B根據Snider,B.B.；Kirk,T.C.；J.Am.Chem.Soc.,1983,105,2364-2368的方法製備。在氬 氣氛圍下向裝備有攪拌棒的乾燥500mL RBF中添加200mL ACS級丙酮(Fisher Chemicals)及48g 200mmol化合物A。將溶液劇烈攪拌且用冰浴冷卻至0℃，接著經5分鐘逐份添加35g溴化鋰。再過10分鐘之後，移除冰浴，且使反應物升溫至室溫，在室溫下將其再攪拌24小時。在TLC分析指示反應已完成之後，反應混合物用200mL己烷(EMI)稀釋，且混合物經由具有1吋矽藻土栓(Sigma-Aldrich)的250mL燒結漏斗過濾至500mL RBF中。收集的濾液接著在真空中在旋轉蒸發器(Buchi)上濃縮，得到呈透明油狀物之化合物B。若呈現白色沈澱，則將粗產物再溶解於己烷中且重複處理程序。CDCI3中的質子核磁共振(NMR)光譜匹配先前報導的資料。(參見Lubell,W.D.；Jamison,T.F.；Rapoport,H.J.Org.Chem.,1990,55,3511-3522)。
化合物C根據Johnson,W.S.；Gravestock,M.B.；McCarry,B.E.J.Am.Chem.Soc.,1971,93,4332-4334的方法製備。在氬氣氛圍下向裝備有攪拌棒的乾燥500mL RBF中依序添加120mL經蒸餾THF及0.62g 31mmol鎂屑(Sigma Aldrich)，且在室溫下劇烈攪拌混合 物。經由注射器向燒瓶中一次性添加化合物B(4.41g，30mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時或直至大部分鎂已經消耗，接著用冰浴將反應混合物冷卻至0℃。同時，在另一乾燥25mL RBF中，用冰浴將含2.56mL 31mmol異丁烯醛的10mL經蒸餾THF冷卻至0℃。接著，經10分鐘經由套管將異丁烯醛溶液添加至格林納溶液中。接著，使反應混合物升溫至室溫且維持1小時。反應混合物隨後用75mL飽和氯化銨水溶液淬滅且用150mL乙酸乙酯稀釋。在劇烈震盪之後，雙相混合物接著用分液漏斗分離，且水相用兩份75mL乙酸乙酯進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥，且經由1吋矽藻土栓及1吋急驟二氧化矽(矽膠60，EMD)經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至1L RBF中，且硫酸鈉殘留物再用75mL乙酸乙酯洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮，得到產率為90%且純度>95%的呈淡黃色油狀物之化合物C。CDCI3中的質子NMR光譜與先前報導的資料一致。(參見Apparu,M.；Barrelle,M.Bulletin de la Societe Chimique de France,1983,3-4,Pt.2,83-86)。
化合物D根據Johnson,W.S.；Gravestock,M. B.；McCarry,B.E.J.Am.Chem.Soc.,1971,93,4332-4334的方法製備。在氬氣氛圍下向裝備有攪拌棒的乾燥150mL RBF中經由注射器添加4.14g 30mmol化合物C於7莫耳當量原乙酸三甲酯(Sigma-Aldrich)中之溶液，接著添加1莫耳%丙酸(Sigma-Aldrich)。反應容器裝配有回流冷凝器，且混合物接著用1200mL Instatherm®油浴加熱至回流後持續12小時。接著，自油浴中移出反應物，且使其冷卻至室溫。粗產物混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)洗滌，且水層經由1L分液漏斗移除，隨後用100mL乙酸乙酯進一步萃取，其隨後與產物混合物組合且在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮。經由在減壓下短程蒸餾純化，得到產率為71%且純度>95的呈透明油狀物之化合物D。1H NMR(500MHz,CDCI3)：δ=5.19(tq,J=6.8,1.2,1H),4.10(q,J=7.2,2H),2.44-2.35(m,2H),2.32-2.27(m,2H),2.18-2.08(m,4H),1.76(t,J=2.4,3H),1.61(bs,3H),1.23(t,J=7.10,3H)。
化合物E根據Johnson,W.S.；Gravestock,M.B.；McCarry,B.E.J.Am.Chem.Soc.,1971,93,4332-4334的方法製備。在氬氣氛圍下向裝備有攪拌棒的乾燥150 mL RBF中添加50mL經蒸餾THF及2.08g 10mmol化合物D，且混合物在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。在15分鐘之後，經10分鐘添加12mL 12mmol的1M二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)於THF中之溶液，且接著將反應混合物維持攪拌2.5小時。反應物接著在-78℃下經10分鐘用5mL甲醇淬滅，且接著升溫至室溫，隨後添加20mL水。反應混合物經由1L分液漏斗用100mL乙酸乙酯萃取，且水相再用2份50mL乙酸乙酯進一步萃取，且合併之萃取物經100g硫酸鈉乾燥且在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮，得到呈淡黃色油狀物之粗產物化合物E。藉由急驟管柱層析法純化(矽膠60，EMD，10：1己烷/乙酸乙酯)，得到產率為64%且純度>95%的呈透明油狀物之化合物E。1H NMR(300MHz,CDCI3)：δ=9.75(t,J=1.8,1H),5.20(m,1H),2.52(tm,J=7.5,2H),2.32(t,J=7.5,2H),2.22-2.07(m,4H),1.76(t,J=2.4,3H),1.62(bs,3H)。
化合物F根據Johnson,W.S.；Gravestock,M.B.；McCarry,B.E.J.Am.Chem.Soc.,1971,93,4332-4334的方法製備。在氬氣氛圍下向裝備有攪拌棒的乾燥1L RBF中依序添加250mL醚及3.42g 90mmol氫化鋰鋁
(LAH，Sigma-Aldrich)。混合物用冰浴冷卻至0℃，且在15分鐘之後，經10分鐘添加溶解於50mL醚中的化合物D(9.0g，45mmol)。再過1小時之後或當TLC分析指示反應物已完成時，反應物用100mL 10% w/w氫氧化鈉水溶液經5分鐘及接著50mL水淬滅，隨後使其達至室溫。反應混合物用100mL乙酸乙酯萃取，且水相用乙酸乙酯(2×100mL)利用1L分液漏斗進一步萃取。合併之有機相經50g硫酸鈉乾燥，經由100mL燒結漏斗過濾，且在真空中在旋轉蒸發器(Buchi)上濃縮，得到呈透明油狀物之粗產物化合物F。藉由急驟管柱層析法純化(矽膠60，EMD，5：1己烷/乙酸乙酯)，得到產率為92%且純度>95%的呈透明油狀物之化合物F。1H NMR(500MHz,CDCI3)：δ=5.22(t,J=6.8,1H),3.64(t,J=6.4,2H),2.21-2.11(m,4H),2.08(t,J=7.5,2H),t77(bs,3H),1.68(tt,J=6.9,6.9,2H),1.63(s,3H)。
化合物G根據Baughman,T.W.；Sworen,J.C.；Wagener,K.B.Tetrahedron,2004,60,10943-10948的方法製備。在氬氣氛圍下向裝備有攪拌棒的乾燥RBF中依序添加35mL DCM及3.88g四溴化碳(Sigma-Aldrich)及2.56g三苯基膦(Sigma-Aldrich)。反應混 合物用冰浴冷卻至0℃，且在15分鐘之後，經5分鐘添加溶解於10mL DCM中的1.06g化合物F。再過2小時之後或當TLC分析指示反應已完成時，反應物用100mL己烷稀釋且經由1吋矽藻土經由100mL燒結漏斗過濾至500mL RBF中。溶液在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮，得到呈透明油狀物之化合物G。若呈現白色沈澱，則將粗產物再溶解於己烷中且經由1吋急驟二氧化矽(矽膠60，EMD)上的1吋矽藻土栓過濾，且在真空中濃縮，得到產率為97%且純度>95%的呈透明油狀物之化合物G。1H NMR(500MHz,CDCI3)：δ=5.21(t,J=6.8,1H),3.38(t,J=6.8,2H),2.20-2.11(m,6H),t98-t90(m,2H),t77(bs,3H),1.61(s,3H)。
化合物H根據Dixon,T.A.；Steele,K.P.；Weber,W.P.J.Organomet.Chem.1982,231,299-305的方法製備。在氬氣氛圍下向裝備有攪拌棒的乾燥100mL RBF中依序添加20mL經蒸餾THF及50mg鎂屑(Sigma-Aldrich)，且在室溫下劇烈攪拌混合物。將含化合物G(0.46g，2mmol)的5mL蒸餾THF經由注射器一次性添加至燒瓶中，且在室溫下攪拌反應混合物3小時或直至大部分鎂已經消耗，接著經由注射器一次性添加溶 解於5mL經蒸餾THF中的0.5mL 2mmol第三丁基二苯基氯矽烷，且將反應物在室溫下再維持攪拌3小時。反應混合物隨後用50mL飽和氯化銨水溶液淬滅且用100mL乙酸乙酯稀釋且轉移至分液漏斗中。在劇烈震盪之後，接著分離雙相混合物，且水相用兩份50mL乙酸乙酯進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥，且經由1吋矽藻土栓及1吋急驟二氧化矽(矽膠60，EMD)經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至500mL RBF中，且硫酸鈉殘留物再用50mL乙酸乙酯洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮，得到呈透明油狀物之化合物H(粗物質)。藉由急驟管柱層析法純化(矽膠60，EMD，己烷)，得到產率為76%且純度>95%的呈透明油狀物之化合物H。1H NMR(300MHz,CDCI3)：δ=7.79-7.73(m,4H),7.49-7.36(m,6H),5.16(t,J=63,1H),2.24-2.09(m,4H),1.96(t,J=7.5,2H),1.78(t,J=2.4,3H),1.60(bs,3H),1.48-1.33(m,2H),1.14(s,9H),0.87(t,J=7.2,2H)。
在氬氣氛圍下向裝備有攪拌棒的乾燥圓底燒瓶中添加含0.228g化合物G的5mL乙腈。向此溶液中添加0.262g三苯基膦。連接回流冷凝器，且將反應物在 氬氣下加熱至回流後持續48h。在冷卻至室溫之後，在真空中移除溶劑。添加苯(30mL)，且將反應物冷卻至-20℃後持續30分鐘。此後，濾出產率為57%且純度>90%的呈白色固體狀之產物。1H NMR(300MHz,CDCI3)：δ=7.90-7.60(m,15H),5.21-5.10(m,1H),3.80-3.65(m,2H),2.29(t,J=6.6,2H),2.17-2.02(m,4H),1.87(s,3H),1.65-1.80(m,2H),1.60(s,3H)。
化合物J根據Bliese,M.；Cristiano,D.；Tsanaktsidis,J.Aust.J.Chem.,1997,50,1043-1045的方法製備。在氬氣氛圍下向裝備有攪拌棒的乾燥1L RBF中依序添加60mL甲醇(Aldrich，HPLC級)及0.99mL 10mmol 3-甲基環戊烯酮及1.762g 9.9mmol N-溴丁二醯亞胺。反應混合物用冰浴經15分鐘冷卻至0℃，接著添加濃硫酸(0.2當量)，且將反應物維持攪拌3小時，經此時間升溫至室溫。隨後，添加50mL飽和碳酸氫鈉及40mL DCM，且將混合物轉移至分液漏斗中。在劇烈震盪之後，接著分離雙相混合物，且水相用兩份50mL DCM進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥，且經由1吋矽藻土栓及1吋急驟二氧化矽(矽膠60，EMD)經由100mL 燒結漏斗在真空中過濾至500mL RBF中，且硫酸鈉殘留物再用50mL DCM洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮，得到呈淡黃色固體狀之化合物J(粗物質)。藉由急驟管柱層析法純化(矽膠60，EMD，己烷)，得到產率為85%且純度>98%的呈奶油色結晶狀之化合物J。CDCI3中的1H NMR光譜與先前報導的資料一致。(參見Bliese,M.；Cristiano,D.；Tsanaktsidis,J.Aust.J.Chem.,1997,50,1043-1045)。
化合物K根據Richter,A.；Hedberg,C.；Waldmann,H.J.Org.Chem.,2011,76,6694-6702的方法製備。在氬氣氛圍下向裝備有攪拌棒的500mL rbf中添加200mL原乙酸三乙酯(Aldrich)、7.8g 40mmol化合物J及38mg 0.2mmol對甲苯磺酸。將反應混合物在室溫下攪拌3小時或直至TLC分析指示反應已完成，且在真空中蒸餾出產物，得到呈透明油狀物之化合物K，其在冷卻時固化成白色固體，產率為88%，純度>96%。CDCI3中的1H NMR光譜與先前報導的資料一致。(參見Richter,A.；Hedberg,C.；Waldmann,H.J.Org.Chem.,2011,76,6694-6702)。
化合物L根據McDougal,P.G.；Rico,J.G.；Oh,Y.-I.；Condon,B.J.Org.Chem.,1986,51,3388-3390的程序製備。在氬氣氛圍下在室溫下向乾燥250mL RBF中添加100mL經蒸餾THF及2.1g氫化鈉(於礦物油中的60%分散液；Aldrich)。劇烈攪拌混合物，且經10分鐘經由注射器添加1,3-丙二醇(4.0g，50mmol；Aldrich)。使反應物攪拌45分鐘，隨後經5分鐘分批添加第三丁基二甲基氯矽烷基(7.9g，52.7mmol；Aldrich)。接著在室溫下使反應物再攪拌45分鐘，隨後用20mL 10%碳酸鈉水溶液緩慢猝滅。接著，將此混合物轉移至分液漏斗中。在劇烈震盪之後，分離雙相混合物，且水相用兩份50mL醚進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥，且經由1吋矽藻土栓及1吋急驟二氧化矽(矽膠60，EMD)經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至500mL RBF中，且硫酸鈉殘留物再用50mL醚洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮，得到產率為99%且純度>95%的呈淡黃色油狀物之化合物L。CDCI3中的1H NMR光譜與先前報導的資料一致。(參見McDougal,P.G.；Rico,J.G.；Oh,Y.-I.；Condon,B.J.Org.Chem.,1986,51,3388-3390)。
化合物M根據Jakobsche,C.E.；Peris,G.；Miller,S.J.Angew.Chemie.,Int.Ed.,2008,47,6707的程序製備。在氬氣氛圍下在室溫下向乾燥100mL RBF中添加25mL HPLC級DCM、0.81g(5mmol)化合物L、0.37g(5.5mmol)咪唑(Aldrich)、1.45g(5.5mmol)三苯基膦(Aldrich)及1.4g(5.5mmol)碘(Fisher Chemicals)。接著在室溫下攪拌反應混合物12小時，此後其用己烷(100mL)稀釋且經由1吋矽藻土栓及2吋急驟二氧化矽(矽膠60，EMD)經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至500mL RBF中。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮，得到產率為80%且純度>95%的呈淡透明油狀物之化合物M。殘餘三苯基膦可以藉由將產物重新溶解於己烷中且經由如上文所述的另一矽藻土/二氧化矽栓過濾來移除。CDCI3中的1H NMR光譜與先前報導的資料一致。(參見Jakobsche,C.E.；Peris,G.；Miller,S.J.Angew.Chemie.,Int.Ed.,2008,47,6707)。
化合物N根據Smith III,A.B.；Branca,S.J.；Pilla,N.N.；Guaciaro,M.A.J.Org.Chem.,1982,47,1855-1869的程序(用HMPA取代DMI改編)製備。(參見：Lo,C.-C.；Chao,P.-M.J.Chem.Ecology.,1990,16,3245-3253)。在氬氣氛圍下向裝備有攪拌棒的乾燥100mL RBF中添加25mL經蒸餾THF，其接著用乾冰浴冷卻至-78℃。接著，經由注射器添加3.44mL 5.5mmol 1.6M正丁基鋰於己烷(Aldrich)中之溶液，且使溶液再攪拌15分鐘。接著經5分鐘添加在5mL經蒸餾THF中之化合物K(1.1g，5mmol)，且使反應物在-78℃下再攪拌1小時。此後，向反應混合物中逐滴添加3當量1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)(1.71mL，15mmol)，接著，30分鐘後，經10分鐘添加溶解於5mL THF中的1.36g 5mmol化合物M。反應物接著維持攪拌，直至TLC分析指示起始物質完全消耗，在此期間，使其升溫至-55℃且隨後用25mL飽和磷酸二氫鈉水溶液淬滅。接著使反應混合物溫至室溫，且用75mL醚稀釋，且將混合物轉移至分液漏斗中。在劇烈震盪之後，接著分離雙相混合物，且水相用兩份50mL醚進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥，且經由1吋矽藻土栓及1吋急驟二氧化矽(矽膠60，EMD)經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至500mL RBF中，且硫酸鈉殘留物再用50mL乙酸乙酯洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮，得到呈淡黃色油狀物之化合物N(粗物質)。藉由急驟管柱層析 法純化(矽膠60，EMD，5：1己烷/乙酸乙酯)，得到呈淡黃色油狀物之化合物N，產率為45%且純度>98%(根據GC-MS)。GC-MS：10.57min,m[H]+=313.2。
中間物N的組合合成
化合物N的可稱為“組合合成”的替代合成展示在以下流程10中。
以下提供流程10的五個步驟中的每一者的詳細描述。
(步驟1)
在氮氣氛圍下，在攪拌下向反應器中進料3-甲基-2-環戊烯-1-酮(1.0當量)及MeOH(6.0v)。在1525℃下分批進料NBS(0.99當量)，接著在5℃以下進料濃H2SO4(0.02當量)。在15-25℃下攪拌系統，直至在TLC上展示反應完成。將飽和NaHCO3(6.0v)及 DCM(4.0v)進料至系統中且攪拌10分鐘。分離，且用DCM(2.0v)萃取水層兩次。合併有機層，且用鹽水(6.0v)洗滌。分離且收集有機層。將濃HCl(2.5v)進料至有機層中，且在室溫下攪拌20小時，分離且用DCM(2.0v)萃取水層兩次。合併有機層，且用鹽水(6.0v)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥。過濾且在真空中在3035℃下濃縮濾液。殘留物在PE/EA=0.8v/1.2v中再結晶，得到中間物J的固體產物。產率是85%。
(步驟2)
在N2下向反應器中進料中間物J(1.0當量)、原甲酸三乙酯(3.5當量)、乙二醇(7.0當量)及TsOH(0.01當量)。在20-25℃下攪拌16小時。向系統中進料飽和NaHCO3(5.0v)及環己烷(4.0v)。攪拌10分鐘且分離。水層用環己烷(3.0v)萃取兩次且合併有機層。用鹽水(4.0v)洗滌有機層。有機層經Na2SO4乾燥。過濾且在真空中濃縮濾液。在5mmHg下蒸餾殘留物，得到中間物K的產物。產率是88%。
(步驟3)
向反應器中進料丙二醇(4.0當量)、THF(8.0v)及咪唑(1.0當量)。在-2至2℃下逐滴進料TBSCI(1.0當量)。在-2至2℃下攪拌2小時，且接著在20至25℃下攪拌3小時。向系統中進料水(10.0v)及 EA(5.0v)。攪拌10分鐘且分離。水層用EA(2.0v)萃取兩次且合併有機層。有機層用鹽水(4.0v)洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且在真空中濃縮濾液，得到中間物L的粗產物，其直接用於下一步驟。
(步驟4)
向反應器中進料粗中間物L(1.0當量)、DCM(10.0v)、咪唑(1.5當量)及PPh3(1.5當量)。在0-5℃下進料12(1.5當量)。在0-5℃下攪拌0.5小時，接著在2025℃下攪拌0.5小時。向系統中進料水(5.0v)，且攪拌10分鐘。分離且用鹽水(5.0v)洗滌有機層兩次。有機層經Na2SO4乾燥。過濾且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由管柱純化，得到中間物M的油狀產物。2步的產率是80%。
(步驟5)
在N2下向反應器中進料中間物K(1.0當量)及THF(10.0v)。在-78℃以下冷卻系統。在-70℃以下逐滴進料n-BuLi(1.5當量)且攪拌1h。在-65℃以下逐滴進料HMPA(3.0當量)且攪拌0.5小時。在-65℃以下逐滴進料PH-PRV-1301-102(1.0當量)，且在-60-50℃下攪拌5小時。進料水(20.0v)及EA(5.0v)。攪拌10分鐘且分離。水層用EA(2.0v)萃取兩次且合併有機層。有機層用鹽水(5.0v)洗滌。有機層經Na2SO4乾 燥。過濾且在真空中濃縮濾液，得到中間物M的粗產物(粗物質產率約等於96%且純度約為55%)。
在氬氣氛圍下在室溫下向裝備有攪拌棒的500mL RBF中添加150mL THF(ACS級)、15.6g 50mmol化合物N及100mL 1M氟化四丁銨(TBAF)於THF(Sigma-Aldrich)中之溶液。在室溫下攪拌反應物4小時或直至TLC分析指示反應已完成，接著依序添加150mL水及150mL乙酸乙酯。接著，將此混合物轉移至分液漏斗中。在劇烈震盪之後，分離雙相混合物，且水相用兩份50mL乙酸乙酯進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥且經由1吋矽藻土栓經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至500mL RBF中，且硫酸鈉殘留物再用50mL乙酸乙酯洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮，得到化合物O。
化合物P可以藉由改編Lubell,W.D.；Jamison,T.F.；Rapoport,H.J.Org.Chem.,1990,55,3511-3522的程序來製備。在氬氣氛圍下在室溫下向裝備有攪拌棒的500mL RBF中添加200mL經蒸餾DCM、9.9g 50mmol化合物O及42.2g 100mmol二溴三苯基磷烷(Sigma-Aldrich)。將反應混合物在室溫下攪拌且藉由TLC分析監測。冰浴可以在開始時添加以防止放熱。一旦TLC分析指示反應已完成，反應混合物即經由1吋矽藻土栓及1吋急驟二氧化矽(矽膠60，EMD)經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至500mL RBF中。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮，得到化合物P。若呈現白色沈澱，則將粗產物再溶解於己烷中且經由1吋急驟二氧化矽(矽膠60，EMD)上的1吋矽藻土栓塞過濾，且在真空中濃縮，得到化合物P。
化合物Q可藉由改編Lubell,W.D.；Jamison,T.F.；Rapoport,H.J.Org.Chem.,1990,55,3511-3522及Byrne,P.A.；Gilheany,D.G.J.Am.Chem.Soc.,2012,134,9225-9239的程序來製備。
在氬氣氛圍下在室溫下向裝備有攪拌棒的500 mL RBF中添加200mL經蒸餾DCM、9.9g 50mmol化合物O及42.2g 100mmol二溴三苯基磷烷(Sigma-Aldrich)。將反應混合物在室溫下攪拌且藉由TLC分析監測。冰浴可以在開始時添加以防止放熱。一旦TLC分析指示反應已完成，反應混合物即直接轉移至Buchi旋轉蒸發器中且在真空中濃縮。將殘留物溶解於200mL ACS級甲苯中，且添加26.2g 100mmol三苯基膦。將反應混合物再攪拌24小時或直至如TLC分析所指示完成。接著，將反應混合物直接轉移至Buchi旋轉蒸發器中且在真空中濃縮。接著，將殘留物溶解於己烷/乙酸乙酯的5：1混合物中且藉由急驟管柱層析純化(矽膠60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶劑系統)，得到化合物Q。
化合物R可以藉由改編Dixon,T.A.；Steele,K.P.；Weber,W.P.J.Organomet.Chem.1982,231,299-305的程序來製備。在氬氣氛圍下，向裝備有磁性攪拌棒的乾燥250mL RBF中依序添加100mL經蒸餾THF及0.48g 20mmol鎂屑(Sigma-Aldrich)，且在室溫下劇烈攪拌混合物。將含化合物P(4.96g，19mmol)的10mL蒸餾THF經由注射器一次性添加至燒瓶中，且在室溫下 攪拌反應混合物3小時或直至大部分鎂已經消耗，接著經由注射器一次性添加溶解於10mL經蒸餾THF中的4.47mL 21mmol第三丁基二苯基氯矽烷，且將反應物在室溫下再維持攪拌3小時。反應混合物隨後用50mL飽和氯化銨水溶液淬滅且用100mL乙酸乙酯稀釋且轉移至分液漏斗中。在劇烈震盪之後，接著分離雙相混合物，且水相用兩份50mL乙酸乙酯進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥，且經由1吋矽藻土栓及1吋急驟二氧化矽(矽膠60，EMD)經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至500mL rbf中，且硫酸鈉殘留物再用50mL乙酸乙酯洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮。接著，將殘留物溶解於己烷/乙酸乙酯的5：1混合物中且藉由急驟管柱層析純化(矽膠60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶劑系統)，得到化合物R。
化合物S可以藉由改編Miyata,0.；Muroya,K.；Kobayashi,T.；Yamanaka,R.；Kajisa,S.；Koide,J.；Naito,T.Tetrahedron,2002,58,4459-4479的程序來製備。在氬氣氛圍下向裝備有攪拌棒的250mL RBF中添加40mL經蒸餾DCM及0.77mL 9mmol乙二醯氯(Sigma- Aldrich)，且反應混合物用乾冰浴冷卻至-78℃。1.25mL 17.6mmol二甲亞碸(Sigma-Aldrich)接著藉由注射器逐滴添加，且將反應物再攪拌10分鐘。此後，經由注射器添加0.87g 4.5mmol化合物N溶解於10mL DCM中之溶液，且再攪拌反應物15分鐘，接著經5分鐘經由注射器添加2.5mL三乙胺(Sigma-Aldrich)。再攪拌反應物15分鐘，隨後升溫至0℃。在TLC分析展示反應完成之後，將混合物直接轉移至矽膠管柱(矽膠60，EMD)上，且化合物S經由急驟層析(己烷/乙酸乙酯溶劑系統)分離。
化合物T可以藉由改編Johnson,W.S.；Gravestock,M.B.；McCarry,B.E.J.Am.Chem.Soc.,1971,93,4332-4334的程序來製備。在氬氣氛圍下在室溫下向乾燥250mL RBF中添加100mL經蒸餾THF及10A4g 20mmol化合物Q。所得溶液接著用11.11mL 20mmol 1.8M苯基鋰於二丁醚(Sigma-Aldrich)中處理且在15分鐘之後，用乾冰浴冷卻至-78℃。再過15分鐘之後，經由注射器添加溶解於5mL無水THF中的2.68g 20mmol化合物E，且經由將裝置轉移至低溫恆溫器中來使反應混合物升溫至-30℃。在溫度維持在-30℃下的情況下，接著依序添加第二當量的1.8M苯基鋰及過量甲醇。在攪拌5分鐘之後，使反應物達至室溫，且添加40mL水，且將反應混合物轉移至1L分液漏斗中，其中添加200mL乙酸乙酯。在劇烈震盪之後，分離雙相混合物，且水相用兩份50mL乙酸乙酯進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥且經由1吋矽藻土栓經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至1L RBF中，且硫酸鈉殘留物再用50mL醚洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮。接著，將殘留物溶解於己烷/乙酸乙酯的5：1混合物中且藉由急驟管柱層析純化(矽膠60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶劑系統)，得到化合物T。
化合物T亦可藉由改編Johnson,W.S.；Gravestock,M.B.；McCarry,B.E.J.Am.Chem.Soc.,1971,93,4332-4334的程序使用不同起始物質來製備。在氬氣氛圍下在室溫下向乾燥250mL RBF中添加100mL經蒸餾THF及7.76g 20mmol化合物I。所得溶液接著用11.11mL 20mmol 1.8M苯基鋰於二丁醚(Sigma-Aldrich)中處理且在15分鐘之後，用乾冰浴冷卻至-78℃。再過15分鐘之後，經由注射器添加溶解於5mL無水THF中的3.92g 20mmol化合物S，且經由將裝置轉移至低溫恆溫器中來使反應混合物升溫至-30℃。在溫度維持在-30℃下的情況下，接著依序添加第二當量的1.8M苯基鋰及過量甲醇。在攪拌5分鐘之後，使反應物達至室溫，且添加40mL水，且將反應混合物轉移至1L分液漏斗中，其中添加200mL乙酸乙酯。在劇烈震盪之後，分離雙相混合物，且水相用兩份50mL乙酸乙酯進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥且經由1吋矽藻土栓經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至1L RBF中，且硫酸鈉殘留物再用50mL醚洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮。接著，將殘留物溶解於己烷/乙酸乙酯的5：1混合物中且藉由急驟管柱層析純化(矽膠60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶劑系統)，得到化合物T。
化合物T可以藉由改編W.Adam,C.M.Ortega-Schulte,Synlett,2003,414-416及A.Barbero,Y.Blanco,C.Garcia,Synthesis,2000,1223-1228的程序來製備。在氬氣氛圍下在室溫下向乾燥250mL RBF中添加100mL經蒸餾THF及9.82g 20mmol化合物H。所得溶液接著用乾冰浴冷卻至-78℃，且經5分鐘添加14.29mL 20mmol 1.4M第二丁基鋰於環己烷(Sigma-Aldrich)中。再過45分鐘之後，經由注射器添加溶解於5mL無水THF中的3.92g 20mmol化合物S，且使反應混合物溫至室溫。再攪拌2小時之後，反應物用150mL醚稀釋，且接著添加40mL水，且將反應混合物轉移至1L分液漏斗中。在劇烈震盪之後，分離雙相混合物，且水相用兩份50mL醚進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥且經由1吋矽藻土栓經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至1L RBF中，且硫酸鈉殘留物再用50mL醚洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮。接著，將殘留物溶解於己烷/乙酸乙酯的5：1混合物中且藉由急驟管 柱層析純化(矽膠60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶劑系統)，得到化合物T。
化合物T可以藉由改編W.Adam,C.M.Ortega-Schulte,Synlett,2003,414-416及A.Barbero,Y.Blanco,C.Garcia,Synthesis,2000,1223-1228的程序使用不同起始物質來製備。在氬氣氛圍下在室溫下向乾燥250mL RBF中添加100mL經蒸餾THF及8.4g 20mmol化合物R。所得溶液接著用乾冰浴冷卻至-78℃，且經5分鐘添加14.29mL 20mmol 1.4M第二丁基鋰於環己烷(Sigma-Aldrich)中。再過45分鐘之後，經由注射器添加溶解於5mL無水THF中的2.68g 20mmol化合物E，且使反應混合物溫至室溫。再攪拌2小時之後，反應物用150mL醚稀釋，且接著添加40mL水，且將反應混合物轉移至1L分液漏斗中。在劇烈震盪之後，分離雙相混合物，且水相用兩份50mL醚進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸 鈉乾燥且經由1吋矽藻土栓經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至1L RBF中，且硫酸鈉殘留物再用50mL醚洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮。接著，將殘留物溶解於己烷/乙酸乙酯的5：1混合物中且藉由急驟管柱層析純化(矽膠60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶劑系統)，得到化合物T。
化合物T亦可藉由改編Johnson,W.S.；Gravestock,M.B.；McCarry,B.E.J.Am.Chem.Soc.,1971,93,4332-4334的程序使用不同起始物質來製備。在氬氣氛圍下在室溫下向乾燥250mL RBF中添加100mL經蒸餾THF及7.76g 20mmol化合物I。所得溶液接著用11.11mL 20mmol 1.8M苯基鋰於二丁醚(Sigma-Aldrich)中處理且在15分鐘之後，用乾冰浴冷卻至-78℃。再過15分鐘之後，經由注射器添加溶解於5mL無水THF中的20mmol化合物Y，且經由將裝置轉移至低溫恆溫器中來使反應混合物升溫至-30℃。在溫度維持在- 30℃下的情況下，接著依序添加第二當量的1.8M苯基鋰及過量甲醇。在攪拌5分鐘之後，使反應物達至室溫，且添加40mL水，且將反應混合物轉移至1L分液漏斗中，其中添加200mL乙酸乙酯。在劇烈震盪之後，分離雙相混合物，且水相用兩份50mL乙酸乙酯進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥且經由1吋矽藻土栓經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至1L RBF中，且硫酸鈉殘留物再用50mL醚洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮。接著，將殘留物溶解於己烷/乙酸乙酯的5：1混合物中且藉由急驟管柱層析純化(矽膠60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶劑系統)，得到化合物T。
化合物U可以藉由改編Johnson,W.S.；Gravestock,M.B.；McGarry,B.E.J.Am.Chem.Soc.,1971,93,4332-4334的程序以外消旋形式製備。在氬氣氛 圍下在室溫下向裝備有攪拌棒的乾燥250mL RBF中添加100mL經蒸餾醚及5.68g 20mmol化合物T。所得溶液接著在室溫下用25mL 40mmol 1.6M甲基鋰於醚(Sigma-Aldrich)中處理，且藉由TLC監測反應混合物。一旦所有起始物質經消耗，反應物即用25mL飽和氯化銨水溶液淬滅且轉移至1L分液漏斗中，其中再添加200mL醚。在劇烈震盪之後，分離雙相混合物，且水相用兩份50mL醚進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥且經由1吋矽藻土栓經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至1L RBF中，且硫酸鈉殘留物再用50mL醚洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮，且粗醇由於不穩定性而不經進一步純化即使用。
由此，在氬氣下在裝備有攪拌棒的500mL RBF中，將粗醇溶解於200mL經蒸餾二氯乙烷(DCE)中，向其添加59.5g碳酸乙烯酯。此混合物接著用冰浴冷卻至0℃，且經由注射器添加37mL三氟乙酸。將反應混合物攪拌3小時，隨後添加含過量碳酸鉀的甲醇水溶液(50mL)，且將反應混合物轉移至1L分液漏斗中。在劇烈震盪之後，分離雙相混合物，且水相用兩份50mL醚進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥且經由1吋矽藻土栓經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至1L RBF中，且硫酸鈉殘留物再用50mL醚洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮。殘留物接著溶解於己烷/乙酸乙酯的5：1混合物中，且藉由急驟管柱層析純化 (矽膠60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶劑系統)，得到呈外消旋混合物形式的化合物U。化合物U的對映異構體可以分離的，得到對映異構性增濃的化合物U，用於進一步合成對映異構性增濃的對映異構-孕酮。
步驟I可以藉由改編Yang,D.；Zhang,C.J.Org.Chem.,2001,66,4814-4818的程序來製備；步驟ii可以藉由改編Johnson,W.S.；Gravestock,M.B.；McCarry,B.E.J.Am.Chem.Soc.,1971,93,4332-4334的程序來製備。在氬氣氛圍下在室溫下向裝備有攪拌棒的250mL RBF中添加100mL DCE/H2O的1：1混合物、5.68g 20mmol化合物U、0.145g 0.7mmol氯化釕(III)(Sigma-Aldrich)及8.56g 40mmol高碘酸鈉(Sigma-Aldrich)。將反應混合物在室溫下攪拌且藉由TLC監測。在完成後，反應混合物用100mL醚稀釋且轉移至500mL分液漏斗中，其中另外的。在劇烈震盪之後，分離雙相混合物，且水相用兩份50mL醚進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥，且經由1吋急驟二氧化矽(矽膠60，EMD)上的1吋矽藻土栓經由100mL燒結漏 斗在真空中過濾至1L RBF中，且硫酸鈉殘留物再用50mL醚洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮，且粗三酮不經進一步純化即使用。由此，在氬氣下在裝備有攪拌棒的100mL RBF中，粗三酮在室溫下經50mL 5：2水/5%氫氧化鉀溶液處理20小時。此後，將100mL乙酸乙酯添加至反應混合物中，所述反應混合物接著轉移至1L分液漏斗中。在劇烈震盪之後，分離雙相混合物，且水相用兩份50mL乙酸乙酯進一步萃取。合併之有機相接著經硫酸鈉乾燥且經由1吋矽藻土栓經由100mL燒結漏斗在真空中過濾至1L RBF中，且硫酸鈉殘留物再用50mL乙酸乙酯洗滌。收集的溶液接著在真空中在Buchi旋轉蒸發器上濃縮。接著，將殘留物溶解於己烷/乙酸乙酯的5：1混合物中且藉由急驟管柱層析純化(矽膠60，EMD，己烷/乙酸乙酯溶劑系統)，得到外消旋-孕酮。對映異構體隨後用對掌性HPLC分離，得到對映異構-孕酮。
化合物V根據Richter,A；Hedberg,C；Waldmann,H.J.Org.Chem.2011,76,6694-6702的方法製備。在氬氣氛圍下向裝備有攪拌棒的乾燥圓底燒瓶中依序添加400mL DCM、25mL 3-甲基-2-環戊烯酮、95.25g碘 及28.5g重鉻酸吡啶鎓。將反應物在室溫下攪拌72-96h，隨後用亞硫酸氫鈉之飽和水溶液(3×200mL)洗滌且在真空中濃縮。所得淡棕色結晶固體以85%產率分離且不經進一步純化即使用。1H NMR與先前報導的資料一致。1H NMR(300MHz,CDCI3)：δ=2.75(m,2H),2.59(m,2H),2.22(s,3H)。
化合物W根據Davie,C.P.；Danheiser,R.L.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,5867-5870的方法製備。自公開的方法改變試劑的添加次序。在氬氣氛圍下向裝備有攪拌棒的乾燥RBF中添加450mL THF、33.6g 2-碘-3-甲基-2-環戊烯酮(化合物V)、150mL二異丙基胺及13.468mL炔丙醇。混合物接著用氬氣沖洗15分鐘，隨後依序添加5.34g雙(三苯膦)二氯化鈀(II)及1.14g碘化銅。接著在室溫下攪拌反應混合物2h，接著反應混合物的小等分試樣的1H NMR指示反應已完成。在添加250mL水之後，混合物用DCM(2×250mL)萃取且在真空中部分濃縮，直至剩餘約200mL溶劑。溶液的1H NMR指示DCM/THF/'Pr2NH的約4：4：1的溶劑比率。此混合物直接用於製備化合物X。對於分離的化合物W-1H NMR (300MHz,CDCI3)：δ=4.45(s,2H),2.65(m,2H),2.50(m,2H),2.22(s,3H),2J0(bs,1H)。
向化合物W製備中所述之經分離混合物中添加24g 10% Pd/活性碳(Sigma Aldrich)。反應瓶及混合物用H2沖洗，且隨後在1個大氣壓的H2下維持12-24h。在反應混合物的1H NMR指示中間物炔丙醇的完全還原之後，反應混合物經矽藻土過濾且在真空中濃縮，得到深褐色/黑色油狀物。進一步經歷短管柱，得到呈紅色/褐色油狀物的所需醇，產率為70%，純度>80%。1H NMR(300MHz,CDCI3)：δ=3.52(t,2H),2.57(m,2H),2.50(bs,1H),2.44(m,2H),2.35(t,2H),2.10(s,3H),1.65(m,2H)。
在室溫下，將154mg醇溶解於裝備有攪拌棒且在氬氣氛圍下的RBF中的10mL DCM中。向此溶液中，依序添加431mg矽藻土及431mg氯鉻酸吡啶。將反 應混合物攪拌4h，接著TLC分析指示反應已完成。反應混合物在真空中濃縮，且所得殘餘物用5：1己烷/乙酸乙酯(4×20mL)萃取。合併之萃取物經由二氧化矽栓過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之所需醛，產率為74%，純度>85%。
以引用的方式併入
本文中所引用的所有專利、公開專利申請案及其他參考文獻的全部內容特此明確地以其全文引用的方式併入本文中。
等效物
於本領域具有通常知識者將認識到或能夠至多使用常規實驗確定本文中所描述的具體程序的許多等效物。所述等效物被認為在本發明的範疇內且由以下申請專利範圍涵蓋。
參考文獻清單
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Claims (28)

  1. 一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：(a)使式U化合物反應， 以形成式U'的三酮中間物： ，以及 (b)環化所述式U'化合物，以形成對映異構-孕酮。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述使所述式U化合物反應 以形成所述式U'的三酮中間物的步驟 包括使所述式U化合物與釕催化劑及氧化劑接觸。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中所述釕催化劑是氯化釕(III)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述使所述式U化合物反應 以形成所述式U'的三酮中間物的步驟 包括以下步驟：(a)使所述式U化合物與二羥基化試劑接觸，由此形成鄰二醇，以及，(b)氧化裂解所述鄰二醇，由此形成所述式U'化合 物。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中所述二羥基化試劑包括鋨催化劑、錳催化劑或釕催化劑，且所述氧化裂解所述鄰二醇的步驟包括使所述鄰二醇與高碘酸鹽試劑或四乙酸鉛接觸。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述使所述式U化合物反應 以形成所述式U'的三酮中間物的步驟 包括以下步驟：(a)將所述式U化合物的烯鍵轉化成環氧化物；(b)水解所述環氧化物，以形成鄰二醇；以及(c)氧化裂解所述鄰二醇。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式A化合物： 與金屬溴化物反應，產生5-溴戊-2-炔，其中LG表示離去基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式D化合物： 與二異丁基氫化鋁反應，以形成式E化合物：
  9. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式V化合物： 與炔丙醇反應，以形成式W化合物
  10. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：氫化式W化合物：
  11. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式K化合物： 與式M化合物反應： 以形成式N化合物：
  12. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式H化合物： 與式S化合物反應： 以形成式T化合物： 其中R在每次出現時獨立地為C1-04直鏈或支鏈烷基、或C3-C8環烷基。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式E化合物： 與式R化合物反應： 以形成式T化合物： 其中R在每次出現時獨立地為C1-04直鏈或支鏈烷基、或C3-C8環烷基。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述化合物U藉由進一步包括以下步驟的方法製備：使式E化合物： 與式Q化合物反應： 以形成式T化合物：
  15. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式I化合物： 與式S化合物反應： 以形成式T化合物：
  16. 一種製備如申請專利範圍第1項所述的對映異構-孕酮的方法，其中所述化合物U藉由包括以下步驟的方法製備：使式I化合物： 與式Y化合物反應： 以形成式T化合物：
  17. 一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：使式A化合物： 與金屬溴化物反應，產生5-溴戊-2-炔，其中LG表示離去基。
  18. 一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：使式D化合物： 與二異丁基氫化鋁反應，以形成式E化合物：
  19. 一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：使式V化合物： 與炔丙醇反應，以形成式W化合物
  20. 一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：氫化式W化合物： 以形成式X化合物
  21. 一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：使式K化合物： 與式M化合物反應： 以形成式N化合物：
  22. 一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：使式H化合物： 與式S化合物反應： 以形成式T化合物： 其中R在每次出現時獨立地為C1-C4直鏈或支鏈烷基、或C3-C8環烷基。
  23. 一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：使式E化合物： 與式R化合物反應： 以形成式T化合物： 其中R在每次出現時獨立地為C1-C4直鏈或支鏈烷 基、或C3-C8環烷基。
  24. 一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：使式E化合物： 與式Q化合物反應： 以形成式T化合物：
  25. 一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：使式I化合物： 與式S化合物反應： 以形成式T化合物：
  26. 一種製備對映異構-孕酮的方法，所述方法包括以下步驟：使式I化合物： 與式Y化合物反應： 以形成式T化合物：
  27. 一種化合物，其具有下式：
  28. 一種製備式T化合物的方法， 所述方法包括使式I化合物： 與式Y化合物： 在鹼存在下反應，由此製備所述式T化合物。
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